JP6367712B2 - C型肝炎ウイルス感染の治療のためのベンゾフラン化合物 - Google Patents
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Description
Rは、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C6-10アリール、およびハロゲンで置換されていてもよい-O-ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5またはヘテロシクリルであり;
R2は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、または-OR6であり;
R3は、-S(O)2R7または-C(O)R7であり;
R4は、
(a) B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、またはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって;さらにハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b) B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、またはヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6-10アリールであって;さらにハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール;あるいは
(c) ハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHetであり;
Hetは、5もしくは6員の単環式複素環または8〜11員の二環式複素環系であり、その任意の環は、飽和、部分飽和または不飽和のいずれかであり、単環の場合には任意にベンゾ縮合していてもよく、または任意にスピロ縮合していてもよく、ここで各Hetは、1個以上の炭素原子および1個のホウ素原子および1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、および1個の窒素原子;または1個のホウ素原子および1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、または-OR6であり;
R6は、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R7は、C1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
R8、R9、およびR12は、それぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノアルキルであり;またはR8およびR9もしくはR8、R9、およびR12は、それらが結合するホウ素原子と一緒になって5〜14員環を形成し、該環は、炭素原子および場合によりNまたはOであってよい1個以上のヘテロ原子を含み;該環は、C1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、およびC3-6シクロアルキル(これらはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、およびN(R10)(R11)からなる群から独立に選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい)からなる群から独立に選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R10およびR11は、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキルであり;
R13は、アルコキシであり;
Xは、アルキレンまたは-Oアルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10およびC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
mは、1、2、または3である)
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
Rは、FまたはClであり;
R1は、-C(O)NHR5であり;
R2は、C3-6シクロアルキルであり;
R3は、-S(O)2R7であり;
R4は、
(a) B(R8)(R9)またはXB(R8)(R9)で置換され、さらにハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b) B(R8)(R9)またはXB(R8)(R9)で置換され、さらにハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール;または
(c) ハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHetであり;
Hetは、5もしくは6員の単環式複素環または8〜11員の二環式複素環系であり、その任意の環は、飽和、部分飽和または不飽和のいずれかであり、単環の場合には任意にベンゾ縮合していてもよく、または任意にスピロ縮合していてもよく、ここで各Hetは、1個以上の炭素原子および1個のホウ素原子および1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、および1個の窒素原子;または1個のホウ素原子および1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1-6アルキルであり;
R6は、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R7は、C1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノアルキルであり;またはR8およびR9は、それらが結合するホウ素原子と一緒になって5〜14員環を形成し、該環は、炭素原子および場合によりNまたはOであってよい1個以上のヘテロ原子を含み;該環は、C1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、およびC3-6シクロアルキル(これらはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、およびN(R10)(R11)からなる群から独立に選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい)からなる群から独立に選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R10およびR11は、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキルであり;
R13は、アルコキシであり;
Xは、アルキレンまたは-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1-6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10およびC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
で表される化合物またはその製薬上許容される塩も提供する。
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸;
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸;
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド;
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
からなる群から選択される化合物およびその製薬上許容される塩を特徴とする。
4-クロロ安息香酸(30.0g、0.192mol)のDCM(250mL)中溶液に、塩化オキサリル(25mL、0.288mol)を加え、次いでDMF(0.5mL)を滴加した。反応混合物を2時間還流した。得られた透明黄色溶液を真空中で濃縮して、酸クロリドを黄色液体として得た。TEA(67mL)を、マロン酸カリウムエチル(41g、0.241mol)のアセトニトリル(537mL)中溶液に加えた。氷塩浴中で冷却し、MgCl2(27.4g、0.288mol)を加え、得られた混合物をこの温度で3時間撹拌した。酸クロリド(上記のとおりに調製した)を加え、反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、2N HCl(600mL)を注意深く加えた。混合物を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、酢酸エチル(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(450mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパノエート(48.6g)を得、これを精製することなく使用した。
塩化亜鉛(28.3g、0.207mol)を無水エタノール(45mL)中で撹拌し、次いでオーブン乾燥したガラス器具を用いて窒素雰囲気下、95℃(還流)に加熱した。エチル4-クロロベンゾイルアセテート(44g、0.194mol)を一度に加え、その後ベンゾキノン(22.6g、0.21mol)の無水MTBE(500mL)中溶液を2時間かけて滴加した。この反応は、反応容量がほぼ定量に維持されるように、反応混合物からMTBEを同時に蒸留させて実施した。添加の大部分を通して、浴温145-155℃および内温75-95℃を維持した。反応混合物が高粘度になり、蒸留の間にエタノールの元の容量がいくらか減少する懸念があるので、添加の途中でさらに無水エタノール(45mL)を加えた。添加が完了した後、30分間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とEtOAc(250mL)との間で分配した。2相溶液を濾過することにより不溶性固体を除去し、次いで有機層を分離し、さらなる水で洗浄し、乾燥させて真空下に蒸発させた。残った褐色固体を加温ジクロロメタン中でスラリー化し、混合物を室温に冷却し、一晩冷凍することによってさらに冷却した。黄褐色固体を暗褐色溶液から濾過し、少量のDCMで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(27g、44%)を得た。
NMP(160mL)中のエチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(26g、0.051mol)に、イソプロピルブロミド(15mL)を加え、次いで炭酸セシウム(33g、0.101mol)を加えた。反応混合物を60℃の油浴中で20時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を5%アンモニウム溶液で処理し、15分間撹拌した。次いでこの混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(15g、82%)を得た。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート4(30g、0.084mol)をクロロホルム(75mL)に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。硝酸(55mL)もクロロホルム(75mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。酸性溶液をエチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレートの溶液に1時間かけて滴加し、次いで反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を水(60mL)で希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(5/1PE/EA)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを褐色固体(11g、32%)として得た。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(11g、27.2mmol)を無水DCM(150mL)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。三塩化ホウ素(41mL、41.0mmol)を約20分かけて加えた。反応が完了した後、反応混合物を氷/水混合物中に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た(10.2g、84%)。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(10.2g、22.9mmol)およびDMAP(0.289g、2.3mmol)の無水DCM(300mL)および無水TEA(4.8mL)中溶液に、氷浴中、窒素下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.62mL、34mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、0℃で30分間撹拌し、次いで0℃にて水(200mL)でクエンチし、DCM(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(600mLで3回)、2N HCl(300mLで2回)、水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、80%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、18mmol)、KF(4.64g、79.9mmol)、NaBr(2.48g、24mmol)、シクロプロピルボロン酸(3.2g、37mmol)、およびPd(Ph3P)4(1.33g、1.15mmol)の混合物に、トルエン(130mL)および水(2.8mL)を加えた。反応フラスコを約3分間排気し、次いで窒素で充填した。反応混合物を窒素下20時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(200mLで3回)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1-10/1)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7.9g、99%)。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(8g、18.2mmol)の酢酸エチル(450mL)中溶液に、炭酸塩上の10%パラジウム(1.83g)、1N HCl溶液(2.5mL)を加え、0.4MPaの水素下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレートを褐色の固体として得た(7.4g、99%)。
エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.4g、18.06mmol)の乾燥ジクロロメタン(170mL)中溶液に、-15℃でN2雰囲気下、乾燥TEA(6.73mL、45.15mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(4.91mL、63.2mmol)を滴加した。撹拌溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(150mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た(9.2g、99%)。
水酸化カリウム(15.1g、270mmol)を、窒素雰囲気下、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートのエタノール(64mL)および水(32mL)中溶液に加えた。反応物を1時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残った固体を水に溶解し、沈殿物が形成されるまで、溶液を1N HCl(250mL)で酸性化した。固体を濾過し、次いで乾燥して、5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た(8.7g、定量的収率)。
5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸(5g、11.52mmol)の乾燥DMF(30mL)中溶液に、20℃でDIPEA(3.3g、25.34mmol)およびHATU(5.15g、13.5mmol)を加えた。15分後、THF中2Mメチルアミン(23.04mL、46.08mmol)を滴加し、混合物をさらに2時間撹拌した後、水(60mL)を加えた。混合物をEA(200mLで3回)で抽出し、水(200mLで2回)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを褐色固体として得た(4.7g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (br. s., 1 H) 8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 419 (M+H+)。
オーブン乾燥したガラス器具を使用して、窒素雰囲気下、無水塩化亜鉛(25g、183mmol)を無水メタノール(60mL)中で撹拌し、次いで内温を75℃まで加熱した。メチル4-フルオロベンゾイルアセテート(39.6g、202mmol)を一度に加え、その後p-ベンゾキノン(19.83g、183mmol)の無水ジエチルエーテル(500mL)中溶液を4時間かけて滴加した。これは、反応容量がほぼ一定に維持されるように、反応混合物からエーテルを同時に蒸留することにより実施した(浴温を140℃にすると、内温が最初は75℃、次いで徐々に昇温して最高115℃に維持された)。ベンゾキノンの添加開始後2.5時間で、撹拌を円滑にするためさらにメタノール(20mL)を加えた。ベンゾキノンの添加が完了した後、100℃(内部)で反応混合物の加熱を1時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)と酢酸エチル(800mL)との間で分配した。2相溶液から濾過により不溶性固体を除去し、次いで有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させた。褐色残留物を加温ジクロロメタン(約225mL)中でスラリー化し、混合物を冷蔵庫中で18時間置いた。得られた固体を暗褐色溶液から濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=285(M-1)。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(18.86g、65.9mmol)、イソプロピルブロミド(24.74mL、264mmol)および炭酸セシウム(42.9g、132mmol)の乾燥N-メチル-2-ピロリドン(191mL)中混合物を、窒素下、60℃で20時間撹拌した。得られた濃厚懸濁液を室温に冷却し、次いで素早く撹拌しながら7%アンモニア水溶液(200mL)を加えた。この混合物をヘプタン(700mL)で抽出し、次いで水相を分離した。酢酸エチル(約100mL)を有機相に加え、得られた混合物を振盪し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、褐色油状物を得、これを一晩おいて結晶化させた。この物質を熱メタノールから再結晶し、固体を濾取し、メタノールで洗浄し、最後に真空下に乾燥して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=329(M+1)。最初の再結晶化からの母液を2回目結晶化して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートのさらなるバッチを得た。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(6.16g、18.76mmol)のクロロホルム(22mL)中溶液に、-15℃で70%硝酸(11mL、172mmol)のクロロホルム(22mL)中冷却溶液を滴加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で洗浄し、有機相を疎水性フィルターチューブにより分離し、次いで真空下に蒸発させて、褐色固体を得た。固体をメチルtert-ブチルエーテル(25mL)中で粉砕し、得られた淡黄色粉末を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下に乾燥して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=764(2M+NH4)+。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(5.237g、14.03mmol)の乾燥ジクロロメタン(70mL)中撹拌溶液に、-15℃で窒素雰囲気下、三塩化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液(23.85mL、23.85mmol)を、シリンジポンプを使用して30分かけて加えた。暗赤褐色反応混合物を氷(約250mL)上に注いだ。氷を融解させ、混合物をジクロロメタン(約450mL)で抽出した。有機相を疎水性フィルターチューブによって分離し、真空下に蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s)。
氷冷したメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(4.915g、14.84mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.181g、1.484mmol)の無水ジクロロメタン(130mL)中撹拌混合物に、窒素下、トリエチルアミン(3.10mL、22.26mmol)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.76mL、22.26mmol)を加えた。0℃において50分後、水を加え、有機層を分離した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を2M HClおよび水で洗浄した。有機物を疎水性フィルターチューブにより乾燥し、蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=481(M+NH4)+。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.12g、15.37mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.19g、25.5mmol)、フッ化カリウム(3.26g、56.1mmol)、臭化ナトリウム(1.75g、17.01mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.736mmol)を、窒素下、トルエン(90mL)および水(2.25mL)の混合物中で共に撹拌し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、疎水性フィルターチューブにより乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン中0〜5%酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む分画を真空下に蒸発させて、メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=728(2M+NH4)+。
2M HCl(17滴)を含むメチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(3.175g、8.94mmol)の酢酸エチル(250mL)中溶液を、水素雰囲気下、21℃で16時間、炭素上の10%パラジウム(0.951g、0.894mmol)と共に撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、暗緑色固体を得た。これをジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットにより分離し、次いで蒸発乾燥させ、シクロヘキサン中0〜30%酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせ、真空下に蒸発させて、メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=326(M+H+)。
メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.96g、6.02mmol)およびトリエチルアミン(2.52mL、18.07mmol)の乾燥ジクロロメタン(40mL)中溶液を、0℃に冷却(氷浴)し、次いでメタンスルホニルクロリド(1.174mL、15.06mmol)で処理した。反応物を0℃(氷浴)で2時間撹拌した。水(100mL)を加え、有機物をジクロロメタンで3回抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させて、メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=482(M+H+)。
メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(2.88g、5.98mmol)のエタノール(50mL)および水(25mL)中懸濁液を、水酸化カリウム(6.71g、120mmol)で処理し、1時間加熱還流した(加熱すると懸濁液は溶液になった)。反応物を真空下に濃縮し、水(100mL)を加え、溶液を2M HCl(50mL)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、0.5M HClで洗浄し、次いでメタノールに溶解した。この溶液を蒸発乾固させ、トルエンで2回共沸して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た。LCMS(m/z, ES+)=390(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸(2.52g、6.47mmol)、HATU(2.95g、7.77mmol)およびトリエチルアミン(1.984mL、14.24mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、次いでメチルアミン(16.18mL、32.4mmol)で処理した。溶液を窒素下、室温で4時間撹拌し、その間沈殿物が形成した。反応物をジクロロメタン(300mL)および重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン(150mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させて、オフホワイトの固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで、続いて10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)により精製して、白色固体を得た。固体を加熱メタノール-クロロホルム(10容量/容量%)に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+ H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(12.5g、31.1mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(10.9g、62.1mmol)および炭酸カリウム(12.9g、93.0mmol)の4:1DME/水(130mL)中混合物を、密封フラスコ中、撹拌しながら100℃に加熱した。同一の12.5gスケールの反応を第2の密封容器中で行った。反応容器を100℃で70時間維持し、室温に冷却し、さらに18時間撹拌した。合わせた反応混合物をEtOAc(300mL)と水(600mL)との間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(150mL)でさらに2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を半飽和ブライン(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。得られた黄褐色固体をEtOAc/エーテルから再結晶して、標題化合物(22.3g、64%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=558(M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(11.0g、19.7mmol)の1:1THF/MeOH(75mL)中溶液を、炭素上の5%硫化白金(0.560g)の存在下、40psiでの水素化に供した。4時間後、追加の触媒を加えた(0.250g)。さらに16時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(10.3g、99%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=528(M+H+)。
機械撹拌器を備えた1Lの3ツ口フラスコに、6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、18.9mmol)を、続いてアセトニトリル(200mL)を、次いで48%HBr水溶液(200mL)を加えた。得られた高粘度で塊が多い懸濁液を30分間激しく撹拌し、より均一な懸濁液を得た。反応容器を氷水浴中で30分間冷却し、混合物を、亜硝酸ナトリウム(1.96g、28.4mmol)の水(20mL)中溶液で添加漏斗により5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中1.5時間撹拌し、次いでCuBr(4.1g、28.4mmol)で少しずつ5分かけて処理した。これにより暗褐色溶液が得られ、これを撹拌し続けながら60℃(内温)に加温した。高温で40分後、混合物を室温に冷却し、素早く撹拌した5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(600mL)およびEtOAc(800mL)の混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液をEtOAc(150mL)でさらに2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(200mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの勾配)に供した。純粋な分画を濃縮する間、白色固体が晶出した。濃厚懸濁液に濃縮した後、混合物をヘキサン(150mL)で希釈し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体を中程度フリット漏斗中で濾取し、真空中で乾燥させて、標題化合物(8.55g、76%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=591、593(M+H+)。
磁気撹拌器を備えた350mLスクリューキャップフラスコに、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(8.54g、14.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(18.3g、72.1mmol)、酢酸カリウム(7.08g、72.1mmol)、Pd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.589g、0.721mmol)および無水1,4-ジオキサン(150mL)を加えた。混合物を窒素で10分間スパージした。容器を密封し、撹拌しながら80℃の油浴中で加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(400mL)で希釈した。得られた黒色溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させした。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、溶液中に懸濁されたまま残っていた不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えた。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金褐色濾液を得て、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(300mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(120mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(46.3g、216mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAcで抽出した(2回)。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分勾配:15分かけてDCMからEtOAc、次いで溶媒をA=9:1DCM/MeOH、B=DCMに切り替え;4分かけて100%Bから65%Aへの勾配、次いで15分間65%Aの定組成)に供して、薄黄褐色泡状物を得た(7.28g)。この物質をアセトニトリル(75mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(175mL)を20分間かけて素早く滴加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで一晩真空中で乾燥させて、標題化合物(5.90g、74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49 (br s, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.00g、4.77mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(1.68g、9.55mmol)、および炭酸カリウム(1.98g、14.3mmol)の4:1DME/水(20mL)中混合物を、密封容器中、撹拌しながら100℃に加熱した。18時間後、混合物をさらに炭酸カリウム(2.00g)で処理し、100℃でさらに15時間加熱し、次いで室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。相を分離した後、水溶液部分をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3DCM/EtOAcへの勾配)に供して、粘着性黄色泡状物を得た。この物質をヘキサン/EtOAcから結晶化して、標題化合物(1.78g、65%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574(M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、0.870mmol)の3:1MeOH/THF(30mL)中溶液を、炭素上の5%硫化白金(50mg)の存在下45psiで水素化に供した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.45g、95%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.421g、0.773mmol)の25mLアセトニトリル中撹拌懸濁液を、48%HBr水溶液(25mL)で処理し、得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.056g、0.812mmol)の水(2mL)中溶液を加えた。0℃で30分間撹拌した後、さらに水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(14mg)を加えた。0℃でさらに30分間撹拌した後、混合物をCuBr(0.130g、0.906mmol)で5分かけて4回に分けて処理した。混合物を60℃まで30分間加温し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcと5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。EtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから3:7ヘキサン/EtOAcへの勾配)により精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.212g、45%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=609(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.205g、0.337mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.428g、1.69mmol)、酢酸カリウム(0.165g、1.69mmol)およびPd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.0138g、0.017mmol)の無水1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を、密封チューブ中、窒素で10分間スパージした。容器を密封し、80℃の油浴中撹拌しながら加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、溶液中に懸濁されたまま残っていた不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えた。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金褐色の濾液を得て、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(4mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(1.08g、5.05mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分勾配:15分かけてDCMからEtOAcへ、次いで溶媒をA=9:1 DCM/MeOH、B=DCMに切り替え;4分かけて100%Bから65%Aへの勾配、次いで15分間65%Aの定組成)に供して、薄黄褐色泡状物(0.142g)を得た。この物質をアセトニトリル(3mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(10mL)を20分間かけて滴加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで一晩真空中で乾燥させて、標題化合物(0.119g、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 573 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.244mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.464mmol)、酢酸銅(II)一水和物(372mg、1.866mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.488mmol)、および4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(180mg、0.323mmol、収率26%)を褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.269mmol)、酢酸カリウム(80mg、0.807mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(205mg、0.807mmol)、およびPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(22mg、0.027mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、撹拌しながら95℃で一晩維持した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol、収率94%)を褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(480mg、1.255mmol)、および5N HCl水溶液(0.35mL、1.757mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(45mg、0.086mmol、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。 LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、3-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.46mmol)、酢酸銅(II)一水和物(372mg、1.87mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.49mmol)、4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(270mg、0.48mmol、収率39%)を褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.43mmol)、酢酸カリウム(128mg、1.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(328mg、1.29mmol)、およびPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(35mg、0.043mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、一晩撹拌しながら95℃で維持した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol、収率92%)を褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(770mg、2.23mmol)、5N HCl水溶液(0.62mL、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(41mg、0.078mmol、収率17%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。 LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(261mg、1.64mmol)および5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(600mg、1.49mmol)のジメトキシエタン(0.8mL)および水(0.2mL)中懸濁液を、炭酸カリウム(616.86mg、4.47mmol)で処理し、100℃まで24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol、収率29%)を黄色粉末として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol)および塩化第一スズ(291mg、1.29mmol)の酢酸エチル(5mL)およびエタノール(5mL)中混合物を、3時間還流で維持した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol、収率90%)を黄色粉末として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol)のアセトニトリル(5mL)および臭化水素水溶液(5mL)中懸濁液を、0℃にて撹拌しながら亜硝酸ナトリウム水溶液(29.6mg、0.43mmol)で0.5時間処理した。次いで臭化第一銅(64.3mg、0.45mmol)を、0℃において溶液に少しずつ加え、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol、収率61%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(914mg、3.60mmol)の無水ジオキサン(5mL)中懸濁液を、PdCl2(dppf)(19.6mg、0.024mmol)、酢酸カリウム(47.04mg、0.48mmol)で処理し、N2下、撹拌しながら90℃で4時間維持した。懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol、収率56%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol)および1N HCl水溶液(2mL)の無水THF(10mL)中溶液を、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(5000mg)で処理し、室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸(50mg、0.092mmol、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H)。 LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(402mg、1mmol)、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(318mg、2mmol)および炭酸カリウム(414mg、3mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)および水(5mL)中混合物を、100℃で48時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol、収率77%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol)および塩化錫(II)二水和物(519mg、2.31mmol)の酢酸エチル(15mL)およびエタノール(15mL)中懸濁液を、80℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol、収率91%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、0℃で臭化水素酸(5mL、水中40%)を、続いて亜硝酸ナトリウム(49mg、2mL水中0.77mmol)を滴加した。0℃で10分間撹拌した後、臭化第一銅(115mg、0.8mmol)を加えた。混合物を80℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(20mLで3回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol、収率60%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol)、酢酸カリウム(123mg、1.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(533mg、2.1mmol)およびPdCl2(dppf)(68.5mg、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中懸濁液を、窒素下、撹拌しながら100℃で16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol、収率76%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(600mg、1.60mmol)および5N HCl水溶液(0.45mL、2.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液を、室温で24時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸(61mg、0.11mmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H)。 LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)、Cu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)、トリエチルアミン(3.33mL、23.87mmol)および粉末の3Åモレキュラーシーブス(2g)のCH2Cl2(60mL)中混合物を、空気中に開口した、乾燥管を備えているフラスコ中で撹拌した。12時間後、混合物をさらに(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)およびCu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトを通して濾過し、暗褐色濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜4%EtOAc/CH2Cl2)により精製して所望の化合物を得、これをさらに(0〜40%EtOAc/ヘキサン)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を薄黄褐色固体として得た(406mg、14%)。LCMS(m/z, ES+)=619(M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.565mmol)を酢酸エチル(8.0mL)およびエタノール(8.0mL)に溶解した。10% Pd/C(30.1mg、0.283mmol)を加え、続いてH2(1気圧、バルーン)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ヘキサンで2回濯いで、所望の生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z, ES+)=529(M+H+)。
CH2Cl2(1mL)中のTf2O(0.157mL、0.930mmol)を、N2下、室温にて2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(328mg、0.620mmol)およびピリジン(0.251mL、3.10mmol)のCH2Cl2(5mL)中懸濁液に滴加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、(0〜40%EtOAc/ヘキサン)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た(410mg、収率83%)。LCMS(m/z, ES+)=661(M+H+)。
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(170mg、0.257mmol)、酢酸カリウム(76mg、0.772mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(98mg、0.386mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(10.50mg、0.013mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、密封チューブ中、N2下、80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルおよびセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z, ES+)=639(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(549mg、2.57mmol)を、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(164mg、0.257mmol)のTHF(6mL)および1N HCl(3.21mL、3.21mmol)中混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcおよび水を加えた。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含むMeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(80mg、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.00 (br. s., 1 H) 0.82 (d, 2 H) 0.54 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、1.50mmol)を加えた。1時間後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(350mg、2.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌を維持した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(50mLで3回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(430mg、0.775mmol、収率77.5%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=559(M+H+)。
6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(210mg、2.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2721mg、10.71mmol)、およびPdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を、厚壁ガラス製圧力容器中で撹拌しながら90℃で16時間維持した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol、収率74%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=606(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(862mg、2.65mmol)および5N HCl水溶液(0.74mL、3.78mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.153mmol、収率29%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。LCMS (m/z, ES+) =524 (M+H+)。
ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.78mL、5.91mmol)を、5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)のジクロロメタン(30mL)中0℃溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で10分間、室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、定量的)を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 2 H)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、5.91mmol)およびK2CO3(0.85g、6.15mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.45g、97%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574.3(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.45g、2.53mmol)および10% Pd/C(触媒的)のMeOH(15mL)中溶液を、水素雰囲気(20psi)下3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.87g、63%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544.3(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.12g、1.75mmol)を、6-(N-(4-アミノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.87g、1.59mmol)のアセトニトリル(10ml)およびHBr水溶液(48%)(10mL)中0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.27g、1.91mmol)を加えた。反応混合物を75℃で2時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.38g、39%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=607、609(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.20g、0.33mmol)、酢酸カリウム(0.13g、1.32mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.027g、0.033mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.25g、0.99mmol)の1,4-ジオキサン(4.12ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、80℃で3時間45分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。褐色残留物をTHF(10mL)、および1M HCl(5mL)に溶解した。NaIO4(0.56g、2.63mmol)を加え、懸濁液を1時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.085g、45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.65 - 7.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 0.35 - 1.10 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 573.3 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.04g、4.97mmol)、K2CO3(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.37g、93%)をオレンジ色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=592.2(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.37g、2.31mmol)および10% Pd/C(触媒的)のMeOH(23mL)中溶液を、水素雰囲気(10psi)下、1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.3g、定量的)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=562.3(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.18g、2.55mmol)を、6-(N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.3g、2.32mmol)のアセトニトリル(14ml)およびHBr水溶液(48%)(14mL)中0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.40g、2.78mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.06g、73%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=625.2、627.2(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.20g、0.32mmol)、酢酸カリウム(0.13g、1.28mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.026g、0.032mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.24g、0.96mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、80℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。褐色残留物をTHF(10mL)、および1M HCl(5mL)に溶解した。NaIO4(0.64g、3.20mmol)を加え、懸濁液を3時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1% ギ酸))により精製して、標題化合物(0.092g、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 591.3 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)、K2CO3(1.06g、7.67mmol)のHMPA(7mL)中溶液を、50℃で8時間撹拌した。さらに1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)を加え、反応混合物を50℃でさらに15時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物を1:1CH2Cl2:アセトンに溶解した。所望の異性体が沈殿し、これを真空濾過により収集し、乾燥して、標題化合物(0.92g、65%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=560.2(M+H)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.65g、1.16mmol)および塩化錫(II)(0.66g、3.49mmol)のEtOAc(10mL)およびエタノール(10mL)中溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、懸濁液をセライトを通して濾過した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.34g、55%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=530.2(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.034g、0.49mmol)を、6-(N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.235g、0.444mmol)のアセトニトリル(3ml)およびHBr水溶液(48%)(3mL)中0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.076g、0.53mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.094g、36%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=593.2、595.2(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.093g、0.157mmol)、酢酸カリウム(0.062g、0.627mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.013g、0.016mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.080g、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(1.6ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。褐色残留物をTHF(5mL)、および1M HCl(2.5mL)に溶解した。NaIO4(0.27g、1.25mmol)を加え、懸濁液を2.5時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.017g、19%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M+H+)。
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(1.280mL、11.18mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.0g、7.45mmol)およびK2CO3(3.09g、22.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30mL)および水(7.5mL)中混合物を、密封チューブ中、80℃まで一晩加熱した。これを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、オフホワイトの固体を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得た(純度80%、3.9g、76%)。LCMS(m/z, ES+)=549(M+H+)。
Na2S2O4(7.24g、41.6mmol)の水(70mL)中溶液を、N2下、室温にて6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.8g、6.93mmol)のTHF中溶液に滴加した。混合物を一晩撹拌した。H2Oを混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0〜20%EtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.67g、74.3%)。LCMS(m/z, ES+)=519(M+H+)。
tBuNO2(0.859ml、7.23mmol)を、CuBr2(1.292g、5.79mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に滴加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.5g、2.89mmol)のアセトニトリル(40mL)中懸濁液を、上記の溶液に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を氷冷した1N HClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10% Na2S2O3およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0〜5%EtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た(1.18g、70%)。LCMS(m/z, ES+)=583(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.172mmol)、酢酸カリウム(67.4mg、0.687mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(87mg、0.343mmol)およびビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(12.67mg、0.017mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、密封チューブ中、N2下、90℃で一晩維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルおよびセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=630(M+H+)。
粗製の6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(108mg、0.172mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。1M HCl(2.059mL、1.029mmol)を、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(294mg、1.373mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を、10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、粗製の残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜100%MeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(58mg、62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.48 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 548 (M+H+)。
NEt3(0.490mL、3.51mmol)を(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中懸濁液に加え、得られた溶液を、乾燥チューブを備えたフラスコ中で、室温にて空気中に開口した状態で激しく撹拌しながら、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(500mg、1.405mmol)、酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)、3Åモレキュラーシーブス(1g)およびNEt3(0.490mL、3.51mmol)のDCM(7mL)中混合物に滴加した。室温で4時間撹拌した後、さらにNEt3(0.490mL、3.51mmol)および(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を反応混合物に滴加し、続いてさらに酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。反応混合物を3日間撹拌し、さらにNEt3(0.490mL、3.51mmol)および(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴加し、さらに酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。2時間後、EtOAcを、続いてセライトを加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、褐色溶液を濃縮乾固した。EtOAcを、続いて水を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(685mg、1.231mmol、収率88%)をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H)。
LiHMDSのTHF中1M溶液(1.049mL、1.049mmol)を、-78℃でエチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(440mg、0.807mmol)のTHF(15mL)中溶液に滴加した。45分間撹拌した後、赤色溶液をカニューレによりMsCl(0.252mL、3.23mmol)のTHF(1mL)中溶液に-78℃で滴加した。添加が完了した時点で、黄色溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。水(150mL)およびEtOAc(150mL)を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(259mg、0.395mmol、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s., 1 H)。
NaOHの1M溶液(1.877mL、1.877mmol)を、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(234mg、0.375mmol)のTHF(2mL)およびMeOH(1mL)中溶液に室温で加えた。1時間後、白色沈殿物が形成したが、出発物質はLCMSにより依然として明らかである。THF(3mL)およびNaOHの4N溶液(1mL)を加え、混合物を60℃に4時間加熱した。EtOAcを加え、1N HClを加えて水層を酸性化した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(220mg、0.351mmol、収率94%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=594.0(M-H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(100mg、0.168mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(85mg、0.336mmol)、酢酸カリウム(65.9mg、0.672mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(13.72mg、0.017mmol)を含むフラスコを、排気して窒素でパージ(2回)し、次いで1,4-ジオキサン(4mL)を加え、混合物を、窒素下、90℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、水を加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
6-(N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(110mg、0.171mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(183mg、0.856mmol)のTHF(14mL)および1N HCl水溶液(7mL)中溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで水およびEtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(水/ACN+0.1%ギ酸)により精製して、6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(24mg、0.041mmol、収率24%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 558.1 (M-H)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、2.49mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(0.99g、4.97mmol)、および炭酸カリウム(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で3日間撹拌した。溶液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.33g、92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(1.33g、2.29mmol)および10%Pd/C(触媒)のMeOH(20mL)中溶液を、水素雰囲気(15psi)下、1.5時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、標題化合物(1.26g、定量的)を薄黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.60g、2.91mmol)およびNCS(0.39g、2.91mmol)のCH3CN(80mL)中溶液を、40℃で30分間撹拌した。さらにNCS(0.39g、2.91mmol)を加え、反応混合物を40℃でさらに30分間加熱し、シリカゲル上に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.29g、76%)を薄ピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 - 1.11 (m, 4 H)。
亜硝酸ナトリウム(0.17g、2.42mmol)を、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.29g、2.20mmol)のアセトニトリル(7.3ml)および48%HBr水溶液(7.3ml)中0℃溶液に0℃で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.38g、2.64mmol)を加え、溶液を50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.24g、86%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1 H)。
LiBH4(2.85ml、5.71mmol)溶液(THF中2M)を、メチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.24g、1.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(13.5ml)およびメタノール(1.3ml)中0℃溶液に滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、1M NaOHでクエンチした。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して蒸発させた。粗製のアルコールをTHF(14mL)に溶解した。DIEA(1.0ml、5.71mmol)およびMOM-Cl(0.36ml、4.76mmol)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.08g、85%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 - 1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.38mmol)、酢酸カリウム(0.15g、1.50mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.031g、0.038mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.29g、1.13mmol)の1,4-ジオキサン(3.75ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。褐色残留物をTHF(5mL)、および1M HCl(5mL)に溶解し、溶液を70℃で4時間加熱した。MeOH(2mL)を加え、溶液を70℃でさらに15時間加熱し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAcから10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を透明油状物として得た。MeOHを加え、沈殿物を真空濾過により集め、MeOHで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.0831g、39%)を薄黄褐色固体として得た。濾液を逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.0146g、7%)のさらなるバッチを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s., 1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 569.2 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2g、3.58mmol)、およびナトリウムチオメトキシド(0.685g、9.78mmol)の混合物を1:1 CH3CN/イソプロパノール(20mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(60mL)を加えた。形成された黄色がかった固体を濾過し、水で洗浄して薄黄色固体を得て、これを次のステップに使用した(1.6g、86%)。LCMS(m/z, ES+)=570(M+H+)。
酢酸(5mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルチオ)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1g、1.756mmol)に、H2O2(1.630mL、15.96mmol)を注意深く加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を濃縮し、氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3を加えた。得られた黄色固体を濾過し、水で3回(15mLで3回)洗浄し、乾燥した。この物質を次のステップに使用した。(0.8g、83%)。LCMS(m/z, ES+)=602(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルスルホニル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.7g、1.164mmol)の1:1EtOH/酢酸エチル(10mL)中溶液に、塩化錫(II)(1.324g、6.98mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、反応物をEtOAcと水との間で分配した。得られた半粘性物を濾過(6時間)し、得られた固体(0.5g、75%)をそのまま次のステップに進めた。LCMS(m/z, ES+)=572(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.4g、0.700mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、8M HBr(0.437mL、3.50mmol)を加えた。得られた溶液を氷水浴中で15分間冷却し、混合物を亜硝酸ナトリウム(0.072g、1.050mmol)の水(2mL)中溶液で5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで臭化銅(I)(0.201g、1.399mmol)で少しずつ5分かけて処理した。この暗褐色溶液を60℃に加温し、さらに2時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6mL)とEtOAc(80mL)との混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液をさらにEtOAc(15mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの勾配)に供して、標題化合物(0.3g、68%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=635、637(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.315mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(400mg、1.574mmol)、酢酸カリウム(154mg、1.574mmol)およびPd(II)(dppf)Cl2DCM錯体(12.85mg、0.016mmol)を加えた。混合物を、窒素下80℃で撹拌した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。得られた溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製の残留物をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(1.574mL、1.574mmol)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(135mg、0.629mmol)で処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。残留物をHPLC精製(ACN:水-0.1%ギ酸)に供して、純粋な生成物を得た(12mg、6.4%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (br. s., 2H), 7.87 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 5.77 - 5.92 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br. s., 3H), 3.00 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 1.18 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.69 - 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 601 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、1.24mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.567g、2.49mmol)、酢酸銅(II)(0.451g、2.49mmol)、およびトリエチルアミン(1.00mL、7.12mmol)のDCM(25mL)中撹拌混合物を、粉末の3オングストロームモレキュラーシーブス(1.00g)で処理した。得られた混合物を、空気下、乾燥管を用いて室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物をさらに(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(250mg)で処理し、室温で撹拌を続けた。さらに8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固した。黒色残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通した濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの勾配溶離)に供して、標題化合物(0.403g、56%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.46 (m, 7 H) 7.13 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.174g、0.298mmol)の3:1THF/EtOH(20mL)中溶液を、炭上の5%パラジウム(20mg)の存在下、40psiで水素化に供した。3時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をDCM/ヘキサンで粉砕した。得られた固体を濾取し、真空中で乾燥して、標題化合物(144mg、98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.44 (q, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 - 1.11 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 495 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(85.0mg、0.172mmol)、炭酸カリウム(0.119g、0.859mmol)、および2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.152g、0.688mmol)のMeCN(3mL)中混合物を、密封チューブ中、撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に、続いてMeCN/水からの凍結乾燥に供して、標題化合物(77mg、81%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸(1.31g、4.97mmol)、酢酸銅(II)(0.903g、4.97mmol)、およびトリエチルアミン(2.00mL、14.4mmol)の無水DCM(25mL)中混合物を、粉末の3オングストロームモレキュラーシーブス(2.00g)で処理した。得られた混合物を、空気下、乾燥管を用いて室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物をさらに(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸(1.00g)で処理した。さらに18時間後、混合物をDCM(15mL)で希釈し、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸(1.30g)、酢酸銅(II)(0.900g)、3オングストロームモレキュラーシーブス(2.00g)およびトリエチルアミン(2mL)で処理した。さらに16時間後、混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通して濾過により除去した。濾液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3 DCM/EtOAcへの勾配)により精製し、その後ヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.83g、54%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 619, 621 (M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.300g、0.485mmol)の無水DCM(12mL)中溶液を、氷水浴中で冷却し、1M BCl3/DCM(2.00mL、2.00mmol)で処理した。氷浴中で10分間撹拌した後、溶液を室温に加温した。次いでこの溶液を、同様の50mgスケール反応から得られた溶液と合わせ、撹拌氷水(50mL)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、数分間激しく撹拌し、相を分離した。EtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの勾配)に供し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.110g、37%)を白色粉末として得た。上記クロマトグラフィーから得られた不純物を含む分画を合わせ、濃縮し、RP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供して、追加の標題化合物(0.107g、36%)を合計収率73%として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(65.0mg、0.123mmol)、炭酸カリウム(85.0mg、0.614mmol)、および2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.109g、0.492mmol)の無水MeCN(4mL)中混合物を、密封チューブ中、撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供し、その後MeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物(43mg、60%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s., 3 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(2.138g、10.73mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(4.0g、9.94mmol)およびK2CO3(4.12g、29.8mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、密封チューブ中、60℃で3日間撹拌した。室温に冷却し、混合物をEtOAcで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(3.2g、55%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.59 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 582 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(3.2g、5.50mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、H2(H2バルーン)下で10% Pd/C(0.586g、0.550mmol)の存在下、室温で水素化を行った。混合物を6時間撹拌し、次いでこれをセライトのパッドに通すことにより濾過した。減圧下に濃縮し、これをヘキサンで2回濯いで、所望の生成物(3.0g、98%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=552(M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.6g、2.70mmol)のアセトニトリル(30mL)および臭化水素(25mL、2.70mmol)中懸濁液を、0℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液(0.205g、2.97mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.464g、3.24mmol)を同じ温度で少しずつ加えた。これを室温に加温し、次いで55℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.92g、55%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s., 2 H) 0.40 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 617 (M+H+)。
LiBH4(1.593mL、3.19mmol)溶液(THF中2M)を、N2下、0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(0.76g、1.062mmol)のテトラヒドロフラン(6.0mL)およびメタノール(0.600mL)中溶液に滴加した。混合物を同じ温度で3時間撹拌した。これを1M NaOHでクエンチし、次いでEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄褐色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=587(M+H+)。
クロロ(メトキシ)メタン(0.201mL、2.65mmol)を、N2下、6-(N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.724g、1.06mmol)およびDIEA(0.555mL、3.18mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に滴加した。混合物を50℃に一晩加熱した。室温に冷却し、NaHCO3水溶液を加え、水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の残留物をヘキサン中0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.65g、97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.317mmol)、酢酸カリウム(124mg、1.267mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(161mg、0.633mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(25.9mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(3.0ml)中混合物を、密封チューブ中、N2下、90℃で一晩維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルおよびセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=679(M+H+)。
粗製の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(3-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(215mg、0.317mmol)をメタノール(1.0mL)およびテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。HCl(4.0mL、4.00mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(542mg、2.54mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(54mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53 (m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 0.84 (br. s., 2 H) 0.52 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
HCl(1.0mL、1.000mmol)を、(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.089mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)およびメタノール(0.2mL)中溶液に加えた。混合物を、N2下、70℃に一晩加熱した。室温に冷却し、次いでこれを減圧下に蒸発乾固して、所望の生成物(46mg、97%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.81 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(0.656mL、5.73mmol)、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)およびK2CO3(1.980g、14.32mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)および水(5.0mL)中混合物を、密封チューブ中、80℃に一晩加熱した。室温に冷却し、これをEtOAcで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=565(M+H+)。
Na2S2O4(4.98g、28.6mmol)の水(50mL)中溶液を、N2下、室温で2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.70g、4.77mmol)のTHF中溶液に滴加した。混合物を一晩撹拌した。さらに水を加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗製の残留物をDCM中0〜15%EtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物(2.3g、83%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=535(M+H+)。
tBuNO2(0.611ml、5.14mmol)を、CuBr2(0.918g、4.11mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に滴加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.1g、2.056mmol)のアセトニトリル(25mL)中懸濁液を、上記混合物に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。これを氷冷したHCl(1N)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%Na2S2O3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をDCM中0〜5%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.64g、52%)を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 600 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.250mmol)、酢酸カリウム(98mg、1.002mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(127mg、0.501mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(20.5mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)中混合物を、密封チューブ中、N2下、90℃で3時間維持した。LCMS(UV254)は、所望の生成物が47%、対応するボロン酸が53%(おそらくLC上で生成した?)であることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルおよびセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を薄黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=646(M+H+)。
粗製の2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(162mg、0.251mmol)をテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解した。HCl(3.01mL、1.505mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(429mg、2.006mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(88mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 - 8.74 (br.s., 1 H) 8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 564 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.5g、4.48mmol)およびDABAL-Me3(1.366g、5.38mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中混合物に、窒素雰囲気下、Pd2(dba)3(0.041g、0.045mmol)およびキサントホス(0.052g、0.090mmol)を加え、反応物を100℃で0.5時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をDCMに再溶解し、水で洗浄した。DCMを無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として収率82%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
エタノール(10mL)およびTHF(2mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、3.72mmol)に、Pd/C(0.396g)を加え、室温で12時間水素化に供した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を収率86%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 508 (M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、1.97mmol)を、5℃でt-ブタノール(2mL)中のp-TsOH(1.12g、5.91mmol)に加え、10分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム(0.272g、3.94mmol)およびKI(0.818g、4.93mmol)の水(1mL)中混合物を、反応混合物に加えた。同じ温度で15分間撹拌し、室温にし、60℃で15分間加熱した。水、重炭酸ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を順次加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として収率83%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s., 2H), 0.61 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 618 (M+H+)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(103mg、0.404mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(III)錯体(33.0mg、0.040mmol)および酢酸カリウム(39.7mg、0.404mmol)に、窒素雰囲気下、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヨード-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50mg、0.081mmol)および1,4-ジオキサン(2mL)を加え、80℃で12時間撹拌した。生成物および脱ヨウ化生成物は80:20の比で形成された。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗製物をRP-HPLC(ACN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率5%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 6.77 (s, 0H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.98 (br. s., 1H), 0.79 (br. s., 2H), 0.51 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.371mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を、窒素下、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(6.2mg、0.0091mmol)およびジフェニルホスフィノブタン(7.9mg、0.019mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に加えた。10分後、ピナコールボラン(THF中1M)(1.1mL、1.11mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン:メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(60%)を含む混合物(158mg)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=667(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(722mg、3.37mmol)および1N HCl水溶液(2.70mL、2.70mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.225mmol)のTHF(3mL)中冷(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物(33mg、25%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.850g、4.60mmol)、メチル3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.996g、9.19mmol)およびNa2CO3(1.462g、13.79mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc)により精製して、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.61g、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (br. s., 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 600.2 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(810mg、1.351mmol)およびPd/C(10重量%、144mg、0.135mmol)の懸濁液を、水素(1気圧)下、THF(10.0mL)およびMeOH(5.0mL)中で一晩撹拌した。混合物を45μmのディスクを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)により精製して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、1.055mmol)のアセトニトリル(6mL)および濃HBr(6mL、48%水溶液)中溶液を、氷水浴中で冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム(95mg、1.372mmol)の水(1mL)中溶液で処理した。15分後、臭化銅(I)(182mg、1.266mmol)を混合物に加えた。次いで混合物を50℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。重硫酸ナトリウム(15mL、5%水溶液)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)を溶液に加えた。有機相を分離し、ブライン(40mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc)により精製して、メチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、収率64%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.55 (br. s., 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m, 1 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 633, 635 (M+H+)。
LiBH4(1.018mL、2M)のTHF中溶液を、0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、0.679mmol)のMeOH(0.5mL)およびTHF(5.0mL)中溶液に滴加した。0.5時間後、クエン酸(4.0mL、5重量%)を混合物に加えた。次いで有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、収率97%)を白色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57 (br. s., 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.578mmol)、DIPEA(0.303mL、1.734mmol)およびMOM-Cl(0.110mL、1.445mmol)のTHF(3.0mL)中混合物を、密封チューブ中、50℃で撹拌した。23時間後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc)により精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(303mg、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.59 (br. s., 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 649, 651 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(300mg、0.462mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(293mg、1.155mmol)、酢酸カリウム(181mg、1.848mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(37.7mg、0.046mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、N2下、密封チューブ中、90℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルおよびセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(306mg)(標題化合物68%、脱ボリル化副生成物26%)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=697(M+H+)。
塩酸水溶液(4mL、1N)を、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(306mg)のTHF(4.0mL)およびMeOH(0.8mL)中溶液に加えた。N2下、混合物を70℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。次いでMeOH(6mL)を粗製物に加え、15分間撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過して、粗生成物(170mg、純度90%)を得た。粗生成物(50mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜100%EtOAc、次いでDCM中0〜10%MeOH)により精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(17mg、収率6.24%)を得た。さらに粗生成物(120mg)をMeOHで洗浄し、乾燥して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(106mg、収率36.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (br. s., 1 H), 0.81 (br. s., 2 H), 0.97 (br. s., 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(327mg、0.552mmol)、アリルアルコール(0.475mL、6.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(29mg、0.132mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(108mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL、4.9mmol)のDMSO(2mL)および1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(2mL)中混合物を、密封チューブ中、135℃で59時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル)上のクロマトグラフィーにかけて、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H). )。 LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
メチルクロロメチルエーテル(0.024mL、0.321mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(83mg、0.146mmol)およびDIEA(0.076mL、0.438mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色泡状物として得た(76mg、85%)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m, 1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(2.054mg、3.06μmol)およびジフェニルホスフィノブタン(2.61mg、6.12μmol)を、窒素下、THF(1mL)に溶解した。6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.122mmol)のTHF(1mL)中溶液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.367mL、0.367mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物(47%)を含む混合物を得た。この物質に、THF(1mL)および1N HCl水溶液(1mL、1.00mmol)を加えた。70℃で18時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)により精製して、標題化合物(7.8mg、10.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90 (m, 2 H) 0.46 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
エチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.00g、2.95mmol)、(3-ブロモフェニル)ボロン酸(1.184g、5.89mmol)、酢酸銅(II)(0.803g、4.42mmol)、トリエチルアミン(1.232mL、8.84mmol)および4Aモレキュラーシーブス(2g)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc)上のクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(740mg、51%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=494、496(M+H、M+2)。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中1M)(1.93mL、1.93mmol)を、-78℃でエチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(734mg、1.48mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴加した。混合物を45分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.463mL、5.94mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を-78℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に一晩加温した。水およびEtOAcを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(318mg、37%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1 H). %)。 LCMS (m/z, ES+) = 572, 574 (M+H, M+2)。
水酸化リチウム一水和物(68.5mg、1.630mmol)を、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(311mg、0.543mmol)のTHF:MeOH:水/3:1:1(10mL)中懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(309mg、定量的)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 0.74 - 1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 544, 546 (M+H, M+2)。
HATU(237mg、0.624mmol)を、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(283mg、0.520mmol)、メチルアミン塩酸塩(70.2mg、1.040mmol)およびDIEA(0.318mL、1.819mmol)のDMF(2mL)中溶液に室温で加えた。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、79%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 0.65 - 1.09 (m, 3 H) 0.41 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H, M+2)。
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(221mg、0.396mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.134mL、0.793mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(32.4mg、0.040mmol)および炭酸ナトリウム(126mg、1.189mmol)のジオキサン:水/4:1(5mL)中混合物を、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(171mg、純度85%)を粘着性のオフホワイトの泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=505(M+H+)。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(5.29mg、7.88μmol)およびジフェニルホスフィノブタン(6.72mg、0.016mmol)を、窒素下、THF(2mL)に溶解した。5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(159mg、0.315mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.95mL、0.945mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)に供して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、38%、純度82%)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=633(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(380mg、1.78mmol)および1N HCl水溶液(1.5mL、1.5mmol)を、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.119mmol)のTHF(3mL)中冷(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物(22mg、34%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 551 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、1.69mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(138mg、0.169mmol)、炭酸ナトリウム(537mg、5.07mmol)およびビニルボロン酸ピナコールエステル(0.573mL、3.38mmol)の1,4-ジオキサンと水との9:1混合物(20mL)中混合物を脱気し、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ入れ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。薄褐色油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(821mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 - 1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 539 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(890mg、1.65mmol)の1:1THF/水(36mL)中懸濁液を、四酸化オスミウムの溶液(t-ブタノール中2.5%、0.415mL、0.033mmol)で処理し、数分間撹拌した。得られた溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(883mg、4.13mmol)で処理し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1:1水/ブライン(1回)、次いでブライン(1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(0.45g、50%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H), 0.42 - 0.58 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.02mL)で処理した。浴が融解するにつれて、反応混合物が室温に加温された。5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜60%EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(188mg、72%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 - 0.54 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(210mg、0.37mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.084mL、0.48mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.16mL、2.12mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。さらにDIEA(0.32mL、1.85mmol)を加え、さらに5時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの勾配)により精製して、標題化合物(175mg、77%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(125mg、0.20mmol)のTHF(10mL)中溶液を、Rh(CO)Cl(PPh3)2(14mg、0.02mmol)で処理し、窒素でパージし、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、(Ir(COD)Cl)2(13.7mg、0.02mmol)およびDPPE(16.3mg、0.041mmol)で処理した。5分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、同じステップ順を用いて、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(49mg、0.08mmol)で、同一の試薬の比例量を用いて、上記手順を繰り返した。これらの残留物の両方をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの勾配)による精製に供して、淡黄色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(5mL)および1N HCl(5mL)に溶解し、70℃で16時間加熱し、この時点でメタノール(1mL)を加え、1時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの勾配)により精製して、標題化合物(32mg、2ステップで19%)をオフホワイトの泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09 (m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.17g、2.16mmol)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、4.76mL)で処理した。浴が融解するにつれて、反応混合物が室温に加温された。数時間後、さらにビニルマグネシウムブロミド(0.43mL)を加えた。撹拌を続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの勾配)により精製して、標題化合物(0.87g、71%)を白色泡状物として得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー(Chiral Tech ADH、30%メタノール、140バール、40℃、90mL/分)により分離した。エナンチオマーはいずれも白色泡状物であった。より早く溶離するエナンチオマー1の重量は380mgであり、後で溶離するエナンチオマー2の重量は370mgであった。エナンチオマー#1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。エナンチオマー#2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.54 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(350mg、0.62mmol)のTHF(10mL)中溶液に、DIEA(0.32mL、1.85mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。さらにDIEA(0.32mL、1.85mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加え、さらに24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの勾配)により精製して、標題化合物(350mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 - 0.50 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(52mg、0.085mmol)のTHF(5mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(5.7mg、8.5μmol)およびDPPE(6.8mg、0.017mmol)で処理した。25分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、0.25mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(296mg、0.48mmol)で、比例量の試薬を用いて、上記手順を繰り返した。2種の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの勾配)による精製に供して、無色油状物を得て、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(85mg、2ステップで25%)をふわふわした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H),
3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.58mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.42mL、2.39mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。さらにDIEA(0.42mL、2.39mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加え、さらに24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの勾配)により精製して、標題化合物(342mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.56mmol)のTHF(15mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(37mg、0.055mmol)およびDPPE(44mg、0.11mmol)で処理した。30分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.66mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの勾配)による精製に供して無色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(124mg、2ステップで38%)をふわふわした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77 - 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
Cs2CO3(17.5g、53.8mmol)のDMF(20ml)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、ジメチルマロネート(2.57mL、22.4mmol)を室温で加えた。これに続き、6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、17.9mmol)のDMF(50mL)中超音波処理溶液を、室温で滴加により加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(40mLで3回)で抽出した。有機層を水(50mLで3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をエーテルで粉砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率68%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 654 (M+H+)。
ジメチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)マロネート(10.0g、15.3mmol)の1:1:1THF/MeOH/水中撹拌溶液に、3N NaOH水溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を55℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5N HCl水溶液で処理してpHを5にした。水層を酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をメタノールおよびエーテルで粉砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率75%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 0.48 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)酢酸(2.00g、3.44mmol)の1:1DMF/MeOH(10mL)中撹拌溶液に、ヘキサン中2M TMS-ジアゾメタン(0.786g、6.88mmol)を0℃で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標題化合物を収率70%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.13 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 596 (M+H+)。
メチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル-カルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)アセテート(1.00g、1.68mmol)のTHF(10mL)中溶液を、炭上の20%パラジウムの存在下、大気圧水素化に供した。10時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)に供して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52 (s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96 (br. s., 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 566 (M+H+)。
メチル2-(2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート(500mg、0.884mmol)のTHF(6mL)中溶液に、0℃で3.5M水素化アルミニウムリチウム/THF(0.20mL、0.71mmol)を加えた。0℃で45分間撹拌した後、水性の後処理を行い、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)を行って、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H) 7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s., 0 H) 3.89 (t, J=5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 2.76 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 0 H) 0.99 (br. s., 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
0℃で維持した6-(N-(4-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(250mg、0.465mmol)のMeCN(1mL)中溶液に、水(0.50mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(80mg、1.16mmol)、続いて48%HBr水溶液(0.25mL)を加えた。得られた混合物を48%HBr水溶液(0.30mL)中の臭化銅(I)(133mg、0.930mmol)で処理した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 - 8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1 H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s., 1 H). )。 LCMS (m/z, ES+) = 601,603 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.166mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)および水(1.0mL)中脱酸素化溶液に、窒素パージ下、K2CO3(92mg、0.665mmol)を、続いて4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(84mg、0.33mmol)およびPdCl2(dppf)(12.16mg、0.017mmol)を加えた。次いで反応混合物を70℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をRP-HPLC(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (dd, J=8.60, 5.28 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.83 (br. s., 2 H) 0.61 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(55.0g、123mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(36.7g、184mmol)、および炭酸ナトリウム(39.1g、369mmol)のDMF(400mL)中混合物を、激しく撹拌しながら70℃に加熱した。72時間後、LCMSは反応がほぼ完了していることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、セライトのベッドを通して濾過して固体を除去した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、合計濾液容量1.2Lを得た。濾液を分液漏斗に移し、5%NaCl水溶液(1.4L)で分配し、相を分離した。水溶液をさらにEtOAc(300mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を95%NaCl水溶液(2回)、飽和NaCl水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により約200mLに濃縮した。この時点で固体が結晶化し始めた。懸濁液をDCM(200mL)で希釈し、懸濁液を一晩撹拌した。次いで懸濁液を氷水浴中で2時間冷却し、固体を真空濾過により集めた。濾過ケーキを冷却した1:1EtOAc/DCMで2回洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで真空中で一晩乾燥させ、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(59.6g、83%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m, 2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m, 1 H)。 LCMS(ESI): 582 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(59.5g、102mmol)および10%Pd(C)(6.0g)の2:1THF/EtOH(1.2L)中撹拌懸濁液を、水素ガスを10分間吹き込むことにより水素で飽和し、次いで室温にてバルーン水素化に供した。6時間後、LCMSは、反応が完了していることを示した。24時間後、混合物を窒素でパージし、触媒をセライトを通して濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮乾固して、薄黄色固体を得た。この物質を加熱EtOAcから再結晶して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(42.2g)を白色固体として得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、さらにメチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(13.0g)を薄黄色泡状物として得て、これはLCMSにより95%純粋であると決定された。2バッチを合わせると、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエートの合計収率は55.2g(98%)であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H)。 LCMS(ESI): 552 (M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(55.0g、100mmol)のDMF(320mL)中懸濁液を、60℃に加熱した。得られた黄色溶液をNCS(14.0g、105mmol)で一度に処理した。溶液はすぐに暗色化した。5分後、LCMSは、所望のクロロ化合物に完全に転化していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)で希釈した。得られた溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mLで3回)、および飽和ブライン水溶液(200mLで1回)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固して、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(58.0g、99%)を褐色固体として得た。この物質を精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 3 H) 7.90 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 6.93 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 0.84 - 1.11 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 586 (M+H+)。
磁気撹拌器を備えた1Lの3ツ口フラスコに、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(58.0g、99.0mmol)を、続いてMeCN(500mL)を、次いで48%HBr水溶液(500mL)を加えた。暗褐色溶液を氷水/ブライン浴中0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(8.20g、119mmol)の水(50mL)中溶液で5分間かけて処理した。30分後、LCMSは、出発物が完全に消費されていることを示した。溶液をCuBr(18.5g、129mmol)で2分かけて処理し、次いで50℃に加温した。50℃で30分後、LCMSは、反応が完了していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)と水(1.5L)との間で分配した。相を分離し、水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン水溶液(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をシリカゲルのパッドを通した濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮乾固して、粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(64.3g)を赤褐色泡状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 0.71 - 1.07 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 649 (M+H+)。
粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(54.3g、84.0mmol)の無水THF(351mL)および無水MeOH(39mL)中溶液を、氷水/ブライン浴中で-5℃(内温)に冷却した。撹拌溶液に、温度を5℃未満に維持するような速度で、2M LiBH4/THF(125mL、251mmol)を滴下漏斗により加えた。添加に35分必要であった。次いでブライン浴を氷水浴に代え、溶液の撹拌を続けた。さらに1.5時間後、LCMSは、反応が完了していることを示した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を、続いて水(400mL)およびEtOAc(600mL)を加えることによりクエンチした。混合物を30分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。相を分離した後、固体が水相に残ったので、さらに水(200mL)を加え、混合物を振盪し、相を再度分離した。水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(54.5g)をオレンジ-褐色泡状物として得た。粗製物を精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 0.75 - 1.06 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 623 (M+H+)。
粗製の6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50.0g、80.0mmol)のTHF(500mL)中溶液を、DIEA(42.1mL、241mmol)で、続いてMOM-Cl(15.3mL、201mmol)で処理し、得られた溶液を撹拌しながら50℃に加熱した。18時間後、LCMSは、反応が完了していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(600mL)で、続いて水(600mL)で希釈した。10分間激しく撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をさらにEtOAc(200mL)で1回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%クエン酸と5%NaClとの水溶液(300mLで3回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、オレンジ-褐色泡状物を得た。この物質をEtOAc(250mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら加熱還流した。溶液に、還流温度を維持しながらヘキサン(375mL)を5分間かけて加えた。次いで溶液を撹拌しながら室温に冷却し、その間薄黄褐色固体が結晶化した。2時間後、溶液を氷水浴中で冷却し、さらに2時間撹拌した。固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを冷却した3:2ヘキサン/EtOAc(250mL)で洗浄し、吸引濾過により30分間乾燥し、次いで真空中で乾燥して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(36.4g)を薄黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 0.74 - 1.05 (m, 3 H) 0.44 (br. s., 1 H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(46.4g、69.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(44.2g、174mmol)、酢酸カリウム(27.4g、279mmol)、およびPd(dppb)Cl2(2.10g、3.48mmol)の1,4-ジオキサン(350mL)中混合物を、窒素で15分間スパージし、次いで窒素下108℃に加熱した。22時間後、LCMSは、出発物が完全に転化し、所望の生成物/プロチオ副生成物(臭素が水素に置換されたもの)の84:16混合物であることを示した。混合物を室温に冷却し、1gスケールのパイロット反応からの粗製の反応混合物と合わせ、EtOAc(500mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮して、6-(N-(3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(93.1g)を薄黄褐色固体として得た。LCMS(ESI):713(M+H+)。この物質を5:1THF/MeOH(524mL)に溶解し、溶液を1N HCl水溶液(440mL)で処理した。黄褐色固体が素早く沈殿した。混合物を70℃に加熱した。固体はゆっくり溶解して、黄色溶液を得た。18時間後、LCMSは、反応が完了していることを示した。溶液を約40℃に冷却し、素早く撹拌した水(1L)とMTBE(1L)との混合物中に注ぎ入れた。混合物に、1N NaOH水溶液(440mL)を加えた。次いで3N NaOH水溶液を加えることにより、pHを約12〜13に調節した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。TLCおよびLCMSによる2相の分析では、所望の生成物がプロチオ副生成物からほぼ完全に分離していることを示した。水相をMTBE(250mLで3回)で洗浄し、次いで濃HClで処理してpHを約2にした。得られた濁った溶液をEtOAc(500mLで4回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を5%ブライン水溶液(1回)、飽和ブライン水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をセライトのパッドを通して濾過により除去して、薄黄色濾液を得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、黄褐色泡状物(39.0g)を得た。この物質をMeCN(400mL)に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、0.1N HCl水溶液(800mL)を滴下漏斗により40分間かけてゆっくり加えた。添加の初期に、少量の予め調製しておいた結晶性6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを溶液にシーディングすると、激しい結晶化が誘導された。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を真空濾過により集め、2:1MeCN水で濯いだ。この物質を1時間吸気乾燥し、次いで一定重量になるまで真空中で乾燥して、6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(28.8g、71%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H) 0.49 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 569 (M+H+)。
レプリコンルシフェラーゼ細胞に基づくアッセイ
方法
各試験化合物のDMSO中1mM原液(150μL)を、96ウェルV底マイクロプレートの第1列に移し、所要の希釈系列の最大濃度の200倍を得た。50μLアリコートを、DMSO(100μL)を含む残りの列の各ウェルに加え、10ポイントにわたる1:3希釈系列を得た。第11列および12列はそれぞれ、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロール用にDMSOのみを含んでいた。各ウェルの10μLを、5% v/vウシ胎児血清、1% v/v非必須アミノ酸溶液、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充したDMEM培地(Invitrogen #41965-039)(90μL)中に移し、所要の希釈系列の最大濃度の20倍を得た。
毒性:複製ウェル由来の発光値を平均し、化合物を含まないコントロールウェルの平均吸光度のパーセンテージとして表し、比較細胞生存率を決定した。化合物の細胞毒性は、生存率の有意な減少が観察される最低濃度として表すか、またはActivityBase(IDBS)ソフトウェアおよびXC50モジュールを介して行う曲線適合を使用して化合物濃度に対して細胞毒性パーセンテージをプロットすることによって50%毒性濃度(CCID50)を決定した。
マウス、ラット、イヌ、またはカニクイザルにおいてin vivo薬物動態研究を行い、クリアランス、経口暴露およびバイオアベイラビリティ(%F)を決定した。溶液用量の化合物を、カテーテルを通して静脈内にまたは経管栄養によって経口的に投与した。血液サンプルは、以下の時点で採取した(n=2または3/経路/種):0.083(静脈内(IV)のみ)、0.167(静脈内(IV)のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、および24時間。Phoenix Winnonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View、CA)を使用して非コンパートメント薬物動態学的パラメータを決定した。各化合物の経口製剤のバイオアベイラビリティは、経口用量正規化AUCinfの、静脈内用量正規化AUCinfに対する比として計算した。結果は表2に示される。
CellzDirect (Durham, NC)から購入した、凍結保存肝細胞を使用して肝細胞インキュベーションを行った。凍結保存肝細胞を液体窒素から取り出し、“XenoTech Protocol for Thawing Cryopreserved Hepatocytes”に記載されるXenoTechのガイドラインに従って、肝細胞単離キットK2000(12/13/2004)を使用して解凍した。肝細胞は、25mM HEPESバッファーおよび2 mM Glutamaxを含有するWilliams E培地(1 mL)中で、1×106個細胞に希釈した。
B = 1.2 x 108細胞/g(マウス、ラット、カニクイザルおよびヒト)また2.4 x 108細胞/g(イヌ)
C =87.5 gm(肝臓)/kg(体重)(マウス)、40 gm(肝臓)/kg(体重)(ラット)、32 gm(肝臓)/kg(体重)(イヌ)、20 gm(肝臓)/kg(体重)(カニクイザル)、26 gm(肝臓)/kg(体重)(ヒト)。
Claims (1)
- 以下の構造:
(1) 以下の構造:
(2) 工程(1)の生成化合物を、N-メチル-2-ピロリドン中CsCO3の存在下で、N2下、イソプロピルブロミドと反応させ、以下の構造:
(3) 工程(2)の生成化合物を、CHCl3中硝酸と反応させ、以下の構造:
(4) 工程(3)の生成化合物を、N2下、CH2Cl2中BCl3と反応させ、以下の構造:
(5) 工程(4)の生成化合物を、N2下、CH2Cl2中4-(ジメチルアミノ)ピリジンおよびトリエチルアミンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(CF3SO2)2Oの存在下で反応させ、以下の構造:
(6) 工程(5)の生成化合物を、Pd(PPh3)4の存在下で、シクロプロピルボロン酸、KFおよびNaBrと反応させ、以下の構造:
で表される化合物を生成する工程;
(7) 工程(6)の生成化合物を、10%Pd/Cおよび水素ガスの存在下で、酢酸エチル中2M HClの中で還元し、以下の構造:
(8) 工程(7)の生成化合物を、CH2Cl2中トリエチルアミンの存在下で、CH3SO2Clと反応させ、以下の構造:
(9) 工程(8)の生成化合物を、エタノール/H2O中で、KOHの存在下で加水分解し、以下の構造:
(10) 工程(9)の生成化合物を、CH2Cl2中で、トリエチルアミンおよび1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下で、メチルアミンとカップリングし、以下の構造:
(11) 工程(10)の生成化合物を、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)中KCO3の存在下で、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエートとカップリングし、以下の構造
(12) 工程(11)の生成化合物を、メタノール中10%Pd/Cおよび水素ガスの存在下で還元し、以下の構造:
(13) 工程(12)の生成化合物を、CH3CN中N-クロロスクシンイミドと反応させ、以下の構造:
(14) 工程(13)の生成化合物を、CH3CN中、NaNO2、HBrおよびCuBrと反応させ、以下の構造:
(15) 工程(14)の生成化合物におけるエステルを、THF中LiBH4およびMeOHにより還元し、以下の構造:
(16) 工程(15)の生成化合物におけるアルコールを、THF中N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で、MOM-Clと反応させ、以下の構造:
(17) 工程(16)の生成化合物を、PdCl2(dppf)-CH2Cl2およびKOAcの存在下で、1,4-ジオキサン中、以下の構造:
(18) 工程(17)の生成化合物を、THF中HClと反応させ、以下の構造:
を含む、前記製造方法。
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