JP6375089B2 - 強力なアゴニスト作用を有する新規なgh−rh類似体 - Google Patents
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本出願は、EFS−ウェブを介してASCIIフォーマットで提出され、その内容が参照により組み込まれる、配列表を含む。2011年12月13日に作成された前記ASCIIコピーの名称は、SHAL3041.txtであり、サイズは35,007バイトである。
b)29位におけるAgm(アグマチン、4−グアニジノ−ブチルアミン)によるArgの置換により、C末端からの酵素分解に対する抵抗性が提供されると言われる(Bajusz S et al.in Peptides,1982、Blaha and Melon,Eds.,Walter de Gruyter,Berlin−N.Y.,1983,pp.643−647);
c)1位におけるデスアミノチロシン(Dat)によるTyrの置換により、酵素分解に対するN末端の抵抗性の結果として、向上した生体活性を有する類似体がもたらされると言われる[Felix A et al.Int.J.Peptide Protein Res.32:441−454(1988)、Kovacs M et al.Life Sci.42:27−35(1988)]。米国特許第4,622,312号明細書、同第4,649,131号明細書、および同第4,784,987号明細書には、15位にAlaを有し、1位にDatを有するhGH−RH(1〜29)アゴニストが開示されている。これらのアゴニストのいくつかは、hGH−RH(1〜29)の活性の4倍の活性を有すると言われる;
d)1位にDatを含み、29位にAgmを含む数種類の類似体は、向上したGH放出能を示し、このために、in vivoにおいて、hGH−RH(1〜29)の活性より高い活性を示すと言われる[Zarandi M et al.Int.J.Peptide Protein Res.36:499−505(1990)、Zarandi M et al.Int.J.Peptide Protein Res.39:211−217(1992)];
e)ペプチド配列のC末端における疎水性基により、顕著に向上した特異的活性がもたらされ得る。疎水性の点から、これらの結果は、他のグループ、例えば、Muranichiの研究[Muranichi S et al.Pharm.Res.8:649−652(1991)]により否定されている;
同様に、米国特許第4,914,189号明細書には、1位にDat、2位にD−Ala、12位にLys若しくはOrn、15位にGly、21位にLysおよび29位にAgmを有するアゴニストが開示されている。しかしながら、それらのアゴニストは、12位にLysおよび2位にD−Alaを有したhGH−RH(1〜29)より、GH放出の誘導において、高い活性を有したと言われることに留意すべきである。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 中国特許出願公開第1328570号明細書
(特許文献2) 中国特許出願公開第1871020号明細書
(特許文献3) 欧州特許出願公開第0413839号明細書
(特許文献4) 米国特許第4,622,312号明細書
(特許文献5) 米国特許第4,649,131号明細書
(特許文献6) 米国特許第4,689,318号明細書
(特許文献7) 米国特許第4,784,987号明細書
(特許文献8) 米国特許第4,914,189号明細書
(特許文献9) 米国特許第5,262,519号明細書
(特許文献10) 米国特許第5,792,747号明細書
(特許文献11) 米国特許第5,846,936号明細書
(特許文献12) 米国特許第7,241,744号明細書
(特許文献13) 米国特許第7,268,113号明細書
(特許文献14) 米国特許第7,928,063号明細書
(特許文献15) 米国特許出願公開第2005/0261201号明細書
(特許文献16) 米国特許出願公開第2007/0042950号明細書
(特許文献17) 米国特許出願公開第2009/0023646号明細書
(特許文献18) 米国特許出願公開第2010/0092539号明細書
(特許文献19) 国際公開第03/037928号
(特許文献20) 国際公開第90/12810号
(特許文献21) 国際公開第94/11396号
(特許文献22) 国際公開第94/11397号
(特許文献23) 国際公開第96/22782号
(特許文献24) 国際公開第97/42223号
(特許文献25) 国際公開第2009/009727号
(特許文献26) 国際公開第2011/034976号
(特許文献27) 国際公開第2011/153491号
(非特許文献)
(非特許文献1) European Search Report for 12860298.4 dated September 28,2015
(非特許文献2) Armann et al.,"Quantification of basal and stimulated ROS levels as predictors of islet potency and function,"Am J Transplant,(2007),7:38−47.
(非特許文献3) Bajusz,et al.in Peptides,1982,Blaha and Melon,Eds.de Gruyter,Berlin−N.Y.,1983,pp.643−647.
(非特許文献4) Bonner−Weir,"In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue,"Proc Natl Acad Sci USA,(July 5,2000),97(14):7999−8004.
(非特許文献5) Cai,et al.,"Synthesis of new potent agonistic analogs of growth hormone−releasing hormone(GHRH)and evaluation of their endocrine and cardiac activities,"Peptides(February 2014),52:104−112.Epub: December 25,2013.
(非特許文献6) Campbell,et al.,"GRF analogs and fragments: Correlation between receptor binding,activity and structure,"Peptides(May/June 1991),12(3):569−574.
(非特許文献7) Campbell,et al.,"Rational Design,Synthesis,and Biological Evaluation of Novel Growth Hormone Releasing Factor Analogues,"Biopolymers(Peptide Science),(1995)Vol.37:67−88.
(非特許文献8) Corpas,et al.,"Growth Hormone (GH)−Releasing Hormone−(1−29) Twice Daily Reverses the Decreased GH and Insulin−Like Growth Factor−I Levels in Old Men,"J.Clin.Endacrin.Metabal.(1992),75,530−535.
(非特許文献9) Dor et al.,"Adult pancreatic B−cells are formed by self−duplication rather than stem−cell differentiation,"Nature,(May 6,2004),429:41−44.
(非特許文献10) Falutz,et al.,"Effects of Tesamorelin,a Growth Hormone−Releasing Factor,in HIV_Infected Patients with Abdominal Fat Accumulation: A Randomized Placebo−Controlled Trial With a Safety Extension,"Acquir Immune Defic Syndr.(2010),53: 311−322.
(非特許文献12) Felix,et al.,"Synthesis,biological activity and conformational analysis of cyclic GRF analogs,"Int.J.Peptide Protein Res.(December 1988),32(6): 441−454.
(非特許文献13) Ferninandi,et al.,"Non−Clinical Pharmacology and Safety Evaluation ofTH9507,a Human Growth Hormone−Releasing Factor Analogue,"Basic & Clin Pharmacol Toxicol.(2007),100: 49−58.
(非特許文献14) Fiaschi−Taesch et al.,"Hepatocyte Growth Factor Enhances Engraftment and Function of Nonhuman Primate Islets,"Diabetes,(October 2008),57:2745−2754.
(非特許文献15) Frohman,et al.,"Dipeptidylpeptidase IV and Trypsin−like Enzymatic Degradation of Human Growth Hormone−releasing Hormone in Plasma,"J.Clin.Invest.(1989),83,1533−1540.
(非特許文献16) Granata et al.,"Obestatin promotes survival of pancreatic beta−cells and human islets and induces expression of genes involved in the regulation of beta−cell mass and function,"Diabetes,(April 2008),57:967−979.
(非特許文献17) Granata et al.,"Growth hormone−releasing hormone promotes survival of cardiac myocytes in vitro and protects against ischaemia−reperfusion injury in rat heart,"Cardiovasc Res,(2009),83 :303−312.
(非特許文献18) Guarcello et al.,"Growth hormone releasing hormone receptors on thymocytes and splenocytes from rats,"Cell Immunol,(1991),136:291−902.
(非特許文献19) Havt et al.,"The expression of the pituitary growth hormone−releasing hormone receptor and its splice variants in normal and neoplastic human tissues,"Proc Natl Acad Sci USA(November 29,2005),102(48):17424−17429.
(非特許文献20) Houssay,"[Role of the hypophysis in carbohydrate metabolism and diabetes],"Folia Endoctrinol Mens Incretologia Incretoterapia,(1950) 3(2):127−136.
(非特許文献21) Huising et al.,"CRFRI is expressed on pancreatic B cells,promotes B cell proliferation,and potentiates insulin secretion in a glucose−dependent manner,"Proc Natl Acad Sci USA,(January 12,2010),107(2): 912−917.
(非特許文献22) Izdebski,et al.,"Synthesis and biological evaluation of superactive agonists of growth hormone releasing hormone,"Proc Natl Acad Sci USA,(May 1995),92:4872−4876.
(非特許文献23) Jabs et al.,"Reduced insulin secretion and content in VEGF−a deficient mouse pancreatic islets,"Exp Clin Endoctrinol Diabetes(2008),116 Suppl.1 :S45−49.
(非特許文献24) Kanashiro−Takeuchi et al.,"Cardioprotective effects of growth hormone−releasing hormone agonist after myocardial infarction,"Proc Natl Acad Sci USA,(February 9,2010),107(6):2604−2609.
(非特許文献25) Khorram et al.,"Effects of[Norleucine27]Growth Hormone−Releasing Hormone(GHRH)(1−29)−NH2 Administration on the Immune System of Aging Men and Women,"J Clin Endocrinol Metab,(1997),82(11):3590−3596.
(非特許文献26) Kirk,et al.,"Treatment with GHRH(1−29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity,"Clinical Endocrinol.(October 1994)41(4):487−493.
(非特許文献27) Kovacs,et al.,"An evaluation of intravenous,subcutaneous,and in vitro activity of new agmatine analogs of growth−hormone releasing hormone hGH−RW(1−29)NH2,"Life Science,(1988),42(1): 27−35.
(非特許文献28) Lehmann et al.,"Has time come for new goals in human islet transplantation?,"Am J Transplant,(2008),8: 1096−1100.
(非特許文献29) Letsch et al.,"Growth hormone−releasing hormone(GHRH)antagonists inhibit the proliferation of androgen−dependent and −independent prostate cancers,"Proc Natl Adac Sci USA,(February 4,2003),100(3):1250−1255.
(非特許文献30) Ling et al.,"Isolation,primary structure,and synthesis of human hypothalamic somatocrini: growth hormone−releasing factor,"Proc Natl Acad Sci USA,(1984),81 :4302−4306.
(非特許文献31) Merrifield,"Solid Phase Peptide Synthesis.I.The Synthesis of a Tetrapeptide,"J.Am.Chem.Soc.,(1963),85:2149.
(非特許文献32) Muranishi,et al.,"Lipophilic Peptides: Synthesis of Lauroyl Thyrotropin−Releasing Hormone and Its Biological Activity,"Pharm.Res.(May 1991),8(5)649−652.
(非特許文献33) Nielsen et al.,"Beta cell proliferation and growth factors,"J.Mol.Med.(1999),77:62−66.
(非特許文献34) Rekasi et al.,"Isolation and sequencing of cDNAs for splice variants of growth hormone releasing hormone receptors from human cancers,"Proc Natl Acad Sci USA,(September 12,2000),97(19):10561−10566.
(非特許文献35) Ross,et al.,"Treatment of Growth−Hormone Deficiency with Growth−Hormone−Releasing Hormone,"Lancet 1(January 3,1987),8523:5−8.
(非特許文献36) Schally et al.,"Agonistic Analogs of Growth Hormone−Releasing Hormone: Endocrine and Growth Studies,"Growth Hormone Secretagogues in Clinical Practice (1998),eds.Bercu and Walker,(Marcel Dekker,Inc.New York),131−143.
(非特許文献37) Shapiro et al.,"International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation,"N Engl J Med,(2006),355:1318−1330.
(非特許文献38) Takano et al.,"Human growth hormone−releasing hormone(hGH−RH; hGRF)treatment of four patients with GH deficiency,"Endocrinol.Japan(1988)35(5); 775−781.
(非特許文献39) Thorner,et al.,"Acceleration of Growth in Two Children Treated with Human Growth Hormone−Releasing Factor,"N.Engl.J.Med.(January 3,1985),312(1):4−9.
(非特許文献40) Vance,"Growth−Hormone−Releasing Hormone,"Clin Chem,(1990),36:415−420.
(非特許文献41) Vance,"Growth hormone for the elderly?,"N.Eng.J.Med(1990),323(1):52−54.
(非特許文献42) Vasavada et al.,"Growth factors and beta cell replication,"Int J.Biochem Cell Biol,Epub 31,(August 2005),38(5−6):931−950.
(非特許文献43) Witkowska,et al.,"Tryptic Hydrolysis of hGH−RH(1−29)−NH2 Analogues Containing Lys or Orn in Positions 12 and 21,"J.Peptide Sci.7:166−172(2001).
(非特許文献44) Zarandi,et al.,"Synthesis and in vitro and in vivo activity of analogs of growth hormone releasing hormone(GH−RH)with C−terminal agmatine,"Int.J.Peptide Protein Res.(December 1990),36(6):499−505.
(非特許文献45) Zarandi,et al.,"Potent agonists of growth hormone−releasing hormone,"Int.J.Peptide Protein Res.39,1992,211−217.
(非特許文献46) Ziegler et al.,"Dehydroepiandrosterone induces a neuroendocrine phenotype in nerve growth factor−stimulated chromaffin pheochromocytoma PC12 cells,"Endocrinology,(2008),149:320−328.
(非特許文献47) Ziegler et al.,"Expression of neuropeptide hormone receptors in human adrenal tumors and cell lines: Antiproliferative effects of peptide analogues,"Proc Natl Acad Sci USA,(September 15,2009),106(37): 15879−15884.
(非特許文献48) International Search Report for PCT/US2012/067690 dated March 28,2013.
前記合成hGH−RH類似体は、
[R1−A1,A2,A6,A8,A11,A12,A15,A20,A21,A22,Nle27,A28,A29,A30]hGH−RH(1〜30)−R2または
[R1−A1−A2−Asp−Ala−Ile−A6−Thr−A8−Ser−Tyr−A11−A12−Val−Leu−A15−Gln−Leu−Ser−Ala−A20,A21−A22−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−A28,A29,A30]−R2(配列ID番号1)、およびその薬学的に許容され得る塩として表され得る。
R1は、Ac、Tfaであるか、または、存在せず、
A1は、Tyr、Dat、またはN−Me−Tyrであり、
A2は、Ala、D−Ala、Abu、またはD−Abuであり、
A6は、PheまたはFpa5であり、
A8は、Asn、Ala、Gln、Thr、またはN−Me−Alaであり、
A11は、Arg、His、またはHarであり、
A12は、OrnまたはLys(Me)2であり、
A15は、AbuまたはAlaであり、
A20は、Arg、His、またはHarであり、
A21は、OrnまたはLys(Me)2であり、
A22は、LeuまたはOrnであり、
A28は、SerまたはAspであり、
A29は、Arg、Har、Agm、D−Arg、またはD−Harであり、
A30は、Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D−Arg、D−Har、Gab、Gln、D−Gln、Gln−Gab、D−Gln−Gabであるか、または、存在せず、
R2は、−NH2、−OH、−NHR3、−N(R3)2、または−OR3であり、R3は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、またはC2−12アルキニルのいずれかであり、
ただし、好ましくは、A29がAgmであり、その結果、A30およびR2が存在しない場合、適切に、A1は、N−Me−Tyrのみである。さらに好ましくは、ただし、A30がAgmであり、その結果、R2が存在しない。
1.用語体系
アミノ酸残基および合成ペプチドを規定するのに使用される用語体系は、生化学専門用語についてのIUPAC−IUB委員会により特定されるものである(European J.Biochem.,1984,138,9−37)。天然のアミノ酸は、タンパク質において見出される、一般的な天然に存在するアミノ酸の1つを意味し、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、Asp、Asn、Glu、Gln、Cys、Met、Phe、Tyr、Pro、Trp、およびHisを有する。Nleは、ノルロイシンを意味する。Abuは、アルファアミノ酪酸を意味する。Ornは、オルニチンを意味する。使用される他の略称は、下記の通りである。
Aah アルファ−アミノ−ヘキサン酸
Aap アルファ−アミノ−ペンタン酸
Abu アルファ−アミノ酪酸
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
Ada 12−アミノドデカノイル
Agm アグマチン
Aha 6−アミノヘキサノイル
AM アミノメチル
Amc 8−アミノカプリリル
Apa 5−アミノペンタノイル
Aib アルファ−アミノイソブチロイル
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Bom ベンジルオキシメチル
2BrZ 2−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル
But 三級ブチル(エステル)
Bzl ベンジル
cHx シクロヘキシル
2CIZ 2−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
2CITrt 2−クロロトリチル
Cpa パラ−クロロフェニルアラニン
Dat デス−アミノ−チロシン
DCM ジクロロメタン
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
Et エチル
Fm フルオレニルメチル
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
For ホルミル
Fpa モノ−またはポリ−フッ化Phe(芳香環上におけるフッ素置換)
Fpa5 ペンタフルオロ−Phe
Gab ガンマ−アミノブタノイル
GH 成長ホルモン
GH−RH GH放出ホルモン
Har ホモアルギニン
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
hGH−RH ヒトGH−RH
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Ibu イソブチリル
MBHA パラ−メチルベンズヒドリルアミン
Me メチル
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
Mmt 4−メトキシトリチル
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル
N−Me−Ala N−メチル−Ala
N−Me−Tyr N−メチル−Tyr
Nle ノルロイシン
NMM N−メチルモルホリン
Oaa オメガ−アミノ酸
Orn オルニチン
PAM フェニルアセトアミドメチル
Pbf 2,2,4,6,7−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
Ph フェニル
PS ポリスチレン
rGH−RH ラットGH−RH
RP−HPLC 逆相HPLC
SPA パラ−スルホニル−フェノキシアセチル
tBu 三級ブチル(エステル)
TFA トリフルオロ酢酸
Tfa トリフルオロアセチル
Tos パラ−トルエンスルホニル
Trt トリチル(トリフェニルメチル)
Z ベンジルオキシカルボニル
本発明のhGH−RHアゴニストは、脳下垂体レベルでのGh放出を向上させるように設計された。本発明の合成ペプチドの特に好ましい実施形態は、表1に示される。
1.合成の概要
前記ペプチドは、適切な方法、例えば、排他的固相技術、部分的固相技術、フラグメント濃縮、または、古典的液相合成により合成される。例えば、排他的固相合成の技術は、テキストブック「Solid Phase Peptide Synthesis」,J.M.Stewart and J.D.Young,Pierce Chem.Company,Rockford,Illinois,1984(2nd.ed.)およびM.Bodanszky,「Principles of Peptide Synthesis」,Springer Verlag,1984において説明される。前記hGH−RHアゴニストペプチドは、好ましくは、固相合成、例えば、Merrifield,J.Am.Chem.Soc,85 p.2149(1963)に一般的に記載されたものを使用して調製されるが、当該分野において公知の他の同等の化学合成も、前述のように使用され得る。
前記hGH−RHアゴニストペプチドは、各種の支持体ポリマー、すなわち、MBHA、メリフィールド、PAM、リンクアミド、またはWang樹脂上で合成され得る。前記ペプチドは、アミノメチル、MBHA、または適切なリンカーで予め誘導体化された他の樹脂上でも合成され得る。このようなリンカーの例は、C末端カルボキシル基の付着用の塩基不安定性4−ヒドロキシメチル安息香酸(HMBA)リンカー、そのグアニジノ基によりアグマチンの付着を可能にする酸不安定パラ−スルホニル−フェノキシアセチル(SPA)リンカー、またはC末端メチルアミド(−NH−CH3)によるペプチド合成を可能にする酸不安定[3−[(メチル−Fmoc−アミノ)メチル]インドール−1−イル]−アセチルリンカーである。
二官能性アミノ酸、すなわち、側鎖の官能基を有さないものが、合成用のそのN−アルファ BocまたはFmoc誘導体の形成に、主に使用される。二官能性のオメガ−アミノ酸も、典型的に、そのN−オメガ BocまたはFmoc誘導体の形成に使用される。このため、Boc−Gly−OHまたはFmoc−Gly−OHが、典型的に、Gly残基を包含するのに使用される。天然に生じる二官能性アミノ酸は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、およびProである。この発明に使用される一部の周知の非コードの二官能性アミノ酸は、Abu、Aib、Gab、Nle、Aah、およびAapである。
上記支持体ポリマーを使用し、後に、保護されたC末端アミノ酸またはAgm残基を充填した後、前記ペプチド自体を、従来の方法において固相合成により、適切に構築し得る。各保護されたアミノ酸を、樹脂に結合された遊離のアミノ酸残基に対して、約3倍のモル濃度過剰で結合させる。前記結合は、媒体、例えば、DMF−DCM(1:1)またはDMF若しくはDCM単独において行われ得る。適切な結合試薬の選択は、当該分野の技能内である。結合試薬として特に適切なものは、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)または、DIEAの存在下におけるHOBtとの組み合わせられるHBTUである。前記合成の各段階での結合反応の成功を、好ましくは、ニンヒドリン反応によりモニターする。不完全な結合が生じた場合には、前記結合手順のいずれかを繰り返すか、または、前記アルファ(またはオメガ)アミノ保護基の除去の前に、キャッピング試薬を使用して、前記樹脂に結合した未反応のアミノ残基をアセチル化させる。適切なキャッピング試薬は、ピリジンにおける1−アセチルイミダゾールおよびAc2Oである。
前記合成が完了した後、前記ペプチドを、前記支持体相から切断させ、その側鎖保護基を除去する。
前記粗製のペプチドの精製は、ペプチド化学において周知の手法を使用して達成され得る。例えば、精製を、127P溶媒モジュール;UV−VIS検出器、モデル166P;CPUモニターおよびプリンタを含むコンピュータワークステーション、ならびに32−Karatソフトウェア、バージョン3.0を備えるBeckman System Gold HPLCシステム(Beckman Coulter,Inc.,Brea、カリフォルニア州)において、XBridge Prep OBD(商標)逆相カラム(4.6×250mm、C18シリカゲル充填、孔径300Å、粒径5μm)(Waters Co.,Milford、マサチューセッツ州)を使用して行い得る。前記カラムを、(A)0.1%水性TFAおよび(B)70%水性MeCNにおける0.1%TFAから成る溶媒系により、直線勾配方式(例えば、30〜55%B、120分)において、流速12mL/分で溶出する。溶出液を、220nmでモニターする。Hewlett−PackardのモデルHP−1090 液体クロマトグラフを使用する分析用HPLCにより、画分を試験し、プールして、最大純度を取得する。分析用HPLCを、Supelco Discovery HS C18逆相カラム(2.1×50mm、C18、孔径300Å、粒径3μm)(Supelco、Bellefonte、ペンシルバニア州)において、上記規定の(A)および(B)から成る溶媒系による均一濃度の溶出を使用して、流速0.2mL/分で行う。ピークを、220および280nmでモニターする。前記ペプチドを、分析用HPLCにより実質的に(95%を超える)純粋であると判定する。分子量は、エレクトロスプレー質量分析法(Agilent Technologies6210 飛行時間型LC/MS、Santa Clara、カリフォルニア州)により確認し、予測されたアミノ酸組成を、アミノ酸分析により確認する。
本発明のペプチドは、薬学的に許容され得る非毒性の塩、例えば、酸付加塩の形態で投与されてもよい。このような酸付加塩の例示としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、パモ酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等である。特に好ましいアゴニストは、低水溶性の塩、例えば、パモ酸塩等である。これらは、長い持続性の活性を示す。
本発明の生成物は、恒温動物(例えば、ヒト)の成長を促進するのに使用され、泌乳哺乳類、適切に、ヤギおよびウシを除外せず、好ましくは、ウシの雌の泌乳を増加させるのにも使用され得る。
1.成長ホルモン欠乏についてのスクリーニング試験として
2.視床下部性GH−RH欠乏の処置
3.体質的な成長遅延
4.ターナー症候群
5.女性の低身長
6.慢性腎不全および重篤な成長遅延の思春期前小児
7.子宮内成長遅延の幼児および小児
8.脳下垂体または視床下部の障害についての放射線治療に基づくGH欠乏の小児
9.糖質コルチコイドにより長期投与における、正常以下の速度での成長の小児
1.老年病の患者:筋肉、骨および皮膚量の損失を低下させることおよび通常加齢に伴う体脂肪の増加を低下させること。
3.傷の治癒
4.骨折の遅延した回復
5.骨粗しょう症
6.肥満
7.慢性閉塞性肺疾患の栄養失調患者における完全静脈栄養への補助剤として
8.心不全
9.GH−RHアゴニストは、GH分泌の減少を相殺するために、宇宙飛行中および宇宙飛行後に使用され得る。宇宙飛行の無重力は、成長ホルモンの放出を顕著に減少させる。前記減少は、長期の宇宙飛行後に多くの宇宙飛行士が体験する、骨喪失および筋力低下を説明し得る。
hGH−RHおよびhGH−RH(1〜40)を使用する成長ホルモン欠乏の成功した処置は、Takano K et al.,Endocrinol.Japan 35;775−781(1988)およびThorner M.O.et al.,N.Engl.J.Med.,312,4−9(1985)に、それぞれ報告されている。hGH−RH(1〜29)を使用する治療的処置は、ヒトの成長ホルモン欠乏(Ross R.J.M.et al.,Lancet 1:5−8,(1987));初老の男性におけるGHを増加させること(Corpas et al.,J.Clin.Endocrin.Metabol.75,530−535(1992));および、特発性低身長(Kirk J.M.W.et al.,Clinical Endocrinol.41,487−493(1994))について報告されている。先のhGH−RH類似体が、低レベルのGHに関連する症状を、うまく処置したために、本願明細書に記載の新規な合成hGH−RHペプチドも、GHの放出を誘導し、これらの症状のための新規な治療的処置であることは、驚くことではない。
本発明は、下記実施例に関連して説明される。下記実施例は、例示の目的のためのみに説明される。前記実施例では、特に断らない限り、L型での最適に活性な保護されたアミノ酸を使用する。下記実施例は、前記固相技術による、新規なGH−RHアンタゴニストを合成する適切な方法を説明する。
[N−Me−Tyr1,Fpa56,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28,Agm29]hGH−RH(1〜29)(配列ID番号2)
手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、合成を行う。C末端にAgmを有するペプチドの合成について、2つの方法を使用した。一方の場合には、前記合成の開始材料を、0.3mmol/gの、置換を有するBoc−アグマチン−NG−スルホニル−フェノキシアセチル−MBHA(Boc−Agm−SPA−MBHA)樹脂とする。前記樹脂を、California Peptide Research,Inc.(Napa、カリフォルニア州)から、商業的に取得した。この樹脂の合成は、米国特許第4,914,189号明細書および科学文献(Zarandi M,Serfozo P,Zsigo J,Bokser L,Janaky T,Olsen DB,Bajusz S,Schally AV,Int.J.Peptide Protein Res.39:211−217,1992)に記載されており、それらは、参照により組み込まれる。簡潔に、Boc−Agm−SPA−MBHA樹脂(1.67g、0.50mmol)を、DCMにおいて予め膨潤させ、ついで、前記表2に記載の脱保護および中和プロトコルを、Boc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。別の場合には、Agm−スルホニル−ポリスチレン(PS)樹脂[1%DVB、100〜200メッシュ、0.74mmol/g、American Peptide Company(Sunnyvale、カリフォルニア州)]を使用する。簡潔に、Agm−スルホニル−PS樹脂(680mg、0.50mmol)を、DCMにおける5%DIEAで中和し、前記表2に記載のプロトコルに基づいて洗浄する。DMF−DCM(1:1)中のBoc−Asp(OcHx)−OH(475mg、1.5mmol)の溶液を、手動の固相ペプチド合成装置において、前記中和した樹脂およびDIC(235μL、1.5mmol)と、1時間振とうする。ついで、前記表2に記載の脱保護および中和プロトコルを、前記Boc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。両方の場合において、手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、前記合成を継続する。ペプチド鎖を、下記の保護されたアミノ酸を、示した順序で前記樹脂に結合させることにより、段階的に構築して、所望のペプチド配列を取得する:Boc−Nle−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Abu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Val−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Tyr(2BrZ)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Fpa5−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−Ala−OH、Boc−N−Me−Tyr(2BrZ)−OH。
手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、合成を行う。簡潔に、パラ−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(100〜200メッシュ、1%DVB、0.7mmol/g、Advanced Chemtech、Louisville、ケンタッキー州)(350mg、0.50mmol)を、DCM中の5%DIEAで中和し、前記表2に記載のプロトコルに基づいて洗浄する。DMF−DCM(1:1)中のBoc−Amc−OH(390mg、1.5mmol)の溶液を、手動の固相ペプチド合成装置において、前記中和したMBHA樹脂およびDIC(235μL、1.5mmol)と、1時間振とうする。前記結合反応の完了が、ネガティブニンヒドリン試験により証明された後に、前記表2に記載の脱保護および中和プロトコルを、前記Boc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。前記合成を継続する。ペプチド鎖を、下記の保護されたアミノ酸を、示した順序で前記樹脂に結合させることにより、段階的に構築して、所望のペプチド配列を取得する:Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−Nle−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Abu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Val−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Tyr(2BrZ)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Asn−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−D−Ala−OH、Boc−N−Me−Tyr(2BrZ)−OH。これらの保護されたアミノ酸残基(Novabiochem、Advanced Chemtech、Bachem、およびPeptides Internationalからも一般的に入手可能)を、十分に受け入れられている慣習に基づいて、上記のように表す。特定のアミノ酸の側鎖官能基に適した保護基は、丸括弧に表される。上記式におけるOH基は、各残基のカルボキシル末端が遊離していることを示す。Boc−Asn−OHおよびBoc−Gln−OHを除いて、前記保護されたアミノ酸(各1.5mmol)を、DIC(235μL、1.5mmol)と結合させる。Boc−Asn−OHおよびBoc−Gln−OHを、その予め形成されたHOBtエステルと結合させる。
[Dat1,D−Ala2,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28]hGH−RH(1〜29)NH−CH3
手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、合成を行う。簡潔に、[3−[(メチル−Fmoc−アミノ)メチル]インドール−1−イル]−アセチルAM樹脂(NovaBiochem、La Jolla、カリフォルニア州)(750mg、0.50mmol)を、DMF中の20%ピペリジンにより、5分および15分間脱保護し、前記表3に記載のプロトコルに基づいて洗浄する。DMF中のFmoc−Arg(Pbf)−OH(975mg、1.5mmol)の溶液を、手動の固相ペプチド合成装置において、前記洗浄した樹脂およびDIC(235μL、1.5mmol)と、1時間振とうする。前記樹脂を、DMFで3回洗浄した後、前記結合反応を、上記のように繰り返した。繰り返しの結合および前記反応の完了が、ネガティブニンヒドリン試験により証明された後に、前記表3に記載の脱保護および中和プロトコルを、前記Fmoc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。前記合成を継続する。ペプチド鎖を、下記の保護されたアミノ酸を、示した順序で前記樹脂に結合させることにより、段階的に構築して、所望のペプチド配列を取得する:Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−Nle−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Orn(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Ser(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Abu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Orn(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Ser(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−D−Ala−OH、Dat−OH。
N−Me−Tyr1,D−Ala2,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28]hGH−RH(1〜29)NH−CH2−CH3
手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、合成を行う。簡潔に、[3−[(エチル−Fmoc−アミノ)メチル]インドール−1−イル]−アセチルAM樹脂(Nova Biochem、La Jolla、カリフォルニア州)(610mg、0.50mmol)を、DMF中の20%ピペリジンにより、5分および15分間脱保護し、前記表3に記載のプロトコルに基づいて洗浄する。DMF中のFmoc−Arg(Pbf)−OH(975mg、1.5mmol)の溶液を、手動の固相ペプチド合成装置において、前記洗浄した樹脂およびDIC(235μL、1.5mmol)と、1時間振とうする。前記樹脂をDMFで3回洗浄した後、前記結合反応を、上記のように繰り返した。繰り返しの結合および前記反応の完了が、ネガティブニンヒドリン試験により証明された後に、前記表3に記載の脱保護および中和プロトコルを、前記Fmoc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。前記合成を継続する。ペプチド鎖を、下記の保護されたアミノ酸を、示した順序で前記樹脂に結合させることにより、段階的に構築して、所望のペプチド配列を取得する:Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−Nle−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Orn(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Abu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Orn(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Ser(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Asp(OBut)−OH、Fmoc−D−Ala−OH、Fmoc−N−Me−Tyr(tBu)−OH。
Dat1,D−Ala2,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Gln−Gab30]hGH−RH(1〜30)−NH2
手動の固相ペプチド合成装置を使用して、段階的な方法において、合成を行う。簡潔に、パラ−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Bachem、King of Prussia、ペンシルバニア州)(720mg、0.50mmol)を、DCMに予め膨潤させ、DCM中の5%DIEAで中和し、前記表1に記載のプロトコルに基づいて洗浄する。DMF−DCM(1:1)中のBoc−Gab−OH(265mg、1.5mmol)の溶液を、手動の固相ペプチド合成装置において、前記中和した樹脂およびDIC(235μL、1.5mmol)と、1時間振とうする。前記結合反応の完了が、ネガティブニンヒドリン試験により証明された後に、前記表2に記載の脱保護および中和プロトコルを、前記Boc保護基を除去し、次のアミノ酸の結合用のペプチド樹脂を調製するために行う。前記合成を継続する。ペプチド鎖を、下記の保護されたアミノ酸を、示した順序で前記樹脂に結合させることにより、段階的に構築して、所望のペプチド配列を取得した:Boc−Gab−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Nle−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Abu−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Val−OH、Boc−Orn(2CIZ)−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Tyr(2BrZ)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Asn−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Asp(OcHx)−OH、Boc−D−Ala−OH、Dat−OH。
[N−Me−Tyr1,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28,Agm29]hGH−RH(1〜29)(ペプチド20356)(配列ID番号6) 500.0mg
ゼラチン、非抗原性 5.0mg
注射用水 q.s. ad 100.0mL
前記ゼラチンおよびGH−RHアンタゴニストペプチド20356を注射用水に溶解し、ついで前記溶液を無菌ろ過する。
[N−Me−Tyr1,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28,Agm29]hGH−RH(1〜29)(ペプチド20356)(配列ID番号6) 0.0mg
モノステアリン酸アルミニウム、USP 20.0mg
ゴマ油 q.s. ad 1.0mL
前記モノステアリン酸アルミニウムを、前記ゴマ油と組み合わせ、攪拌しながら、透明な黄色の溶液が形成されるまで、125℃に加熱する。ついで、この混合物を、滅菌のためにオートクレーブし、冷却する。ついで、前記GH−RHアンタゴニストペプチド20356を、倍散により、無菌的に添加する。特に好ましいアンタゴニストは、低溶解性の塩、例えば、パモ酸塩等である。これらは、活性の長時間の持続性を示す。
マイクロカプセルを、下記により製造する。
[N−Me−Tyr1,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28,Agm29]hGH−RH(1〜29)(ペプチド20356)(配列ID番号6) 1%
25mgの上記マイクロカプセルを、1.0mLの下記媒体に懸濁させる。
CMC、ナトリウム 0.5%
ベンジルアルコール 0.9%
Tween 80 0.1%
水、精製q.s. ad 100%
成長ホルモン放出を、S.Vigh and A.V.Schally,Peptides 5,Suppl:241−347,1984に記載のように、かん流されたラットの脳下垂体細胞系を使用することによりアッセイする。前記文献は、参照により、本明細書に組み込まれる。hGH−RHの前記新規な合成ペプチド類似体であるP20356および対照としてのJI−38を、以下に示すように、1nMの濃度で、3分間投与する(かん流液1mL)。1mlの画分を収集し、それぞれのGH含有量を、ELISAにより決定する。ペプチドP20356は、in vitroにおいて、JI−38より3倍以上強力であった。ラットの脳下垂体細胞系におけるGH放出についての、hGH−RH類似体(1nM)の作用。
125I−標識された[His1,Nle27]hGH−RH(1〜32)−NH2によるリガンド競合アッセイを、ラットの下垂体前葉細胞の膜受容体に対する前記新規なhGH−RHアゴニストの結合親和性を測定するのに使用した。使用した方法は、詳細(Halmos G,et al.Receptor 3:87−97,1993)に記載されており、前記文献は、参照により本明細書に組み込まれる。簡潔に、放射ヨウ素標識された[His1,Nle27]hGH−RH(1〜32)−NH2を、クロラミン−T法により調製する。競合的結合分析において、125I−標識された[His1,Nle27]hGH−RH(1〜32)−NH2(0.2nM)を、10−6〜10−12MでのGH−RH類似体により置換した。最終的な結合親和性を、LIGAND−PCコンピュータ処理曲線適合プログラムを使用して算出した。相対的な親和性を、hGH−RH(1〜29)および/または類似体JI−38と比較し(Izdebski J,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.92:4872−4876,1995)、前記標準のIC50に対する、前記試験したペプチドのIC50の比として算出した。IC50は、受容体に対する特異的な結合を50%阻害する、前記試験したペプチドの用量である。
結合親和性
材料および方法
ヒトの脳下垂体膜画分の調製およびGHRHアゴニストの受容体結合を、ヒトの脳下垂体膜ホモジネートに対する125I−標識されたJV−1−42の結合に基づいて、高感度in vitroリガンド競合アッセイを使用することにより、前述のように行った。正常なヒトの脳下垂体を、the National Hormone and Peptide Program(A.F.Parlow、Los Angeles、County Harbor−UCLA Medical Center、Torrance、カリフォルニア州)から購入した。簡潔に、競合的結合分析において、125I−標識されたJV−1−42(約0.2nM)を、10−6〜10−12MでのGHRHアゴニストにより置換した。
これらの実験結果を、表5に示す。最も良好なアゴニストのIC50値は、0.01〜0.09nMの範囲であった。前記受容体結合の結果に基づいて、全てのこれらの新規なGHRHアゴニストは、本発明者らの参照ペプチドJI−38の結合親和性を上回った。試験したこれらの新規なGHRHアゴニストの一部は、最も高いGHRH受容体結合親和性を示し、そのIC50値は、GHRH(1〜29)のそれより、45〜406倍低かった。そのIC50値に基づいて、GHRHアゴニストP20356は、我々の参照化合物JI−38より、171倍高い結合親和性を示した。
結合親和性
材料および方法
ヒトの脳下垂体膜画分の調製およびGHRHアゴニストの受容体結合を、ヒトの脳下垂体膜ホモジネートに対する125I−標識された[His1,Nle27]hGHRH(1−32)NH2の結合に基づいて、高感度in vitroリガンド競合アッセイを使用することにより、前述のように行った。正常なヒトの脳下垂体を、the National Hormone and Peptide Program(A.F.Parlow、Los Angeles、County Harbor−UCLA Medical Center、Torrance、カリフォルニア州)から購入した。
これらの実験結果を、付属の表に示す。最も良好なアゴニストのIC50値は、0.04〜0.09nMの範囲であった。前記受容体結合の結果に基づいて、全ての新規なGHRHアゴニストは、参照ペプチドJI−34、JI−36、およびJI−38の結合親和性を上回った。これらの新規なGHRHアゴニストの一部は、最も高いGHRH受容体結合親和性を示し、そのIC50値は、GHRHアゴニストJI−38のものより、21〜48倍低かった。
結合親和性
材料および方法
ヒトの脳下垂体膜画分の調製およびGHRHアゴニストの受容体結合を、ヒトの脳下垂体膜ホモジネートに対する125I−標識されたJV−1−42の結合に基づいて、高感度in vitroリガンド競合アッセイを使用することにより、前述のように行った。正常なヒトの脳下垂体を、the National Hormone and Peptide Program(A.F.Parlow、Los Angeles、County Harbor−UCLA Medical Center、Torrance、カリフォルニア州)から購入した。
これらの実験結果を、付属の表に示す。最も良好なアゴニストのIC50値は、0.16〜0.87nMの範囲であった。前記受容体結合の結果に基づいて、ほとんどの新規なGHRHアゴニストは、参照ペプチドJI−38の結合親和性を上回った。これらの新規なGHRHアゴニストの一部は、GHRHアゴニストJI−38より、5〜27倍高い結合活性を示した。表7を参照のこと。
静脈内投与
静脈内投与に基づくin vivo試験に関して、成体の雄のSprague−Dawleyラットを、ペントバルビタール(6mg/100/g、b.w.)、i.p.注射で麻酔する。前記ペントバルビタールの注射後20分で、血液サンプルを、頸動脈から採取し(前処理レベル)、直後に、(対照として)hGH−RH(1〜29)NH2またはhGH−RH類似体を、i.v.注射する。血液サンプルを、頸動脈から、前記注射後の5、15、および30分に採取する。前記血液サンプルを遠心分離し、血漿を取り出す。GHレベルを、ELISAにより測定する。hGH−RH(1〜29)NH2に対する活性として表した結果を、表8に表す。
成体の雄を使用し、ペントバルビタール(6mg/100g、b.w.)、i.p.注射で麻酔する。前記ペントバルビタールの注射後20分で、血液サンプルを、頸動脈から採取し(前処理レベル)、直後に、(対照として)hGH−RH(1〜29)NH2またはhGH−RH類似体を、皮下(s.c.)に注射する。血液サンプルを、頸動脈から、前記注射後の5、15、および30分または15分および30分でのみ採取する。前記血液サンプルを遠心分離し、血漿を取り出す。GHレベルを、ELISAにより測定する。結果を、活性に関して、表9にまとめる。
静脈内投与により、前記新規な類似体は、hGH−RH(1〜29)NH2またはJI−38からのものより、高いレベルの成長ホルモンを与える。前記作用は、より長く継続し、前記類似体が、より高い受容体親和性だけでなく、向上したぺプチダーゼ抵抗性を有することを示す。i.v.で最も強力な類似体は、P−27403およびP−25502であった。皮下投与により、前記類似体は、hGH−RHまたはJI−38より、高い成長ホルモンレベルを与える。ここで、前記類似体P−22326、P−20350、P−20356、P−27403、P−27404、P−27409、P−25501、P−25502は、顕著に高い応答を生じさせる。
Claims (5)
- GH−RHペプチドであって、式:
P−20356 [N−Me−Tyr1,Gln8,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28,Agm29]hGH−RH(1〜29)(配列ID番号6);または
P−27409 [N−Me−Tyr1,D−Ala2,Orn12,Abu15,Orn21,Nle27,Asp28]hGH−RH(1〜29)NH−CH 3
を有する、ペプチド。 - 少なくとも1つの有効量の請求項1記載のGH−RHペプチドと薬学的に許容可能な賦形剤とを有する医薬組成物。
- 成長ホルモン欠乏症、家族性低身長症、成長遅延、創傷治癒、組織修復、骨粗しょう症、肥満、心不全、心臓悪液質、加速された体重減少、またはターナー症候群の治療に使用するための請求項2記載の医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、前記組成物は、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、吸入投与によって、または徐放性組成物として投与される、組成物。
- 乳牛における乳汁産生の促進に使用するための請求項2記載の医薬組成物。
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US4914189A (en) * | 1987-02-05 | 1990-04-03 | The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund | Synthetic GHRH analogs |
US5098995A (en) * | 1987-05-22 | 1992-03-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs VIIA |
US5756458A (en) * | 1989-06-16 | 1998-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Stabilized potent GRF analogs |
EP0413839A1 (en) | 1989-08-22 | 1991-02-27 | The Administrators of The Tulane Educational Fund | GHRH analogs |
CA2084061A1 (en) | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Arthur M. Felix | Growth hormone releasing factor analogs |
US5262519A (en) | 1991-05-15 | 1993-11-16 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs XI |
WO1994011397A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrh agonists |
WO1994011396A1 (en) | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrh agonists |
US5792747A (en) * | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
US6458764B1 (en) | 1995-05-26 | 2002-10-01 | Theratechnologies Inc. | GRF analogs with increased biological potency |
US5942489A (en) * | 1996-05-03 | 1999-08-24 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity |
US6057422A (en) * | 1998-11-25 | 2000-05-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonistic analogs of GH-RH inhibiting IGF-I and -II |
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AU2009228244A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | The United States Of America Represented By The United States Department Of Veteran's Affairs | Novel N-and C-terminal substituted -antagonistic analogs of human GH-RH |
US8227421B2 (en) * | 2009-09-17 | 2012-07-24 | University Of Miami | Fluorinated GHRH antagonists |
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