JP6340361B2 - がんを処置するための組合せ治療 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１３年４月１２日に出願された国際出願の、米国国内段階への出願であるＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６４５２号であり、２０１２年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／６２４，１９４号および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，１６９号の優先権および利益を主張し、それぞれの内容はその全体を参照により本明細書に組み込む。
配列表の参照による組み込み
２０１４年１０月１４日に作成された「ＥＰＩＺ００９００１ＷＯ＿ＳＴ２．５．ｔｘｔ」という名前のテキストファイルの内容は４５ＫＢのサイズであり、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、ヒストンＨ３上のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−からトリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットである、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤と、１種以上の他の治療剤、特に、抗がん剤とを含む組成物、およびがんを処置するための組合せ治療の方法に関する。
がんのための組合せ治療処置は、複数の手段により疾患を攻撃する理解された利点に一部起因して、より一般的になってきている。多くの有効な組合せ治療処置が過去数十年にわたって同定されてきたが、がんの結果毎年生じる死亡数が継続的に多いことを考慮すると、抗がん処置における使用のための有効な治療レジメンを同定する継続的な必要性が存在する。
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、以下の式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤または医薬として許容されるそれらの塩もしくはエステルを含む組成物を特徴とする。
式（ＩＩａ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を含んでもよい。
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび１個以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換された４から１２員（例えば、４から７員）のヘテロシクロアルキル環である。
Ｑ３は、結合であるまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ７は、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４から１２員（例えば、４から７員）のヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｒ７はＨではない。
Ｒ７は、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換された４から７員のヘテロシクロアルキルである。
Ｒ７は、１個の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または４から１２員（例えば、４から７員）のヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または４から１２員（例えば、４から７員）のヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）である；およびＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または４から１２員（例えば、４から７員）のヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
Ｒ７は、１個の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
Ｒ７は、イソプロピルである。
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈであるまたはアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ８は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
Ｒ８は、メチルである。
Ｒ８は、エチルである。
Ｒ８は、４から７員のヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピランである。
本発明は、表１から選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくはエステルと、１種以上の他の治療剤とを含む組成物を特徴とする。
本発明は、化合物４４
または医薬として許容されるその塩もしくはエステルと、１種以上の他の治療剤とを含む組成物を特徴とする。
本発明のこの態様および他の態様における、一実施形態において、他の治療剤は抗がん剤である。
本発明のこの態様および他の態様における、一実施形態において、他の治療剤は糖質コルチコイドである。
本発明のこの態様および他の態様における、一実施形態において、他の治療剤は、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、およびその類似体、誘導体または組合せから選択される。
本発明のこの態様および他の態様における、一実施形態において、他の治療剤は、プレドニゾン、またはその類似体もしくは誘導体である。
本発明はまた、本明細書に開示された式（ＩＩａ）の化合物から選択される化合物または医薬として許容されるその塩および１種以上の治療剤と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、表Ｉから選択される化合物、１種以上の他の治療剤、または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、本明細書に開示された式（ＩＩａ）の化合物から選択される化合物または医薬として許容されるその塩、１種以上の他の治療剤と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩と、１種以上のさらなる治療剤とを含む治療上有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、疾患を処置または防止するための方法である。本発明の疾患は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることによって影響、処置、または防止され得る。例えば、疾患は、がん、前がん状態、または神経疾患である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。あるいは、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。前がん状態は、例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた。）である。
本発明の対象は、がんまたは前がん状態と診断された、その症状を有する、またはそれを発症するリスクがある任意のヒト対象を含む。本発明の対象は、ＥＺＨ２突然変異体を発現する任意のヒト対象を含む。例えば、ＥＺＨ２突然変異体は、突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入である１個以上の突然変異を含む。本発明のＥＺＨ２突然変異体は、配列番号６に定義される基質ポケットドメイン中に突然変異を含んでもよい。ＥＺＨ２突然変異体は、アミノ酸Ｙ６４１に置換を有してもよい。好ましくは、ＥＺＨ２突然変異体は、以下の突然変異：配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のフェニルアラニン（Ｆ）への置換（Ｙ６４１Ｆ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｙ６４１Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｙ６４１Ｎ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｙ６４１Ｓ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ６４１Ｃ）のうちの１つを有する。
ＥＺＨ２の他の突然変異としては、限定されるものではないが、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号１１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号１１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）が挙げられる。
ＥＺＨ２の他の突然変異は、配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０、もしくは３６３または配列番号３、５もしくは１１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置でのフレームシフト；配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置１４８および１４９でのグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失、または配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７、もしくは６０でのナンセンス突然変異を含んでもよい。
本発明の対象は、任意の１種以上の他の治療剤または本明細書に記載の任意の化合物に対する耐性を有してもよい。例えば、対象はＥＺＨ阻害剤またはプレドニゾンに対する耐性を有してもよい。
本発明は、前記がん細胞を、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上のさらなる治療剤とを含む組成物と接触させることを含む、がん細胞増殖を阻害するための方法を特徴とする。がん細胞増殖の阻害は、がん細胞増殖の遅延、細胞死の誘導、がん細胞生存能力の減少、腫瘍増殖の阻害もしくは遅延、または腫瘍サイズの減少を含む。
本発明は、式（ＩＩａ）の任意の化合物、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とが同時に、または逐次的に投与される組合せ治療の方法を特徴とする。例えば、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩を投与した後、１種以上の他の治療剤を投与してもよい。例えば、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩を投与した後、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物を投与してもよい。式（ＩＩａ）の任意の化合物および／またはそれぞれの治療剤の同時的または逐次的投与は、限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により行われ得る。治療剤は同じ経路または異なる経路によって投与され得る。
本発明において特徴付けられる組合せ治療の方法は、相乗効果をもたらしてもよく、この場合、化合物または他の治療剤の組合せの効果は、単一の薬剤としてのいずれかの化合物または他の治療剤の投与の結果得られる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、単一の薬剤としてのいずれかの化合物または他の治療剤の投与によって達成することができない効果であってもよい。相乗効果としては、限定されるものではないが、腫瘍サイズを減少させること、腫瘍増殖を阻害すること、または対象の生存期間を増加させることによりがんを処置する効果が挙げられる。相乗効果はまた、がん細胞生存能力の低下、がん細胞死の誘導、およびがん細胞増殖の阻害または遅延を含んでもよい。
本発明の組成物は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。任意の他の治療剤は１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩａ）：

（式中、
Ｒ ａ およびＲ ｂ はそれぞれ独立に、Ｈである、または１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ （式中、Ｑ ３ は結合である、または非置換もしくは置換Ｃ １ −Ｃ ３ アルキルリンカーであり、Ｔ ３ はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル、ＯＲ ｄ 、ＣＯＯＲ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｄ 、もしくは−ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり、Ｒ ｄ およびＲ ｅ はそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、または−Ｑ ３ Ｔ ３ はオキソである。）で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ７ は、イソプロピルである、または１個以上の−Ｑ ５ −Ｔ ５ （式中、Ｑ ５ は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｋ 、ＮＲ ｋ Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、またはＣ １ −Ｃ ３ アルキルリンカーであり、Ｒ ｋ はＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、Ｔ ５ はＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ） ｑ Ｒ ｑ （式中、ｑは０、１、または２であり、Ｒ ｑ はＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ ５ がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ ５ はハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ ５ −Ｔ ５ はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ８ はＨ、メチル、またはエチルである。）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
（項目２）
表１に列挙された化合物のいずれか１つまたは医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
（項目３）
化合物４４、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物。
（項目４）
他の治療剤が抗がん剤または糖質コルチコイドである、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デシタビン
、デキサメタゾン、およびその類似体、誘導体、または組合せから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
他の治療剤がプレドニゾン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
治療上有効量の項目１から６のいずれかと、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目８）
治療上有効量の項目１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を処置または防止する方法。
（項目９）
疾患がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることにより影響され得る、項目８に記載の方法。
（項目１０）
疾患ががんまたは前がん状態である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
メチル化状態がＥＺＨ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物と、１種以上の他の治療剤とを、それを必要とする対象に投与することを含み、式（ＩＩａ）と他の治療剤とが同時に、または逐次的に投与される、がんを処置または防止する方法。
（項目１３）
式（ＩＩａ）の化合物が、他の治療剤の投与の前に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
治療上有効用量の項目１に記載の組成物を投与する前に、治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置または防止する方法。
（項目１５）
項目１に記載の組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量でそれを必要とする対象に投与される、項目８または１２に記載の方法。
（項目１６）
式（ＩＩａ）の化合物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目１２または１４に記載の方法。
（項目１７）
１種以上の他の治療剤のそれぞれが０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目１２または１４に記載の方法。
（項目１８）
対象がＥＺＨ２突然変異体を発現する、項目８、１２または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＥＺＨ２突然変異体が１つ以上の突然変異を有し、突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＥＺＨ２突然変異体が配列番号６に定義されるその基質ポケットドメイン中に１つ以上の突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ＥＺＨ２突然変異体がＹ６４１突然変異体である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
Ｙ６４１突然変異体がＹ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１ＮおよびＹ６４１Ｓから選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＥＺＨ２突然変異体が配列番号１のアミノ酸位置６７７、６８７、６７４、６８５、または６４１に突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号２１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号２１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号２１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）からなる群から選択される１個以上の突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０、もしくは３６３、または配列番号３、５もしくは２１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置にフレームシフトを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または２１のアミノ酸位置１４８および１４９にグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または２１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０にナンセンス突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２８）
対象が、単一の薬剤として投与された場合に項目１の組成物のいずれか１つの成分に対する耐性を示した、項目８、１２または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
がん細胞を、項目１に記載の組成物と接触させることを含む、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３０）
がん細胞を、式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤と接触させることを含み、式（ＩＩａ）および他の治療剤が同時にまたは逐次的に送達される、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３１）
式（ＩＩａ）の化合物が他の治療剤の投与の前に投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
治療上有効用量の項目１に記載の組成物を投与する前に、治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３３）
他の治療剤がプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目１２または３０に記載の方法。
（項目３４）
がんがリンパ腫、白血病、またはメラノーマである、項目１２、１４、２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
白血病が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前がん状態が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた。）である、項目３４に記載の方法。
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業界の通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は文脈が別途明確に記述しない限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと類似するまたは等価である方法および材料は本発明の実施または試験において用いられ得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求された本発明に対する先行技術であるとは認められない。衝突する場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。さらに、材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
細胞生存能力に対する組合せ治療の効果を決定するためのインビトロ処置スケジュールを詳述する概略図である。（Ａ）化合物４４とＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン）の成分の投与前の化合物４４の投与。（Ｂ）ＣＨＯＰ成分の前の化合物４４の投与。（Ｃ）化合物４４とＣＨＯＰ成分の投与前のＣＨＯＰの成分の投与。４日後、細胞生存能力が決定された。 単独で、または組み合わせた、化合物４４およびＣＨＯＰ成分を用いる処置後のインビトロでのがん細胞生存能力を測定する４つのグラフである。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は図１Ａに示されたように処理された。細胞は最初に変化する濃度の化合物４４で処理された。４日後、細胞は変化する濃度の化合物４４および（Ａ）マホスファミド（シクロホスファミド代謝物）、（Ｂ）ドキソルビシン、（Ｃ）ビンクリスチン、または（Ｄ）プレドニゾロン（プレドニゾン代謝物）の組合せで処理された。対照細胞はＤＭＳＯで処理された。細胞生存能力はそれぞれの化合物４４濃度についてＤＭＳＯ処理された細胞生存能力のパーセンテージに対して正規化された。 様々な処置スケジュール後のがん細胞生存能力を測定する３つのグラフである。ＷＳＵ−ＤＣＬＣ２細胞は増加する濃度のプレドニゾロンおよび化合物４４で処理された。細胞は、（Ａ）図１Ａ、（Ｂ）図１Ｂ、または（Ｃ）図１Ｃ中の処置スケジュールに従って化合物４４およびプレドニゾロンで処理された。細胞生存能力は、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ処理された試料に対して正規化された。 異なるＥＺＨ２突然変異を有する細胞系におけるプレドニゾロンおよび化合物４４を用いる処理後のがん細胞生存能力を測定する３つのグラフである。細胞は図１Ａに記載のように、増加する濃度のプレドニゾロンおよび化合物４４で処理された。細胞生存能力は、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ処理された試料に対して正規化された。（Ａ）ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は、Ｙ６４１Ｆ突然変異を発現し、ＥＺＨ２阻害剤に対して感受性である。（Ｂ）ＲＬ細胞は、Ｙ６４１Ｎ突然変異を発現し、ＥＺＨ２阻害剤およびプレドニゾロンに対して耐性である。（Ｃ）ＯＣＩ−ＬＹ１９細胞は、Ｙ６４１で野生型であり、プレドニゾロンに対する感受性を示すが、化合物４４に対する感受性または化合物４４とプレドニゾロンとの組合せに対する増大した感受性を示さない。 インビボでの化合物４４とＣＨＯＰ成分との同時投与に関する薬物動態プロファイルのパネルを示す５つのグラフである。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、化合物４４およびＣＨＯＰ成分の単回経口投与を投与された。血漿中の化合物４４の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、投与の０−２４時間後の様々な時点で測定された。シクロホスファミドは、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により投与された。ビンクリスチンは、０．３７５ｍｇ／ｋｇで静脈内注射により投与された。ドキソルビシンは、２．４７５ｍｇ／ｋｇで静脈内注射により投与された。プレドニゾロンは、０．１５ｍｇ／ｋｇで経口投与により投与された。化合物４４は、２２５ｍｇ／ｋｇで経口投与により投与された。 腫瘍増殖および生存に対する、ＳＵＤＨＬ６異種移植モデルにおける化合物４４およびＣＨＯＰ投与の効果を示す２つのグラフである。無胸腺ヌードマウスは、１ｘ１０７個のＳＵＤＨＬ６ヒトリンパ腫細胞を皮下注射された。腫瘍が約１２０ｍｍ３のサイズに達した後、化合物４４は１日３回（ＴＩＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で示された用量で２８日間にわたって投与された。ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾン）は１日目および８日目に、１日２回、２２５ｍｇ／ｋｇを受けているマウスに投与された（２２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤおよびＣＨＯＰ）。対照マウスは、化合物４４（ビヒクル）またはＣＨＯＰのみ（ＣＨＯＰ）を受けなかった。腫瘍体積は週に２回測定された。腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達した時、または１回目の投与の６０日後に、動物を安楽死させた。（Ａ）腫瘍増殖遅延分析のために、６０日間にわたってまたは腫瘍が２０００ｍｍ３に達するまで週に２回、腫瘍を測定することにより、それぞれの処置群について腫瘍体積中央値が算出された。（Ｂ）Ｋａｐｌａｎ−ｍｅｉｅｒ曲線は、マウスの生存率を示す。 腫瘍増殖および生存に対する、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植モデルにおける化合物４４およびＣＨＯＰの投与の効果を示す３つのグラフである。ＳＣＩＤマウスは、１ｘ１０７個のＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ヒトリンパ腫細胞を皮下注射された。腫瘍が約１２０ｍｍ３のサイズに達した後、化合物４４は、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）、示された用量で２８日間にわたって投与された。ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾン）は、１日２回、２２５ｍｇ／ｋｇを受けているマウス（２２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤおよびＣＨＯＰ）に１日目および２２日目に投与された。対照マウスは、化合物４４（ビヒクル）を受けなかった、またはＣＯＰのみ（ＣＯＰ）を受けた。腫瘍体積は週に２回測定された。動物を、１回目の投与の２８日後に安楽死させた。（Ａ）処置の経過にわたって平均腫瘍体積を測定することにより、処置有効性が決定された。（Ｂ）化合物４４の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、投与の２８日前（トラフ）および投与の３時間後（後）にマウスからの血漿中で測定された。（Ｃ）化合物４４の濃度（ｎｇ／ｇ）は、投与の３時間後２８日目にマウスからの腫瘍組織から測定された。 ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植モデルからの腫瘍試料に由来するヒストンメチル化状態を示すウェスタンブロット分析およびグラフである。腫瘍は、注射の２８日後に収穫され、ヒストンが抽出された。（Ａ）ウェスタンブロットは、ヒストンＨ３のトリメチル化リシン２７および総ヒストンＨ３タンパク質を特異的に認識する抗体（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）でプローブ化された。（Ｂ）腫瘍のメチル化状態は、ＥＬＩＳＡにより決定された。Ｈ３Ｋ２７トリメチル化が検出され、総ヒストンＨ３レベルに対して正規化された。 腫瘍増殖および生存に対する、ＳＵＤＨＬ１０異種移植モデルにおける化合物４４およびＣＯＰの投与の効果を示す４つのグラフである。ＳＣＩＤマウスは、１ｘ１０７個のＳＵＤＨＬ１０ヒトリンパ腫細胞を皮下注射された。腫瘍が約１２０ｍｍ３のサイズに達した後、化合物４４は１日２回（ＢＩＤ）、示された用量で２８日間にわたって投与された。ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）は、１日２回、２５０ｍｇ／ｋｇを受けているマウス（２５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤおよびＣＯＰ）に１日目および２２日目に投与された。対照マウスは、化合物４４（ビヒクル）またはＣＯＰのみ（ＣＯＰ）を受けなかった。腫瘍体積は、週に２回測定された。（Ａ）処置の経過にわたって平均腫瘍体積を測定することにより、処置有効性が決定された。（Ｂ）平均腫瘍重量は、マウスを１回目の投与後２８日目に安楽死させた後に決定された。（Ｃ）腫瘍増殖遅延分析のために、平均腫瘍体積およびＳＥＭは、６０日間にわたって週に２回または腫瘍が２０００ｍｍ３に達するまで、腫瘍を測定することによりそれぞれの処置群について算出された。（Ｄ）Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線は、処置されたマウスの生存率を示す。 ＳＵＤＨＬ１０異種移植モデルにおけるＣＯＰおよび化合物４４の投与後の薬物動態および薬力学プロファイルを示す４つのグラフである。腫瘍担持マウスを、処置の２８日後に安楽死させ、組織が収穫された。（Ａ）化合物４４の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、投与前（トラフ）および投与後（後）２８日目にＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりマウスからの血漿中で測定された。腫瘍担持マウスからの様々な組織のメチル化状態は、ＥＬＩＳＡにより決定された：（Ｂ）腫瘍、（Ｃ）脾臓、および（Ｄ）骨髄。Ｈ３Ｋ２７トリメチル化が検出され、総ヒストンＨ３レベルに対して正規化された。
本発明は、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と他の抗がん剤とを組み合わせて用いて、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤および抗がん剤を単独で用いて腫瘍を処置することにより達成されるものよりも優れた結果で特定の腫瘍を処置することができるという発見に基づくものである。従って、本発明は、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物、およびヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることによって経過が影響され得る疾患、例えば、がんを処置するためのそれらの使用に関する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物と、プレドニゾンとを含む組成物を特徴とする。本発明はまた、がん、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＣＬＢＬ）を処置するための、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と、１種以上の治療剤、例えば、式（ＩＩａ）の化合物とプレドニゾンを含む組合せ治療のための方法も含む。特に、本発明の方法は、がんを処置もしくは防止する、またはがん細胞増殖を阻害するのに有用である。
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３上のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−からトリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７トリメチル化は、ヒストン改変部位の近くにある特定の遺伝子の転写を抑制するための機構である。このトリメチル化は、前立腺がんなどのがんにおいて発現が変化するがんマーカーであることが知られている（例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号を参照されたい。）。他の研究は、脱調節されたＥＺＨ２発現、転写抑制、および新生物形質転換の間の機能的関連に関する証拠を提供した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ ４１９（６９０７）：６２４−９頁、Ｋｌｅｅｒら（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（２０）：１１６０６−１１頁。
本発明の一態様は、治療上有効量のＥＺＨ２阻害剤と１種以上の他の治療剤とを、ＥＺＨ２突然変異体を発現する対象に投与することにより、対象におけるがんまたは前がん状態の症状を処置または軽減するための方法に関する。本発明のＥＺＨ２突然変異体とは、突然変異ＥＺＨ２ポリペプチドまたは突然変異ＥＺＨ２ポリペプチドをコードする核酸配列を指す。ある特定の実施形態において、ＥＺＨ２突然変異体は、配列番号６に定義されるようにその基質ポケットドメイン中に１個以上の突然変異を含む。例えば、突然変異は、置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入であってもよい。
ヒトＥＺＨ２核酸およびポリペプチドは、以前に記載されている。例えば、Ｃｈｅｎら（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８：３０−７頁［７４６アミノ酸］；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０［７４６アミノ酸］；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４４５６およびＮＰ＿００４４４７（アイソフォームａ［７５１アミノ酸］）；ならびにＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１５２９９８およびＮＰ＿６９４５４３（アイソフォームｂ［７０７アミノ酸］）（それぞれ、その全体を参照により本明細書に組み込む。）を参照されたい。


核受容体結合ＳＥＴドメインタンパク質１（ＮＳＤ１）のＡ鎖に基づく部分ＥＺＨ２タ
ンパク質の構造モデルは、以下に提供される。このモデルは、配列番号１のＥＺＨ２配列
のアミノ酸残基５３３−７３２に対応する。
この構造モデルの対応するアミノ酸配列は、以下に提供される。基質ポケットドメイン中の残基は、下線を付される。ＳＥＴドメイン中の残基は斜体で示される。
ＥＺＨ２の触媒部位は、ＳＥＴドメインとして知られるタンパク質の保存されたドメイン中の残基であると考えられる。ＥＺＨ２のＳＥＴドメインのアミノ酸配列は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０（配列番号１）のアミノ酸残基６１３−７２６に及ぶ以下の部分配列により提供される：
配列番号７において下線付きで示されたチロシン（Ｙ）残基は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０（配列番号１）中のＴｙｒ６４１（Ｙ６４１）である。
ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４４４７（配列番号３）のＳＥＴドメインは、アミノ酸残基６１８−７３１に及び、配列番号６と同一である。配列番号７において下線付きで示されたＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０中にＹ６４１に対応するチロシン残基は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４４４７（配列番号３）中のＴｙｒ６４６（Ｙ６４６）である。
ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿６９４５４３（配列番号５）のＳＥＴドメインは、アミノ酸残基５７４−６８７に及び、配列番号７と同一である。配列番号７において下線付きで示されたＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０中のＹ６４１に対応するチロシン残基は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿６９４５４３（配列番号５）中のＴｙｒ６０２（Ｙ６０２）である。
ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４４４７のＳＥＴドメインをコードするヌクレオチド配列は、
（配列番号８）（式中、Ｙ６４１をコードするコドンは下線付きで示される。）である。
本出願の目的のために、ヒトＥＺＨ２のアミノ酸残基Ｙ６４１は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０中のＹ６４１であるまたはそれに対応するチロシン残基を指すことが理解されるべきである。
また、本出願の目的のために、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体、同等に、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基により置換されているヒトＥＺＨ２を指すことが理解されるべきである。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、チロシン以外のアミノ酸残基による野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基の置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基のフェニルアラニン（Ｆ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、本明細書ではＹ６４１Ｆ突然変異体、または同等に、Ｙ６４１Ｆと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基のヒスチジン（Ｈ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、本明細書ではＹ６４１Ｈ突然変異体、または同等に、Ｙ６４１Ｈと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基のアスパラギン（Ｎ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、本明細書ではＹ６４１Ｎ突然変異体、または同等に、Ｙ６４１Ｎと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基のセリン（Ｓ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、本明細書ではＹ６４１Ｓ突然変異体、または同等に、Ｙ６４１Ｓと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基のシステイン（Ｃ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、本明細書ではＹ６４１Ｃ突然変異体、または同等に、Ｙ６４１Ｃと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＡ６７７突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６７７に対応する単一のアミノ酸残基の非アラニンアミノ酸、好ましくは、グリシン（Ｇ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６７７突然変異体は、本明細書では、Ａ６７７突然変異体、好ましくは、Ａ６７７Ｇ突然変異体、または同等に、Ａ６７７Ｇと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＡ６８７突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６８７に対応する単一のアミノ酸残基の非アラニンアミノ酸、好ましくは、バリン（Ｖ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６８７突然変異体は、本明細書では、Ａ６８７突然変異体、好ましくは、Ａ６８７Ｖ突然変異体、または同等に、Ａ６８７Ｖと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２のＲ６８５突然変異体のアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＲ６８５に対応する単一のアミノ酸残基の非アルギニンアミノ酸、好ましくは、ヒスチジン（Ｈ）またはシステイン（Ｃ）への置換によってのみ野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＲ６８５突然変異体は、本明細書では、Ｒ６８５突然変異体、好ましくは、Ｒ６８５Ｃ突然変異体またはＲ６８５Ｈ突然変異体、または同等に、Ｒ６８５ＨまたはＲ６８５Ｃと呼ばれる。
一実施形態において、ＥＺＨ２の突然変異体のアミノ酸配列は、配列番号６に定義されるようにその基質ポケットドメイン中の１個以上のアミノ酸残基において野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるＥＺＨ２の突然変異体は、本明細書ではＥＺＨ２突然変異体と呼ばれる。
他の例示的置換アミノ酸突然変異としては、配列番号１のアミノ酸位置６７７、６８７、６７４、６８５、または６４１での置換、例えば、限定されるものではないが、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のフェニルアラニン（Ｆ）への置換（Ｙ６４１Ｆ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｙ６４１Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｙ６４１Ｎ）；配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｙ６４１Ｓ）；または配列番号１のアミノ酸位置６４１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ６４１Ｃ）が挙げられる。
また、本発明の突然変異は、配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号１１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号１１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）も含んでもよい。
本発明の突然変異は、配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０もしくは３６３、または配列番号３、５もしくは１１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置でのフレームシフトであってもよい。ＥＺＨ２の突然変異は、配列番号３、５または１１のアミノ酸位置１４８と１４９との間のグルタミン酸（Ｅ）の挿入であってもよい。ＥＺＨ２突然変異の別の例は、配列番号３、５または１１のアミノ酸位置１４８と１４９との間のグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失である。ＥＺＨ２突然変異体は、配列番号３、５または１１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０にナンセンス突然変異をさらに含んでもよい。
ＥＺＨ２についてヘテロ接合性である細胞は、ＷＴ酵素によるＨ３−Ｋ２７ｍｅ１の効率的な形成および突然変異酵素型によるＨ３−Ｋ２７ｍｅ２、特に、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ３へのこの前駆体種の効率的なその後の移行のため、悪性表現型を示すと予想される。
以前の結果は、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の発病に関するＨ３−Ｋ２７モノ−メチル化を実施する酵素と、ある特定の突然変異形態のＥＺＨ２との酵素的カップリングに対する依存性を指摘する。例えば、Ｙ６４１突然変異ＥＺＨ２を発現する細胞は、ＷＴ ＥＺＨ２を発現する細胞よりも低分子ＥＺＨ２阻害剤に対する感受性が高くてもよい。特に、Ｙ６４１突然変異ＥＺＨ２を発現する細胞は、成長、***もしくは増殖の低下を示し、またはさらにはＥＺＨ２阻害剤の処置後にアポトーシスもしくは壊死を受ける。対照的に、ＷＴ ＥＺＨ２を発現する細胞は、ＥＺＨ２阻害剤の抗増殖効果に応答しない（その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願第６１／３８１，６８４号）。
本発明の一態様は、配列番号６に定義されたように基質ポケットドメイン中に突然変異を含むＥＺＨ２突然変異体を発現する対象に、治療上有効量の本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤、例えば、一緒に同時に、逐次的に、または交互に投与されるのに好適な別の薬剤と組み合わせた式（ＩＩａ）の化合物を投与することにより、対象におけるがんまたは前がん状態の症状を処置または軽減するための方法である。
本発明の別の態様は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害するための方法である。この阻害は、対象において、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７からモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、またはその任意の組合せ、例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換などを阻害することを含んでもよい。本明細書で用いられる場合、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合したメチル基を含まないヒストンＨ３を指す。本明細書で用いられる場合、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合した単一のメチル基を含むヒストンＨ３を指す。モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書ではＨ３−Ｋ２７ｍｅ１とも呼ばれる。本明細書で用いられる場合、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合した２個のメチル基を含むヒストンＨ３を指す。ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書ではＨ３−Ｋ２７ｍｅ２とも呼ばれる。本明細書で用いられる場合、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合した３個のメチル基を含むヒストンＨ３を指す。トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書ではＨ３−Ｋ２７ｍｅ３とも呼ばれる。
ヒストンＨ３は、１３６アミノ酸長のタンパク質であり、その配列は公知である。例えば、内容を参照により本明細書に組み込むＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＢ０２５４６を参照されたい。本明細書にさらに開示されるように、完全長ヒストンＨ３に加えて、完全長ヒストンＨ３のＫ２７に対応するリシン残基を含むヒストンＨ３のペプチド断片を、Ｈ３−Ｋ２７ｍ１からＨ３−Ｋ２７ｍ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍ２からＨ３−Ｋ２７ｍ３への変換を評価するためのＥＺＨ２（同様に、突然変異形態のＥＺＨ２）の基質として用いることができる。一実施形態において、そのようなペプチド断片は、ヒストンＨ３のアミノ酸残基２１−４４に対応する。そのようなペプチド断片は、アミノ酸配列ＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹＲＰ（配列番号１０）を有する。
本発明の組成物は、式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤、または医薬として許容されるその塩を含む。式（ＩＩａ）の化合物は、一緒に、逐次的に、または交互に投与されるのに好適な、１種以上の他の治療剤または処置モダリティとの組合せ治療の一部としての投与にとって好適である。本発明の方法にとって好適な式（ＩＩａ）の他の化合物は、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号（その内容はその全体を参照により本明細書に組み込む。）に記載されている。
本発明は、式（ＩＩａ）：
（式中、Ｒ７、Ｒ８、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義される。）
の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
式（ＩＩａ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を含んでもよい。
例えば、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるまたは１個以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、ＲａおよびＲｂの一方は、Ｈである。
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなど）を形成し、この環は１個以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換される。
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し、この環は１個以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換される。
例えば、１個以上の−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
例えば、Ｑ３は、結合であるまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅである。
例えば、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ７は、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルである。
例えば、Ｒ７は、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５でそれぞれ場合によって置換された、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
例えば、１個以上の−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノである。
例えば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または４から７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈであるまたはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、化合物４４
または医薬として許容されるその塩である。
一実施形態において、本発明の化合物は、この化合物自身、すなわち、遊離塩基または「裸の」分子である。別の実施形態において、化合物は、その塩、例えば、裸の分子のモノ−ＨＣｌまたはトリ−ＨＣｌ塩、モノ−ＨＢｒまたはトリ−ＨＢｒ塩である。
本発明の代表的な化合物は、表１に列挙される化合物を含む。以下の表において、
は出現する毎に、
と解釈されるべきである。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどの１から６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）を有し、別の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素単環系または多環系（例えば、融合環、架橋環、もしくはスピロ環）を指す。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンチルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途特定しない限り、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する、飽和または不飽和非芳香族３−８員単環系、７−１２員二環系（融合環、架橋環もしくはスピロ環）、または１１−１４員三環系（融合環、架橋環もしくはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。
「場合によって置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキルを指すまたは炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を置きかえる指定の置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルボニルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
本明細書で用いられる場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルリンカー基を含むことが意図される。アルキルリンカーの例としては、限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの１から６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換において類似するが、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分枝鎖アルケニル基を含む。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）。「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
「場合によって置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニルまたは１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子を置きかえる指定された置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
「アルキニル」は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換において類似するが、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）および分枝鎖アルキニル基を含む。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）。「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
「場合によって置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニルまたは１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子を置きかえる指定の置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
他の場合によって置換された部分（場合によって置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分と、１個以上の指定の置換基を有する部分との両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなどの、１個以上のアルキル基で置換されたものを含む。
「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含むが、環構造中にヘテロ原子を含有しない「コンジュゲート化」または多環系などの芳香族性を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造中に１から４個のヘテロ原子を有することを除いて、上記で定義されたアリール基であり、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶこともできる。本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１個以上のヘテロ原子、例えば、１もしくは１−２個または１−３もしくは１−４個または１−５もしくは１−６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５、６もしくは７員の単環式または７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式芳香族ヘテロ環を含むことが意図される。窒素原子は、置換されていても、または非置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨもしくは定義されたような他の置換基である。））。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐ＝１または２である。））。芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに留意すべきである。
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。
多環式芳香環の場合、ただ１つの環が芳香族である必要があるが（例えば、２，３−ジヒドロインドール）、全ての環が芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。また、第２の環は融合または架橋されていてもよい。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１個以上の環の位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において、上記のそのような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。また、アリールおよびヘテロアリール基は、芳香族ではない脂環またはヘテロ環と融合または架橋されて、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成してもよい。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、いずれも飽和、不飽和、または芳香族であってもよい特定の数の炭素を有する任意の安定な単環、二環または三環を含むことが意図される。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ３−Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環を含むことが意図される。炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。また、架橋された環も炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子を連結する場合に生じる。一実施形態において、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意されたい。環が架橋される場合、環について記載される置換基も架橋上に存在してもよい。融合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。ヘテロ環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。ヘテロ環の例としては、限定されるものではないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
ヘテロ環基の例としては、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定の原子の通常の価数を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定の原子上の任意の１個以上の水素原子が示された基から選択されたものと置きかえられることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置きかえられる。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環の二重結合は、本明細書で用いられる場合、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分に強固である化合物を示すことを意味する。
ある置換基に対する結合が環中の２個の原子を接続する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は環中の任意の原子に結合され得る。ある置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合される原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基はそのような式中の任意の原子により結合され得る。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
任意の変数（例えば、Ｒ１）が化合物の任意の構成要素または式において２回以上出現する場合、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現でのその定義とは無関係である。かくして、例えば、ある基が０−２個のＲ１部分で置換されることが示される場合、この基は最大２個のＲ１部分で場合によって置換されていてもよく、Ｒ１は出現する毎に、Ｒ１の定義とは独立に選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素原子がハロゲン原子により置きかえられた部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で接続された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、限定されるものではないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１−Ｃ６アルキルエステルを指す。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する部分を含む。「置換アシル」は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により置きかえられたアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が１個以上の炭化水素骨格炭素原子を置きかえる、上記のアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシラジカルの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられる。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と接続されたアルキル基を含有する化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で接続された炭素を含有する化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する部分を含む。チオエーテルの例としては、限定されるものではないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが挙げられる。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合した部分を指し、「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した部分を指す。
本明細書で用いられる「アミン」または「アミノ」とは、非置換または置換−ＮＨ２を指す。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合した化合物群を含む。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、それぞれ、窒素が少なくとも１個または２個のアリール基に結合した基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」とは、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシを指す。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合したアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」とは、アルキル基にも結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合した基を含む。アシルアミノの例としては、限定されるものではないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が挙げられる。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。それはまた、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が、カルボニル基の炭素に同様に結合した窒素原子に結合した部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含有する本発明の化合物は、本発明の他の化合物を得るために酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いる処理によりＮ−オキシドに変換することができる。かくして、全ての示された、特許請求された窒素含有化合物は、価数および構造により許容される場合、示されるような化合物と、そのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と命名することができる。）との両方を含むと考えられる。さらに、他の例において、本発明の化合物中の窒素を、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物を、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。全ての示された、特許請求された窒素含有化合物も、価数および構造により許容される場合、示されるような化合物と、そのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、３−１４員炭素環もしくは３−１４員ヘテロ環））誘導体との両方を包含するとも考えられる。
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの事例において便宜上ある特定の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのあらゆる異性体を含む。さらに、式により表される化合物について、結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲内に含まれることに留意されたい。さらに、インビボで本発明の化合物の分解により生成されるいわゆる代謝物も本発明の範囲内に含まれる。
「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序または空間中のそれらの原子の配置において異なる化合物を意味する。空間中のそれらの原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの等量の個々のエナンチオマー形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
４個の非同一の置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６、５、３８５頁；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６、７８、４１３頁；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２頁；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６、１２、８１頁；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４、４１、１１６頁）に従って順位付けられる。
「幾何異性体」は、その存在を二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）の周囲の束縛回転に負うジアステレオマーを意味する。これらの配置は、基がＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則による分子中の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥによってその名称において区別される。
本発明の化合物を異なるキラル異性体または幾何異性体として記載することができることが理解されるべきである。また、化合物がキラル異性形態または幾何異性形態を有する場合、あらゆる異性形態が本発明の範囲内に含まれることが意図され、化合物の名称が任意の異性形態を排除するものではないことも理解されるべきである。
さらに、本発明において考察される構造および他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なるように配置された立体異性体の型である。アトロプ異性体は、その存在を、中心結合の周囲の大きい基の回転の束縛により引き起こされる制限回転に負う。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、選択された事例において２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性形態から別の異性形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接するコンジュゲートした二重結合のスイッチを伴う水素原子のホルマール移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中で、互変異性体の化学的平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨなどのいくつかの因子に依存する。互変異性化により相互に変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能である互変異性の様々な型のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性においては、電子および水素原子の同時的シフトが起こる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する結果として生じ、それに、グルコースにより示されるような環式（環状）形態を与える。
一般的な互変異性体対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、ヘテロ環中（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどのヌクレオ塩基中）のアミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール平衡の例は、以下に示されるような、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと、対応するピリジン−２−オールとの間のものである。
本発明の化合物を異なる互変異性体として記述することができることが理解されるべきである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲に含まれることが意図され、化合物の名称が任意の互変異性形態を排除するものではないことも理解されるべきである。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶パッケージング配置で結晶化し、その全てが同じ元素組成を有することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化率、保存温度、および他の因子により、１つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形を、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
本明細書に開示される式（ＩＩａ）の化合物は、その化合物自身、ならびに必要に応じて、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグを含む。例えば、塩を、アニオンと、アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。「医薬として許容されるアニオン」という用語は、医薬として許容される塩を形成させるのに好適なアニオンを指す。同様に、塩を、カチオンと、アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボキシレート）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。また、アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含有するそれらの塩も挙げられる。塩形態において、化合物と、塩のカチオンまたはアニオンとの比率は、１：１であってよく、または１：１以外の任意の比率、例えば、３：１、２：１、１：２または１：３であってもよいことが理解される。
プロドラッグの例としては、対象への投与の際に、活性なアリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物を提供することができる、エステルおよび他の医薬として許容される誘導体が挙げられる。
さらに、本発明の化合物、例えば、この化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、かくして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する１分子の物質との組合せにより形成される。
本明細書で用いられる「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似するが、組成においてわずかに異なる化合物（ある原子の、異なる元素の原子による、もしくは特定の官能基の存在下での置きかえ、またはある官能基の別の官能基による置きかえのように）を指す。かくして、類似体は、参照化合物と機能および外見において類似するまたは同等であるが、構造または起源においてはそうではない化合物である。
本明細書で定義される「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換された化合物を指す。例えば、式（Ｉ）により表される化合物は全て、アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
「生物学的等価体」という用語は、原子または原子群の、別の広く類似する原子または原子群との交換の結果生じる化合物を指す。生物学的等価体置換の目的は、親化合物と類似する生物学的特性を有する新しい化合物を作出することである。生物学的等価体置換は、物理化学またはトポロジーに基づくものであってもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されるものではないが、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが挙げられる。例えば、ＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６、３１４７−３１７６頁、１９９６を参照されたい。
本発明は、親化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般例として、限定されるものではないが、水素の同位体としては三重水素および二重水素が挙げられ、炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
本明細書に記載の本発明の式（ＩＩａ）の任意の化合物は、ＥＺＨ２阻害剤であってもよい。
本発明のある特定の態様において、ＥＺＨ２の阻害剤は、それが野生型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するよりも効率的にＥＺＨ２突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する場合、ＥＺＨ２突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を「選択的に阻害する」。例えば、一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも４０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも５０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも６０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも７０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも８０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。一実施形態において、選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に関するＩＣ５０よりも少なくとも９０％低いＥＺＨ２突然変異体に関するＩＣ５０を有する。
一実施形態において、ＥＺＨ２突然変異体の選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に対する阻害効果を本質的に示さない。
本発明のある特定の態様において、阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害する。一実施形態において、阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害すると言われる。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換はＨ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換に先行するため、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換の阻害剤は、天然でＨ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換も阻害する、すなわち、阻害剤はＨ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害する。阻害剤また、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換を阻害することなく、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害することもできる。この型の阻害は、Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化を阻害することがないにも拘らず、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化の阻害ももたらす。
一実施形態において、阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害する。そのような阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換のみを直接的に阻害することができる。あるいは、そのような阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１のＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換と、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２のＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換との両方を直接的に阻害することができる。
本発明のある特定の態様において、阻害剤化合物は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害を、任意の好適な方法を用いて検出することができる。この阻害を、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の速度に関して、またはヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の生成物として測定することができる。
阻害は、好適な対照と比較した測定可能な阻害である。一実施形態において、阻害は、好適な対照と比較した少なくとも１０％の阻害である。すなわち、阻害剤を用いる場合の酵素活性の速度または生成物の量は、阻害剤を用いない場合の対応する速度または量の９０％以下である。様々な他の実施形態において、阻害は、好適な対照と比較した少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、または９５％の阻害である。一実施形態において、阻害は、好適な対照と比較した少なくとも９９％の阻害である。すなわち、阻害剤を用いる場合の酵素活性の速度または生成物の量は、阻害剤を用いない場合の対応する速度または量の１％以下である。
本発明の組成物は、式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤、または医薬として許容されるそれらの塩とを含む。本発明は、同時製剤または個別製剤としての、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤または医薬として許容されるそれらの塩との投与であって、製剤の投与が同時的、逐次的、または交互的である投与を提供する。ある特定の実施形態において、他の治療剤は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当業界で認識される薬剤であってもよい。他の実施形態において、他の治療剤は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当業界で認識されていない薬剤であってもよい。一態様において、他の治療剤は、本発明の組成物に有益な特性を付与する薬剤（例えば、組成物の粘度に影響する薬剤）であってもよい。本発明の組成物に対する有益な特性としては、限定されるものではないが、式（ＩＩａ）の化合物と、１種以上の他の治療剤との組合せから得られる薬物動態的または薬力学的同時作用が挙げられる。例えば、１種以上の他の治療剤は、抗がん剤または化学療法剤であってもよい。例えば、１種以上の他の治療剤は、糖質コルチコイドであってもよい。例えば、１種以上の他の治療剤を、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、またはそれらの機能的類似体、誘導体、プロドラッグ、および代謝物から選択することができる。別の態様において、他の治療剤は、プレドニゾンまたはその活性代謝物であるプレドニゾロンであってもよい。
以下に記載の治療剤は、例示目的のものであり、限定を意図するものではない。本発明は、以下の一覧から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む。本発明は、本発明の組成物がその意図される機能を実施することができるように、１種より多い他の治療剤、例えば、２、３、４、または５種の他の治療剤を含んでもよい。
一実施形態において、他の治療剤は抗がん剤である。一実施形態において、抗がん剤は、ＨＤＡＣ阻害剤などのヒストン改変に影響する化合物である。ある特定の実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤（例えば、２ＣｄＡ、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＴＧ、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸、アメトプテリン、Ａｒａ−Ｃ、アザシタジン、ＢＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、クロファラビン、Ｃｌｏｌａｒ（商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダウノルビシン塩酸塩、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）、ＤＩＣ、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、リン酸エトポシド、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、ＦＵＤＲ（登録商標）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｆｅｘ（登録商標）、イキサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌ−ＰＡＭ、リソドレン、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、ｍｉｔｈｒａｃｉｎ、マイトマイシン−Ｃ、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ニロチニブ、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、窒素マスタード、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、カルムスチンインプラントを含むプロリフェプロスパン２０、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、ＴＥＳＰＡ、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｉｄａｚａ（商標）、硫酸ビンクリスチン、ＶＭ ２６、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）およびＺａｎｏｓａｒ（登録商標））；生物製剤（例えば、アルファインターフェロン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標）、エルロチニブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、インターロイキン−２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、レナリドミド、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）およびＺｅｖａｌｉｎ（商標））；コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＤｅｌｔａＳｏｎｅ（登録商標）およびＤｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標））；ホルモン療法剤（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ならびに放射性医薬品（例えば、Ｉｏｄｏｔｏｐｅ（登録商標）、Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｈｏｓｐｈｏｃｏｌ（登録商標）およびＳａｍａｒｉｕｍ ＳＭ−１５３）からなる群から選択される。
別の実施形態において、他の治療剤は、アルキル化剤を含む群から選択される化学療法剤（抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる。）；抗生物質；代謝拮抗剤；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体；ＥＧＦＲ阻害剤；ＨＥＲ２阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ホルモン；有糸***阻害剤；ＭＴＯＲ阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的剤、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的もしくは酵素（例えば、キナーゼもしくはタンパク質メチルトランスフェラーゼ）の阻害剤、シチジン類似体薬またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに列挙された任意の化学療法剤、抗新生物剤もしくは抗増殖剤である。
アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ；Ｎｅｏｓａｒ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）；メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）；ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ）；イホスファミド（Ｉｆｅｘ）；メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）；ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）；シスプラチン（ＣＤＤＰ；Ｐｌａｔｉｎｏｌ）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）；またはストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）が挙げられる。
抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）；ドキソルビシンリポソーマル（Ｄｏｘｉｌ）；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）；ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）；ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）；ダクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）；プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）；マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）；またはバルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）が挙げられる。
代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ）；メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）；ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ）；クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ Ｎｏｖａｐｌｕｓ）；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ）；ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）；プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）；フルダラビン（Ｏｆｏｒｔａ）；メトトレキサート（ＭＴＸ；Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）；メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）；チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ）；ＴＳ−１またはシタラビン（Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ）が挙げられる。
解毒剤の例としては、限定されるものではないが、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）またはメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）が挙げられる。
インターフェロンの例としては、限定されるものではないが、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）またはインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）が挙げられる。
ポリクローナルまたはモノクローナル抗体の例としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；トシツモマブ／ヨウ素１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ；Ｉｎ−１１１；Ｙ−９０ Ｚｅｖａｌｉｎ）；ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ）オルデノスマブが挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；ＰＫＩ−１６６；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）；マツズマブ（Ｅｍｄ７２００）またはＥＫＢ−５６９が挙げられる。
ＨＥＲ２阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）またはＡＣ−４８０が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）が挙げられる。
ホルモンの例としては、限定されるものではないが、タモキシフェン（Ｓｏｌｔａｍｏｘ；Ｎｏｌｖａｄｅｘ）；ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）；メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ；Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ；Ｅｌｉｇａｒｄ；Ｖｉａｄｕｒ）；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）；トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ ＬＡ；Ｔｒｅｌｓｔａｒ Ｄｅｐｏｔ）；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）；フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｘｙ；Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ）；メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ；Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ）；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）；フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；デガレリックス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）；アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）；またはテストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）が挙げられる。
有糸***阻害剤の例としては、限定されるものではないが、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ；Ｏｎｘｏｌ；Ａｂｒａｘａｎｅ）；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ；Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ）；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）；エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ；Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ；ＶｅＰｅｓｉｄ）；テニポシド（Ｖｕｍｏｎ）；イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）；ノコダゾール；エポチロン；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；カンプトテシン（ＣＰＴ）；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）；アムサクリンまたはラメラリンＤ（ＬＡＭ−Ｄ）が挙げられる。
ＭＴＯＲ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）もしくはテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）；ラパムン、リダホロリムス；またはＡＰ２３５７３が挙げられる。
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；ラニビズマブ；ペガプタニブ；またはバンデチニブが挙げられる。
微小管標的剤の例としては、限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが挙げられる。
トポイソメラーゼ毒薬の例としては、限定されるものではないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられる。
タキサンまたはタキサン誘導体の例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびドセタキソールが挙げられる。
一般的な化学療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤の例としては、限定されるものではないが、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ）；イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ；Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ；Ｃｌａｒａｖｉｓ；Ｓｏｔｒｅｔ）；トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ）；デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ）；ポルフィマー（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）；アルセニックトリオキシド（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）；ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）；ミモシン（Ｌｅｕｃｅｎｏｌ）；（１Ｍテガフル−０．４Ｍ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１Ｍオキソン酸カリウム）、またはロバスタチンが挙げられる。
別の態様において、他の治療剤は、化学療法剤またはサイトカイン、例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）である。
さらに別の態様において、他の治療剤は、限定されるものではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リツキシマブ、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ＣＤＤＰ）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ＴＳ−１（１：０．４：１のモル比のテガフル、ギメスタットおよびオタスタットカリウム、Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ−１１（ＣＰＴ−１１、ＩｒｉｎｏｔｅｃａｎもしくはＣａｍｐｔｏｓａｒ（商標））、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な組合せ化学療法剤であってもよい。
別の態様において、他の治療剤は、受容体または非受容体キナーゼなどの酵素の阻害剤であってもよい。受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害剤は、低分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
キナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＶＥＧＦを標的とする。）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２を標的とする。）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ／Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｅｒｂ１を標的とする。）、Ｉｍａｔｉｎｉｂ／Ｇｌｅｅｖｉｃ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的とする。）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｅｒｂ２を標的とする。）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／Ｉｒｅｓｓａ（ＥＧＦＲを標的とする。）、Ｒａｎｉｂｚｕｍａｂ（ＶＥＧＦを標的とする。）、Ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ（ＶＥＧＦを標的とする。）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ／Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｂ１を標的とする。）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的とする。）、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的とする。）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブジトシレート（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする。）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ／Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（ＥＧＦＲを標的とする。）、Ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的とする。）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲなどの複数を標的とする。）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする。）、ＰＫＩ−１６６（ＥＧＦＲを標的とする。）、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ／ＣＩ−１０３３（ＥＧＦＲを標的とする。）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ／ＳＵ−１１４６４／Ｓｕｔｅｎｔ（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的とする。）、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的とする。）、ＥＫＢ−５６９（ＥＧＦＲを標的とする。）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的とする。）、ＰＫＣ−４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３を標的とする。）、Ｖａｔａｌａｎｉｂ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的とする。）、ＣＥＰ−７０１（ＦＬＴ３を標的とする。）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的とする。）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的とする。）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３を標的とする。）、ＶＸ−３２２（ＦＬＴ３を標的とする。）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的とする。）、ＢＭＳ−３５４８２５（ＳＲＣを標的とする。）、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣを標的とする。）、ＣＰ−６９０（ＪＡＫを標的とする。）、ＡＧ−４９０（ＪＡＫを標的とする。）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（ＪＡＫを標的とする。）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（ＪＡＫを標的とする。）、ソラフェニブ／Ｎｅｘａｖａｒ（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、およびＲＥＴを標的とする。）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ／Ｓｐｒｙｃｅｌ（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３を標的とする。）、ＡＣ−４８０（全てのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」を標的とする。）、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂジホスフェート（ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔを標的とする。）、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ（ＲＡＮＫＬを標的とし、ＳＲＣを阻害する。）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的とする。）、ならびにＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３などの複数を標的とする。）が挙げられる。
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、Ｒａｐａｍｕｎｅ（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする。）、Ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ（ｍＴＯＲを標的とする。）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする。）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする。）、Ｅｒｉｌ／Ｆａｓｕｄｉｌ塩酸塩（ＲＨＯを標的とする。）、Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ（ＣＤＫを標的とする。）、Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ／ＣＹＣ２０２／Ｒｏｓｃｏｖｉｔｒｉｎｅ（ＣＤＫを標的とする。）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（ＣＤＫを標的とする。）、Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ（ＰＫＣを標的とする。）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的とする。）、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ（ＰＫＣを標的とする。）、ＫＡＩ−９８０３（ＰＫＣを標的とする。）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的とする。）、ＶＸ−６８０（Ａｕｒｏｒａキナーゼを標的とする。）、Ａｚｄ１１５２（Ａｕｒｏｒａキナーゼを標的とする。）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする。）、ＳＣＩＯ−４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする。）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする。）、ＣＣ−４０１（ＪＮＫを標的とする。）、ＣＥＰ−１３４７（ＪＮＫを標的とする。）、およびＰＤ３３２９９１（ＣＤＫを標的とする。）が挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）；テムイロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）；バタラニブ（Ｐｔｋ７８７；ＺＫ２２２５８４）；ＣＥＰ−７０１；ＳＵ５６１４；ＭＬＮ５１８；ＸＬ９９９；ＶＸ−３２２；Ａｚｄ０５３０；ＢＭＳ−３５４８２５；ＳＫＩ−６０６；ＣＰ−６９０；ＡＧ−４９０；ＷＨＩ−Ｐ１５４；ＷＨＩ−Ｐ１３１；ＡＣ−２２０；またはＡＭＧ８８８が挙げられる。
本発明は、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物が疾患またはがんの処置を必要とする対象に投与される組合せ治療のための方法を提供する。組合せ治療を、がん細胞に投与して、増殖を阻害するまたは細胞死を誘導することもできる。一態様において、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩は、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む本発明の組成物の投与の前に投与される。一態様において、他の治療剤が単一の組成物中または２種以上の組成物中で投与される、例えば、同時に、逐次的に、または交互に投与されるように、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種以上の治療剤の投与の前に投与される。
一実施形態において、本発明の組成物は、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の抗がん剤、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）またはＲ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン）とを含む。一実施形態において、本発明の組成物は、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、プレドニゾンまたはプレドニゾロンとを含む。本発明の方法は、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、抗がん剤とを投与する組合せ治療を含み、ここで、抗がん剤はＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、プレドニゾン、またはプレドニゾロンである。
ある特定の実施形態において、「組合せ治療」は、逐次的な様式でのこれらの治療剤の投与を包含することが意図され、それぞれの治療剤は異なる時間で投与され、ならびにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤は同時に、または実質的に同時的な様式で投与される。同時投与は、例えば、固定比のそれぞれの治療剤を有する単一のカプセル、またはそれぞれの治療剤の複数の単一のカプセルを対象に投与することにより達成することができる。それぞれの治療剤の逐次的または実質的に同時的な投与を、限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により行うことができる。治療剤を、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。例えば、選択される組合せの第１の治療剤を、静脈内注射により投与してもよいが、組合せの他の治療剤を経口投与してもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与する、または全ての治療剤を静脈内注射により投与することができる。治療剤を交互に投与してもよい。
本発明のある特定の態様において、本発明において特徴付けられる組合せ治療は、疾患またはがんの処置において相乗効果をもたらし得る。「相乗効果」は、治療剤の組合せの有効性が単独で投与された任意の薬剤の効果の合計よりも大きいことと定義される。相乗効果はまた、単一の薬剤としての任意の化合物または他の治療剤の投与によって達成することができない効果であってもよい。相乗効果は、限定されるものではないが、腫瘍サイズを低下させる、腫瘍増殖を阻害する、または対象の生存期間を増加させることによりがんを処置する効果を含んでもよい。相乗効果はまた、がん細胞生存能力の低下、がん細胞死の誘導、およびがん細胞増殖の阻害または遅延を含んでもよい。
本発明のある特定の態様において、「組合せ治療」はまた、他の生物活性成分および非薬物治療（例えば、外科手術または放射線処置）とさらに組み合わせた上記の治療剤の投与を包含する。組合せ治療が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤と非薬物処置との組合せの同時作用に由来する有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間で非薬物処置を行うことができる。例えば、適切な事例において、有益な効果は、非薬物処置が治療剤の投与から一次的に、おそらく数日またはさらには数週間除かれる場合にさらに達成される。
別の態様において、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、類似体もしくはその誘導体を、放射線治療と共に投与することができる。また、放射線治療を、多剤治療の一部として、本発明の組成物および本明細書に記載の別の化学療法剤と共に投与することもできる。
本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または防止する用量の、医薬として好適な担体または賦形剤と混合した、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、本明細書に開示される１種以上の他の治療剤とを含む医薬組成物も提供する。一態様において、本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または防止する用量の、医薬として好適な担体または賦形剤と混合した、表Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む医薬組成物も提供する。別の態様において、本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または防止する用量の、医薬として好適な担体または賦形剤と混合した、化合物４４
または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物を、他の治療剤または治療モダリティと共に、同時に、逐次的に、または交互に投与することもできる。
本発明の組成物の混合物を、単純な混合物として、または好適な製剤化された医薬組成物中で患者に投与することもできる。例えば、本発明の一態様は、治療上有効用量の式（ＩＩａ）のＥＺＨ２阻害剤、または医薬として許容されるその塩、水和物、エナンチオマーまたはその立体異性体；１種以上の他の治療剤、および医薬として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、対象への投与にとって好適な形態の本発明の化合物を含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位投与形態にある。単位投与形態は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上のシングルポンプまたはバイアルなどの任意の様々な形態である。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示される化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、含まれる特定の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて用量に対する日常的な変更を加えることが時には必要であることを理解する。用量はまた、投与経路にも依存する。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬、舌下、胸膜内、くも膜下、鼻内などの様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。一実施形態において、活性化合物は、医薬として許容される担体、必要とされる任意の保存剤、バッファー、または推進剤と滅菌条件下で混合される。
本明細書で用いられる「医薬として許容される」という語句は、合理的な利益／危険比と同じである、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触における使用にとって好適な、妥当な医学的判断の範囲内にある化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
「医薬として許容される賦形剤」は、一般的に安全、非毒性であり、生物学的にもそうでなくても望ましくなくない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬としての使用にとって許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「医薬として許容される賦形剤」は、１つおよび１つを超えるそのような賦形剤の両方を含む。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水などの滅菌希釈剤、塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファー、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整のための薬剤を含んでもよい。塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いてｐＨを調整することができる。親調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射筒または複数用量バイアル中に封入することができる。
本発明の組成物を、化学療法的処置のために現在用いられている多くの周知の方法において対象に投与することができる。例えば、がんの処置のために、本発明の化合物を、腫瘍に直接注射する、血流もしくは体腔に注射する、または経口摂取する、またはパッチを用いて皮膚を通して適用することができる。選択される用量は、有効な処置を構成するのに十分なものであるが、受け入れられない副作用を引き起こすほど高くないものであるべきである。疾患状態の状態（例えば、がん、前がんなど）および患者の健康を、処置後の合理的な期間に密接にモニタリングするのが好ましいものであるべきである。
本明細書で用いられる「治療上有効量」という用語は、同定された疾患もしくは状態を処置、軽減、もしくは防止する、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示す薬剤の量を指す。この効果を、当業界で公知の任意のアッセイにより検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療剤または治療剤の組合せに依存する。所与の状況のための治療上有効量を、医師の技術および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。好ましい一態様において、処置される疾患または状態は、がんである。別の態様において、処置される疾患または状態は、細胞増殖障害である。
ある特定の実施形態において、組み合わせて用いられるそれぞれの薬剤の治療上有効量は、それぞれの薬剤を単独で用いる単剤治療と比較して組み合わせて用いた場合により低い。そのようなより低い治療上有効量は、治療レジメンのより低い毒性を提供することができる。
任意の化合物について、治療上有効量を、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいて最初に見積もることができる。また、動物モデルを用いて、好適な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）などの、治療／予防有効性および毒性を、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、それをＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。
用量および投与は、活性薬剤の十分なレベルを提供するまたは所望の効果を維持するように調整される。考慮することができる因子としては、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重、および性別、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感度、ならびに治療に対する寛容性／応答が挙げられる。特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、長時間作用する医薬組成物を、３から４日毎、毎週、または２週間毎に１回投与することができる。
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物を、一般的に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル封入、捕捉、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物を、医薬として用いることができる調製物中への活性化合物のプロセッシングを容易にする賦形剤および／または補助剤を含む１種以上の医薬として許容される担体を用いる従来の様式で製剤化することができる。勿論、好適な製剤は、選択される投与経路に依存する。
注射的使用にとって好適な医薬組成物としては、滅菌水性溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌注射溶液もしくは分散液の即興の調製のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与について、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての事例において、組成物は無菌性でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度まで流体であるべきである。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の夾雑作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合、必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止を、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含有させることが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収を、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることによりもたらすことができる。
必要な量の活性化合物を、上記に列挙された成分の１つまたは組合せと共に適切な溶媒中に組み込んだ後、必要に応じて滅菌濾過することにより、滅菌注射溶液を調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本分散媒体および上記に列挙されたものに由来する必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法は、活性成分と、予め滅菌濾過されたその溶液に由来する任意のさらなる所望の成分との粉末をもたらす減圧乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の医薬として許容される担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル中に封入するまたは錠剤中に圧縮することができる。経口治療剤投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。また、経口組成物を、液体担体中の化合物が経口的に適用され、口の中で回され、吐き出されるまたは飲み込まれる洗口液としての使用のための液体担体を用いて調製することもできる。医薬として適合可能な結合剤、および／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含有させることができる。錠剤、ピル剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または類似する性質の化合物のいずれか：微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；スターチもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅなどの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤を含有してもよい。
吸入による投与のために、化合物は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器もしくはディスペンサ、またはネブライザからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
また、全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透される障壁にとって好適な浸透剤が製剤中で用いられる。そのような浸透剤は当業界で一般に公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与を、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与については、活性化合物は、当業界で一般に公知である軟膏、サーブ剤、ゲル、またはクリームに製剤化される。
活性化合物を、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系などの制御放出製剤などの身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する医薬として許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかである。材料を、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的化するリポソームを含む。）を、医薬として許容される担体として用いることもできる。これらのものを、当業者には公知の方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように調製することができる。
投与を容易にするため、および用量の均一性のために単位剤形中に経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で用いられる単位剤形とは、処置される対象のための単位用量として適合する物理的に個別の単位を指す；それぞれの単位は、必要な医薬担体と共に所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤系に関する明細は、活性化合物の独特の特徴および達成される特定の治療効果に直接依存して決定される。
治療適用において、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤化合物、本明細書に記載の他の治療剤、式（ＩＩａ）の化合物と１種以上の他の治療剤とを含む組成物、または本発明に従って用いられる医薬組成物の用量は、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を投与する医師もしくは実務者の経験および判断、特に、選択される用量に影響する他の因子に応じて変化する。一般に、用量は、腫瘍の増殖の遅延、好ましくは、退縮をもたらす、また好ましくは、がんの完全な退縮を引き起こすのに十分なものであるべきである。用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。好ましい態様において、用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様において、用量は、単回、分割、または連続用量中、約０．１ｍｇ／日から約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約１０ｇ／日；約０．１ｍｇから約３ｇ／日；または約０．１ｍｇから約１ｇ／日の範囲にある（用量を、患者の体重についてはｋｇに、体表面積についてはｍ２に、年齢については年に調整することができる。）。薬剤の有効量は、医師または他の有資格観察者により認められるような客観的に同定できる改善を提供するものである。例えば、患者における腫瘍の退縮を、腫瘍の直径を参照して測定することができる。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はまた、処置が停止した後に腫瘍が再発することができないことによっても示される。本明細書で用いられる「用量有効様式」という用語は、対象または細胞中で所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
医薬組成物は、投与のための指示書と共に容器、パック、またはディスペンサ中に含有させることができる。
本発明の組成物は、塩をさらに形成することができる。本発明の組成物は、１分子あたり１つより多い塩、例えば、モノ−、ジ−、トリ−を形成することができる。これらの形態も全て、特許請求される発明の範囲内に包含される。
本明細書で用いられる場合、「医薬として許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって改変される本発明の化合物の誘導体を指す。医薬として許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基のミネラルもしくは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩などが挙げられる。医薬として許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、限定されるものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機および有機酸から誘導されるものが挙げられる。
医薬として許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、いずれかの親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置きかえられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体も包含する。
医薬として許容される塩に対するあらゆる参照が同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）も含むことが理解されるべきである。
本発明の組成物を、エステル、例えば、医薬として許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、その対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたはその他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基を、その対応するエステル、例えば、酢酸、プロピオン酸またはその他のエステルに変換することができる。
本発明の組成物を、プロドラッグ、例えば、医薬として許容されるプロドラッグとして調製することもできる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に用いられ、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは薬剤のいくつかの望ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を増強することが知られているため、本発明の化合物をプロドラッグ形態で送達することができる。かくして、本発明は、本発明で特許請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合にインビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、改変物が日常的な操作で、またはインビボで親化合物に切断されるような方法で化合物中に存在する官能基を改変することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基がインビボで切断され得る任意の基に結合され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成する本発明の化合物を含む。
プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基およびエナンチオマー、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、１−９２頁、Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
組成物、またはその医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下および非経口投与される。一実施形態において、化合物は経口投与される。当業者であれば、ある特定の投与経路の利点を認識する。
化合物を用いる投薬レジメンは、患者の型、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩などの様々な因子に従って選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、状態の進行を防止する、対抗する、または停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
本発明の開示された化合物の製剤化および投与のための技術を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。ある実施形態において、本明細書に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体または希釈剤と共に医薬調製物中で用いられる。好適な医薬として許容される担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液が挙げられる。化合物は、そのような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在する。
別途指摘しない限り、本明細書で用いられる全てのパーセンテージおよび比は、重量による。本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な成分および方法を例示するものである。実施例は、特許請求される発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の成分および方法を同定および使用することができる。
本発明は、経過がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることにより影響され、前記メチル化状態がＥＺＨ２の活性によって少なくとも一部媒介される状態および疾患を処置するための組成物および方法を提供する。ヒストンのメチル化状態のモジュレーションは、同様に、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響し得る。この方法は、そのような処置を必要とする対象に、治療上有効量の本発明の組成物または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む。
異常なヒストンメチル化がある特定のがんおよび前がん状態と関連することがわかっているという事実に少なくとも基づいて、対象においてＥＺＨ２突然変異体を用いてがんまたは前がん状態を処置するための方法は、メチル化を阻害する治療上有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において、対象におけるがんまたは前がん状態を処置するための方法は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７からモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７（Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１）への変換を阻害する治療上有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において、対象におけるがんまたは前がん状態を処置するための方法は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７（Ｋ３−Ｋ２７ｍｅ１）からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７（Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２）への変換を阻害する治療上有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において、対象におけるがんまたは前がん状態を処置するための方法は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７（Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ３）への変換を阻害する治療上有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において、対象におけるがんまたは前がん状態を処置するための方法は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換と、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換との両方を阻害する治療上有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。メチル化の疾患特異的増加は、ヒストンまたはタンパク質メチル化の細胞レベルでの全体的増加の非存在下で重要なゲノム遺伝子座中のクロマチンで起こり得ることに留意することが重要である。例えば、重要な疾患関連遺伝子での異常な過メチル化が、全体的なヒストンまたはタンパク質低メチル化の状況に対して生じることが可能である。
メチル化のモジュレーターを、一般的には、細胞増殖をモジュレートするために用いることができる。例えば、いくつかの事例において、過剰の増殖を、メチル化を減少させる薬剤を用いて低下させることができるが、メチル化を増加させる薬剤を用いて不十分な増殖を刺激することができる。従って、処置することができる疾患は、過増殖性疾患、例えば、良性細胞増殖および悪性細胞増殖（がん）を含む。
ＥＺＨ２により媒介されるタンパク質メチル化が役割を果たす障害は、がん、細胞増殖障害、または前がん状態であってもよい。本発明は、がんの処置にとって有用な医薬品の調製のための、そのような処置を必要とする対象に対する、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体または溶媒和物の使用をさらに提供する。処置することができるがんの例としては、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫；メラノーマ；ならびにＣＭＬなどの白血病が挙げられる。前がん状態の例としては、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ；以前は前白血病として知られていた。）が挙げられる。
一般に、メチル化モジュレーターである化合物を、一般に、細胞増殖をモジュレートするために用いることができる。例えば、いくつかの場合、過剰の増殖はメチル化を減少させる薬剤を用いて低下させることができるが、不十分な増殖はメチル化を増加させる薬剤を用いて刺激することができる。従って、本発明の化合物により処置することができる疾患としては、良性細胞増殖および悪性細胞増殖などの過増殖性疾患が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「それを必要とする対象」は、ＥＺＨ２媒介性タンパク質メチル化が役割を果たす障害を有する対象、または一般の集団と比較してそのような障害を発症するリスクが高い対象である。それを必要とする対象は、前がん状態を有してもよい。好ましくは、それを必要とする対象は、がんを有する。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
本発明の対象は、がんまたは前がん状態と診断された、その症状を有する、またはその症状を発症するリスクがある任意のヒト対象を含む。本発明の対象は、ＥＺＨ２突然変異体を発現する任意のヒト対象を含む。例えば、ＥＺＨ２突然変異体は、突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、もしくは挿入または本明細書に記載の任意の他のＥＺＨ２突然変異である１個以上の突然変異を含む。
それを必要とする対象は、難治性または耐性がんを有してもよい。「難治性または耐性がん」とは、処置に対して応答しないがんを意味する。がんは、処置の開始時に耐性であってもよく、またはそれは処置中に耐性になってもよい。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、多くの最近の治療に関して寛解後にがん再発を有する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、がん処置のためのあらゆる公知の有効な治療を受け、失敗した。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、少なくとも１回の以前の治療を受けた。ある特定の実施形態において、以前の治療は単剤治療である。ある特定の実施形態において、以前の治療は、組合せ治療である。
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、以前の治療の結果として続発性がんを有してもよい。「続発性がん」とは、化学療法などの以前の発がん性治療に起因して、またはその結果として生じるがんを意味する。
対象はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤または任意の他の治療剤に対する耐性を示してもよい。
本発明はまた、がんを有する対象のための組合せ治療を選択する方法も特徴とする。この方法は、対象由来試料中の本明細書に記載の１個以上のＥＺＨ２突然変異を検出するステップ；および１個以上のＥＺＨ２突然変異の存在に基づいて、がんを処置するための組合せ治療を選択するステップを含む。一実施形態において、治療は、本発明の組成物を対象に投与することを含む。一実施形態において、方法は治療上有効量の本発明の組成物を対象に投与することをさらに含む。ＥＺＨ２突然変異を、当業界で公知の任意の好適な方法を用いて検出することができる。さらなる方法は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２０１３００４０９０６号に記載されている。
本明細書に記載の方法および使用は、本発明の組成物（例えば、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物）の対象への投与の前および／または後に、それを必要とする対象に由来する試料中の本明細書に記載の１個以上のＥＺＨ２突然変異を検出するステップを含んでもよい。試験される試料中の本明細書に記載の１個以上のＥＺＨ２突然変異の存在は、対象が本発明の組合せ治療に応答することを示す。
本発明は、対象における本明細書に記載の１個以上のＥＺＨ２突然変異の遺伝子スクリーニングによる対象のための個別化医療、処置および／またはがん管理を提供する。例えば、本発明は、組合せ治療に対する対象の応答性を決定し、対象が組合せ治療に応答する場合、対象に本発明の組成物を投与することによって、それを必要とする対象におけるがんまたは前がん状態の症状を処置または軽減するための方法を提供する。応答性は、対象から試料を取得し、本明細書に記載の１個以上のＥＺＨ２突然変異を検出することによって決定され、そのような１個以上の本明細書に記載のＥＺＨ２突然変異は、対象が本発明の組成物に応答することを示す。一度、対象の応答性が決定されたら、治療上有効量の組成物、例えば、式（ＩＩａ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物を投与することができる。組成物の治療上有効量は、当業者によって決定され得る。
本明細書で用いられる「応答性」という用語は、「応答する」、「感受性」および「感度」という用語と互換的であり、対象が、本発明の組成物を投与された場合に治療応答を示している、例えば、対象の腫瘍細胞もしくは腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を受ける、ならびに／または成長、***、もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、対象が、一般の集団と比較して、本発明の組成物を投与された場合に治療応答を示す、例えば、対象の腫瘍細胞もしくは腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を受ける、ならびに／または成長、***、もしくは増殖の低下を示す確率がより高いことを意味する。
「試料」とは、対象から誘導される任意の生物学的試料を意味し、限定されるものではないが、細胞、組織試料、体液（限定されるものではないが、粘膜、血液、血漿、血清、尿、唾液、および***など）、腫瘍細胞、および腫瘍組織が挙げられる。好ましくは、試料は、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。試料は、処置または試験下で対象によって提供され得る。あるいは、試料を、当業界における日常的な実務に従って医師によって取得することができる。
本明細書で用いられる「細胞増殖障害」という用語は、細胞の無秩序のもしくは異常な増殖、またはその両方が、がんであっても、またはそうでなくてもよい望ましくない状態または疾患の発達をもたらし得る状態を指す。本発明の細胞増殖障害の例は、細胞***が脱調節される様々な状態を包含する。細胞増殖障害の例としては、限定されるものではないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん状態、ｉｎ ｓｉｔｕ腫瘍、封入腫瘍、転移腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、がん、がん腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速に***する細胞が挙げられる。本明細書で用いられる「急速に***する細胞」という用語は、同じ組織内の近隣の細胞または並置された細胞の間で予想または観察されるものを超えるまたはより大きい速度で***する任意の細胞と定義される。細胞増殖障害は、前がんまたは前がん状態を含む。細胞増殖障害は、がんを含む。好ましくは、本明細書で提供されている方法はがんの症状を処置または軽減するために使用される。「がん」という用語は、固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。「前がん細胞」または「前がん性細胞」は、前がんまたは前がん状態である細胞増殖障害を示す細胞である。「がん細胞」または「がん性細胞」は、がんである細胞増殖障害を示す細胞である。任意の再現性のある測定手段を用いて、がん細胞または前がん性細胞を同定することができる。がん細胞または前がん性細胞を、組織試料（例えば、生検試料）の組織学的タイピングまたは等級付けによって同定することができる。がん細胞または前がん性細胞を、適切な分子マーカーの使用により同定することができる。
非がん性状態または障害の例としては、限定されるものではないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖状態；末端肥大症；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性菌性敗血症；毒素ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝臓線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア症；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の脱腸、または椎間板ヘルニア症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺肉腫；骨粗鬆症などの骨再吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛；ＡＩＤＳならびに帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス疾患；および糖尿病が挙げられる。
がんの例としては、限定されるものではないが、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、肛門管のがん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞がん、皮膚がん（非メラノーマ）、胆管がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱（ｂｌａｄｄｅｒ）がん、膀胱（ｕｒｉｎｇａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ）がん、骨および関節のがん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳のがん、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、小脳星細胞腫／悪性グリオーマ、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、頸部がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、眼内メラノーマ、網膜芽腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍グリオーマ、頭部および頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、眼がん、島細胞腫瘍（膵島）、カポジ肉腫、腎臓がん、腎がん、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、***および口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、舌のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖障害、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎盂および尿管、移行上皮がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非メラノーマ）、皮膚がん（メラノーマ）、メルケル細胞皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、子宮体がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
「血液系の細胞増殖障害」は、血液系の細胞を含む細胞増殖障害である。血液系の細胞増殖障害としては、リンパ腫、白血病、骨髄新生物、マスト細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症が挙げられる。血液系の細胞増殖障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、および化生を含んでもよい。好ましくは、本発明の組成物を用いて、本発明の血液がんまたは本発明の血液細胞増殖障害からなる群から選択されるがんを処置することができる。本発明の血液がんは、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚起源のリンパ腫など）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、およびマスト細胞白血病など）、骨髄新生物およびマスト細胞新生物を含んでもよい。
「肺の細胞増殖障害」は、肺の細胞を含む細胞増殖障害である。肺の細胞増殖障害は、肺細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。肺の細胞増殖障害は、肺がん、肺の前がんまたは前がん状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。好ましくは、本発明の組成物を用いて、肺がんまたは肺の細胞増殖障害を処置することができる。肺がんは、あらゆる形態の肺のがんを含んでもよい。肺がんは、悪性肺新生物、ｉｎ ｓｉｔｕのがん腫、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含んでもよい。肺がんは、小細胞肺がん（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮がん、腺がん、小細胞がん、大細胞がん、腺扁平上皮がん、および中皮腫を含んでもよい。肺がんは、「瘢痕がん」、気管支肺胞がん、巨細胞がん、紡錘細胞がん、および大細胞神経内分泌がんを含んでもよい。肺がんは、組織学的および微細構造不均一（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を含んでもよい。
肺の細胞増殖障害は、肺細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。肺の細胞増殖障害は、肺がん、肺の前がん状態を含んでもよい。肺の細胞増殖障害は、肺の過形成、化生、および異形成を含んでもよい。肺の細胞増殖障害は、アスベスト誘導性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含んでもよい。肺の細胞増殖障害は、層状扁平上皮による円柱上皮の置きかえ、および粘膜異形成を含んでもよい。たばこの煙およびアスベストなどの吸入有害環境因子に曝露された個体は、肺の細胞増殖障害を発症するリスクリスクが高い可能性がある。個体が肺の細胞増殖障害を発症する素因であり得る以前の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核症、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含んでもよい。
「結腸の細胞増殖障害」は、結腸の細胞を含む細胞増殖障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖障害は、結腸がんである。好ましくは、本発明の組成物を用いて、結腸がんまたは結腸の細胞増殖障害を処置することができる。結腸がんは、あらゆる形態の結腸のがんを含んでもよい。結腸がんは、散発性結腸がんおよび遺伝性結腸がんを含んでもよい。結腸がんは、悪性結腸新生物、ｉｎ ｓｉｔｕのがん腫、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含んでもよい。結腸がんは、腺がん、扁平上皮がん、および腺扁平上皮がんを含んでもよい。結腸がんは、遺伝性非腺腫性結腸直腸がん、家族性腺腫様ポリープ、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群を伴ってもよい。結腸がんは、遺伝性非腺腫性結腸直腸がん、家族性腺腫様ポリープ、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされ得る。
結腸の細胞増殖障害は、結腸細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。結腸の細胞増殖障害は、結腸がん、結腸の前がん状態、結腸の腺腫様ポリープおよび結腸の異時性病変を含んでもよい。結腸の細胞増殖障害は、アデノーマを含んでもよい。結腸の細胞増殖障害は、結腸の過形成、化生、および異形成を特徴としてもよい。個体が結腸の細胞増殖障害を発症する素因であり得る以前の結腸疾患は、以前の結腸がんを含んでもよい。個体が結腸の細胞増殖障害を発症する素因であり得る現在の疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含んでもよい。結腸の細胞増殖障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異を伴ってもよい。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異の存在に起因して結腸の細胞増殖障害を発症するリスクが高くてもよい。
「膵臓の細胞増殖障害」は、膵臓の細胞を含む細胞増殖障害である。膵臓の細胞増殖障害は、膵臓細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。膵臓の細胞増殖障害は、膵臓がん、膵臓の前がんまたは前がん状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。膵臓がんは、膵臓のあらゆる形態のがんを含んでもよい。膵臓がんは、導管腺がん、腺扁平上皮がん、多形性巨細胞がん、粘液腺がん、破骨細胞様巨細胞がん、粘液性嚢胞腺がん、腺房がん、分類不能大細胞がん、小細胞がん、膵芽腫、乳頭新生物、粘液性嚢腺腫、乳頭状嚢胞新生物、および漿液性嚢胞腺腫を含んでもよい。また、膵臓がんは、組織学的および微細構造不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓新生物を含んでもよい。
「前立腺の細胞増殖障害」は、前立腺の細胞を含む細胞増殖障害である。前立腺の細胞増殖障害は、前立腺細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。前立腺の細胞増殖障害は、前立腺がん、前立腺の前がんまたは前がん状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。前立腺の細胞増殖障害は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含んでもよい。
「皮膚の細胞増殖障害」は、皮膚の細胞を含む細胞増殖障害である。皮膚の細胞増殖障害は、皮膚細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。皮膚の細胞増殖障害は、皮膚の前がんまたは前がん状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、皮膚の悪性メラノーマおよび他の悪性増殖または病変、皮膚以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。皮膚の細胞増殖障害は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含んでもよい。
「卵巣の細胞増殖障害」は、卵巣の細胞を含む細胞増殖障害である。卵巣の細胞増殖障害は、卵巣の細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。卵巣の細胞増殖障害は、卵巣の前がんまたは前がん状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣がん、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。皮膚の細胞増殖障害は、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成を含んでもよい。
「***の細胞増殖障害」は、***の細胞を含む細胞増殖障害である。***の細胞増殖障害は、***細胞に影響するあらゆる形態の細胞増殖障害を含んでもよい。***の細胞増殖障害は、乳がん、***の前がんまたは前がん状態、***の良性増殖または病変、および***の悪性増殖または病変、ならびに***以外の身体中の組織および臓器における転移病変を含んでもよい。***の細胞増殖障害は、***の過形成、化生、および異形成を含んでもよい。
***の細胞増殖障害は、***の前がん状態であってもよい。本発明の組成物を用いて、***の前がん状態を処置することができる。***の前がん状態は、***の非定型過形成、ｉｎ ｓｉｔｕの腺管がん（ＤＣＩＳ）、腺管内がん、ｉｎ ｓｉｔｕの小葉がん（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、および***のステージ０またはグレード０の増殖または病変（例えば、ステージ０またはグレード０の乳がん、またはｉｎ ｓｉｔｕのがん腫）を含んでもよい。***の前がん状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により許容されるＴＮＭ分類スキームに従って段階評価され得る。そこで、原発腫瘍（Ｔ）はＴ０またはＴｉｓのステージを割り当てられている；局所リンパ節（Ｎ）はＮ０のステージを割り当てられている；遠隔転移（Ｍ）はＭ０のステージを割り当てられている。
***の細胞増殖障害は、乳がんであってもよい。好ましくは、本発明の組成物を用いて乳がんを処置することができる。乳がんは、***のあらゆる形態のがんを含む。乳がんは、原発性上皮乳がんを含んでもよい。乳がんは、***がリンパ腫、肉腫またはメラノーマなどの他の腫瘍によって侵されたがんを含んでもよい。乳がんは、***のがん腫、***の腺管がん、***の小葉がん、***の未分化がん、***の葉状嚢肉腫、***の血管肉腫、および***の原発性リンパ腫を含んでもよい。乳がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳がんを含んでもよい。***の腺管がんは、侵襲的がん腫、主な腺管内成分を有するｉｎ ｓｉｔｕの侵襲的がん腫、炎症性乳がん、ならびににきび、粘液（コロイド）、髄質、リンパ球浸潤を有する髄質、乳頭、スキルス、および管状からなる群から選択される組織型を有する***の腺管がんを含んでもよい。***の小葉がんは、主なｉｎ ｓｉｔｕ成分を有する侵襲的小葉がん、侵襲的小葉がん、および浸潤性小葉がんを含んでもよい。乳がんは、パジェット病、腺管内がんを含むパジェット病、および侵襲的腺管がんを含むパジェット病を含んでもよい。乳がんは、組織学的および微細構造不均一性（例えば、混合細胞型）を有する***新生物を含んでもよい。
好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を用いて、乳がんを処置することができる。処置される乳がんは、家族性乳がんを含んでもよい。処置される乳がんは、散発性乳がんを含んでもよい。処置される乳がんは、男性対象においても生じ得る。処置される乳がんは、女性対象において生じ得る。処置される乳がんは、閉経前の女性対象または閉経後の女性対象において生じ得る。処置される乳がんは、３０歳以上の対象、または３０歳より若い対象において生じ得る。処置される乳がんは、５０歳以上の対象、または５０歳より若い対象において生じている。処置される乳がんは、７０歳以上の対象、または７０歳より若い対象において生じ得る。
処置される乳がんを分類して、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３における家族性または自然発生の突然変異を同定するように分類することができる。処置される乳がんを、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有する、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現する、または低レベル、中間レベルもしくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有すると分類することができる。処置される乳がんを、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて分類することができる。処置される乳がんを、ＥＲ−未知、ＥＲ−リッチまたはＥＲ−プアと分類することができる。処置される乳がんを、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性と分類することができる。乳がんのＥＲ分類を、任意の再現性のある手段によって実施することができる。乳がんのＥＲ分類を、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ ２７：１７５−１７９頁（２００４）に記載のように実施することができる。処置される乳がんを、ＲＰ−未知、ＰＲ−リッチ、またはＰＲ−プアと分類することができる。処置される乳がんを、ＰＲ−陰性またはＰＲ−陽性と分類することができる。処置される乳がんを、受容体陽性または受容体陰性と分類することができる。処置される乳がんを、ＣＡ１５−３、またはＣＡ２７−２９、またはその両方の血中レベルの上昇と関連するものと分類することができる。
処置される乳がんは、***の限局性腫瘍を含んでもよい。処置される乳がんは、陰性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連する***の腫瘍を含んでもよい。処置される乳がんは、陽性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連する***の腫瘍を含んでもよい。処置される乳がんは、１つ以上の陽性腋窩リンパ節と関連する***の腫瘍を含んでもよく、この場合、腋窩リンパ節は任意の適用可能な方法により段階評価されたものである。処置される乳がんは、結節陰性状態（例えば、結節陰性）または結節陽性状態（例えば、結節陽性）を有すると分類されている。処置される乳がんは、身体中の他の位置に転移した***の腫瘍を含んでもよい。処置される乳がんを、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される位置に転移したものと分類することができる。処置される乳がんを、転移性、局所性、限局性、局所限局性、局部進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性、および手術不能性からなる群から選択される特徴に従って分類することができる。
本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物を用いて、一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象において、***の細胞増殖障害を処置もしくは防止する、または乳がんを処置もしくは防止することができる。一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象は、乳がんの家族歴または個人歴を有する女性対象である。一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはその両方における生殖細胞系列または自然発生突然変異を有する女性対象である。一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象は、乳がんの家族歴およびＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはその両方における生殖細胞系列または自然発生突然変異を有する女性対象である。一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象は、３０歳を超える、４０歳を超える、５０歳を超える、６０歳を超える、７０歳を超える、８０歳を超える、または９０歳を超える女性である。一般の集団と比較して乳がんを発症するリスクが高い対象は、***の非定型過形成、ｉｎ ｓｉｔｕの腺管がん（ＤＣＩＳ）、腺管内がん、ｉｎ ｓｉｔｕの小葉がん（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、または***のステージ０の増殖もしくは病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳がん、またはｉｎ ｓｉｔｕのがん腫）を有する対象である。
処置される乳がんは、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎのシステムに従って組織学的に等級付けることができる。そこで、***腫瘍は１、２または３の有糸***計数スコア；１、２または３の核多形性スコア；１、２または３の管形成スコア；および３から９の総Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎスコアを割り当てられた。処置される乳がんに、グレード１、グレード１−２、グレード２、グレード２−３、またはグレード３からなる群から選択されるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｐａｎｅｌ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒに従う腫瘍等級を割り当てることができる。
処置されるがんを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類システムに従って段階評価することができる。そこでは、腫瘍（Ｔ）はＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージを割り当てられている；局所リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃのステージを割り当てられている；遠隔転移（Ｍ）はＭＸ、Ｍ０、またはＭ１のステージを割り当てることができる。処置されるがんを、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶとしてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従って段階評価することができる。処置されるがんに、ＡＪＣＣ分類に従って、グレードＧＸ（例えば、グレードを評価することができない。）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４としてグレードを割り当てることができる。処置されるがんを、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理分類（ｐＮ）に従って段階評価することができる。
処置されるがんは、直径約２センチメートル以下であると決定された腫瘍を含んでもよい。処置されるがんは、直径約２から約５センチメートルであると決定された腫瘍を含んでもよい。処置されるがんは、直径約３センチメートル以上であると決定された腫瘍を含んでもよい。処置されるがんは、直径５センチメートルを超えると決定された腫瘍を含んでもよい。処置されるがんを、良好に分化した、中程度に分化した、あまり分化していない、または未分化として、顕微鏡的外見によって分類することができる。処置されるがんを、有糸***計数（例えば、細胞***の量）または核多形性（例えば、細胞の変化）に関して顕微鏡的外見によって分類することができる。処置されるがんを、壊死の領域（例えば、死んでいるまたは変性している細胞の領域）と関連するとして顕微鏡的外見によって分類することができる。処置されるがんを、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、または外見が異常である１個以上の染色体を有すると分類することができる。処置されるがんを、異数体、三倍体、四倍体である、または倍数性が変化していると分類することができる。処置されるがんを、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは複製、または染色体の一部の欠失、複製もしくは増幅の領域を有すると分類することができる。
処置されるがんを、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、または画像サイトメトリーにより評価することができる。処置されるがんを、細胞***の合成段階にある（例えば、細胞***のＳ期にある。）１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の細胞を有すると分類することができる。処置されるがんを、低Ｓ期画分または高Ｓ期画分を有すると分類することができる。
本明細書で用いられる場合、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の一部として分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発生を誘導することができる無秩序のもしくは異常な増殖、またはその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書で用いられる場合、「細胞を接触させること」とは、問題の化合物または他の組成物が細胞との直接的接触にある、または細胞中で所望の生物学的効果を誘導するのに十分に近い状態を指す。
本明細書で用いられる場合、「候補化合物」とは、その化合物が研究者または医師により求められる細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて所望の生物学的または医学的応答を惹起する可能性があるかどうかを決定するために、１つ以上のインビトロまたはインビボ生物アッセイにおいて試験されたまたは試験しようとする本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、がんの処置であってもよい。生物学的または医学的応答は、細胞増殖障害の処置または防止であってもよい。インビトロまたはインビボ生物アッセイとしては、限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、リポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存能力アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを記載し、疾患、状態もしくは障害の症状もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を排除するための、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物の投与を含む。
本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物を用いて、疾患、状態または障害を防止することもできる。本明細書で用いられる場合、「防止すること」または「防止する」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の開始を減少させるまたは排除することを記載する。
本明細書で用いられる「軽減する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度が低下するプロセスを記載することを意味する。重要なことに、徴候または症状を、排除されることなく軽減することができる。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物の投与は、徴候または症状の排除をもたらすが、排除は必要ではない。有効用量は徴候または症状の重症度を低下させることが期待される。例えば、複数の位置で生じ得るがんなどの障害の徴候または症状は、がんの重症度は複数の位置の少なくとも１つの中で低下する場合に軽減される。
本明細書で用いられる「重症度」という用語は、前がん性、または良性の状態から悪性の状態に形質転換するがんの潜在能力を記載することを意味する。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により受け入れられる。）に従って、または他の当業界で認識された方法により、がんのステージを記載することを意味する。がんのステージは、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍数、およびリンパ節の関与（がんのリンパ節への拡散）などの因子に基づく、がんの程度または重症度を指す。あるいは、またはさらに、重症度は、当業界で認識された方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい。）により腫瘍等級を記載することを意味する。腫瘍等級は、がん細胞が顕微鏡下でどれぐらい異常であるか、および腫瘍がどれぐらい速く増殖および拡散する可能性があるかに関してがん細胞を分類するために用いられるシステムである。腫瘍等級を決定する場合、細胞の構造および増殖パターンなどの、多くの因子が考慮される。腫瘍等級を決定するために用いられる特定の因子は、それぞれのがんの型に応じて変化する。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞とどれぐらい類似するかを指す、分化とも呼ばれる、組織学的等級を記載する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい。）。さらに、重症度は、腫瘍細胞中の核のサイズおよび形状ならびに***している腫瘍細胞のパーセンテージを指す、核等級を記載する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい。）。
本発明の別の態様において、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌した、細胞外マトリックスを分解した、血管形成されるようになった、隣接する組織への接着を失った、または転移した程度を記載する。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移した位置の数を記載する。最後に、重症度は、変化する型および位置の腫瘍を処置する困難性を含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系への接近がより多いがんの腫瘍（血液腫瘍および免疫学的腫瘍）、および伝統的な処置に対して最も耐性である腫瘍は最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均余命の延長および／または疼痛の軽減、がん性細胞または限定的細胞の１つの系に対する割合、ならびにがんのステージ／腫瘍等級／組織学的等級／核等級の低下は、がんの徴候または症状の軽減と考えられる。
本明細書で用いられる「症状」という用語は、疾患、病気、傷害の表れ、または何か身体において正しくないものと定義される。症状は、その症状を経験している個体によって感じされるまたは気付かれるが、他者によっては容易に気付かれない場合もある。他者は、非医療専門家と定義される。
本明細書で用いられる「徴候」という用語もまた、何か身体において正しくないことの表れと定義される。しかし、徴候は、医師、看護師、または他の医療専門家によって見られ得ることと定義される。
がんは、ほぼ全ての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、がんがどこにあるか、がんのサイズ、およびがんが近隣の臓器もしくは構造にどれぐらい影響するかに依存する。がんが拡散する（転移する）場合、症状は身体の異なる部分にも出現し得る。
ＥＺＨ２媒介性タンパク質メチル化が役割を果たす障害は、神経疾患であってもよい。かくして、本発明の化合物は、神経疾患、例えば、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の心理および／もしくは精神障害、ニューロパシー、骨格筋萎縮、ならびに神経変性疾患、例えば、神経変性疾患を処置するためにも用いられ得る。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病が挙げられる。別のクラスの神経変性疾患は、ポリグルタミンの凝集によって少なくとも一部引き起こされる疾患を含む。このクラスの疾患としては、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳性運動失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調２（ＳＣＡ２）、マチャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳性運動失調１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
ＥＺＨ２により媒介されるエピジェネティックメチル化が役割を果たす任意の他の疾患が、本明細書に記載の組成物および方法を用いて処置可能または防止可能であってよい。
がんの処置は、腫瘍のサイズの低下をもたらし得る。腫瘍のサイズの低下は、「腫瘍退縮」と呼ぶこともできる。好ましくは、処置後、腫瘍サイズは処置前のそのサイズと比較して５％以上低下する；より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上低下する；より好ましくは、２０％以上低下する；より好ましくは、３０％以上低下する；より好ましくは、４０％以上低下する；さらにより好ましくは、５０％以上低下する；および最も好ましくは、７５％以上低下する。腫瘍のサイズを、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍のサイズを、腫瘍の直径として測定することができる。
がんの処置は、腫瘍体積の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、腫瘍体積は、処置前のそのサイズと比較して５％以上減少する；より好ましくは、腫瘍体積は、１０％以上減少する；より好ましくは、２０％以上減少する；より好ましくは、３０％以上減少する；より好ましくは、４０％以上減少する；さらにより好ましくは、５０％以上減少する；および最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍体積を、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。
がんの処置は、腫瘍数の減少をもたらす。好ましくは、処置後に、腫瘍数は処置前の数と比較して５％以上減少する；より好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少する；より好ましくは、２０％以上減少する；より好ましくは、３０％以上減少する；より好ましくは、４０％以上減少する；さらにより好ましくは、５０％以上減少する；および最も好ましくは、７５％を超えて減少する。腫瘍数を、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍数を、裸眼で見えるまたは特定の倍率で見える腫瘍を計数することにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘまたは５０ｘである。
がんの処置は、原発腫瘍部位から遠い他の組織または臓器における転移病変数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、転移病変数は、処置前の数と比較して５％以上減少する；より好ましくは、転移病変数は、１０％以上減少する；より好ましくは、２０％以上減少する；より好ましくは、３０％以上減少する；より好ましくは、４０％以上減少する；さらにより好ましくは、５０％以上減少する；および最も好ましくは、７５％を超えて減少する。転移病変数を、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。転移病変数を、裸眼で見えるまたは特定の倍率で見える転移病変を計数することにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ、または５０ｘである。
がんの処置は、担体のみを受容する集団と比較した処置される対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて；より好ましくは、６０日を超えて；より好ましくは、９０日を超えて；および最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定することができる。集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による処置の開始後の生存の平均的長さを算出することにより測定することができる。また、集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による第１ラウンドの処置の完了後の生存の平均的長さを算出することにより測定することもできる。
がんの処置は、未処置の対象の集団と比較した処置された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて；より好ましくは、６０日を超えて；より好ましくは、９０日を超えて；および最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加を、任意の再現性のある手段によって測定することができる。集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による処置の開始後の生存の平均的長さを算出することにより測定することができる。また、集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による第１ラウンドの処置の完了後の生存の平均的長さを算出することにより測定することもできる。
がんの処置は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いる単剤治療を受容する集団と比較した、処置された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて；より好ましくは、６０日を超えて；より好ましくは、９０日を超えて；および最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加を、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による処置の開始後の生存の平均的長さを算出することにより測定することができる。また、集団の平均生存時間の増加を、例えば、集団に関する、活性化合物による第１ラウンドの処置の完了後の生存の平均的長さを算出することにより測定することもできる。
がんの処置は、担体のみを受容する集団と比較した、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんの処置は、未処置の集団と比較した、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんの処置は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いる単剤治療を受容する集団と比較した、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、２％を超えて；より好ましくは、５％を超えて；より好ましくは、１０％を超えて；および最も好ましくは、２５％を超えて低下する。処置された対象の集団の死亡率の低下を、任意の再現性のある手段によって測定することができる。集団の死亡率の低下を、例えば、集団に関する、活性化合物による処置の開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を算出することにより測定することができる。また、集団の死亡率の低下を、例えば、集団に関する、活性化合物による第１ラウンドの処置の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を算出することにより測定することもできる。
がんの処置は、腫瘍増殖速度の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍増殖速度は、処置前の数と比較して少なくとも５％低下する；より好ましくは、腫瘍増殖速度は、少なくとも１０％低下する；より好ましくは、少なくとも２０％低下する；より好ましくは、少なくとも３０％低下する；より好ましくは、少なくとも４０％低下する；より好ましくは、少なくとも５０％低下する；さらにより好ましくは、少なくとも５０％低下する；および最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。腫瘍増殖速度を、任意の再現性のある測定手段によって測定することができる。腫瘍増殖速度を、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
がんの処置は、腫瘍再増殖の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍再増殖は、５％未満である；より好ましくは、腫瘍再増殖は１０％未満である；より好ましくは、２０％未満である；より好ましくは、３０％未満である；より好ましくは、４０％未満である；より好ましくは、５０％未満である；さらにより好ましくは、５０％未満である；および最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再増殖を、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、処置を行った以前の腫瘍縮小後の腫瘍の直径の増加を測定することにより測定される。腫瘍再増殖の減少は、処置が停止した後に腫瘍が再発することができないことによって示される。
細胞増殖障害の処置または防止は、細胞増殖速度の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、細胞増殖速度は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；および最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。細胞増殖速度を、任意の再現性のある測定手段によって測定することができる。細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織試料中の***する細胞の数を測定することによって測定される。
細胞増殖障害の処置または防止は、増殖する細胞の比率の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、増殖する細胞の比率は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；および最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。増殖する細胞の比率を、任意の再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましくは、増殖する細胞の比率は、例えば、組織試料中の非***細胞数と比較した***細胞数を定量することにより測定される。増殖する細胞の比率は、有糸***指数と等しくてもよい。
細胞増殖障害の処置または防止は、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズの低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、処置前のそのサイズと比較して少なくとも５％低下する；より好ましくは、少なくとも１０％低下する；より好ましくは、少なくとも２０％低下する；より好ましくは、少なくとも３０％低下する；より好ましくは、少なくとも４０％低下する；より好ましくは、少なくとも５０％低下する；さらにより好ましくは、少なくとも５０％低下する；および最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズを、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズを、細胞増殖の領域またはゾーンの直径または幅として測定することができる。
細胞増殖障害の処置または防止は、異常な外見または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、異常な形態を有する細胞の数は、処置前のそのサイズと比較して少なくとも５％減少する；より好ましくは、少なくとも１０％減少する；より好ましくは、少なくとも２０％減少する；より好ましくは、少なくとも３０％減少する；より好ましくは、少なくとも４０％減少する；より好ましくは、少なくとも５０％減少する；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少する；および最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外見または形態を、任意の再現性のある測定手段によって測定することができる。異常な細胞形態を、顕微鏡により、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いて測定することができる。異常な細胞形態は、核多形性の形態を取ってもよい。
本明細書で用いられる「選択的に」という用語とは、ある集団において、別の集団においてよりも高頻度で起こる傾向を意味する。比較される集団は、細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、がんまたは前がん性細胞に対して選択的に作用するが、正常細胞に対しては作用しない。好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、１つの分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をモジュレートするように選択的に作用するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を有意にモジュレートしない。本発明はまた、タンパク質メチルトランスフェラーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害するための方法も提供する。好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいてより頻繁に２回より多く起こる場合、その事象は集団Ｂと比較して集団Ａにおいて選択的に起こる。ある事象が集団Ａにおいてより頻繁に５回を超えて起こる場合、その事象は選択的に起こる。ある事象が集団Ａにおいてより頻繁に１０回を超えて起こる場合、その事象は選択的に起こる；より好ましくは、集団Ｂと比較して集団Ａにおいてより頻繁に５０回を超えて；さらにより好ましくは、１００回を超えて；および最も好ましくは、１０００回を超えて起こる場合、その事象は選択的に起こる。例えば、細胞死は、それが正常細胞と比較してがん細胞において頻繁に２回を超えて起こった場合、がん細胞において選択的に起こると言われる。
本発明の組成物、例えば、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩と、プレドニゾンなどの１種以上の他の治療剤とを含む組成物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性をモジュレートすることができる。モジュレートすることとは、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、それが同じ条件下であるが、前記化合物の存在のみを欠く場合の分子標的の活性と比較して少なくとも２倍、分子標的の活性を刺激または阻害する場合、分子標的の活性をモジュレートする。より好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、それが同じ条件下であるが、前記化合物の存在のみを欠く場合の分子標的の活性と比較して少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、分子標的の活性を刺激または阻害する場合、分子標的の活性をモジュレートする。分子標的の活性を、任意の再現性のある手段によって測定することができる。分子標的の活性を、インビトロまたはインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性を、酵素活性アッセイもしくはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定する、または分子標的の活性を、リポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによりインビボで測定することができる。
本発明の組成物は、この化合物の添加が同じ条件下であるが、前記化合物の存在のみを欠く場合の分子標的の活性と比較して１０％を超えて分子標的の活性を刺激または阻害しない場合、分子標的の活性を有意にモジュレートしない。
本明細書で用いられる「アイソザイム選択的」という用語は、第２のアイソフォームの酵素と比較した第１のアイソフォームの酵素の優先的阻害または刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムベータと比較したタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムアルファの優先的阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要とされる用量の、最小で４倍の差異、好ましくは１０倍の差異、より好ましくは５０倍の差異を示す。好ましくは、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差異を示し、この差異は対象の分子標的に関するＩＣ５０、すなわち、５０％阻害で例示される。
本発明の組成物のそれを必要とする細胞または対象への投与は、対象のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性のモジュレーション（すなわち、刺激または阻害）をもたらし得る。
本発明の化合物、例えば、式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩と、プレドニゾンなどの１種以上の他の治療剤とを含む組成物を、それを必要とする細胞または対象への投与は、細胞内標的（例えば、基質）の活性のモジュレーション（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。いくつかの細胞内標的を、限定されるものではないが、タンパク質メチルトランスフェラーゼなどの本発明の化合物を用いてモジュレートすることができる。
活性化とは、所望の生物学的機能を実行するのに好適な状態に物質（例えば、タンパク質または核酸）の組成物を置くことを指す。活性化され得る物質の組成物は、不活化状態も有する。物質の活性化された組成物は、阻害的もしくは刺激的生物学的機能、またはその両方を有してもよい。
上昇とは、物質（例えば、タンパク質または核酸）の組成物の所望の生物活性の増加を指す。上昇は、物質の組成物の濃度の増加により生じてもよい。
本明細書で用いられる場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントのモジュレーションに関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に対する、刺激もしくは阻害効果、またはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、物質、好ましくはタンパク質の少なくとも２つの組成物から構成され、それらは両方とも細胞周期チェックポイントのモジュレーションに寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ以上のメンバーの活性化によって活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナリング経路である。
本明細書で用いられる場合、「細胞周期チェックポイント調節因子」とは、細胞周期チェックポイントのモジュレーションにおいて少なくとも一部機能することができる物質の組成物を指す。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に対する刺激もしくは阻害効果、またはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント調節因子は、タンパク質であってもよく、またはタンパク質ではなくてもよい。
がんまたは細胞増殖障害の処置は、細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は、集団中の細胞数の少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；より好ましくは、少なくとも３０％の減少；より好ましくは、少なくとも４０％の減少；より好ましくは、少なくとも５０％の減少；最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を意味する。集団中の細胞数を、任意の再現性のある手段によって測定することができる。集団中の細胞数を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定することができる。細胞死を測定する方法は、Ｌｉら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１００（５）：２６７４−８頁、２００３に示されている。一態様において、細胞死はアポトーシスにより起こる。
好ましくは、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。化合物の治療上有効量は、治療上有効量での化合物の投与が１０％を超える正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。化合物の治療上有効量は、治療上有効量での化合物の投与が１０％を超える正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存能力に有意に影響しない。ある態様において、細胞死は、アポトーシスにより起こる。
細胞と、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物との接触は、がん細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物の、それを必要とする対象への投与は、がん細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。細胞と、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物との接触は、細胞増殖障害により影響される１つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物の、それを必要とする対象への投与は、細胞増殖障害により影響される１つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。
本発明は、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することによりがんを処置または防止する方法であって、本発明の組成物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、多形体もしくは溶媒和物の投与が、以下の１つ以上：細胞周期の１つ以上の期（例えば、Ｇ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積によるがん細胞増殖の防止、または細胞老化の誘導、または腫瘍細胞分化の促進；正常細胞における有意な量の細胞死なしに、細胞傷害性、壊死またはアポトーシスによるがん細胞における細胞死の促進、少なくとも２の治療指数での動物における抗腫瘍活性をもたらす方法に関する。本明細書で用いられる場合、「治療指数」は、最大許容用量を有効用量で割ったものである。
当業者であれば、本明細書で考察される公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考教科書を参照することができる。これらの教科書としては、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版（１９９０）が挙げられる。勿論、これらの教科書を、本発明の態様を作製または使用する際に参照することもできる。
［実施例１］
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］３−カルボキサミドの合成
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で一部ずつ１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（８８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で５ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水上に注ぎ、沈殿した固体を濾過除去し、水で洗浄し、減圧下で乾燥したところ、固体として所望の化合物（１４０ｇ、９８％）が得られた。単離された化合物を次のステップに直接取った。１H NMR (DMSO-d６, ４００ MHz) δ ８.３１ (s, １H), ８.１７ (s, １H), ２.４３ (s, ３H).
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾエートの合成
室温の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８５ｇ、１１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８Ｌ）中の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化メチル（６２６．６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で８ｈ加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を濾過し（炭酸ナトリウムを除去するため。）、酢酸エチルで洗浄した（１Ｌ Ｘ３）。合わせた濾液を水（３Ｌ Ｘ５）で洗浄し、水相を酢酸エチル（１Ｌ Ｘ３）で戻し抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、固体として表題の化合物（２９０ｇ、９７％収率）が得られた。単離された化合物を、次のステップに直接取った。１H NMR (CDCl３, ４００ MHz) δ ８.１７ (s, １H), ７.９１ (s, １H), ３.９６ (s, ３H), ２.５９ (s, ３H).
ステップ３：メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエートの合成
メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（２９０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５Ｌ）中の撹拌溶液に、水性塩化アンモニウム（２８３ｇ、１．５Ｌの水に溶解した５２９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で撹拌し、鉄粉末（４７２ｇ、８４５１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２ｈ加熱した。ＴＬＣにより決定される完了時に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で加熱濾過し、セライト床をメタノール（５Ｌ）で洗浄した後、ＤＣＭ（５Ｌ）中の３０％ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５Ｌ Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、固体として表題の化合物（２２０ｇ、８５％）が得られた。この化合物を次のステップに直接取った。１H NMR (CDCl３, ４００ MHz) δ ７.３７ (s, １H), ６.９２ (s, １H), ３.９４ (s, ３H), ３.８０ (bs, ２H), ２.３１ (s, ３H).
ステップ４：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾエートの合成
メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３）−オン（９．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸（２２ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより決定される反応の完了時に、７−８のｐＨが得られるまで、水性重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）により精製したところ、固体として所望の化合物（１４ｇ、６９％）が得られた。１H NMR (DMSO-d６, ４００ MHz) δ ７.０１ (s, １H), ６.９８ (s, １H), ５.００ (d, １H, J=７.６ Hz), ３.８４-３.８７ (m, ２H), ３.７９ (s, ３H), ３.５４-３.５６ (m, １H), ３.４３ (t, ２H, J=１２ Hz), ２.１４ (s, ３H), １.８１-１.８４ (m, ２H), １.４７-１.５５ (m, ２H).
ステップ５：メチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾエートの合成
メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（１４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アセトアルデヒド（３．７５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる決定される反応の完了時に、水性重炭酸ナトリウム溶液を、ｐＨ７−８が得られるまで反応混合物に添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）により精製したところ、粘性の液体として所望の化合物（１４ｇ、９３％）が得られた。１H NMR (DMSO-d６, ４００ MHz) δ ７.６２ (s, １H), ７.５２ (s, １H), ３.８０ (bs, ５H), ３.３１ (t, ２H), ２.９７-３.０５ (m, ２H), ２.８７-２.９６ (m, １H), ２.３８ (s, ３H), １.５２-１.６１ (m, ２H), １.３７-１.５０ (m, ２H), ０.８７ (t, ３H, J=６.８ Hz).
ステップ６：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンザミドの合成
５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾエート（１４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ水中の２．３６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１ｈ撹拌した。ＴＬＣにより決定される反応の完了時に、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を、ｐＨ７が得られるまで１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した後、水性クエン酸溶液をｐＨ５−６が得られるまで添加した。水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ Ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、対応する酸（１４ｇ、１００％）が得られた。
次いで、上記の酸（１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２．４ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（３１．９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、撹拌を継続した。ＴＬＣにより決定される反応の完了時に、反応混合物を氷冷水（７００ｍＬ）上に注ぎ、３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。得られた固体をアセトニトリル（７５ｍＬ Ｘ２）と共に撹拌し、濾過し、空気乾燥した。得られた固体を再度、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と共に撹拌し、濾過し、減圧下で完全に乾燥したところ、固体として表題の化合物（１４ｇ、７４％）が得られた。１H NMR (DMSO-d６, ４００ MHz) δ １１.４７ (s, １H), ８.２３ (t, １H), ７.３０ (s, １H), ７.０８ (s, １H), ５.８５ (s, １H), ４.２３ (d, ２H, J=４.４ Hz), ３.８１ (d, ２H, J=１０.４ Hz), ３.２０-３.２６ (m, ２H), ３.００-３.０７ (m, １H), ２.９１-２.９６ (m, ２H), ２.１８ (s, ３H), ２.１４ (s, ３H), ２.１０ (s, ３H), １.５８-１.６０ (m, ２H), １.４５-１.５０ (m, ２H), ０.７８ (t, ３H, J=６.８ Hz).
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）２−メチルベンザミド（１４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水混合物（７０ｍＬ／１４ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１３．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎａ２ＣＯ３（１１．２ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間、アルゴンでパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに１０分間、アルゴンで再度パージした。反応混合物を１００℃で４ｈ加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、メタノール：ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）により精製したところ、固体として表題の化合物（１２ｇ、７１％）が得られた。分析データ：ＬＣＭＳ：５７３．３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．５％（＠２５４ｎｍ）（Ｒｔ；３．９９９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ ｘ ５μ；移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ；注入容量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流量：１．４ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎに５％のＢから９５％のＢ、１．５ｍｉｎ保持、９．５１−１２ｍｉｎ ５％のＢ）；１H NMR (DMSO-d６, ４００ MHz) δ １１.４６ (s, １H), ８.１９ (t, １H), ７.５７ (d, ２H, J=７.２ Hz), ７.３６-７.３９ (m, ３H), ７.２１ (s, １H), ５.８５ (s, １H), ４.２８ (d, ２H, J=２.８ Hz), ３.８２ (d, ２H, J=９.６ Hz), ３.５７ (bs, ４H), ３.４８ (s, ２H), ３.２４ (t, ２H, J=１０.８Hz), ３.０７-３.０９ (m, ２H), ３.０１ (m, １H), ２.３６ (m, ４H), ２.２４ (s, ３H), ２.２０ (s, ３H), ２.１０ (s, ３H), １.６４-１.６７ (m, ２H), １.５１-１.５３ (m, ２H), ０.８３ (t, ３H, J=６.４ Hz).
ステップ８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドトリヒドロクロリドの合成
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ）−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に溶解し、室温で３ｈ撹拌した。撹拌の３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテル（１００ｍＬ Ｘ２）と共に撹拌したところ、固体として所望の塩（１１ｇ、７７％）が得られた。トリ−ＨＣｌ塩の分析データ：ＬＣＭＳ：５７３．４０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．１％（＠２５４ｎｍ）（Ｒｔ；３．９６１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ ｘ５μ；移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ；注入容量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流量：１．４ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎに５％のＢから９５％のＢ、１．５ｍｉｎ保持、９．５１−１２ｍｉｎ ５％のＢ）；１H NMR (D２O ４００ MHz) δ ７.９２ (bs, １H,) ７.８０ (s, １H), ７.７７ (d, ２H, J=８ Hz), ７.６３ (s, １H), ７.６１ (s, １H), ６.３０ (s, １H), ４.４８ (s, ２H), ４.４２ (s, ２H), ４.０９-４.１１ (m, ４H), ３.９５-３.９７ (m, ２H), ３.７７ (t, ３H, J=１０.４ Hz), ３.４４-３.４７ (m, ３H), ３.２４-３.３２ (m, ３H), ２.４２ (s, ３H), ２.３５ (s, ３H), ２.２６ (s, ３H), ２.０１ (m, ２H), １.７６ (m, ２H), １.０４ (t, ３H, J=６.８ Hz).
［実施例２］
化合物４４とＣＨＯＰ成分との組合せ治療
ヒトリンパ腫細胞系ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（ＤＳＭＺ；ＡＣＣ５７５）、ＯＣＩ−Ｌｙ１９（ＤＳＭＺ；ＡＣＣ５２８）、ＲＬ（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−２２６１）を、示された供給源から取得し、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、３７℃の加湿インキュベータ中、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中、組織培養フラスコ中で培養した。
がん細胞生存能力に対する、化合物４４と、それぞれ個々のＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾロン）成分との組合せ治療の効果を、インビトロで調査した。投薬スケジュールは、図１Ａに記載される。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ヒトリンパ腫細胞を、増大する濃度の化合物４４で処理した。４日後、増大する濃度の化合物４４と、それぞれのＣＨＯＰ成分との組合せを、細胞に投与した。４日後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔおよびフローサイトメトリー分析を用いて、細胞生存能力を決定した。それぞれの試料の生細胞の割合を、それぞれの化合物４４濃度群内でＤＭＳＯ処理された試料の生細胞の割合に対して正規化した。
化合物４４およびＣＨＯＰ成分のみで処理された細胞は、細胞生存能力の低下を示した。化合物４４とマホスファミド（シクロホスファミド代謝物）（図２Ａ）およびドキソルビシン（図２Ｂ）とで処理された細胞は、増大する濃度のマホスファミドまたはドキソルビシンで細胞生存能力の低下を示さなかった。化合物４４とビンクリスチン（図２Ｃ）との組合せ治療（図２Ｃ）は、最も高い濃度の化合物４４で細胞生存能力の低下を示した。重要なことに、化合物４４とプレドニゾロン（プレドニゾン代謝物）を用いる組合せ治療（図２Ｄ）は、２つの最も高い用量の化合物４４および全ての用量のプレドニゾロンで細胞生存能力の相乗的低下を示した。
［実施例３］
化合物４４とプレドニゾロンとの組合せ治療の相乗効果は投薬計画に依存する
細胞生存能力に対する化合物４４とプレドニゾロンとの投与のタイミングの役割を調査するために、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は図１に記載のような様々な投薬スケジュールで処理された。細胞生存能力は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔを用いる染色により決定され、次いで、フローサイトメトリーにより分析された。
化合物４４とプレドニゾロンとの同時投与の前の化合物４４の投与は、細胞生存能力の低下をもたらした（図３Ａ）。細胞は図１Ａに記載のように処理された。細胞生存能力をＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ試料に対して正規化することによって、化合物４４のみによる処理の効果を示した。増大する濃度の化合物４４は、細胞増殖の減少をもたらした。重要なことに、化合物４４と組み合わせた増大する濃度のプレドニゾロンは、単一の薬剤として独立に化合物４４またはプレドニゾロンで細胞を処理した場合と比較して、細胞増殖のさらなる減少をもたらした。従って、化合物４４とプレドニゾロンとの組合せ治療は、化合物４４が最初に投与された場合、がん細胞生存能力を低下させる相乗効果を引き起こす。
プレドニゾロンの投与前の化合物４４の投与は、細胞生存能力の低下をもたらした（図３Ｂ）。細胞は図１Ｂに記載のように処理された。細胞生存能力を、それぞれの化合物４４の濃度群についてＤＭＳＯ処理した試料に対して正規化した。化合物４４の投与の前後の単一の薬剤としての増大する濃度のプレドニゾロンを用いる処理もまた、プレドニゾロンで処理された細胞と比較した場合、細胞生存能力のさらなる低下をもたらし、それによって、化合物４４とプレドニゾロンとの組合せ治療の相乗効果を示している。
化合物４４とプレドニゾロンとの同時投与の前のプレドニゾンの投与は、細胞生存能力を低下させなかった（図３Ｃ）。細胞は図１Ｃに記載のように処理された。細胞生存能力を、それぞれの化合物４４の濃度群についてＤＭＳＯ処理された試料に対して正規化した。これらの結果は、化合物４４とプレドニゾロンとを含む組成物を用いる処理の前のプレドニゾロンの投与が細胞生存能力に対する相乗効果を引き起こさないことを示していた。
これらのデータは、化合物４４とプレドニゾロンとの組合せ治療が、がん細胞生存能力を低下させるまたはがん細胞死を誘導することを明確に示している。特に、細胞がプレドニゾロンまたはプレドニゾロンと化合物４４との組合せを用いる処理の前に化合物４４で処理される組合せ治療は、細胞生存能力に対する相乗効果をもたらす。細胞生存能力の低下は、単一の薬剤としてのプレドニゾロンまたは化合物４４のいずれかの処理により誘導されるものよりも高い。
［実施例４］
化合物４４とプレドニゾロンとの相乗効果はＥＺＨ２突然変異に依存する
異なるＥＺＨ２突然変異を担持する異なるヒトリンパ腫がん細胞系を、化合物４４およびプレドニゾロンに対するそれらの応答性について分析した。細胞を最初に化合物４４で処理した後、４日後、化合物４４とプレドニゾロンとの組合せで処理する図１Ａのような投薬スケジュールで細胞を処理した。細胞生存能力は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ試薬およびフローサイトメトリー分析を用いて４日後に決定された。細胞生存能力のパーセンテージを、ＤＭＳＯ処理された試料のパーセンテージに対して正規化した。
野生型（ＷＴ）ＥＺＨ２を発現するリンパ腫細胞であるＯＣＩ−ＬＹ１９細胞系は、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処理に対して耐性である。従って、増大する濃度の化合物４４を用いる処理は、細胞生存能力に影響しない。増大する濃度のプレドニゾロンは、細胞生存能力に対する付加または相乗効果を有さない（図４Ａ）。
Ｙ６４１Ｆ突然変異を担持するＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は、単一の薬剤として投与された場合、増大する濃度の化合物４４での細胞生存能力の低下により証明されたように、ＥＺＨ２阻害剤を用いる処理に対して感受性である。さらに、プレドニゾロンと組み合わせて処理した場合、細胞は低下した細胞生存能力を示す（図４Ｂ）。
ＲＬ細胞はＹ６４１Ｎ突然変異を担持し、ＥＺＨ２阻害剤処理に対して耐性である。増大する濃度の化合物４４のみの投与は、細胞生存能力の低下をもたらさない。しかしながら、化合物４４とプレドニゾロンとの同時投与は、相乗効果をもたらし、細胞生存能力は、化合物４４とプレドニゾロンとを単一の薬剤として投与した場合に観察されるものよりも大きく低下した（図４Ｃ）。
総合すると、これらの結果は、化合物４４とプレドニゾロンとの組合せ治療ががん細胞生存能力の低下と、ＥＺＨ２突然変異体を発現する細胞におけるがん細胞死の増加とにおける相乗効果をもたらし得ることを示唆する。さらに、単一の薬剤として投与した場合、化合物４４またはプレドニゾロンのいずれかの薬物に対して耐性である細胞は、組合せ処置に対して感受性になり、細胞生存能力が低下する。
［実施例５］
化合物４４とＣＨＯＰ成分とのインビボでの同時投与の薬物動態分析
それぞれのＣＨＯＰ成分（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾロン）と組み合わせた化合物４４の薬物動態分析を実施して、インビボでの化合物４４の吸収または分布を決定した。１２週齢および体重２０−４０ｇのオスのＢＡＬＢ／ｃを、Ｉｎ ｖｉｖｏ、Ｂｅｎｇａｌｕｒｕ、Ｉｎｄｉａから取得した。動物は、単一の薬剤として、または化合物４４と組み合わせてＣＨＯＰ成分の１つを投与された。シクロホスファミドは、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により投与された。ビンクリスチンは、０．３７５ｍｇ／ｋｇで静脈内注射により投与された。ドキソルビシンは、２．４７５ｍｇ／ｋｇで静脈内注射により投与された。プレドニゾロンは、０．１５ｍｇ／ｋｇで経口投与により投与された。化合物４４は、経口投与により２２５ｍｇ／ｋｇで投与された。血漿試料は、投与後２４時間の経過にわたって様々な時点で取得された。
血漿試験試料または混合した血漿校正標準のための抽出手順は同一であった：試験試料または混合した校正標準のいずれかの２５μＬの試料を、個々の予備標識されたマイクロ遠心管に添加した。次いで、ＡＣＮ中で調製された１００μＬ容量のＩＳ（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、５００ｎｇ／ｍＬ）を、ブランク試料中以外のマイクロ遠心管に添加し、アセトニトリルを添加し、５分間ボルテックスした。試料を４℃、１５０００ｒｐｍ（２０６００ｇ）の速度で１０分間、遠心分離した。遠心分離後、１００μＬの上清をそれぞれの遠心分離管からサンプリングし、挿入バイアル中に移した。これらのバイアルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためのオートサンプラー中にロードした。校正標準を、１９０μＬのブランクマウス血漿中に１０μＬの分析物（化合物４４、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロン）を混合することにより調製した。
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン５．２）中のＮｏｎＣｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ−Ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｏｄｕｌｅを用いて、薬物動態パラメータを評価した。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形規則により算出した。化合物４４とＣＨＯＰのそれぞれの成分との組合せ治療に関するＡＵＣ（ＡＵＣｃｏｍｂｏ）と、それぞれのＣＨＯＰ成分のみのＡＵＣ（ＡＵＣｓｉｎｇｌｅ）との比（ＡＵＣｃｏｍｂｏ／ＡＵＣｓｉｎｇｌｅ）は、ＣＨＯＰ成分が単独で、または化合物４４と共に投与された場合、類似するバイオアベイラビリティを示した。
［実施例６］
マウス異種移植モデルにおける化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ治療の分析
マウス
メスのＦｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）マウス（ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）または無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、試験の１日目に８週齢であり、１６．０−２１．１ｇの体重（ＢＷ）範囲を有していた。動物は、水（逆浸透１ｐｐｍ Ｃｌ）ならびに１８．０％の未精製タンパク質、５．０％の未精製脂肪、および５．０％の未精製繊維からなるＮＩＨ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由裁量で供給された。マウスは、２０−２２℃（６８−７２°Ｆ）および４０−６０％湿度で１２時間の光周期で静止マイクロ単離器中、照射されたＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）寝床上で飼育した。全ての手順は、拘束、畜産、外科的手順、飼料および飲料の規制、ならびに獣医医療に関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの推奨に従う。
腫瘍細胞培養
ヒトリンパ腫細胞系は、異なる供給源（ＡＴＣＣ、ＤＳＭＺ）から取得され、１００ユニット／ｍＬのペニシリンＧナトリウム塩、１００ｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２５ｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中、懸濁培養物としてＰｉｅｄｍｏｎｔで維持されたものであった。培地は１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを添加された。細胞は、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中、３７℃で加湿インキュベータ中の組織培養フラスコ中で培養された。
インビボでの腫瘍移植
ヒトリンパ腫細胞系は、対数中期の増殖中に収穫され、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むＰＢＳ中に再懸濁された。それぞれのマウスは、右脇腹に皮下的に１ｘ１０７個の細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を受けた。平均体積が所望の８０−１２０ｍｍ３の範囲に到達した時、腫瘍を２次元でカリパスで測って、増殖をモニタリングした。ｍｍ３での腫瘍サイズを、
（式中、ｗ＝腫瘍の幅およびｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。）
から算出した。腫瘍重量を、１ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍体積と等しいとの仮定を用いて評価することができる。１０−３０日後（用いた細胞系に依存する。）、１０８−１２６ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、１１７−１１９ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する処置群に選別した。
被験物質
式（ＩＩａ）の化合物は室温で保存され、光から保護された。それぞれの処置日に、脱イオン水中の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）および０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に粉末を懸濁することにより、新鮮な化合物製剤を調製した。脱イオン水中の化合物４４ビヒクル、０．５％ＮａＣＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を用いて、同じスケジュールで対照群を処置した。製剤は投与前に４℃で光から遠ざけて保存された。
いくつかの化学療法剤を、エピザイム化合物と平行して用いた。シクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ロット番号０１６５９１）を、滅菌生理食塩水を用いて２０ｍｇ／ｍＬに再構成し、４℃で保存した。新鮮な投与溶液を、塩水を用いる希釈によりそれぞれの用量について調製した。ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｍｅｉｊｉ（登録商標）、Ｍｅｉｊｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、１ｍｇ／ｍＬ）を４℃で保存し、それぞれの処置日に塩水で希釈した。ビンクリスチン（Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．、１ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれの処置日に塩水で希釈した。プレドニゾン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ、１ｍｇ／ｍＬ）を、それぞれ５日の投与周期の開始時にＰＢＳで希釈した。
処置計画
マウスを、７５−６００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物用量ならびに強制経口投与または静脈内、腹腔内もしくは皮下経路を介する注射により様々な日量についてＴＩＤ（８ｈごとに１日３回）、ＢＩＤ（１２ｈごとに１日２回）またはＱＤ（１日１回）のスケジュールで処置した。各用量を０．２ｍＬ用量／２０ｇマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）で送達し、個々の動物の最後の記録された体重について調整した。最大の処置の長さは２８日であった。
中央腫瘍体積（ＭＴＶ）および腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
処置の有効性は、最後の処置日に決定された。最後の日に評価可能である、ＭＴＶ（ｎ）、動物数（ｎ）に関する中央腫瘍体積を、各群について決定した。パーセント腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）を、いくつかの方法で定義することができる。第１に、指定の対照群のＭＴＶ（ｎ）と、薬物処置群のＭＴＶ（ｎ）との差異は、対照群のＭＴＶ（ｎ）のパーセンテージとして表される：
％ＴＧＩを算出する別の方法は、ｎが最後の処置日であることを考慮に入れて１日目からｎ日目までの腫瘍サイズの変化を取ることである。
腫瘍増殖遅延分析
あるいは、腫瘍増殖遅延分析のために最後の処置日の後もマウスを生きたまま保持した。腫瘍を週に２回カリパスで測定し、その新生物が２０００ｍｍ３の終点体積に達した時、または予め特定された試験の最終日のいずれか最初に来た時に、それぞれの試験動物を安楽死させた。各マウスの終点までの時間（ＴＴＥ）を、以下の式：
（式中、ｂは切片であり、ｍは対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰により得られた直線の勾配である。）
から算出した。このデータセットは、試験終点体積を超える最初の観察および終点体積の実現の直前の３回の連続する観察から構成されていた。体積終点に達しなかった動物は、試験の最終日（予め特定された。）と等しいＴＴＥ値を割り当てられた。処置関連（ＴＲ）死と分類された動物はいずれも、死亡日と等しいＴＴＥ値を割り当てられた。非処置関連（ＮＴＲ）死と分類された動物はいずれも、ＴＴＥの算出および全てのさらなる分析から除外された。
処置の転帰を、日数で表される、対照群と比較した処置群における中央ＴＴＥの増加として定義された腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）：
から、または対照群の中央ＴＴＥのパーセンテージ：
（式中、Ｔ＝処置群の中央ＴＴＥであり、Ｃ＝対照群の中央ＴＴＥである。）
として決定した。
毒性
動物は１−５日目まで毎日、次いで試験の完了まで週に２回体重計測された。マウスを、任意の有害な処置関連副作用の明白な徴候について頻繁に試験し、それを文書化した。最大許容用量（ＭＴＤ）に関する許容される毒性は、試験中の２０％未満の群平均ＢＷ喪失およびＴＲ死に起因する１０％以下の死亡率と定義された。死亡は、それが臨床徴候および／もしくは検視により証明されるような処置副作用に起因する、または投薬期間の未知の原因に起因する場合、ＴＲと分類された。死亡が処置副作用と関連しない証拠があった場合、死亡はＮＴＲと分類された。投薬間隔中のＮＴＲ死は、典型的には、ＮＴＲａ（事故もしくはヒューマンエラーに起因する。）またはＮＴＲｍ（侵襲および／もしくは転移による検視により確認された腫瘍播種に起因する。）と分類される。投薬期間に未知の原因で死亡する経口処置された動物は、群性能がＴＲ分類を支持せず、投薬エラーを除外するための検視が実現可能ではない場合、ＮＴＲｕと分類され得る。
サンプリング
試験中の数日目に、マウスを予め特定された様式でサンプリングした。サンプリングは、麻酔なしの下顎静脈からの非終末出血（０．２５ｍＬ）およびＣＯ２麻酔下での終末心穿刺による全容量血液採取を含んでいた。血液試料を、抗凝固剤としてＫ２−ＥＤＴＡを用いて血漿に処理した。血漿試料を−８０℃で凍結し、化合物レベルの生物分析の前に保存した。
腫瘍を、無ＲＮＡｓｅ条件下で特定のマウスから収穫し、二等分した。各腫瘍の半分からの２ｍｍの厚さの切片を、２４ｈにわたってホルマリン固定し、７０％エタノールに移した。固定された腫瘍組織をパラフィン包埋した。それぞれの動物からの残りの腫瘍組織を、液体Ｎ２中で簡易凍結し、乳鉢と乳棒で粉砕した。
特定のマウスは、脾臓、皮膚、骨髄、および頬髭を含む代用組織のためにサンプリングされた。それぞれの組織を単離し、固定および／または簡易凍結した。
統計およびグラフ分析
全ての統計およびグラフ分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＰｒｉｓｍ ３．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて実施された。いくつかの分析方法が適用された。中央Ｄ２９腫瘍体積を、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定、およびポストホックＤｕｎｎの多重比較検定を用いて比較した。これらの検定を３回実施した。
両側統計分析は、Ｐ＝０．０５で行われた。Ｐｒｉｓｍは、結果をＰ＞０．０５で非有意（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５で有意（「＊」で表される。）、０．００１＜Ｐ＜０．０１で非常に有意（「＊＊」）およびＰ＞０．００１で極端に有意（「＊＊＊」）と報告する。
全処置時間経過にわたる対照群と処置群との統計的有意性を検定するために、反復測定ＡＮＯＶＡ検定、次いでＤｕｎｎｅｔｓ多重比較事後検定または２要因ＡＮＯＶＡ検定のいずれかが用いられた。
グラフ表示のために、「箱ひげ」図が、各群の個々の腫瘍体積の分布を示すために行われた。箱は、観察の２５パーセンタイルから７５パーセンタイルを表し、水平線は中央値に対応し、「ひげ」は最大値および最小値を示す。中央または平均（±ＳＥＭ）腫瘍体積を、時間の関数として半対数または直線プロット上にグラフ化した。試験中の群平均ＢＷ変化を、Ｄ１からの、パーセント変化、±ＳＥＭとしてプロットした。
散乱プロットを、群により、ＴＴＥ値を示すために行った。ＴＴＥプロットはＮＴＲ死を含み、これは他の全てのグラフ分析から除外された。動物が腫瘍サイズのために試験を終了した時、動物について記録された最終腫瘍体積は、その後の時点での中央体積を算出するために用いられたデータと共に含まれていた。試験に残る各群の動物のパーセンテージと時間とを、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存プロットに提示した。
ヒストン抽出
ヒストンの単離のために、６０−９０ｍｇの腫瘍組織を、１．５ｍｌの核抽出バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＫＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、８．６％スクロース＋Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤錠剤１８３６１４５）中でホモジェナイズし、氷上で５分間インキュベートした。核を４℃で５分間、６００ｇでの遠心分離により回収し、ＰＢＳ中で１回洗浄した。上清を除去し、ヒストンを１時間、１５分毎にボルテックスしながら、０．４Ｎ冷硫酸を用いて抽出した。抽出物を４℃で１０分間、１００００ｇでの遠心分離により明澄化し、１０ｘ容量の氷冷アセトンを含有する新鮮なマイクロ遠心管に移した。ヒストンを−２０℃で２時間−一晩沈降させ、１００００ｇで１０分間遠心分離によりペレット化し、水中に再懸濁した。
ＥＬＩＳＡ
ヒストンを、上記のように腫瘍試料から抽出した。ヒストンを、コーティングバッファー（ＰＢＳ＋０．０５％ＢＳＡ）中で等濃度で調製し、０．５ｎｇ／μｌの試料を得て、１００μｌの試料または標準物を２個の９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸ＃３８８５）に２回添加した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。次の日、プレートをＢｉｏ Ｔｅｋプレート洗浄器上で３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；１０Ｘ ＰＢＳＴ、ＫＰＬ＃５１−１４−０２）で３回洗浄した。プレートを３００μｌ／ウェルの希釈剤（ＰＢＳ＋２％ＢＳＡ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）でブロックし、ＲＴで２時間インキュベートし、ＰＢＳＴで３回洗浄した。全ての抗体は希釈剤中に希釈された。１００μｌ／ウェルの抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（ＣＳＴ＃９７３３、５０％グリセロールストック １：１，０００）または抗全Ｈ３（Ａｂｃａｍ ａｂ１７９１、５０％グリセロール １：１０，０００）を各プレートに添加した。プレートをＲＴで９０分間インキュベートし、ＰＢＳＴで３回洗浄した。１００μｌ／ウェルの抗Ｒｂ−ＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７４）を１：２，０００でＨ３Ｋ２７Ｍｅ３プレートに、１：６，０００でＨ３プレートに添加し、ＲＴで９０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。検出のために、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（ＢｉｏＦｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃ＴＭＢＳ）を添加し、プレートを暗室中、ＲＴで５分間インキュベートした。反応を１００μｌ／ウェルの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４で停止させた。４５０ｎｍでの吸光度をＳｐｅｃｔａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー上で読み取った。
ＳＵＤＨＬ６異種移植モデルにおける有効性試験
インビボでの腫瘍増殖阻害に対する、化合物４４およびＣＨＯＰと組み合わせた化合物４４を用いる処置の有効性を、ＳＵＤＨＬ６異種移植モデルにおいて決定した。腫瘍増殖および生存率の比較は、化合物４４とＣＨＯＰとの投与が腫瘍増殖を阻害するまたは遅延させ、腫瘍担持マウスの生存期間を増加させることを確立した。無胸腺ヌードマウスに、１ｘ１０７個のＳＵＤＨＬ６ヒトリンパ腫細胞を皮下注射した。化合物４４は、示された濃度（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、または２２５ｍｇ／ｋｇ）で１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与された。マウスは１日目および８日目にＣＨＯＰを受けた。腫瘍体積を、週に２回、６０日の終点まで、または腫瘍体積が２００ｍｍ３に達した時のいずれか最初に来た方まで測定した。
化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ治療は、ＣＨＯＰまたは化合物４４のみで処置されたマウスと比較して処置経過（２８日）にわたって腫瘍増殖の阻害を示した（図６Ａ）。有意に、化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ治療を受けているマウスは、腫瘍サイズの永続的な退縮を示した；１２匹のマウスのうちの７匹は、２２５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤおよびＣＨＯＰ組合せ群において６０日目に完全な応答を示した（図６Ａ）。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線は、試験におけるマウスの生存を示すために決定された。化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ治療を受けたマウスの５７％が、注射後６０日間生存した（図６Ｂ）。化合物４４による単一薬剤有効性は２８日の処置にわたって観察されなかったが、高い群内変動性が単一の薬剤としての化合物４４の処置効果をマスクし得る。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植モデルにおける有効性試験
インビボでの腫瘍増殖阻害に対する、化合物４４およびＣＨＯＰと組み合わせた化合物４４による処置の有効性を、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植モデルにおいて決定した。腫瘍増殖の比較は、化合物４４とＣＨＯＰの投与が腫瘍担持マウスの腫瘍増殖を阻害するまたは遅延させることを確立した。ＳＣＩＤマウスに、１ｘ１０７個のＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ヒトリンパ腫細胞を皮下注射した。化合物４４は、示された濃度（１５０ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、または６００ｍｇ／ｋｇ）で１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与された。マウスは１日目および２２日目にＣＨＯＰを受けた（１日目および８日目にＣＨＯＰはＳＣＩＤマウスにおいて許容されなかった。）。腫瘍体積を、２８日の終点まで週に２回測定した。
化合物４４のみ、およびＣＨＯＰ治療と組み合わせた化合物４４は、腫瘍増殖阻害をもたらした（図７Ａ）。単一の薬剤としての化合物４４の１５０ｍｇ／ｋｇで１日３回（ＴＩＤ）および２２５ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）の投与は、対照ビヒクル処置マウスと比較した場合、有意により小さい腫瘍（体積による）をもたらした（ｐ＜０．０５）。さらに、化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ治療は、対照ビヒクル処置マウスと比較して統計的に有意な腫瘍増殖の阻害を示した（ｐ＜０．００１）。統計分析は、反復測定ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いて算出された。腫瘍増殖阻害も算出され、化合物４４を用いる腫瘍の処置が全ての用量でより高い腫瘍増殖阻害をもたらすことが示された（表２）。重要なことには、化合物４４とＣＨＯＰとの組合せ処置は、最も高い腫瘍増殖阻害をもたらした。
投与された薬剤の吸収および分布を検査するために、薬物動態分析を実施して、腫瘍担持マウスの血漿中の化合物４４の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を決定した（図７Ｂ）。血漿試料は、最後の投与の５分前（「トラフ」）および最後の投与の３時間後（「事後」）に２８日目に得られたものであった。血漿試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析して、化合物４４の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を決定した。化合物４４のレベルは、２２５ｍｇ／ｋｇの化合物４４を単一の薬剤として１日２回（ＢＩＤ）受けたマウスと、２２５ｍｇ／ｋｇの化合物４４（ＢＩＤ）をＣＨＯＰと共にトラフ時点で受けたマウスとの間で有意に異ならなかった。しかしながら、最後の用量の投与の３時間後、化合物４４のレベルは、単一の薬剤としての化合物４４と比較してＣＨＯＰと共に２２５ｍｇ／ｋｇの化合物４４を１日２回（ＢＩＤ）受けたマウスにおいて有意に増加した。
薬物動態分析も実施して、２８日目に処置の最後の投与の３時間後にマウスから収穫された腫瘍組織中の化合物４４の濃度（ｎｇ／ｇ）を決定した（図７Ｃ）。
インビボでの標的阻害の有効性は、処置の２８日後の腫瘍におけるヒストンメチル化状態の分析により決定された。ウェスタンブロット分析（図８Ａ）は、Ｈ３Ｋ２７のメチル化が全ての用量およびＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における投薬スケジュールで化合物４４により阻害されることを示した。ヒストンを上記のように抽出した。酸抽出されたヒストンのタンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により決定された。４００−８００ｎｇの各溶解物を１０−２０％のＴｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅゲル（Ｂｉｏｒａｄ）上で分画し、ｉＢｌｏｔ（ニトロセルロース転移スタックを用いて、プログラム３上で７分間）を用いて転移させ、Ｏｄｙｓｓｅｙ遮断バッファー中の以下の抗体：ウサギ抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（ＣＳＴ９７３３；１：２００００希釈液）およびマウス抗全Ｈ３（ＣＳＴ３６３８；１：２００００希釈液）を用いてプローブ化した。一次Ａｂインキュベーションの後、膜をＩＲＤｙｅ８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（ＬｉＣＯＲ＃９２６−３２２１２）およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ−２１０７６）二次Ａｂを用いてプローブ化し、ＬｉＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙシステムを用いて画像化した。全ヒストンＨ３タンパク質からのシグナルを対照として用いた。
ＥＬＩＳＡによるＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍におけるヒストンメチル化の分析は、ヒストンのメチル化が全ての用量および投薬スケジュールで化合物４４により阻害されることを確認した（図８Ｂ）。ビヒクルまたはＣＨＯＰを受けたマウスからの腫瘍は、Ｈ３Ｋ２７でメチル化の阻害を示さなかった。ヒストンを処置の２８日後に腫瘍から抽出し、上記のようにＥＬＩＳＡにより分析した。
ＳＵＤＨＬ１０異種移植モデルにおける有効性試験
インビボでの腫瘍増殖阻害に対する、化合物４４およびＣＯＰ（シクロホスファミド、オンコビン［ビンクリスチン］、およびプレドニゾン）と組み合わせた化合物４４を用いる処置の有効性を、ＳＵＤＨＬ１０異種移植モデルにおいて決定した。腫瘍増殖の比較は、化合物４４とＣＯＰの投与が腫瘍担持マウスの腫瘍増殖を阻害するまたは遅延させることを確立した。ＳＣＩＤマウスに、１ｘ１０７個のＳＵＤＨＬ１０ヒトリンパ腫細胞を皮下注射した。化合物４４を、示された濃度（１２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇ）で１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与した。マウスは１日目および２２日目にＣＯＰを受けた（１日目および８日目のＣＨＯＰはＳＣＩＤマウスにおいて許容されなかった。）。腫瘍体積を２８日の終点まで週に２回測定した。コホートの半分を処置の２８日後に安楽死させたが、他の半分を腫瘍増殖遅延の分析のために６０日の終点まで分析した。
図９Ａは、化合物４４のみの投与が、対照ビヒクル処置マウスと比較した場合、１日２回（ＢＩＤ）送達された場合に２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇで単一の薬剤として統計的に有意な腫瘍増殖阻害を示したことを示す（ｐ＜０．００１）。さらに、２５０ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）の化合物４４とＣＯＰとの組合せ治療は、対照ビヒクル処置マウスと比較して腫瘍増殖の統計的に有意な阻害を示した（ｐ＜０．００１）。統計分析は、反復測定ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いて算出された。５００ｍｇ／ｋｇＢＩＤ群の１匹のマウスは、身体状態の不良のため１５日目に安楽死させた。化合物４４とＣＯＰとの組合せ治療を受けているマウスは、２５日目に８％の体重減少を示し、投薬を停止したが、２７日目に再開した。２９日目に、１／１６のマウスおよび２／１５のマウスは、２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇの群において腫瘍を有さなかった。驚くべきことに、化合物４４とＣＯＰとの組合せ治療を受けている１０／１４のマウスは、２９日目に腫瘍を有さなかった。
腫瘍増殖阻害も算出し、ＣＯＰを含む、または含まない化合物４４を用いるＳＵＤＨＬ１０異種移植腫瘍の処置が全ての用量で有効な腫瘍増殖阻害をもたらすことが示された（表３）。
マウスを２８日目に安楽死させた後、腫瘍を計量した（図９Ｂ）。１２５ｍｇ／ｋｇの化合物４４またはＣＯＰの単一薬剤投与を受けているマウスからの腫瘍は、対照マウス（ビヒクル）と比較して有意に小さかった。化合物４４とＣＯＰとの組合せ治療を受けているマウスからの腫瘍は、２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇの用量の両方で単一の薬剤として化合物４４を受けているマウスからの腫瘍よりも有意に小さかった。
コホートの半分を６０日目まで維持して、腫瘍増殖遅延を決定することにより有効性処置を決定した（図９Ｃ）。２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇ用量の単一の薬剤としての化合物４４で処置したマウスにおける腫瘍増殖は、２８日目に小さい腫瘍を示したが、対照マウスおよびＣＯＰ処置されたマウスは大きい腫瘍を示し、腫瘍は２８日目後にも増殖し続けた。驚くべきことに、組合せ治療を受けているマウスは、他の全ての処置群よりも小さい腫瘍を有しただけでなく、有意で永続的な腫瘍増殖遅延も示した。
図９Ｄは、化合物４４のみで、またはＣＯＰと組み合わせて処置されたマウスの生存率を記載するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。１２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および５００ｍｇ／ｋｇの単一の薬剤としての化合物４４の投与は、対照マウスまたはＣＯＰのみで処置されたマウスと比較してマウスの生存を増加させた。有意には、化合物４４とＣＯＰとの組み合わせた投与は、単一薬剤投与と比較してマウスの生存率を改善した。
薬物動態試験および薬力学試験を、ＳＵＤＨＬ１０異種移植モデルに対して実施した。図１０Ａは、血漿レベルでの化合物４４濃度（ｎｇ／ｍＬ）の薬物動態分析を示す。血漿試料は、最後の用量の５分前（「トラフ」）または最後の用量の３時間後（「事後」）に２８日目に腫瘍担持マウスから得られたものであった。化合物４４のレベルをＬＣ−ＭＳにより決定した。薬力学分析をＥＬＩＳＡにより実施し、腫瘍試料中のトリメチル化Ｈ３Ｋ２７の比率を決定した。薬力学分析を、腫瘍担持マウスの他の組織、特に、脾臓および骨髄中でも実施して、代用マウスの正常組織における化合物４４のヒストンメチル化の阻害の有効性を示した（図１０Ｂおよび１０Ｃ）。
［実施例７］
化合物４４と抗がん剤との組合せ治療の相乗効果
方法
ヒトリンパ腫細胞系ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（ＤＳＭＺ；ＡＣＣ５７５）、ＳＵ−ＤＨＬ−１０（ＤＳＭＺ；ＡＣＣ５７６）、およびＴｏｌｅｄｏ（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−２６３１）は、示された供給源から得られたものであり、１０％−２０％の熱不活化ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持された。細胞は、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中、３７℃の加湿インキュベータ中の組織培養フラスコ中で培養された。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２およびＳＵ−ＤＨＬ−１０は、Ｙ６４１ ＥＺＨ２突然変異を含有し、Ｔｏｌｅｄｏ細胞系はＷＴ ＥＺＨ２を含有する。
化合物４４と以下の薬物：ＡｒａＣ、シスプラチン、デシタビン、デキサメタゾン、エベロリムス、プレドニゾロン、およびドキソルビシンとの組合せのインビトロでの抗増殖効果を調査した。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、またはＴｏｌｅｄｏヒトリンパ腫細胞を、フラスコ中の高濃度の化合物４４で処置した。処置の４日後、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２またはＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞を、初期播種密度に分割し、プレートの１行にそれぞれの濃度の化合物４４を９６ウェル組織培養プレート中に播種した。６日後、Ｔｏｌｅｄｏ細胞を初期播種密度に分割し、プレートの１行にそれぞれの濃度の化合物４４を９６ウェル組織培養プレート中に播種した。次いで、増加する用量の薬物をプレートに添加した。カラムあたり１用量は化合物４４と薬物用量のマトリックスを形成する。さらに３日間インキュベートした後、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２またはＳＵ−ＤＨＬ−１０の細胞生存能力を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬、次いで、発光検出を用いて測定した。５日後、Ｔｏｌｅｄｏ細胞の生存能力を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬、次いで、発光検出を用いて測定した。
データ分析
中央効果式を用いる組合せ薬物のためのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法（Ｃｈｏｕ ２００６）に基づくＢｉｏｓｏｆｔによるソフトウェアパッケージＣａｌｃｕｓｙｎを用いて、相乗効果が決定された。第１に、生の発光値を、各プレート上に配置された最大阻害に関する対照および最小阻害対照に関するＤＭＳＯ処置細胞を用いて算出された阻害率（％）または影響された画分（Ｆａ）に変換した。それぞれの一定の比率の化合物組合せの阻害率（％）値をＣａｌｃｕｓｙｎに入力して、組合せ指数値を決定した。１未満の組合せ指数値は、相乗効果を示していた。
細胞生存能力を５０％阻害しなかった試験化合物については、Ｃａｌｕｃｕｓｙｎを用いて相乗効果を決定することができない。その代わりに、データを、化合物４４のＩＣ５０のＩＣ５０シフト倍数として報告した。あるいは、化合物４４がＴｏｌｅｄｏ細胞と同様、効果を有さなかった場合、ＩＣ５０シフト倍数を化合物４４の代わりに薬物について報告した。
結果
化合物４４と、ＡｒａＣ、シスプラチン、ドキソルビシン、デシタビン、またはエベロリムスのいずれかとを用いるＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞およびＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞の処理は、細胞生存能力の相乗的低下を示した。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞およびＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞における化合物４４とデシタビンとの組合せに関する組合せ指数値は０．１未満であったが、これはＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの特性評価（Ｃｈｏｕ ２００６）による非常に強力な相乗作用を意味する。化合物４４とエベロリムスとの組合せに関する組合せ指数値は、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞において０．１未満であり、ＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞において０．１−０．３であったが、これはそれぞれ非常に強力な相乗作用および強力な相乗作用を意味する。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞およびＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞における化合物４４とＡｒａＣ、シスプラチン、またはドキソルビシンのいずれかとの組合せは、０．３−０．７の組合せ指数値を有していたが、これは相乗作用を意味する（Ｃｈｏｕ ２００６）。化合物４４とプレドニゾロンとの組合せは、化合物４４の効力を、プレドニゾロンの最高用量で、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞については７倍およびＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞については３倍増強した。さらに、化合物４４とデキサメタゾンとの組合せは、化合物４４の効力を、デキサメタゾンの最高用量で、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞については１７倍およびＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞については３倍増強した。
Ｔｏｌｅｄｏ細胞系は、化合物４４に対する感受性を示さず、化合物４４がＡｒａＣ、シスプラチン、ドキソルビシン、デシタビン、エベロリムス、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのいずれかと組み合わされた場合に組合せの利益が認められなかった。かくして、これらの実験において認められた組合せの利益は、ＥＺＨ２突然変異に依存すると考えられる。
参照による組込み
本明細書で引用される全ての刊行物および特許文献は、あたかもそれぞれのそのような刊行物または文献を参照により本明細書に組み込むと具体的および個々に示されたように、参照により本明細書に組み込む。刊行物および特許文献の引用は、いずれも関連のある先行技術であるとの承認と意図されず、その内容または日付に関するいかなる承認も構成するものでもない。本発明は明細書によってここに記載されてきたが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態において実施され得ること、ならびに前記説明および以下の実施例が例示目的のものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具現化され得る。前記実施形態は、従って、本明細書に記載の本発明に対する限定よりもむしろ、全ての点で例示的であると考えられる。かくして、本発明の範囲は、前記説明によってよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内にある全ての変化が、そこに包含されると意図される。

Claims (43)

  1. 式（ＩＩａ）：

    （式中、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３ で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該環は１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ で場合によって置換され（式中、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）；
    Ｒ７は、イソプロピルであるか、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
    の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物であって、そして、
    ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、組成物。
  2. 表１：

    に列挙された化合物のいずれか１つまたは医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物であって、ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、組成物。
  3. 化合物４４：
    、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物であって、ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、
    組成物。
  4. 前記他の治療剤が糖質コルチコイドである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記他の治療剤がプレドニゾンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 治療上有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 疾患を処置または防止するための請求項１に記載の組成物であって、治療上有効量の該組成物が該処置または防止を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
  9. 前記疾患がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることにより影響され得る、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記疾患ががんまたは前がん状態である、請求項８に記載の組成物。
  11. 前記メチル化状態がＥＺＨ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される、請求項９に記載の組成物。
  12. 式（ＩＩａ）

    （式中、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３ で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該環は１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ で場合によって置換され（式中、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）；
    Ｒ７は、イソプロピルであるか、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
    の化合物を含む、がんを処置または防止するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物と、１種以上の他の治療剤とが、該処置または防止を必要とする対象に、同時に、または逐次的に投与されることを特徴とし、ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、
    組成物。
  13. 前記式（ＩＩａ）の化合物が前記他の治療剤の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
  14. 式（ＩＩａ）
    （式中、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３ で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該環は１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ で場合によって置換され（式中、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）；
    Ｒ７は、イソプロピルであるか、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
    の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、がんを処置または防止するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物が、治療上有効用量の請求項１に記載の組成物の投与の前に、該処置または防止を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
  15. 請求項１に記載の組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で前記処置または防止を必要とする前記対象に投与されることを特徴とする、請求項８または１２に記載の組成物。
  16. 前記式（ＩＩａ）の化合物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項１２または１４に記載の組成物。
  17. 前記１種以上の他の治療剤のそれぞれが０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項１２または１４に記載の組成物。
  18. 前記対象がＥＺＨ２突然変異体を発現する、請求項８、１２または１４のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記ＥＺＨ２突然変異体が１つ以上の突然変異を有し、該突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記ＥＺＨ２突然変異体が配列番号６に定義されるその基質ポケットドメイン中に１つ以上の突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
  21. 前記ＥＺＨ２突然変異体がＹ６４１突然変異体である、請求項１８に記載の組成物。
  22. 前記Ｙ６４１突然変異体がＹ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１ＮおよびＹ６４１Ｓから選択される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記ＥＺＨ２突然変異体が配列番号１のアミノ酸位置６７７、６８７、６７４、６８５、または６４１に突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
  24. 前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号１１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基チロシン（Ｙ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基チロシン（Ｙ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号１１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）からなる群から選択される１個以上の突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
  25. 前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０、もしくは３６３、または配列番号３、５もしくは１１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置にフレームシフトを有する、請求項１８に記載の組成物。
  26. 前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３のアミノ酸位置１４８および１４９にグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失を有する、請求項１８に記載の組成物。
  27. 前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または１１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０にナンセンス突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
  28. 前記対象が、単一の薬剤として投与された場合に請求項１の組成物のいずれか１つの成分に対する耐性を示した、請求項８、１２または１４のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 請求項１に記載の組成物を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、該がん細胞が、該組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
  30. 式（ＩＩａ）

    （式中、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３ で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該環は１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ で場合によって置換され（式中、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）；
    Ｒ７は、イソプロピルであるか、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
    の化合物を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、該式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤が同時にまたは逐次的に該がん細胞に送達されることを特徴とし、ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、
    組成物。
  31. 前記式（ＩＩａ）の化合物が前記他の治療剤の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
  32. 式（ＩＩａ）

    （式中、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３ で場合によって置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ原子に対する０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該環は１個以上の−Ｑ ３ −Ｔ ３ で場合によって置換され（式中、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）；
    Ｒ７は、イソプロピルであるか、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
    の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物が、治療上有効用量の請求項１に記載の組成物の投与の前に投与されることを特徴とする、組成物。
  33. 前記他の治療剤がプレドニゾンもしくはプレドニゾロンである、請求項１２または３０に記載の組成物。
  34. 前記がんがリンパ腫、白血病、またはメラノーマである、請求項１２、１４、２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記白血病が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項３４に記載の組成物。
  37. 化合物４４：
    を含む、がんを処置または防止するための組成物であって、治療上有効用量の化合物４４と、１種以上の他の治療剤とが、該処置または防止を必要とする対象に、同時に、または逐次的に投与されることを特徴とし、ここで、該１種以上の他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、およびデキサメタゾンから選択される、組成物。
  38. 請求項１２〜３２または３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物であって、ここで、
    前記他の治療剤が、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デキサメタゾン、またはその組合せから選択される、組成物。
  39. 前記他の治療剤が、プレドニゾンである、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記他の治療剤が、デキサメタゾンである、請求項３８に記載の組成物。
  41. 前記他の治療剤が、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デキサメタゾン、およびその組合せから選択される、請求項３７に記載の組成物。
  42. 前記他の治療剤が、プレドニゾンである、請求項４１に記載の組成物。
  43. 前記他の治療剤が、デキサメタゾンである、請求項４１に記載の組成物。
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