JP6338530B2 - アルツハイマー病を治療、診断、および監視するための方法 - Google Patents
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Description
本明細書において同義的に用いられる、用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、DNAおよびRNAを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および/またはそれらの類似体、あるいはDNAもしくはRNAポリメラーゼによりポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらの類似体等の修飾ヌクレオチドを含んでよい。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの組立て前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば標識成分との共役により、重合化後にさらに修飾され得る。他のタイプの修飾としては、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの1つ以上を類似体と置換する「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合(例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメート等)によるもの、および電荷性結合(例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等)によるもの、例えば、タンパク質(例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−L−リシン等)の懸垂部分を含むもの、挿入剤(例えば、アクリジン、ソラーレン等)によるもの、キレート剤(例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属等)によるもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合(例えば、αアノマー核酸等)によるもの、ならびにポリヌクレオチド(複数可)の未修飾形態が挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置換されるか、標準保護基により保護されるか、もしくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を調製し得るか、または固体支持体に共役されてもよい。5′および3′末端OHをリン酸化するか、またはアミンもしくは1〜20個の炭素原子の有機キャッピング基部分と置換することができる。他のヒドロキシルは、標準保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、一般に当該技術分野において既知のリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態を含むこともでき、例えば、2′−O−メチル−2′−O−アリル、2′−フルオロ−もしくは2′−アジド−リボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、もしくはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、および脱塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが挙げられる。1つ以上のホスホジエステル結合は、代替連結基に置き換えられてもよい。これらの代替連結基としては、限定されないが、リン酸塩がP(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、″(O)NR2(「アミデート」)、P(O)R、P(O)OR′、COまたはCH2(「ホルムアセタール」)に置き換えられる実施形態を含み、各RまたはR′は、独立してHであるか、または置換もしくは非置換アルキル(1−20C)(任意にエーテル(−O−)結合を含む)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジルである。ポリヌクレオチド内のすべての結合が同一である必要はない。前述の説明は、RNAおよびDNAを含む、本明細書において言及される全てのポリヌクレオチドに適用する。
MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR(配列番号1)(Genbank受託番号NP_000566)。
MLPLPSCSLPILLLFLLPSVPIESQPPPSTLPPFLAPEWDLLSPRVVLSRGAPAGPPLLFLLEAGAFRESAGAPANRSRRGVSETAPASRRGELAVCDAVSGWVTDRRTAVDLRGREVEVLGEVPAAGGSPLRQYFFETRCKADNAEEGGPGAGGGGCRGVDRRHWVSECKAKQSYVRALTADAQGRVGWRWIRIDTACVCTLLSRTGRA(配列番号2)(Genbank受託番号NP_006170)。
MRKGLRATAARCGLGLGYLLQMLVLPALALLSASGTGSAAQDDDFFHELPETFPSDPPEPLPHFLIEPEEAYIVKNKPVNLYCKASPATQIYFKCNSEWVHQKDHIVDERVDETSGLIVREVSIEISRQQVEELFGPEDYWCQCVAWSSAGTTKSRKAYVRIAYLRKTFEQEPLGKEVSLEQEVLLQCRPPEGIPVAEVEWLKNEDIIDPVEDRNFYITIDHNLIIKQARLSDTANYTCVAKNIVAKRKSTTATVIVYVNGGWSTWTEWSVCNSRCGRGYQKRTRTCTNPAPLNGGAFCEGQSVQKIACTTLCPVDGRWTPWSKWSTCGTECTHWRRRECTAPAPKNGGKDCDGLVLQSKNCTDGLCMQTAPDSDDVALYVGIVIAVIVCLAISVVVALFVYRKNHRDFESDIIDSSALNGGFQPVNIKAARQDLLAVPPDLTSAAAMYRGPVYALHDVSDKIPMTNSPILDPLPNLKIKVYNTSGAVTPQDDLSEFTSKLSPQMTQSLLENEALSLKNQSLARQTDPSCTAFGSFNSLGGHLIVPNSGVSLLIPAGAIPQGRVYEMYVTVHRKETMRPPMDDSQTLLTPVVSCGPPGALLTRPVVLTMHHCADPNTEDWKILLKNQAAQGQWEDVVVVGEENFTTPCYIQLDAEACHILTENLSTYALVGHSTTKAAAKRLKLAIFGPLCCSSLEYSIRVYCLDDTQDALKEILHLERQMGGQLLEEPKALHFKGSTHNLRLSIHDIAHSLWKSKLLAKYQEIPFYHVWSGSQRNLHCTFTLERFSLNTVELVCKLCVRQVEGEGQIFQLNCTVSEEPTGIDLPLLDPANTITTVTGPSAFSIPLPIRQKLCSSLDAPQTRGHDWRMLAHKLNLDRYLNYFATKSSPTGVILDLWEAQNFPDGNLSMLAAVLEEMGRHETVVSLAAEGQY(配列番号3)(Genbank受託番号NP_003719)。
遺伝的変異
一態様では、本発明は、対象からの試料中のアルツハイマー病(AD)と関連付けられる遺伝的変異の存在または非存在を検出する方法、ならびに対象からの試料中のこれらの遺伝的変異の1つ以上の存在または非存在を検出することにより、ADを診断および予知する方法を提供し、遺伝的変異の存在が、対象がADに罹患しているか、またはADを発症する危険性があることを示す。ADの危険性と関連付けられた遺伝的変異は、ゲノム全領域関連研究、修飾因子スクリーニング、および家族ベースのスクリーニングを含む戦略を用いて識別された。
本明細書に記載される検出方法のいずれかにおいて用いられる核酸は、ゲノムDNA、ゲノムDNAから転写されるRNA、またはRNAから生成されるcDNAであってよい。核酸は、脊椎動物、例えば、哺乳類に由来し得る。核酸は、その供給源から直接得られる場合、またはその供給源において見出される核酸の複製である場合、特定の供給源「に由来する」と言われる。
開示される遺伝子マーカーは、ADの発症と関連付けられる追加の遺伝子マーカーを識別するために有用である。例えば、本明細書において開示されるSNPを用いて、連鎖不均衡にある追加のSNPを識別することができる。実際に、ADと関連付けられる第1のSNPと連鎖不均衡にある任意のSNPは、ADと関連付けられる。所与のSNPとADとの間の関連が証明されると、ADと関連付けられる追加のSNPの発見は、この特定の領域内のSNPの密度を増加させるために、大きな関心となり得る。
開示される遺伝子マーカーの検出は、対象がADを有するとして、またはADを発症する危険性が高いとして識別するための1つ以上の追加の診断手法と併せて用いられてもよい。例えば、対象は、本明細書において開示される遺伝子マーカーに加えて、追加の遺伝子マーカーについてスクリーニングすることができる。対象からの脳脊髄液は、ADの特徴であるアミロイドβまたはτタンパク質のレベルの増加について分析され得る。対象は、記憶、集中力、および他の認知スキルを評価するために、ミニメンタルステート検査(MMSE)等の精神状態の検査にも供され得る。対象は、アルツハイマー病を示す脳構造またはサイズの変化を識別するために、CTスキャン、MRI、SPECTスキャン、またはPETスキャン等の撮像法にも供され得る。
本発明は、対象からの試料中の本明細書において開示されるADと関連付けられる1つ以上の遺伝的変異の存在を検出することにより、対象におけるADの診断および予知の方法を提供する。本発明の実施形態では、1つ以上の遺伝的変異は、インターロイキン−6受容体(IL6R)、神経栄養因子4(NTF4)、およびUNC5C、ならびに表3に列挙される遺伝子のうちのいずれかをコードする遺伝子から選択される遺伝子内にある。いくつかの実施形態では、遺伝的変異は、遺伝子(またはその調節領域)をコードするゲノムDNA内にあり、この遺伝子は、インターロイキン−6受容体(IL6R)、神経栄養因子4(NTF4)、およびUNC5C、ならびに表3に列挙される遺伝子のうちのいずれかをコードする遺伝子から選択される。様々な実施形態では、遺伝的変異は、インターロイキン−6受容体(IL6R)、神経栄養因子4(NTF4)、およびUNC5C、ならびに表3に列挙される遺伝子のうちのいずれかをコードする遺伝子から選択される1つ以上の遺伝子内のSNP、対立遺伝子、ハプロタイプ、挿入または欠失である。一実施形態では、遺伝的変異は、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内でアミノ酸置換D358AをもたらすSNPである。一実施形態では、遺伝的変異は、rs2228145における「C」対立遺伝子である。一実施形態では、遺伝的変異は、NTF4のアミノ酸配列(配列番号2)内でアミノ酸置換R206WをもたらすSNPである。一実施形態では、遺伝的変異は、rs121918427における「T」対立遺伝子である。一実施形態では、遺伝的変異は、UNC5Cのアミノ酸配列(配列番号3)内でアミノ酸置換T835MをもたらすSNPである。実施形態では、遺伝的変異は、表3に列挙されるものから選択される遺伝子内のSNPである。いくつかの実施形態では、遺伝的変異は、rs12733578、rs4658945、rs1478161、rs1024591、rs7799010、rs10969475、およびrs12961250から選択されるSNPである。これらの遺伝的変異のうちの任意の1つ以上は、以下に記載される検出、診断、および予知の方法のうちのいずれかにおいて用いられ得る。
本明細書において説明または示唆される用途で用いるために、製造者のキットまたは物品も提供される。このようなキットは、厳重な管理下で、バイアル、管等の1つ以上の容器手段を受容するように区分化された担体手段を備えてよく、容器手段のそれぞれは、この方法において用いられる別個の要素のうちの1つを含む。例えば、容器手段のうちの1つは、検出可能に標識されるか、または標識され得るプローブを備えてよい。このようなプローブは、本明細書において開示されるADと関連付けられる遺伝的変異を含むポリヌクレオチドに特異的なポリヌクレオチドであってよい。キットが核酸ハイブリダイゼーションを用いて標的核酸を検出する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド(複数可)を含む容器、および/または酵素、蛍光、もしくは放射性同位元素標識等のレポーター分子に結合されるアビジンもしくはストレプトアビジン等のビオチン結合タンパク質等のレポーター手段を含む容器も有し得る。
本明細書における発明は、ADの診断または予知について開示された方法をマーケティングするための方法も包含し、対象とする顧客層に対して、開示された方法の使用を宣伝すること、指導すること、および/または指定することを含む。
アルツハイマー病(AD)の発症に対するAPOEの影響を修飾する変異型を識別するために研究を設計した。この研究設計を図1に示す。65歳未満のADを有する対象から単離されたDNA、したがって恐らくリスク対立遺伝子に対して強化されたDNA(「症例」)を、75または80歳以上のADを有しない、神経学的検査により正常な認知を持つ対象から単離されたDNA、したがって恐らく保護的対立遺伝子に対して強化されたDNA(「スーパー対照」)と比較した。全ての対象は、APOE E4対立遺伝子に対してホモ接合性(E4/E4)またはヘテロ接合性(E3/E4)のいずれかであり、ヨーロッパ系子孫の米国在住者であり、アルツハイマー病全国細胞貯蓄所(NCRAD)から得られた。表1に示されるように、コホート1の症例は、合計31件の非関連E4/E4ホモ接合体症例、および50件の認知症発症年齢55歳超〜65歳未満のE3/E4アルツハイマー症例を含んでいた。症例の約3分の1について、ADの診断は剖検により確認した。コホート1のスーパー対照は、19件の80歳以上のE3/E4ヘテロ接合体、および50件の75歳異常のE4/E4ホモ接合体を含んでいた。全対照は、臨床認知症評価法(CDR)スケールがゼロに等しく、最後の訪問で認知障害の証拠を示さなかった。試料のAPOE対立遺伝子は、全ゲノム配列決定(ヘテロ接合体の場合)またはエクソーム配列決定(ホモ接合体の場合)により確認した。
ゲノム全領域関連走査をコホート1において行い、APOEリスクを修飾する一般的変異型を識別した。コホート1内の対象を、Illumina 1M SNP配列を用いて遺伝子型決定した。遺伝子型決定データの品質制御は、Gateva et al.(2009) Nat.Genet.2009Nov;41(11):1228−1233に記載のとおり行った。コホート1(表1)を発見段階に用いた。ヒト染色体1上のIL6R/SHE/TDR10領域内の一般的変異型は、コホート1の81件のE4+症例対68件のE4+対照において著しい関連を示した(図2)。
ニューロトロフィン4(NTF4)
上で開示された共通変異型に加えて、APOE修飾因子スクリーニングは、ADと関連付けられた希少変異型の識別ももたらした。全体集団内で2%未満の対立遺伝子頻度を有する、これらの希少変異型は、NTF4のR206W変異型を含んでいた。NTF4のR206W変異型は、78件のAD症例のうち2件(2.6%)および67件のスーパー対照のうち0件(0.0%)において見出された。さらに、R206W変異型は、試料採取の時点でADを有しない1300人のエクソーム配列決定されたヨーロッパ系アメリカ人(P=1.87x10−9)において、NHLBIエクソーム配列決定プロジェクト(ESP)エクソーム変異型サーバーから得られたデータを用いて観測されなかった。
Alison Goate(Washington University)との共同によりLO1系統を入手した。LO1系統は、ADの優性遺伝を示唆するパターンを示した。発端者は、5人の兄弟のうちの1人であり、うち2人はADも有したが、別の兄弟のAD状態は不明であった。発端者の母親はADを有し、父親は有していなかった。発端者の片親が異なる兄弟、別の配偶者による発端者の父親の子供はADを有していなかった。発端者および兄弟の子供のうち、4人がADを有した。家族におけるAD発病年齢は、58歳から87歳の範囲であった。ノンパラメトリック連鎖分析は、LO1系統の16メンバーから得られたIllumina連鎖配列を用いて収集された遺伝子型データを用いて実行した。NPL連鎖は、QCedデータセットを用いて、MERLINソフトウェアを使用して実行した。LO1系統におけるノンパラメトリック連鎖分析の結果を図5に示し、1.5を超えるNPLロッドスコアを持つ3つの領域が観測された。3つの連鎖間隔内の潜在的原因対立遺伝子を識別するために、発端者に対してエクソーム配列決定を行い(Illuminaショット読取技術)、分析は、1.5を越えるLODスコアを有するNPL連鎖ピークに制限した。新規性(dbSNP内の存在または100ゲノムプロジェクトデータとして定義される)、ヘテロ接合性、および推定機能に基づいて、得られた4,153変異型をランク付けした。別のAD症例(発端者の姪)の遺伝子型は、完全ゲノム配列決定(CGI)を用いて決定し、上位5つの変異型の存在または非存在を決定した。単一変異型はこの過程により識別され、染色体4内に位置する。この変異型の存在または非存在は、発端者、発端者の母親、3人の兄弟、および発端者および兄弟全員の子供を含む、LO1系統の19人に対して決定した。11人の保有者のうち、8人がADを有したが、その他1人の疾患状態は不明であった。残り2人の保有者は、ADを有していなかったが、75歳未満であった。変異型を欠く8人の家族は誰もADを有していなかった。
アルツハイマー病脳画像診断先導的研究(ADNI;Weiner,M.W.et al.(2010)Alzheimer′s & Dementia 6:202−211)からの291試料に対するデータにおいて、脳脊髄液(CSF)中の可溶性IL6R(sIL6R)レベルとIL6R遺伝子領域内のSNPにおける遺伝子型との間の関連について試験を行った。対象は、Illumina’s Human610Quadゲノム全領域SNP配列を用いて遺伝子型決定し、sIL6Rは、Rules Based Medicine(MyriadRBM)により開発されたLuminex免疫測定技術に基づいて、免疫測定パネルを用いて測定した。各SNPにおいて、log(sIL6R)の線形回帰は、付加的にコードされるSNP遺伝子型(0、1、または2変異対立遺伝子)上で行い、遺伝子型のエフェクトサイズはゼロであるという帰無仮説を試験した。IL6R遺伝子内の変異型は、CSF中のsIL6Rの増加との著しい関連を示し(図7)、SNP rs4129267、rs2228145の代用との最も強い関連を示した。
Claims (32)
- 対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を同定または予知するための方法であって、
(a)該対象からの試料を、遺伝的変異の存在または非存在を検出することができる試薬と接触させることであって、該遺伝的変異が、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358Aをもたらす、接触させることと、
(b)該遺伝的変異の存在または非存在を決定することであって、該遺伝的変異の存在が、該対象がADに罹患しているか、またはADを発症する危険性があることを示す、決定することと、および
(c)該試料における少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出することと、を含み、
該遺伝的変異の存在が、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在と一緒になると、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子を有し、該遺伝的変異の存在を欠く対象と比較して、該対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を示す、方法。 - 遺伝的変異が、SNPである、請求項1に記載の方法。
- 遺伝的変異が、rs2228145における「C」対立遺伝子である、請求項1または2に記載の方法。
- 試薬が、オリゴヌクレオチド、DNAプローブ、RNAプローブ、およびリボザイムから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 試薬が、標識される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 試薬が、前記遺伝的変異を含むIL6Rに特異的に結合する抗体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、脳脊髄液、血液、血清、痰、唾液、粘膜剥離物、組織検体、涙腺分泌物、***、または汗のうちの1つから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)および/または(c)の結果が対象のADを治療するための基礎として考慮される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象を、1つ以上の追加の遺伝子マーカーをスクリーニングするADに関する1つ以上の追加の検出試験に供することをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 試料を分析して、APOE修飾因子である少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーの存在を検出することをさらに含み、該少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーが、IL6Rをコードする遺伝子、NTF4をコードする遺伝子、UNC5Cをコードする遺伝子、および表3に列挙される遺伝子から選択される遺伝子内にある、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーが、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358AをもたらすSNP、NTF4のアミノ酸配列(配列番号2)内のアミノ酸置換R206WをもたらすSNP、およびUNC5Cのアミノ酸配列(配列番号3)内のアミノ酸置換T835WをもたらすSNP、または表3に列挙されるSNPである、請求項10に記載の方法。
- ADの若年齢の発病の危険性が増加している対象を同定する方法であって、
該対象からの生体試料中の遺伝的変異の存在もしくは非存在を決定することであって、該遺伝的変異が、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358Aをもたらす、決定することと、
少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在または非存在を決定することと、を含み、
該遺伝的変異および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在が、該遺伝的変異および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を欠く対象と比較して、該対象のADの若年齢の発病の危険性が増加していることを示す、方法。 - 対象におけるアルツハイマー病(AD)の若年齢の発病の危険性の増加を同定または予知する方法であって、
(a)該対象からの試料を、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358AをもたらすSNPの存在または非存在を検出することができる試薬と接触させることと、
(b)該試料を分析して、前記SNPの存在を検出することであって、該試料中の前記SNPの存在が、該対象がADに罹患しているか、またはADを発症する危険性があることを示す、検出することと、および
(c)該試料における少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出することと、を含み、
前記SNPの存在が、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在と一緒になると、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子を有し、前記SNPの存在を欠く対象と比較して、該対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を示す、方法。 - 表3に列挙されるSNPから選択される1つ以上のSNPを検出することをさらに含む、請求項1、12および13のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのオリゴヌクレオチド検出試薬および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出するための試薬を含み、該オリゴヌクレオチド検出試薬が、前記1つ以上のSNPにおける少なくとも2つの異なる対立遺伝子のそれぞれを区別する、請求項1、12および13のいずれか一項に記載の方法を実行するためのキット。
- 検出が、直接配列決定、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、配列決定、5′ヌクレアーゼ分解、分子指標検定、オリゴヌクレオチド結紮検定、サイズ分析、および一本鎖高次構造多型からなる群から選択される過程により実行される、請求項15に記載のキット。
- オリゴヌクレオチド検出試薬が、基質に固定化される、請求項15または16に記載のキット。
- オリゴヌクレオチド検出試薬が、一列に配置される、請求項17に記載のキット。
- 対象におけるアルツハイマー病(AD)の若年齢の発病の危険性の増加を同定または予知する方法であって、
(a)該対象からの試料を、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358Aの存在または非存在を検出することができる試薬と接触させることと、
(b)該試料を分析して、前記アミノ酸置換の存在を検出することであって、該試料中の前記アミノ酸置換の存在が、該対象がADに罹患しているか、またはADを発症する危険性があることを示す、検出することと、および
(c)該試料における少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出することと、を含み、
前記アミノ酸置換の存在が、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在と一緒になると、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子を有し、前記アミノ酸置換の存在を欠く対象と比較して、該対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を示す、方法。 - 少なくとも1つの抗体検出試薬および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出するための試薬を含み、該抗体検出試薬が、1つ以上のアミノ酸置換における少なくとも2つの異なるアミノ酸のそれぞれを区別する、請求項19に記載の方法を実行するためのキット。
- 対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を同定または予知するためのキットであって、遺伝的変異の存在または非存在を検出するための試薬、並びに少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を検出するための試薬を含み、ここで、該遺伝的変異は、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358Aをもたらし、
該遺伝的変異の存在が、該対象がADに罹患しているか、またはADを発症する危険性があることを示し、且つ該遺伝的変異の存在が、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在と一緒になると、少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子を有し、該遺伝的変異の存在を欠く対象と比較して、該対象におけるADの若年齢の発病の危険性の増加を示す、キット。 - 遺伝的変異が、SNPである、請求項21に記載のキット。
- 遺伝的変異が、rs2228145における「C」対立遺伝子である、請求項21または22に記載のキット。
- 試薬が、オリゴヌクレオチド、DNAプローブ、RNAプローブ、およびリボザイムから選択される、請求項21から23のいずれか一項に記載のキット。
- 試薬が、標識される、請求項21から24のいずれか一項に記載のキット。
- 遺伝的変異の存在または非存在を検出するための試薬が、前記遺伝的変異を含むIL6Rに特異的に結合する抗体である、請求項21から23のいずれか一項に記載のキット。
- 試料が、脳脊髄液、血液、血清、痰、唾液、粘膜剥離物、組織検体、涙腺分泌物、***、または汗のうちの1つから選択される、請求項21から26のいずれか一項に記載のキット。
- 遺伝的変異の存在または非存在の検出、および/または少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在の検出の結果が、対象のADを治療するための基礎として考慮される、請求項21から27のいずれか一項に記載のキット。
- キットが1つ以上の追加の遺伝子マーカーをスクリーニングするADに関する検出試験のための1つ以上の追加の試薬をさらに含むか、あるいは対象が、精神状態の検査を施されるか、もしくは撮像法に供される、請求項21から28のいずれか一項に記載のキット。
- 試料を分析して、APOE修飾因子である少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーの存在を検出するための試薬をさらに含み、該少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーが、IL6Rをコードする遺伝子、NTF4をコードする遺伝子、UNC5Cをコードする遺伝子、および表3に列挙される遺伝子から選択される遺伝子内にある、請求項21から28のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つの追加の遺伝子マーカーが、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358AをもたらすSNP、NTF4のアミノ酸配列(配列番号2)内のアミノ酸置換R206WをもたらすSNP、およびUNC5Cのアミノ酸配列(配列番号3)内のアミノ酸置換T835WをもたらすSNP、または表3に列挙されるSNPである、請求項30に記載のキット。
- ADの若年齢の発病の危険性が増加している対象を同定するためのキットであって、
該対象からの生体試料中の遺伝的変異の存在もしくは非存在を決定するための試薬、並びに少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を決定するための試薬を含み、ここで、該遺伝的変異は、IL6Rのアミノ酸配列(配列番号1)内のアミノ酸置換D358Aをもたらし、
該遺伝的変異および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在が、該遺伝的変異および少なくとも1つのAPOE−ε4対立遺伝子の存在を欠く対象と比較して、該対象のADの若年齢の発病の危険性が増加していることを示す、キット。
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