JP6359153B2 - 水酸化カリウムの医薬における使用方法 - Google Patents

Description

本発明は、ある既知の化合物の新しい用途に関するものであり、具体的には水酸化カリウムの医薬における使用方法に関する。

現在、人類の健康を害する痛風、尿路結石、腎臓障害、肥満、糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、心臓血管、脳血管疾患と慢性腎炎などの病気は、全て高尿酸血症が直接的または間接的な危険因子である。尿酸塩は心臓の内膜、外膜、弁膜及び伝導システムの中で堆積し、さらに心臓損傷、不整脈や心不全などの異常現象を起こす。6403名の患者を対象とする臨床観察で血尿酸値レベルが腎機能異常の独立した危険要素であることを発見した（非特許文献１）。世界保健機関の統計によると、高尿酸血症の患者は寿命が健康な人より平均的に6年も短いという。非特許文献２の摘要によると、痛風の発病率はアメリカが3 . 9 %、フランスが0 . 9％、イギリスが1.4%-2.5%、ドイツが1 . 4％、ニュージーランドヨーロピアンとマオリ人がそれぞれ3 . 2％、6 . 1％である。我が国では毎年高尿酸血症による死亡者が三百万人以上に達しており、五億人以上の患者に関わる。血清尿酸値を下げることが、これらの疾病を治療する基礎である。
尿酸は炭素、水素、窒素、酸素を含んでいるヘテロ環式化合物であり、プリンの代謝産物である。学名は2,6,8- 3ヒドロキシプリン、分子式はC₅H₄N₄O₃、分子量は168.10、記号はHUr、その解離定数（PKa）はそれぞれ5.75（第９の窒素解離）と10 . 3（第３の窒素解離）、形態は白い結晶である。融点は300℃を超える。お湯にやや溶けやすく、アルカリに溶けやすい。37℃の場合、尿酸ナトリウムの溶解度が8.0mmol / Lであり、尿酸の溶解度が0.5mmol / Lである。その溶解度積定数Kspはそれぞれ：

Ksp(尿酸ナトリウム) =［Ｎａ⁺］［Ｕｒ^-］=0.008×0.008=6.4×10^-5

Ksp(尿酸) =［Ｈ⁺］［Ｕｒ^-］=0.0005×0.0005=2.5×10^-7

健康な人の体内に一定量の尿酸が含まれているほか、毎日新しく尿酸を生成すると同時に、生成量に相当する尿酸を排出してバランスを保っている。一旦バランスが崩れて体内に滯在する尿酸が多すぎると、高尿酸血症を起こすのが痛風の主な原因である。しかし、少数の痛風患者は、痛風発作時血清尿酸値が正常である。その原因は尿酸結晶の析出である。通常血清尿酸値が上昇したのに痛風が発作しない人を高尿酸血症の患者という。
現在、高血清尿酸値を下げる薬剤と痛風を治療する薬剤は大きく二種類に分けられ、すなわち体内の尿酸合成を抑制するものと***を加速するものである。アロプリノールは体内の尿酸合成を抑制できる薬剤である。尿酸の***を促す薬剤は主に炭酸水素ナトリウム、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾンと臭化ベンジルマロンがある。

痛風の診断と治療、趙聖川編著、第40-47ページ、軍事医学科学出版社、2002年2月に出版 2015年アメリカリウマチ学会/ヨーロッパ抗リウマチ連盟の痛風分類基準

しかしながら、どんな薬剤でも副作用と禁忌症があり、例えばコルヒチンを服用したら、尿酸値は下がるが、腎臓の衰えを招くことになる。そのため、安全且つ効果的に血清尿酸値を下げる薬剤の開発は世界的な焦眉の問題である。
本発明の発端は、申請者本人に高血尿酸症があり、最終的に痛風になってしまったことである。1980年に健康診断で血清尿酸値が基準を超えたことが発見されたが、重要視しなかった。2006年に痛風の兆候があり、2008年に痛風が発作し、歩けなくなってしまった。八年余りの間に探索し続け、外用薬も内服薬も身をもって試薬し、また痛風患者とともに実踐し、自ら試験を行った。諺によると、何事も経験が多いと悟る。申請人が「何事も経験」の実踐中に水酸化カリウムが血清尿酸値の低下と痛風の治療における医薬用途を発見した。

本発明は、高尿酸血症、特に痛風患者に一種の医薬を提供し、効果的に血液中の尿酸含有量を下げることを目的とする。

本発明でいう水酸化カリウム（KOH）の医薬における使用方法は、高尿酸血症および痛風を治療する薬剤の調製におけるKOHの使用である。
ここでいう薬剤は身をもって試験し、効果的であると実証された外用薬と内服薬である。

高尿酸血症患者には、浸し液に足を浸す方法（つまり足湯）を採用することが好ましい。水を溶剤とし、濃度0.01 mol/L - 0.05 mol/Lの（KOH）溶液、すなわち浸し液を調製し、この浸し液に直接足を浸す。熱浴でもよく、溶液を40℃-48℃まで加熱してから足を浸す。急性痛風患者にとって、発生部位が浸し液に便利に浸せる部位、例えば足首、足指関節、手、腕関節などを浸し液に浸してもよい。発生部位が浸しにくい部位、例えば膝関節、肘関節等には塗り液を採用するのが好ましい。水を溶剤とし、濃度0.1 mol/L - 0.5 mol/LのKOH溶液を調製したものが塗り液である。綿を塗り液につけて発生部位に塗り、もしくは包帯を塗り液につけて発生部位に貼る。外用薬を使う場合は、寒い季節に服を脱ぐことになり非常に不便なので、内服薬を服用するのがよい。水を溶剤とし、濃度0.001 mol/L - 0.005 mol/Lの（KOH）溶液を調製したものが内服液であり、食前に15ミリリットルを飲む。高尿酸血症患者、痛風の急性期、間欠期、慢性期の患者は、外用の塗り液、浸し液と内服液を分けて使用もしくは同時に兼用することができる。

外用薬と内服薬の役割も尿酸の***を促進することである。コルヒチンなどの薬剤と比べて3つの特徴があり、一つ目は薬が効くのが速く、足湯、内服や塗りのいずれを行った場合でも10分以内で症状を緩和し、つまり痛風発作時の痛み、はれ感も軽くなり、行動不自由者が基本的に歩けるようになる。二つ目は効果がでるのが速く、連続で2〜3日治療したら、痛風症状が完全に消え、すべて正常に回復する。三つ目は副作用がなく、KOHの濃度が低いため皮膚を腐食することがなく、またカリウムのイオンが一種の利尿剤であり、腎器官を損傷しない。

KOHにこのような効果がある原理は次の通りである：
血液中の尿酸は主に尿酸ナトリウム（NaUr）の形で存在しており、きわめて少量が尿酸（HUr）分子の形で存在する。もし、血液中の尿酸含有量が上昇し、尿酸と尿酸ナトリウムの濃度が高くなり、それぞれのイオン積数値がその溶解度積定数を超えたら、尿酸と尿酸ナトリウムの結晶が析出し、その結晶が関節部位に沈降することで痛風を誘発する。また、体の他の部位に沈降したら、他の病気を起こす。

血管は透過性であるから、KOHを皮膚によって吸収したら血液に浸透して以下の化学反応が発生する：
ＨＵｒ↓＋ＮａＵｒ↓＋2Ｋ⁺＋2ＨＯ^-＝2Ｋ⁺＋2Ｕｒ^-＋Ｎａ⁺＋ＨＯ^-＋Ｈ₂Ｏ
KOHは尿酸と中和反応を発生し、尿酸ナトリウムとイオン交換反応を発生し、どちらも尿酸カリウムを生成する。尿酸カリウムの溶解度が尿酸と尿酸ナトリウムの溶解度を大きく超えるから、析出した結晶が徐々に溶け、痛風症状が緩和し、全てが溶けたら痛風症状が消える。また、尿酸カリウムの生成は尿酸を尿液から排出することを助長し、血液中の尿酸の含有量を下げる。また、高尿酸血症患者の体液と尿液はしばしば酸性になっている。尿酸カリウムは弱酸と弱アルカリによる塩であり、水の中で分解したら溶液がアルカリ性になるから、KOHはこういう体質の人の体質改善にメリットがある。

上記の理論と申請者の実踐によると、その見込みは予想しやすく、KOHを加工して静脈点滴用のアンプル剤になったら、高尿酸血症、特に痛風患者にはきっとすぐに効果が出る。人体血管のpH耐性が４〜９であるから、その濃度は1μmol/L - 10μmol/Lとするのがよい。

（一） 外用薬の調製
1．浸し液の調製
0.56kgのKOHを取り、１リットルの蒸留水に溶かす。濃度は0.01mol/Lである。
2．塗り液の調製
16.8gのKOHを取り、１リットルの蒸留水に溶かす。濃度は0.3mol/Lである。
3．内服薬の調製
0.12gのKOHを取り、１リットルの蒸留水に溶かす。濃度は0.0021mol/Lであり、一日に一度の頻度で50 mlを内服する。
ここでいうKOHは固体であり、外用薬は化学純（Chemically Pure）を使用し、内服薬は分析純（Analytical reagent） を使用する。

（二） 血清尿酸値の抑制と痛風の治療に関する試験
申請者が身をもって薬剤を試した。
1．2008年5月、痛風が症発し、その部位が足の第１中足趾節関節であり、足が地面につけなくなった。綿に自分で制作した液体（0.1mol/L）をつけて患部に塗ると、約10分後、痛みが緩和し、足が地面につけるようになった。さらに、毎日2〜3回塗ると、3日で痛風症状が消えて、すべてが正常に回復した。

その後、申請者は毎年一度発作し、深刻な年には2、3回発作する。時間は定まらないが、発作部位はいつも足部である。足のだるくて痛い感じが痛風発作の前兆である。2009年から、いったん予兆があったら、すぐにKOH溶液を塗り、だるくて痛い感じが消えるまで続け、効果的に痛風発作を防止した。2013年までの5年間、使用したKOH塗り液のモル濃度は0.1、0.2、0.3と0.4であり、ともに効果があるが、モル濃度が高くなればなるほど、効果が明らかになる。

KOH塗り液は痛風症状を緩和させ、痛風を治療する効果があり、その本質は尿酸の***を促進し、血清尿酸値を下げることである。しかし、これは定性的なことであり、血清尿酸値を下げる定量データを得るため、2014年からKOH浸し液による足湯に換えて、即時に病院で血清尿酸値を検出した。

2．KOH浸し液による足湯試験
2014年12月2日に検出した血清尿酸値は455μmol/Lである。試験当日は2つの鳥レバーを食べる必要があり、翌日に検出した血清尿酸値は495μmol/Lであり、尿液尿酸は6.3mmol/Lである。それは外因性の補充プリンが血清尿酸値を上昇させたことを明らかにした。12月3日に45℃の浸し液（0.01mol/L）で足を一時間浸した後、すぐに安徽医科大学付属巣湖病院で検査を受けたところ、血清尿酸値が486μmol/Lであり、尿液尿酸が6.59mmol/Lであった。血清尿酸値が下がり、尿液尿酸が上昇し、浸し液に足を浸すことが尿酸の排出を効果的に促進することを明らかにした。一日に一度の頻度で浸し液に足を浸しつづけ、12月10日に再検査を受けたところ、血清尿酸値が389μmol/Lになり、下げ幅が21％に達し、正常値208-428μmol/Lの範囲内であった。

3．KOH内服液試験
長年にわたって外用薬の実踐を経り、申請者はKOHのアルカリ性が非常に強いが濃度をうまく制御することで人体を損傷しないことを発見し、皮膚も消化管も損傷しなかった。また、消化管吸収は皮膚吸収より早く、非常に便利である。そこで2016年の１月に内服試験を開始した。2016年4月までに申請者は断続的に水酸化カリウム溶液を23回内服して最適な濃度を、その内服液の濃度（mol / L）が順次に0.001、0.0018、0.0021、0.0025、0.003、0.005から0.00８まで探索し、最終的に内服液濃度を0.001mol/L - 0.005mol/Lに確定した。この濃度の内服液は飲むと白湯と何の違いもなく、体は何の違和感もない。

2016年4月X日に、安徽省巣湖市弘慈医学検査病院で検査したところ、血清尿酸値が351μmol / Lになった。それは申請者のこれまでの最低値である。
痛風病歴のある患者八人による試験
2015年4月18日に、血清尿酸値を検出し、当日に45℃の浸し液（0.01mol/L）で足を一時間浸し、一日に一度の頻度で3日間続ける。4月21日に血清尿酸値を再検出する。データは次のとおりである。

被験者Ｆは足湯の前に安徽省巣湖市整形外科病院で検査し、足湯の後に安徽省巣湖市道徳病院（東風コミュニティ衛生サービスステーション）で検査した。
被験者Ｇは足湯の前、足湯の後ともに合肥市第八人民病院で検査した。
被験者Ｈは足湯の前、足湯の後ともに安徽医科大学付属巣湖病院で検査した。
残りの５人の被験者Ａ〜Ｅは入浴後足湯の前、足湯の後ともに安徽省巣湖市整骨病院で検査した。

被験者Ｅ、被験者Ｆおよび被験者Ｇの三人は足湯の後に血清尿酸値が上昇した。それは三人が痛風発作期であり、血清尿酸の結晶が析出しており、足湯の後に結晶が溶解し、血清尿酸値が上昇したと考えられる。

Claims (6)

1. 水を溶剤とし、水酸化カリウムを加えて水酸化カリウム溶液を調製することで、高尿酸血症および痛風を治療する薬剤を調製する水酸化カリウムの使用方法。
2. 前記薬剤は、水酸化カリウムが高尿酸血症および痛風を治療する外用薬の調製に使用される請求項１に記載の水酸化カリウムの使用方法。
3. 前記外用薬は浸し液であり、前記薬剤の水酸化カリウム濃度は0.01mol/L - 0.05mol/Lである請求項２に記載の水酸化カリウムの使用方法。
4. 前記外用薬は塗り液であり、前記薬剤の水酸化カリウム濃度は0.1mol/L - 0.5mol/Lである請求項２に記載の水酸化カリウムの使用方法。
5. 前記薬剤は、水酸化カリウムが高尿酸血症および痛風を治療する内服薬の調製に使用され、前記薬剤の水酸化カリウム濃度は0.001mol/L - 0.005mol/Lである請求項１に記載の水酸化カリウムの使用方法。
6. 前記薬剤は、水酸化カリウムが高尿酸血症および痛風を治療するアンプル剤の調製に使用され、前記薬剤の水酸化カリウム濃度は1μmol/L - 10μmol/Lである請求項１に記載の水酸化カリウムの使用方法。