JP6340325B2 - Naphtopidil-containing orally disintegrating tablets - Google Patents
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Description
本発明は、ナフトピジル含有口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing naphthopidyl.
ナフトピジル（(±)-1-[4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl]-3- (1-naphthyloxy) propan-2-ol）は、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善するアドレナリンα１受容体遮断薬である。 Naphtopidyl ((±) -1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] -3- (1-naphthyloxy) propan-2-ol) blocks adrenergic α 1 receptor that improves dysuria associated with benign prostatic hyperplasia It is a medicine.
前立腺肥大症は高齢者の患者が大半であり、嚥下力が低下している場合があるため、口腔内で速やかに崩壊し、口腔内の唾液や少量の水で服用可能な口腔内崩壊錠を剤形とするナフトピジル製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、口中での速やかな崩壊と、口中でのザラツキ感などの違和感を抑制するため、粒径が０．４〜１０５μｍであるナフトピジル、ゼラチン、及びナフトピジルが溶解しない溶媒を混合して得られるナフトピジル懸濁液を、型に流し込んで成型した後、乾燥することにより得られる口腔内崩壊錠が記載されている。 Most patients with benign prostatic hyperplasia are affected by swallowing ability, so they disintegrate rapidly in the oral cavity, and orally disintegrating tablets that can be taken with saliva or a small amount of water in the oral cavity. A naphthopidyl formulation as a dosage form has been proposed. For example, Patent Document 1 discloses a solvent in which naphthopidyl, gelatin, and naphthopidyl having a particle size of 0.4 to 105 μm are not dissolved, in order to suppress rapid disintegration in the mouth and unpleasant feeling such as roughness in the mouth. It describes an orally disintegrating tablet obtained by pouring a naphthopidyl suspension obtained by mixing into a mold and then drying.
また、特許文献２には、粒径が０．４〜１０５μｍのナフトピジルと、水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られるナフトピジルを含有する口腔内崩壊製剤であって、製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である口腔内崩壊錠が記載されている。 In Patent Document 2, naphthopidyl having a particle size of 0.4 to 105 μm, water-soluble additive and / or water-insoluble additive are mixed and granulated, and the resulting granulated product or mixture is molded. Is an orally disintegrating preparation containing naphthopidyl obtained by compression molding at a pressure of 0.1 to 100 MPa, and the content of the water-insoluble additive in the preparation is 10% w / w or more In some cases, an orally disintegrating tablet is described in which the water-insoluble additive has an average particle size of 100 μm or less.
一般的に、医療現場で安心して錠剤を取り扱うには、多湿条件下、高温多湿条件下に錠剤を保管した場合も良好な口腔内崩壊性を維持していること、十分な錠剤硬度を有していること、さらには錠剤が変色しないことが望まれる。特許文献１及び２においては、多湿条件下、高温多湿条件下に錠剤を保管した場合の錠剤特性については記載がなく、良好な口腔内崩壊性や錠剤硬度などを維持できるか不明である。一方、特許文献３には、錠剤硬度が１ｋｇ以上であり、かつ白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選ばれる１又は２以上の製剤用添加物とナフトピジルとからなる造粒物を含む口腔内崩壊錠が記載されている。特許文献３においては、製剤用添加物から乳糖を排除することによって、通常の保存状態で安定であることに加えて光による着色をも抑制可能であることが示された。 Generally, in order to handle tablets with peace of mind in the medical field, the tablet maintains good oral disintegration even when stored under high humidity and high temperature and high humidity conditions, and has sufficient tablet hardness. Furthermore, it is desirable that the tablet does not change color. In Patent Documents 1 and 2, there is no description of tablet characteristics when tablets are stored under high humidity and high temperature and high humidity conditions, and it is unclear whether good oral disintegration and tablet hardness can be maintained. On the other hand, in Patent Document 3, tablet hardness is 1 kg or more, and sucrose, glucose, D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, hydroxypropylcellulose, povidone, hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, and stearyl fumarate. An orally disintegrating tablet containing a granulated product composed of one or more pharmaceutical additives selected from the group consisting of sodium and naphthopidyl is described. In patent document 3, it was shown that coloring by light can be suppressed in addition to being stable in a normal storage state by eliminating lactose from the additive for preparation.
しかしながら、特許文献３では、実施例に示されているように、主薬であるナフトピジルを含む顆粒とナフトピジルを含まない顆粒の、二種類の顆粒を製し、これを混合した後、低打圧で打錠し、さらに硬度上昇のために加除湿工程を経る複雑な製造工程が必要であった。 However, in Patent Document 3, as shown in Examples, two types of granules, a granule containing naphthopidyl as a main drug and a granule not containing naphthopidil, were produced, mixed, and then subjected to low impact pressure. In order to compress tablets and further increase the hardness, a complicated manufacturing process is required through a humidifying / dehumidifying process.
本発明者らがさらに検討した結果、特許文献３の実施例で示された３０〜７０ｋｇ／杵程度の低打圧での打錠では、実際には打錠自体が困難であり、一方、一般的な５００ｋｇ／杵で打錠して加湿除湿工程を経ると、口腔内崩壊錠の崩壊時間が著しく遅延することが明らかとなった。また、特許文献１ないし３の製造方法はいずれも煩雑な製造工程を必要とするため、できるだけ簡便な製造方法で口腔内崩壊錠を製することが望まれる。 As a result of further studies by the present inventors, in the tableting at a low tableting pressure of about 30 to 70 kg / 杵 shown in the examples of Patent Document 3, the tableting itself is actually difficult. It was revealed that the disintegration time of the orally disintegrating tablet was significantly delayed when it was tableted at an average of 500 kg / kg and subjected to a humidifying and dehumidifying process. Moreover, since all the manufacturing methods of patent documents 1 thru | or 3 require a complicated manufacturing process, it is desired to manufacture an orally disintegrating tablet by the manufacturing method as simple as possible.
本発明は、上述の課題を解決するものであって、簡便に製造可能で、多湿条件下、高温多湿条件下に保管した錠剤の色調変化を抑制するとともに、十分な崩壊性を有するナフトピジル含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。 The present invention solves the above-mentioned problems, and can be easily produced, and suppresses the color tone change of tablets stored under high-humidity conditions under high-humidity conditions. The purpose is to provide an internally disintegrating tablet.
本発明の一実施形態によると、ナフトピジルと、無水リン酸水素カルシウムの多孔性球状粒子とを含み、前記無水リン酸水素カルシウムの球状粒子は、平均粒子径が１００μｍ以上５００μｍ以下であることを特徴とするナフトピジル含有口腔内崩壊錠が提供される。 According to one embodiment of the present invention, it includes naphthopidyl and porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate, and the spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate have an average particle diameter of 100 μm or more and 500 μm or less. A naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet is provided.
前記ナフトピジル含有口腔内崩壊錠において、前記無水リン酸水素カルシウムの多孔性球状粒子の比表面積が２５ｍ２／ｇ以上であってもよい。 In the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet, a specific surface area of the porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate may be 25 m 2 / g or more.
前記ナフトピジル含有口腔内崩壊錠において、Ｄ−マンニトールをさらに含んでもよい。 The naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet may further contain D-mannitol.
前記ナフトピジル含有口腔内崩壊錠において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。 The naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet may further contain a low-substituted hydroxypropylcellulose.
本発明によると、多湿条件下、高温多湿条件下に保管した錠剤の色調変化を抑制するとともに、十分な崩壊性を有するナフトピジル含有口腔内崩壊錠が提供される。また、容易に大量生産しうるナフトピジル含有口腔内崩壊錠が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, while suppressing the color tone change of the tablet stored on high humidity conditions under high humidity conditions, the naphthopidyl containing orally disintegrating tablet which has sufficient disintegration property is provided. In addition, a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet that can be easily mass-produced is provided.
本発明者らが検討した結果、ナフトピジル含有口腔内崩壊錠に、製剤用添加物として多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加することにより、一般的な製造工程により、口腔内で良好な崩壊性を達成できる錠剤を得ることが可能となり、更に乳糖を含有する場合であっても、多湿条件下、高温多湿条件下に保管した場合においても錠剤の色調変化を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。また、製剤用添加物として多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加することにより、特許文献３の実施例で示されているような複雑な製造工程は必要ない。 As a result of the study by the present inventors, it is possible to improve the oral cavity by adding a spherical particle of porous anhydrous calcium hydrogen phosphate as an additive for preparations to the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet. It has become possible to obtain a tablet that can achieve excellent disintegration, and even when it contains lactose, it has been found that color change of the tablet can be suppressed even when stored under high humidity and high temperature and high humidity conditions. Completed the invention. Moreover, the complicated manufacturing process as shown in the Example of patent document 3 is unnecessary by adding the spherical particle of porous anhydrous calcium hydrogen phosphate as an additive for preparations.
以下、本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠について詳細に説明する。但し、本発明のナフトピジル含有口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention will be described in detail. However, the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of the present invention is not construed as being limited to the description of the embodiments and examples shown below.
本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠は、ナフトピジルと、平均粒子径１００μｍ以上かつ多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子とを含むことを特徴とする。ナフトピジルは、例えば、１錠あたり２５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇ含有することができる。本発明に係る無水リン酸水素カルシウムの球状粒子は、水不溶性添加剤であるため、服用感を考慮して、その配合量はナフトピジル含有口腔内崩壊錠に対して１０％以上２０％以下が好ましい。 The naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention comprises naphthopidyl and spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate having an average particle diameter of 100 μm or more and porous. Naftopidil can contain, for example, 25 mg, 50 mg or 75 mg per tablet. Since the spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate according to the present invention are water-insoluble additives, the blending amount thereof is preferably 10% or more and 20% or less with respect to the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet in consideration of taking feeling. .
本発明に係る無水リン酸水素カルシウムの球状粒子の平均粒子径は、１００μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは１００μｍ以上２００μｍ以下である。平均粒子径が５００μｍを超えると、ざらつきを感じやすく、服用性が悪化するため好ましくない。なお、本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠に添加する多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子には、例えば、富士化学工業製のフジカリンを好適に用いることができる。 The average particle diameter of the spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate according to the present invention is from 100 μm to 500 μm, preferably from 100 μm to 300 μm, more preferably from 100 μm to 200 μm. When the average particle diameter exceeds 500 μm, it is not preferable because it is easy to feel roughness and the dosing property deteriorates. For example, Fuji Chemical Co., Ltd. manufactured by Fuji Chemical Industry can be suitably used for the porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate added to the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention.
本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠に添加する多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子は、比表面積が２５ｍ２／ｇ以上である。本明細書において、比表面積は、自動比表面積測定装置トライスターII 3020（島津サイエンス（株））を用いてガス吸着法により評価するものとする。本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠は、比表面積が大きな多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を含むことにより、多湿条件下、高温多湿条件下に保管した場合にも、錠剤の色調変化を抑制することができる。また、比表面積が大きな多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を含むことにより、口腔内崩壊時間を早めることができる。 The spherical particles of porous anhydrous calcium hydrogen phosphate added to the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention have a specific surface area of 25 m 2 / g or more. In the present specification, the specific surface area is evaluated by a gas adsorption method using an automatic specific surface area measuring device Tristar II 3020 (Shimadzu Science Co., Ltd.). The naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention contains porous spherical calcium phosphate anhydrous particles having a large specific surface area, so that the color tone of the tablet can be maintained even when stored under high humidity and high temperature and high humidity conditions. Change can be suppressed. Moreover, the disintegration time in the oral cavity can be shortened by including porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate having a large specific surface area.
（賦形剤）
本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠において、賦形剤は口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを単独又は適宜組み合わせて使用することができる。また、本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠においては、上述した多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を賦形剤として添加し、少量の乳糖を添加してもよい。一実施形態において、Ｄ−マンニトールは後述する実施例に示すように、崩壊性及び変色抑制効果の観点から賦形剤として好適である。
(Excipient)
In the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention, the excipient is preferably water-soluble or water-compatible in consideration of mouthfeel and the like. For example, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, trehalose, cyclodextrin, corn starch, sucrose, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate and the like can be used alone or in appropriate combination. In addition, in the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention, the above-mentioned porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate may be added as an excipient, and a small amount of lactose may be added. In one embodiment, D-mannitol is suitable as an excipient from the viewpoint of disintegration and discoloration suppressing effect, as shown in the Examples described later.
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。一実施形態において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、後述する実施例に示すように、崩壊性及び変色抑制効果の観点から崩壊剤として好適である。
(Disintegrant)
Examples of the disintegrant include carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and various starches. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. In one embodiment, low-substituted hydroxypropylcellulose is suitable as a disintegrant from the viewpoint of disintegration and discoloration suppressing effect, as shown in the examples described later.
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。
(lubricant)
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated vegetable oil, microcrystalline wax, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like. it can.
（着色剤）
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等が挙げられる。これらの着色剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
(Coloring agent)
Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, black iron oxide, edible yellow No. 5, edible yellow No. 5 aluminum lake, riboflavin and the like. These colorants can be used alone or in combination of two or more.
（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、還元麦芽糖水飴などを挙げることができる。
(Sweetener)
Examples of the sweetening agent include sucralose, saccharin, sodium saccharin, aspartame, stevioside, and reduced maltose starch syrup.
本発明においては、更に、その他の添加剤として、例えば、甘味剤以外の矯味剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤などを用いることもできる。 In the present invention, as other additives, for example, flavoring agents other than sweeteners, fragrances, fluidizing agents, antistatic agents, surfactants, wetting agents, fillers, extenders, adsorbents, moisture-proofing agents. Antioxidants, preservatives (eg, preservatives), buffering agents, and the like can also be used.
本発明に係る口腔内崩壊錠は、公知の製造方法を用いて製造することができる。湿式造粒法が好適であるが、特にこれに限定されない。 The orally disintegrating tablet according to the present invention can be produced using a known production method. The wet granulation method is preferable, but not particularly limited thereto.
以上説明したように、本発明に係る口腔内崩壊錠は、多孔質の無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加することにより、多湿条件下および高温加湿条件下に保管した場合の色調変化を抑制するとともに、十分な崩壊性を達成することができる。また、賦形剤としてＤ−マンニトール、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに添加することにより、崩壊性及び変色抑制効果を高めることができる。また、本発明によると、容易に大量生産しうるナフトピジル含有口腔内崩壊錠を提供することができる。 As described above, the orally disintegrating tablet according to the present invention suppresses changes in color tone when stored under humid conditions and high-temperature humidification conditions by adding porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate. In addition, sufficient disintegration can be achieved. Moreover, disintegration and a discoloration inhibitory effect can be improved by further adding D-mannitol as an excipient and low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant. Moreover, according to this invention, the naphthopidyl containing orally disintegrating tablet which can be mass-produced easily can be provided.
上述した本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠について、具体例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。 About the naphthopidyl containing orally disintegrating tablet which concerns on this invention mentioned above, a specific example and a test result are shown and it demonstrates in detail.
（比較例１）
比較例１として、特許文献３の実施例７に基づき、ナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造した。ナフトピジル ２５．０ｇとエリスリトール（日研化成）１４．２ｇを乳鉢に入れ乳棒にて混合後、予めヒドロキシプロピルセルロース（NISSO HPC-L、日本曹達株式会社）０．８ｇを分散させた５０％エタノール水溶液を投入し練合した。練合品をミニジェットオーブン（６０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号で整粒し、Ａ顆粒を得た。また、エリスリトール（日研化成）５６．８ｇを、予めヒドロキシプロピルセルロース（NISSO HPC-SSL、日本曹達株式会社）１．２ｇを分散させた９５％エタノール水溶液を投入し、乳鉢乳棒練合を行った。練合品をミニジェットオーブン（５０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号で整粒し、Ｂ顆粒を得た。Ａ顆粒とＢ顆粒に、さらに軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、ワイ・ケイ・エフ）１．０ｇとフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma）１．０ｇを加えビニール袋にて混合し、打錠用混合品とした。単発打錠機（菊水製作所(株)製）にて、φ７ｍｍ平面（割線入り）杵を用い、打錠圧力約５００ｋｇで打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 1)
As Comparative Example 1, a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet was produced based on Example 7 of Patent Document 3. Naphtopidyl 25.0 g and erythritol (Nikken Kasei) 14.2 g are put in a mortar and mixed with a pestle, and then hydroxypropyl cellulose (NISSO HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 0.8 g is dispersed in advance in a 50% ethanol aqueous solution. And kneaded. The kneaded product was placed in a mini jet oven (60 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921) and dried. The dried product was sized with sieve No. 22 to obtain A granules. Moreover, 95% ethanol aqueous solution in which 1.2 g of hydroxypropylcellulose (NISSO HPC-SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) was dispersed in advance was charged with 56.8 g of erythritol (Nikken Kasei), and mortar pestle kneading was performed. . The kneaded product was placed in a mini jet oven (50 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921) and dried. The dried product was sized with sieve No. 22 to obtain B granules. Add 1.0 g of light anhydrous silicic acid (ADSOLIDER 101, WK FF) and 1.0 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS Pharma) to A granule and B granule, mix in a plastic bag, and compress. Used as a mixed product. Using a single tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting was performed with a tableting pressure of about 500 kg using a φ7 mm flat surface (with a score line) to produce an orally disintegrating tablet.
さらに、５０℃、湿度７５％の条件下で、３０分間加湿し、その後、６０℃で３０分間除湿した。比較例１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠について、厚み、硬度、口腔内崩壊時間及び色調変化を評価した。 Further, it was humidified for 30 minutes under conditions of 50 ° C. and 75% humidity, and then dehumidified at 60 ° C. for 30 minutes. For the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Comparative Example 1, the thickness, hardness, oral disintegration time, and color tone change were evaluated.
（錠剤硬度）
比較例１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠について、錠剤硬度計（DC-50、岡田精工）を用いて錠剤の硬度を測定し、３錠の測定値の平均値を算出した。
(Tablet hardness)
For the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Comparative Example 1, the hardness of the tablet was measured using a tablet hardness tester (DC-50, Okada Seiko), and the average value of the measured values of 3 tablets was calculated.
（口腔内崩壊時間）
比較例１ナフトピジル含有口腔内崩壊錠について、官能試験による口腔内崩壊時間を測定した。
(Oral disintegration time)
Comparative Example 1 For the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet, the oral disintegration time by a sensory test was measured.
（色調変化）
分光色差計（日本電色工業製、機種：SE-6000）を用いて、製造直後の錠剤の色調を基準に、各安定性条件下に保管した錠剤の色調変化量ΔＥ値を測定し、５錠の測定値の平均値を算出した。
(Color change)
Using a spectral color difference meter (manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd., model: SE-6000), the color tone change ΔE value of the tablet stored under each stability condition was measured based on the color tone of the tablet immediately after production, and 5 The average value of the measured values of the tablets was calculated.
比較例１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を表１に示す。比較例１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、色調変化は抑制されたものの、口腔内崩壊時間は、９０秒以上の長時間となり、実用的なレベルではなかった。また製造工程も、２回の湿式造粒工程が必要であり、更に加除湿工程を行うため非常に複雑であり、簡便な製造法とは言い難いものであった。
（比較例２）
比較例２として、比較例１の組成に準じて、一括造粒により、ナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造した。ナフトピジル ２５．０ｇとエリスリトール（日研化成）７２．０ｇを乳鉢に入れ混合後、予めヒドロキシプロピルセルロース（NISSO HPC-L、日本曹達株式会社）２．０ｇを分散させた５０％エタノール水溶液を投入し乳棒にて練合した。練合品を篩８号で篩過した後、ミニジェットオーブン（５０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号で整粒し、整粒品にフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma）１．０ｇをビニール袋にて混合し、打錠用混合品とした。単発打錠機（菊水製作所（株）製）にて、φ７ｍｍ平面（割線入り）杵を用い、打錠圧力約５００ｋｇで打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 2)
As Comparative Example 2, a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet was produced by batch granulation according to the composition of Comparative Example 1. After mixing 25.0 g of naphthopidyl and 72.0 g of erythritol (Nikken Kasei) in a mortar, 50% ethanol aqueous solution in which 2.0 g of hydroxypropylcellulose (NISSO HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) was dispersed in advance was added. Kneaded with a pestle. The kneaded product was sieved with sieve No. 8, and then dried in a mini jet oven (50 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921). The dried product was sized using sieve No. 22, and 1.0 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS Pharma) was mixed with the sized product in a plastic bag to obtain a mixed product for tableting. Using a single tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting was performed at a tableting pressure of about 500 kg using a φ7 mm flat surface (with a score line) to produce an orally disintegrating tablet.
（実施例１）
実施例１として、リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加して、ナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造した。ナフトピジル ２５．０ｇ、エリスリトール（日研化成）６０．０ｇ及び乳糖（DMV）１．０ｇを乳鉢に入れ混合後、予めヒドロキシプロピルセルロース（NISSO HPC-L、日本曹達株式会社）２．０ｇを分散させた５０％エタノール水溶液を投入し乳棒にて練合した。練合品を篩８号で篩過した後、ミニジェットオーブン（５０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号で整粒し、整粒品に無水リン酸水素カルシウムの球状粒子（フジカリン、富士化学工業）１１．０ｇと、フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma）１．０ｇを加えビニール袋にて混合し、打錠用混合品とした。比較例１と同様に打錠用混合品を打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
Example 1
As Example 1, spherical particles of calcium hydrogen phosphate were added to produce naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets. 25.0 g of naphthopidyl, 60.0 g of erythritol (Nikken Kasei) and 1.0 g of lactose (DMV) are mixed in a mortar, and then 2.0 g of hydroxypropylcellulose (NISSO HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) is dispersed in advance. A 50% ethanol aqueous solution was added and kneaded with a pestle. The kneaded product was sieved with sieve No. 8, and then dried in a mini jet oven (50 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921). The dried product is sized with sieve No. 22, and 11.0 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate spherical particles (Fujicalin, Fuji Chemical) and 1.0 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS Pharma) are added to the sized product. It mixed with the plastic bag and it was set as the mixed product for tableting. The tableting mixture was tableted in the same manner as in Comparative Example 1 to produce an orally disintegrating tablet.
（実施例２）
実施例１では、練合時に乳糖を添加（前添加）し、練合後に無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加（後添加）してナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造したが、実施例２においては、練合時に無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加（前添加）し、練合後に乳糖を添加（後添加）してナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造した。ナフトピジル ２５．０ｇ、エリスリトール（日研化成）６０．０ｇ、及び無水リン酸水素カルシウムの球状粒子（フジカリン、富士化学工業１）１１．０ｇを乳鉢に入れ混合後、予めヒドロキシプロピルセルロース（NISSO HPC-L、日本曹達株式会社）２．０ｇを分散させた５０％エタノール水溶液を投入し乳棒にて練合した。練合品を篩８号で篩過した後、ミニジェットオーブン（５０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号で整粒し、整粒品に乳糖（DMV）１．０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma）１．０ｇを加えビニール袋にて混合し、打錠用混合品とした。比較例１と同様に打錠用混合品を打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
(Example 2)
In Example 1, lactose was added (pre-addition) at the time of kneading, and spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate were added (post-addition) after kneading to produce a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet. In addition, spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate were added (pre-addition) during kneading, and lactose was added (post-addition) after kneading to produce a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet. 25.0 g of naphthopidyl, 60.0 g of erythritol (Nikken Kasei) and 11.0 g of spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate (Fujicalin, Fuji Chemical Industry 1) are placed in a mortar and mixed, and then hydroxypropylcellulose (NISSO HPC- L, Nippon Soda Co., Ltd.) A 50% ethanol aqueous solution in which 2.0 g was dispersed was added and kneaded with a pestle. The kneaded product was sieved with sieve No. 8, and then dried in a mini jet oven (50 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921). The dried product is sized with sieve No. 22, and 1.0 g of lactose (DMV) and 1.0 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS Pharma) are added to the sized product and mixed in a plastic bag. It was. The tableting mixture was tableted in the same manner as in Comparative Example 1 to produce an orally disintegrating tablet.
（実施例３）
実施例２では、練合時にリン酸水素カルシウムの球状粒子を添加し、練合後に乳糖を添加してナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造したが、実施例３においては、練合後に乳糖を添加せずにナフトピジル含有口腔内崩壊錠を製造した。それ以外は実施例２と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Example 3)
In Example 2, spherical particles of calcium hydrogen phosphate were added during kneading, and lactose was added after kneading to produce a naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet. In Example 3, lactose was added after kneading. Without producing naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets. Otherwise, an orally disintegrating tablet was produced as in Example 2.
比較例２及び実施例１〜３のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を表２に示す。比較例２のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、乳糖を添加していないにもかかわらず、各保管条件下における色調変化は抑制されず、口腔内崩壊時間も９０秒以上の長時間となった。一方、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を後添加した実施例１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、口腔内崩壊時間の遅延が生じたものの、多湿条件下、加温多湿条件下保管後の色調変化は比較例２に比べ抑制された。 Table 2 shows properties of the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets of Comparative Example 2 and Examples 1 to 3. In the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Comparative Example 2, although the lactose was not added, the color tone change under each storage condition was not suppressed, and the oral disintegration time was 90 seconds or longer. On the other hand, in the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Example 1 to which spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate were added later, although the disintegration time of the oral cavity was delayed, the color tone after storage under humid conditions and warm humid conditions The change was suppressed as compared with Comparative Example 2.
また、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を前添加し、乳糖を後添加した実施例２のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、良好な口腔内崩壊時間を示し、多湿条件下、加温多湿条件下保管後の色調変化は抑制された。無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を前添加し、乳糖を添加しなかった実施例３のナフトピジル含有口腔内崩壊錠においても実施例２と同様の傾向がみられ、実施例２と３を比較することにより、無水リン酸水素カルシウムを配合することで、多湿条件下、加温多湿条件下保管後の色調変化を抑制でき、更に乳糖を添加しても色調変化は悪化しないことが確認された。
（実施例４）
次に、賦形剤及び崩壊剤について、さらに検討した。実施例１〜３においては賦形剤としてエリスリトールを用いたが、実施例４においてはＤ−マンニトールを用いるとともに、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した。ナフトピジル ２５．０ｇ、Ｄ−マンニトール（P、三菱商事フードテック）４８．６７ｇ、乳糖（DMV）１．０ｇ、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子（フジカリン、富士化学工業１）１１．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC（２１）、信越化学工業）１１．０ｇ及び粉末還元麦芽糖水飴（アマルティMR-50、三菱商事フードテック）０．３３ｇを乳鉢に入れ混合後、精製水を投入し乳棒にて練合した。練合品を篩８号で篩過した後、ミニジェットオーブン（５０℃、富山産業製、機種：MO-921）に入れ乾燥した。乾燥品を篩２２号にて整粒し、整粒品に軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、ワイ・ケイ・エフ）１．０ｇとフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma）２．０ｇをビニール袋にて混合し、打錠用混合品とした。比較例１と同様に打錠用混合品を打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
Example 4
Next, the excipient and disintegrant were further examined. In Examples 1 to 3, erythritol was used as an excipient. In Example 4, D-mannitol was used, and low-substituted hydroxypropylcellulose was added as a disintegrant. Naphtopidyl 25.0 g, D-mannitol (P, Mitsubishi Corporation Foodtech) 48.67 g, Lactose (DMV) 1.0 g, Anhydrous calcium hydrogen phosphate spherical particles (Fujicalin, Fuji Chemical Industry 1) 11.0 g, low substitution Hydroxypropylcellulose (L-HPC (21), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 11.0g and powdered reduced maltose starch syrup (Amarti MR-50, Mitsubishi Corporation Foodtech) 0.33g in a mortar and mixed, and then purified water is added. Kneaded with a pestle. The kneaded product was sieved with sieve No. 8, and then dried in a mini jet oven (50 ° C., manufactured by Toyama Sangyo, model: MO-921). The dried product is sized using sieve No. 22, and the sized product is filled with 1.0 g of light anhydrous silicic acid (ADSOLIDER 101, WK F) and 2.0 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS Pharma) in a plastic bag. To obtain a mixed product for tableting. The tableting mixture was tableted in the same manner as in Comparative Example 1 to produce an orally disintegrating tablet.
（実施例５）
実施例５として、練合時に黄色三二酸化鉄を０．０５ｇ添加したこと以外は実施例４と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Example 5)
As Example 5, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 4 except that 0.05 g of yellow ferric oxide was added during kneading.
（実施例６）
実施例６として、賦形剤としてエリスリトールを用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Example 6)
As Example 6, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that erythritol was used as an excipient.
（比較例３）
比較例３として、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加せずに、Ｄ−マンニトールを５９．６７ｇに増量したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 3)
As Comparative Example 3, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that the amount of D-mannitol was increased to 59.67 g without adding spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate.
実施例４〜６及び比較例３のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を表３に示す。Ｄ−マンニトールを用いるとともに、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した実施例４のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、多湿条件下、高温多湿条件下保管後の色調変化の抑制と、口腔内での速やかな崩壊が認められた。また、着色剤として黄色三二酸化鉄を添加した実施例５では実施例２と同程度の多湿条件下、高温多湿条件下保管後の色調変化の抑制効果が得られ、それに加え、実施例２よりも速やかな口腔内での崩壊が認められた。 Table 3 shows the properties of the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets of Examples 4 to 6 and Comparative Example 3. In the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Example 4 in which D-mannitol was used and low-substituted hydroxypropylcellulose was added as a disintegrant, suppression of color change after storage under humid conditions and high temperature and humidity conditions, Rapid collapse was observed at Further, in Example 5 in which yellow ferric oxide was added as a colorant, the effect of suppressing color change after storage under the same high humidity and high temperature conditions as in Example 2 was obtained. Also, rapid disintegration in the oral cavity was observed.
一方、賦形剤としてＤ−マンニトールを用いた比較例３では、崩壊時間の短縮はされたものの、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子を添加しなかったため、多湿条件下、加温多湿条件下保管後の色調変化の抑制効果は得られなかった。
実施例４及び５の結果から、賦形剤としてＤ−マンニトールを用いるとともに、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加することにより、多湿条件下、高温多湿条件下保管後のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の色調変化の抑制と、口腔内での速やかな崩壊が認められたため、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の崩壊剤についても検討した。 From the results of Examples 4 and 5, by using D-mannitol as an excipient and adding low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant, the naphthopidyl-containing oral cavity after storage under high humidity and high humidity conditions Since suppression of the color change of disintegrating tablets and rapid disintegration in the oral cavity were observed, disintegrants other than low-substituted hydroxypropylcellulose were also examined.
（比較例４）
比較例４として、崩壊剤としてクロスポビドン（ＢＡＳＦ）を添加したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 4)
As Comparative Example 4, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that crospovidone (BASF) was added as a disintegrant.
（比較例５）
比較例５として、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、FMC）を添加したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 5)
As Comparative Example 5, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that croscarmellose sodium (Acdisol, FMC) was added as a disintegrant.
（比較例６）
比較例６として、崩壊剤としてカルメロースカルシウム（ECG505、五徳薬品）を添加したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 6)
As Comparative Example 6, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that carmellose calcium (ECG505, Gotoku Pharmaceutical) was added as a disintegrant.
（比較例７）
比較例７として、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、DFEPharma）を添加したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 7)
As Comparative Example 7, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that sodium starch glycolate (Primogel, DFEPharma) was added as a disintegrant.
（比較例８）
比較例８として、崩壊剤としてカルメロース（NS-300、五徳薬品）を添加したこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 8)
As Comparative Example 8, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that carmellose (NS-300, Gotoku Pharmaceutical) was added as a disintegrant.
比較例４〜８のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を実施例５のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性とともに表４に示す。崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した実施例５のナフトピジル含有口腔内崩壊錠と比較して、他の崩壊剤を添加した比較例４〜８のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、多湿条件下、高温多湿条件下保管後の色調変化の抑制効果が得られない。また、比較例５〜７のナフトピジル含有口腔内崩壊錠では、口腔内での崩壊時間の遅延が認められた。この結果から、本発明に係るナフトピジル含有口腔内崩壊錠は、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加することにより、多湿条件下、高温多湿条件下保管後の色調変化の抑制と、口腔内での速やかな崩壊が達成される。 Table 4 shows the properties of the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets of Comparative Examples 4 to 8 together with the properties of the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Example 5. Compared with the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet of Example 5 to which low-substituted hydroxypropylcellulose was added as a disintegrating agent, the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets of Comparative Examples 4 to 8 to which other disintegrating agents were added had a high humidity condition. In addition, the effect of suppressing color change after storage under high temperature and humidity conditions cannot be obtained. Further, in the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablets of Comparative Examples 5 to 7, a delay in disintegration time in the oral cavity was observed. From this result, the naphthopidyl-containing orally disintegrating tablet according to the present invention has a low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant, thereby suppressing color change after storage under high-humidity conditions and high-humidity conditions. Rapid collapse at is achieved.
（比較例９）
次に、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子の添加作用を検証するため、他の不溶性塩基性無機添加剤を用いて比較した。比較例９として、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子に替えて炭酸マグネシウム球状粒子（SG302、富田製薬）を１１．０ｇ用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 9)
Next, in order to verify the additive action of spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate, comparison was made using other insoluble basic inorganic additives. As Comparative Example 9, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that 11.0 g of magnesium carbonate spherical particles (SG302, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) were used instead of spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate.
（比較例１０）
比較例１０として、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子に替えて酸化マグネシウム球状粒子（SG102XH、富田製薬）を１１．０ｇ用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 10)
As Comparative Example 10, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that 11.0 g of magnesium oxide spherical particles (SG102XH, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) were used instead of the spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate.
（比較例１１）
比較例１１として、無水リン酸水素カルシウムの球状粒子に替えて水酸化マグネシウム球状粒子（SG202XH、富田製薬）を１１．０ｇ用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 11)
As Comparative Example 11, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that 11.0 g of magnesium hydroxide spherical particles (SG202XH, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) were used instead of the spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate.
比較例９〜１１のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を実施例５のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性とともに表５に示す。なお、何れの球状粒子も平均粒径は１００μｍ以上である。表５の結果から、何れの比較例においても色調変化の抑制効果は得られなかった。したがって、不溶性塩基性無機添加剤という特性のみでは、本発明の効果が得られないことが明らかとなった。
（比較例１２）
最後に、無水リン酸水素カルシウムの多孔質で球状粒子であることが色調変化の抑制効果と崩壊性の改善に作用するかを検討した。比較例１２として、多孔質ではなく、粒度の細かい無水リン酸水素カルシウムとして、比表面積が０．４４６９ｍ２／ｇのカリカ（協和化学工業）を用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。なお、フジカリンの比表面積の測定値は、２８．９３０９ｍ２／ｇであった。
(Comparative Example 12)
Finally, it was investigated whether the porous and spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate have an effect of suppressing color change and improving disintegration. As Comparative Example 12, the oral cavity was the same as Example 5 except that Carica (Kyowa Chemical Industry) having a specific surface area of 0.4469 m 2 / g was used as anhydrous calcium hydrogen phosphate having a fine particle size instead of being porous. Disintegrating tablets were produced. In addition, the measured value of the specific surface area of Fujicalin was 28.9309 m 2 / g.
（比較例１３）
比較例１３として、多孔質ではなく、粒度の大きいリン酸水素カルシウムの球状粒子として、比表面積が１．１９５３ｍ２／ｇのリカミット（協和化学工業）を用いたこと以外は実施例５と同様に口腔内崩壊錠を製造した。
(Comparative Example 13)
Comparative Example 13 was the same as Example 5 except that Ricamit (Kyowa Chemical Industry) having a specific surface area of 1.1953 m 2 / g was used as spherical particles of calcium hydrogen phosphate having a large particle size instead of being porous. An orally disintegrating tablet was produced.
比較例１２〜１３のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性を実施例５のナフトピジル含有口腔内崩壊錠の各特性とともに表６に示す。表６の結果から、多孔質ではない無水リン酸水素カルシウムを用いた比較例１２、１３は、実施例５に比べ口腔内崩壊時間が遅延し、多湿および高温多湿条件下保管後における錠剤の色調変化抑制効果も劣ることが明らかとなった。
Claims (4)
前記無水リン酸水素カルシウムの球状粒子は、
平均粒子径が１００μｍ以上５００μｍ以下であることを特徴とするナフトピジル含有口腔内崩壊錠。 Including naphthopidyl and porous spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate,
The spherical particles of anhydrous calcium hydrogen phosphate are:
A naphtopidil-containing orally disintegrating tablet having an average particle size of 100 µm to 500 µm.
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