JP6329138B2 - ペプチドカクテルワクチン - Google Patents
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Description
(1)がんを有する患者へ投与されるペプチドカクテルワクチンであって、
該患者において有効な少なくとも2種類以上のCTLエピトープペプチドを含む、
ペプチドカクテルワクチン;
(2)Lck−488(配列番号1)、SART3−734(配列番号2)、Lck−90(配列番号3)、PSA−248(配列番号4)、Lck−486(配列番号5)、EGFR−800(配列番号6)、WHSC2−141(配列番号7)、Lck−246(配列番号8)、PAP−213(配列番号9)、HNRPL−140(配列番号10)、SART3−109(配列番号11)、WHSC2−103(配列番号12)、MRP3−1293(配列番号13)、UBE2V−43(配列番号14)、SART3−302(配列番号15)、Lck−449(配列番号16)、PSMA−624(配列番号17)、PTHrP−102(配列番号18)、CypB−129(配列番号19)およびLck−208(配列番号20)からなる群から選択される少なくとも2個以上のCTLエピトープペプチドを含む、(1)に記載のペプチドカクテルワクチン;
(3)PAP−248(配列番号21)、EZH2−735(配列番号22)、UBE2V−85(配列番号23)、MRP3−503(配列番号24)、SART2−93(配列番号25)、SART3−511(配列番号26)、SART3−309(配列番号27)、HNRPL−501(配列番号28)、SART2−161(配列番号29)、ppMAPkkk−432(配列番号30)およびLck−422(配列番号31)からなる群から選択される少なくとも1個以上のCTLエピトープペプチドをさらに含む、(2)に記載のペプチドカクテルワクチン;
(4)SART2−93(配列番号25)、SART3−109(配列番号11)、Lck−488(配列番号1)、PAP−213(配列番号9)およびUBE2V−43(配列番号14)を含む、(2)に記載のペプチドカクテルワクチン;
(5)PSA−248(配列番号4)、CypB−129(配列番号19)、WHSC2−103(配列番号12)、SART3−302(配列番号15)およびLck−246(配列番号8)を含む、(1)に記載のペプチドカクテルワクチン;
(6)SART3−734(配列番号2)、Lck−90(配列番号3)、Lck−449(配列番号16)、MRP3−1293(配列番号13)およびWHSC2−141(配列番号7)を含む、(1)に記載のペプチドカクテルワクチン;
(7)(1)〜(6)のいずれか一つに記載のペプチドカクテルワクチンを投与することを含む、がんを治療するための方法;および
(8)(1)〜(6)のいずれか一つに記載のペプチドカクテルワクチンを投与することを含む、がんを予防するための方法、
に関する。
(9)5〜10日に1回、0.5〜3mg/ペプチド/回の投与量で投与される、(1)〜(6)のいずれか一つに記載のペプチドカクテルワクチン。
(10)5〜10日に1回、0.5〜3mg/ペプチド/回の投与量で(1)〜(6)のいずれか一つに記載のペプチドカクテルワクチンを投与することを含む、がんを治療するための方法。
(11)5〜10日に1回、0.5〜3mg/ペプチド/回の投与量で(1)〜(6)のいずれか一つに記載のペプチドカクテルワクチンを投与することを含む、がんを予防するための方法。
7種類の異なるHLAクラスI分子のいずれかに陽性である患者において有効な、汎HLA型対応混合ペプチド製剤を作製するため、候補となるペプチドを選択した。候補ペプチドは、複数のHLA型に対応する31種類のCTLエピトープペプチドの中から選択された。これらの31種類のペプチドを、以下の表に示す。
上述の31種類のペプチドについて、乳がん、胃がんまたは前立腺がんを患っている102名の患者の末梢血における抗ペプチドIgG1抗体陽性率を調べた。結果を以下の表に示す。
がん種によって選ばれるペプチドの種類が同じであるかを検討するため、上述の結果(表2−1〜表2−6)をがん種別に分類した。結果を以下の表に示す。表3−1〜表3−3は乳がん、表4−1〜表4−3は胃がんについての結果を示す。
次に、候補ペプチドをカクテルにした場合の急性毒性を、ラットを用いた単回皮下投与毒性試験(ボゾリサーチセンター:試験番号N−B481, N−B482)によって調査し、安全性を確認した。
1−1.ペプチドカクテルの調製
用いたペプチドは、以下の表の通りである。それぞれ0.5および5mg/kg/日を6週齢のSprague−Dawley系SPFラット(1群雄雌各5匹)に単回皮下投与し、毒性を検討した。なお、比較対象として、生理食塩液を同様に投与する生食対照群と、生理食塩液と7%炭酸水素ナトリウム注射液とを1:1で混合したものを同様に投与する媒体対照群の2群を設けた。
雌雄ともに死亡動物は見られず、最小致死量は5mg/kgを上回った。また、雌雄ともに一般状態、体重推移に異常は見られなかった。さらに、剖検によって確認したところ、雌雄ともに投与部位ならびにいずれの器官および組織にも異常は見られなかった。これらの結果から、がんペプチド10種カクテルおよびがんペプチド16種カクテルを、ヒトにおける最大投与予定量の100倍に相当する5mg/kg/日でラットに単回皮下投与しても、何ら毒性兆候は認められないことが示された。
1−1.混合ペプチドの調製
以下の表に示す混合ペプチド1〜3を用いて、CTL誘導実験を行った。各ペプチドをそれぞれ50mg/mLに調製し、同量を混合することにより、混合ペプチドを作製した。
HLA−A2/A24陽性である検体番号Pt.2から末梢血を採取し、常法によってPBMCを得た。得られたPBMCを、in vitroでMix1〜3のいずれか、または各混交物に含まれるいずれかのシングルペプチドで刺激した。得られたペプチド刺激PBMCを、PBMCへのペプチド刺激に用いた混合ペプチドに含まれるシングルペプチド、また刺激に用いたシングルペプチドと同一のペプチドをパルスした標的細胞と共に培養した。産生されるIFN−γを測定し、CTL誘導の指標とした。
配列番号1から20のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを含有する混合20ペプチドワクチン(KRM−20)の去勢抵抗再燃前立腺がん(castration resistant prostate cancer:CRPC)に対する最小免疫効果用量(MIED)、安全性、免疫応答、および予備的な抗腫瘍効果を調べるために、臨床試験を行った。KRM−20は、配列番号1から20のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを生理食塩水に溶解した溶液と、これら20種類のペプチドを7%炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した溶液を、1:1の割合で混合した混合ペプチドワクチン製剤である。
1−1.方法
無作為に割り当てられた3群(A〜C群)の患者に対して、3種類の異なる用量のKRM−20をそれぞれ1週間に1回、計6回投与した。6回目の投与から1週間後に、ペプチド特異的細胞傷害性T細胞および抗体(IgG)を測定することにより、免疫応答を解析した。各群の投与量は以下の表の通りである。
SC:スクリーニング
PSA:前立腺特異抗原(prostate specific antigen)
CR:完全奏効(complete response)、血清PSA値が4ng/mL以下に下降し、前立腺生検にてがん病巣が検出されず、がんに関連した症状を認めない場合を指す。
PR:部分奏効(partial response)、血清PSA値が50%以上下降したものの4ng/mL以下には下降しなかった場合、もしくは血清PSA値が4ng/mL以下に下降したものの生検でがん細胞を認める場合を指す。
NC:変化無し(No Change)、血清PSA値が50%未満の改善か25%未満の増悪を呈した場合を指す。
PD:進行(progressive disease)、血清PSA値が25%以上の増悪を呈した場合、もしくは推定腫瘍体積の25%あるいはそれ以上の増加が見られた場合、または同等の新しい病変が生じた場合を指す。
臨床試験を中止した2例(症例番号:1204および1103)で見られた有害事象は、いずれもKRM−20投与との関連はないと考えられた。
1−2−1.有害事象およびPSA値
臨床試験を実施した17名の患者において、ワクチン投与に関連する重篤な有害事象は認められなかった。最も一般的なワクチン投与に関連する有害事象としては、投与箇所におけるグレード1の皮膚炎症反応(76.5%)、グレード2のアミノトランスフェラーゼの上昇(5.9%)、およびグレード2の皮膚感染(5.9%)であった。3名の患者で血清PSA値の減少が観察された。
第I相臨床試験において臨床試験を中止した2名を除く15名の患者について免疫応答を解析した。KRM−20に含まれる各ペプチドに対する抗ペプチド抗体価の推移を、以下の表に示す。太字で表した数値は、投与開始時の抗体価に比べて2倍以上の値が得られている数値であり、「増強」と判定した。「増強」と判定された結果を示すペプチドを、「増強ペプチド」とする。増強ペプチドのうち、被験者のHLA型に相当するペプチド(太字、斜体)の数を、増強ペプチド数として最下段に示した。KRM−20の表示欄は各ペプチド抗体価の総和である。
PSAの推移を図4〜6に示す。低用量群の0.3mg投与群では投与前の上昇カーブとほぼ同じ様に推移した。1mg投与群では1例で50%以上の減少(PR症例)を示し、更に1例は基準値内まで回復(CR症例)した。3mg投与群では2例でPSAの減少が見られたが、NC判定であった。以上のことから、PSAに対する効果から考えると、1mg程度の投与量で十分であることがわかった。
Claims (3)
- がんを有する患者へ投与されるペプチドカクテルワクチンであって、
以下の(a)〜(c)のいずれかに示す、CTLエピトープペプチドの組み合わせを含む、
ペプチドカクテルワクチン:
(a)SART2−93(配列番号25)、SART3−109(配列番号11)、Lck−488(配列番号1)、PAP−213(配列番号9)およびUBE2V−43(配列番号14);
(b)PSA−248(配列番号4)、CypB−129(配列番号19)、WHSC2−103(配列番号12)、SART3−302(配列番号15)およびLck−246(配列番号8);または
(c)SART3−734(配列番号2)、Lck−90(配列番号3)、Lck−449(配列番号16)、MRP3−1293(配列番号13)およびWHSC2−141(配列番号7)。 - PAP−248(配列番号21)、EZH2−735(配列番号22)、UBE2V−85(配列番号23)、MRP3−503(配列番号24)、SART2−93(配列番号25)、SART3−511(配列番号26)、SART3−309(配列番号27)、HNRPL−501(配列番号28)、SART2−161(配列番号29)、ppMAPkkk−432(配列番号30)およびLck−422(配列番号31)からなる群から選択される少なくとも1個以上のCTLエピトープペプチドをさらに含む、請求項1に記載のペプチドカクテルワクチン。
- 5〜10日に1回、0.5〜3mg/ペプチド/回の投与量で投与される、請求項1または2に記載のペプチドカクテルワクチン。
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