JP6326114B2 - Levetiracetam-containing pharmaceutical composition and method for producing the same, method for preventing delay of dissolution and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and agent for preventing delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、レベチラセタムを含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing levetiracetam and a method for producing the same, a method for preventing the delay and / or elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and at least one of the decay and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition. It relates to a delay inhibitor.
レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。
レベチラセタム含有医薬組成物は、時間の経過に伴い有効成分の溶出の遅延が生じるという問題があることが知られている。
前記問題を解決するために、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
It is known that levetiracetam-containing pharmaceutical compositions have a problem in that elution of an active ingredient is delayed with time.
In order to solve the above problem, levetiracetam as an active ingredient, and disintegrant 2.0 to 9.0 wt%, lubricant 0.0 to 3.0 wt%, binder, based on the total weight of the pharmaceutical composition A pharmaceutical composition containing 0.5 to 6.0% by weight and a lubricant of 0.0 to 1.0% by weight has been proposed (see, for example, Patent Document 1).
しかしながら、前記提案でも時間の経過に伴って生じる有効成分の溶出遅延を十分に防止することができていないのが現状であり、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、前記溶出遅延の防止を達成できるより優れた技術の開発が強く求められているのが現状である。 However, even in the above proposal, it is the present situation that the elution delay of the active ingredient that occurs with the passage of time cannot be sufficiently prevented, and when it is stored under the passage of time, particularly under high humidity or temperature conditions Even so, there is a strong demand for the development of a better technique that can achieve the prevention of the elution delay.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention relates to levetiracetam that can prevent the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition at least one of the passage of time, particularly when stored under conditions of high humidity or temperature. To provide a method for preventing the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and an agent for preventing the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition With the goal.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜２＞ フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜３＞ レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜４＞ フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜３＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞ レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜６＞ フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜５＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜７＞ レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを含有することを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
＜８＞ フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜７＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> A levetiracetam-containing pharmaceutical composition comprising levetiracetam and at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate.
<2> The levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate is sodium stearyl fumarate.
<3> A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition comprising a step of mixing a levetiracetam-containing material and at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate.
<4> The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <3>, wherein at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate is sodium stearyl fumarate.
<5> A method for preventing a delay in at least any one of disintegration and elution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, comprising a step of mixing a levetiracetam-containing material and at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate.
<6> The method for preventing delay of at least one of disintegration and elution according to <5>, wherein at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate is sodium stearyl fumarate.
<7> It is used in a pharmaceutical composition containing levetiracetam, and contains at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, and is an anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition .
<8> At least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate is the anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution according to <7>, wherein sodium stearyl fumarate is sodium stearyl fumarate.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved and the object can be achieved, and even when stored under conditions of passage of time, in particular, humidity or temperature, levetiracetam-containing pharmaceutical composition Levetiracetam-containing pharmaceutical composition capable of preventing delay of at least one of disintegration and elution, and method for producing the same, method for preventing delay and dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and levetiracetam-containing pharmaceutical An anti-retardation agent for at least one of disintegration and dissolution of the composition can be provided.
（レベチラセタム含有医薬組成物）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention contains levetiracetam and at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, and further contains other components as necessary.
＜レベチラセタム＞
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
The levetiracetam is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (2S) -2- (2-Oxopyrolidene-1-yl) butyramide).
As said levetiracetam, what was manufactured by the well-known method may be used and a commercial item may be used.
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるレベチラセタムの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as content of levetiracetam in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably, For example, 70 mass%-98 mass% etc. are mentioned.
＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、フマル酸ステアリルナトリウムを単独で使用してもよいし、ステアリン酸カルシウムを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかの中でも、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止でき、更に崩壊及び溶出の少なくともいずれかがより速やかである点で、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
<At least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate>
As for at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, sodium stearyl fumarate may be used alone, calcium stearate may be used alone, or both may be used in combination.
Among at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, it is possible to further prevent the delay and / or dissolution delay of levetiracetam-containing pharmaceutical composition when stored under high humidity or temperature conditions, Sodium stearyl fumarate is preferred in that at least one of the elutions is more rapid.
As the sodium stearyl fumarate and calcium stearate, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかの前記レベチラセタム含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１質量％〜３．０質量％が好ましく、０．３質量％〜２．０質量％がより好ましく、０．５質量％〜１．０質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、有利である。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition of at least any one of the said sodium stearyl fumarate and calcium stearate, Although it can select suitably according to the objective, 0.1 mass%-3. 0 mass% is preferable, 0.3 mass%-2.0 mass% is more preferable, 0.5 mass%-1.0 mass% is especially preferable. Within the above preferred range, it is advantageous in that the delay and / or dissolution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition when stored under conditions of high humidity or temperature can be further prevented.
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、滑沢剤として用いられることが好ましい。 It is preferable that at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate is used as a lubricant.
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを前記医薬組成物に含有させることにより、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。 Disintegration of levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs when the pharmaceutical composition contains at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate when stored under conditions of passage of time, particularly at high humidity or temperature. It is possible to prevent at least one of the delay and the elution delay of levetiracetam.
＜その他の成分＞
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、香料、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives usually used in the pharmaceutical field can be appropriately selected according to the purpose. Excipients, fluidizers, disintegrants, binders, flavoring agents, fragrances, coating agents and the like can be mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
As other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
There is no restriction | limiting in particular as content of the other component in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably.
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Excipient-
The excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, mannitol (hereinafter sometimes referred to as “D-mannitol”), corn starch, wheat starch, lactose (anhydrous) And saccharose, talc, purified gelatin, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, calcium silicate, and the like. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Fluidizer-
There is no restriction | limiting in particular as said fluidizing agent, According to the objective, it can select suitably, For example, a soft silicic acid anhydride, a talc, a hydrous silicon dioxide, an alumina magnesium hydroxide etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Disintegrant-
There is no restriction | limiting in particular as said disintegrating agent, According to the objective, it can select suitably, For example, starch (corn starch etc.), crystalline cellulose, carmellose calcium, starch glycolate sodium, crospovidone, croscarmellose sodium And croscarmellose calcium. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
-Binder-
The binder is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, hydroxy Examples include sodium propylmethylcellulose, sodium starch glycolate, and hydroxyethylcellulose. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
Among these, hydroxypropyl cellulose and hypromellose are preferable, and hydroxypropyl cellulose is more preferable in that at least one of the delays in disintegration and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time can be further prevented.
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Flavoring agent-
There is no restriction | limiting in particular as said taste masking agent, According to the objective, it can select suitably, For example, sucralose, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Fragrance-
There is no restriction | limiting in particular as said fragrance | flavor, According to the objective, it can select suitably, For example, 1-menthol, vanillin, orange oil etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Coating agent-
There is no restriction | limiting in particular as said coating agent, According to the objective, it can select suitably, For example, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, a titanium oxide, polyethyleneglycol, shellac, ethylcellulose, fish scale foil etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
前記レベチラセタム含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。 The dosage form of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include uncoated tablets, chewable tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, and the like. It is done.
前記レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, Although it can select suitably according to the objective, It is preferable to manufacture with the manufacturing method of the levetiracetam containing pharmaceutical composition of this invention mentioned later.
（レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の工程を含む。
(Method for producing levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention includes at least a mixing step, and further includes other steps as necessary.
＜混合工程＞
前記混合工程は、レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程である。
<Mixing process>
The mixing step is a step of mixing the levetiracetam-containing material with at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate.
−レベチラセタム含有物−
前記レベチラセタム含有物は、レベチラセタムからなるものであってもよいし、必要に応じて、更にその他の成分を含んでもよい。
前記レベチラセタムは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜レベチラセタム＞の項目に記載したものと同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
前記レベチラセタム含有物の一例としては、例えば、後述する滑沢剤混合前粉体などが挙げられる。
-Levetiracetam containing-
The levetiracetam-containing material may be composed of levetiracetam, and may further contain other components as necessary.
The levetiracetam is the same as that described in the item <Levetiracetam> of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples include those described in the <Other components> section of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention. It is done.
As an example of the said levetiracetam containing material, the powder before lubricant mixing mentioned later etc. are mentioned, for example.
−フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか−
前記ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様である。
-At least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate-
At least one of the hydroxypropyl cellulose and hypromellose is the same as that described in the item <at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate> in the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
−混合−
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
-Mixed-
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said mixing, A well-known method and conditions can be selected suitably.
前記混合工程を含むことにより、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができる。 By including the mixing step, it is possible to prevent at least one of the decay and elution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition even when stored under conditions of passage of time, in particular, humidity or temperature. it can.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程、造粒工程、解砕工程、乾燥工程、滑沢剤混合前粉末調製工程、打錠用顆粒調製工程、打錠工程、フィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
<Other processes>
The other step is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, a mixing step of mixing the levetiracetam and a component selected from the other components as necessary, Examples thereof include a granule process, a crushing process, a drying process, a powder preparation process before mixing a lubricant, a granule preparation process for tableting, a tableting process, and a film coating process.
There is no restriction | limiting in particular as a method of the said other process, A well-known method can be selected suitably.
−レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程−
前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程は、レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、混合粉体を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
前記混合粉体は、例えば、造粒用混合粉体として用いることができる。
-Mixing step of mixing levetiracetam and components selected from the other components as necessary-
The mixing step of mixing the levetiracetam and a component selected from the other components as necessary mixes levetiracetam and a component selected from the other components as necessary, and mixes the powder. It is a process of preparing.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said mixing, A well-known method and conditions can be selected suitably.
The mixed powder can be used, for example, as a mixed powder for granulation.
−造粒工程−
前記造粒工程は、前記造粒用混合粉体に、結合液を添加し、造粒物を得る工程である。
-Granulation process-
The granulation step is a step of adding a binding liquid to the granulated mixed powder to obtain a granulated product.
前記結合液としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した結合剤を含む液を用いることができる。 There is no restriction | limiting in particular as said binding liquid, According to the objective, it can select suitably, For example, the liquid containing the binder mentioned above can be used.
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムのかさを小さくし、重質化できる点で、攪拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
There is no restriction | limiting in particular as the said granulation method, According to the objective, it can select suitably, For example, a wet granulation method etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as the method of the said wet granulation method, Although it can select suitably according to the objective, The stirring granulation method is preferable at the point which can make the bulk of levetiracetam small and can make it heavy.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said granulation, According to the objective, it can select suitably.
前記造粒の具体例としては、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分とを混合した造粒用混合粉体を攪拌造粒機に投入し、混合しながら前記結合液を添加し、造粒する方法などが挙げられる。 As a specific example of the granulation, the mixed powder for granulation in which the levetiracetam and, if necessary, the other components are mixed is put into a stirring granulator, and the binding solution is added while mixing, Examples include granulating methods.
−解砕工程−
前記解砕工程は、前記造粒物を解砕する工程である。
前記解砕の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記解砕は、湿式で行ってもよいし、乾式で行ってもよい。
-Crushing process-
The crushing step is a step of crushing the granulated product.
There is no restriction | limiting in particular as said crushing method, A well-known apparatus can be suitably selected according to the objective.
The crushing may be performed by a wet method or a dry method.
−乾燥工程−
前記乾燥工程は、前記造粒物を乾燥する工程である。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記造粒物は、解砕されたものであってもよいし、解砕されていないものであってもよい。
-Drying process-
The drying step is a step of drying the granulated product.
There is no restriction | limiting in particular as said drying method, A well-known apparatus can be suitably selected according to the objective.
The granulated product may be crushed or may not be crushed.
−滑沢剤混合前粉体調製工程−
前記滑沢剤混合前粉体調製工程は、前記造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、前記滑沢剤を混合する前の粉体を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
-Powder preparation process before lubricant mixing-
In the powder preparation step before mixing the lubricant, the granulated product and a component selected from the other components as necessary are mixed to prepare a powder before mixing the lubricant. It is a process.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said mixing, A well-known method and conditions can be selected suitably.
−打錠用顆粒調製工程−
前記打錠用顆粒調製工程は、前記滑沢剤混合前粉体と、前記滑沢剤とを混合し、打錠用顆粒を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
-Granule preparation process for tableting-
The granule preparation step for tableting is a step of preparing granules for tableting by mixing the powder before mixing the lubricant and the lubricant.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said mixing, A well-known method and conditions can be selected suitably.
−打錠工程−
前記打錠工程は、前記打錠用顆粒を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Tableting process-
The tableting step is a step of tableting the tableting granules to obtain an uncoated tablet.
There is no restriction | limiting in particular as the method of the said tableting method, According to the objective, it can select suitably, For example, the method of using a rotary type tableting machine etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said tableting, According to the objective, it can select suitably.
−フィルムコーティング工程−
前記フィルムコーティング工程は、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコート錠を得る工程である。
前記フィルムコーティングの方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
-Film coating process-
The film coating step is a step of obtaining a film-coated tablet by applying a coating solution to the uncoated tablet.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said film coating, A well-known method and conditions can be selected suitably.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかが防止された本発明のレベチラセタム含有医薬組成物を効率良く製造することができる。 According to the method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, the degradation of levetiracetam-containing pharmaceutical composition and the elution delay of levetiracetam that occur when stored under conditions of high passage of time, in particular, humidity or temperature. The levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention in which at least one of them is prevented can be efficiently produced.
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
(Method for preventing delay of dissolution and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The method for preventing delay and / or elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention includes at least a mixing step, and further includes other steps as necessary.
＜混合工程＞
前記混合工程は、レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程であり、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜混合工程＞の項目に記載したものと同様である。
<Mixing process>
The mixing step is a step of mixing the levetiracetam-containing material and at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, and is described in the item <Mixing step> of the method for producing the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. It is the same as what I did.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜その他の工程＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
<Other processes>
There is no restriction | limiting in particular as said other process, According to the objective, it can select suitably, For example, what was described in the item <other process> of the manufacturing method of the levetiracetam containing pharmaceutical composition of the above-mentioned this invention Etc.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。 According to the method for preventing delay and / or elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs when stored under conditions of passage of time, particularly at high humidity or temperature, It is possible to prevent at least one of decay delay and elution delay of levetiracetam.
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(An agent for preventing the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The delay-inhibiting agent for disintegration and dissolution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention is used in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and includes at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate, and further if necessary. Contains other ingredients.
＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様である。
<At least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate>
At least one of the sodium stearyl fumarate and calcium stearate is the same as that described in the item <at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate> of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention described above.
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
<Other ingredients>
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples include those described in the <Other components> section of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention. It is done.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。 According to the anti-delaying agent for at least one of the disintegration and dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs when stored under conditions of passage of time, particularly at high humidity or temperature. It is possible to prevent at least one of decay delay and elution delay of levetiracetam.
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on a test example, this invention is not limited to these test examples.
（試験例１）
＜錠剤−１の製造＞
−造粒用混合粉体の調製−
レベチラセタム（Ｌｕｐｉｎ社製） ６００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１） １．２ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製、プリメロース） １８ｇとを混合した。次いで、目開き８５０μｍの篩を用いて解砕し、造粒用混合粉体とした。
(Test Example 1)
<Manufacture of tablet-1>
-Preparation of mixed powder for granulation-
600 g of levetiracetam (manufactured by Lupin), 1.2 g of soft anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider 101), and 18 g of croscarmellose sodium (manufactured by DFE Pharma, primellose) were mixed. Next, the mixture was pulverized using a sieve having an opening of 850 μm to obtain a mixed powder for granulation.
−結合液の調製−
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、グレードＳＳＬ） ６ｇをエタノール水溶液（水 ４２ｇ、エタノール １８ｇ） ６０ｇに溶解させ、結合液とした。
-Preparation of binding solution-
6 g of hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., grade SSL) was dissolved in 60 g of an aqueous ethanol solution (42 g of water, 18 g of ethanol) to obtain a binding solution.
−造粒−
前記造粒用混合粉体を攪拌造粒機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、３分間造粒し、造粒物を得た。
-Granulation-
The mixed powder for granulation was put into a stirring granulator (NMG-5 type, Nara Machinery Co., Ltd.), and the binding solution was added while mixing. Further, granulation was performed for 3 minutes to obtain a granulated product.
−解砕−
前記造粒物をスクリーン径 １．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。
-Disintegration-
The granulated product was wet pulverized by a pulverizer (Pauleck Co., Ltd., Comil) having a screen diameter of 1.58 mm.
−乾燥−
前記解砕した造粒物を、流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。
-Dry-
The crushed granulated product was dried using a fluidized bed dryer (manufactured by POWREC Co., Ltd., MP-01).
−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径 ０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。
-Disintegration-
After the drying, dry crushing was performed with a crusher having a screen diameter of 0.81 mm (manufactured by POWREC Co., Ltd., Comil).
−滑沢剤混合前粉体の調製−
前記解砕した造粒物に対して、０．２質量％量の軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）を添加し、滑沢剤混合前粉体とした。
-Preparation of powder before lubricant mixing-
To the crushed granulated product, 0.2% by mass of soft silicic acid anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider 101) was added to obtain a powder before lubricant mixing.
−打錠用顆粒の調製−
前記滑沢剤混合前粉体 ２００ｇに対して、０．９６質量％量のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を添加して混合し、打錠用顆粒とした。
-Preparation of granules for tableting-
To 200 g of the powder before mixing the lubricant, 0.96% by mass of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was added and mixed to obtain granules for tableting.
−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、長径 １６．４ｍｍ、短径 ７．７ｍｍのオーバル形状杵とを用い、打圧 １，５００ｋｇｆの打錠圧で打錠し、錠剤−１を得た。下記表１に錠剤１錠中の処方を示す。
-Tableting-
Using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) and an oval-shaped punch with a major axis of 16.4 mm and a minor axis of 7.7 mm, the granules for tableting are punched with a tableting pressure of 1,500 kgf. Tablets were obtained. Table 1 below shows the prescription in one tablet.
＜錠剤−２の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社製）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−２を得た。
<Manufacture of tablet-2>
Tablet-2 was prepared in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that magnesium stearate used in the preparation of tableting granules for manufacturing tablet-1 was replaced with calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.). Obtained.
＜錠剤−３の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社製、ＰＲＵＶ（登録商標））に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−３を得た。
<Manufacture of tablet-3>
The production of Tablet-1 was the same as that except that the magnesium stearate used in the preparation of tableting granules for the production of Tablet-1 was replaced with sodium stearyl fumarate (manufactured by Rettenmeier Japan, PRUV (registered trademark)). Similarly, tablet-3 was obtained.
＜錠剤−４の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ株式会社製、サーフホープＪ−１８０３Ｆ）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−４を得た。
<Manufacture of tablet-4>
The production of Tablet-1 is the same as the production of Tablet-1, except that the magnesium stearate used in the preparation of granules for tableting in the production of Tablet-1 is replaced with a sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1803F, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). Similarly, tablet-4 was obtained.
＜評価＞
錠剤−１〜４のそれぞれについて、無包装で保存し、試験用検体とした。保存条件は、（１）４℃（初期品に相当）、（２）２５℃、相対湿度７５％、又は（３）６０℃で、２週間保存した。
<Evaluation>
About each of tablet -1-4, it preserve | saved without packaging and it was set as the test sample. The storage conditions were (1) 4 ° C. (corresponding to the initial product), (2) 25 ° C., relative humidity 75%, or (3) 60 ° C. for 2 weeks.
−溶出試験−
前記保存後の錠剤−１〜４について、溶出試験液として水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により溶出試験を行った。結果を表２に示す。
なお、前記溶出試験において溶出したレベチラセタムの量は、以下のようにして測定、算出した。
-Dissolution test-
About the tablets -1 to 4 after the storage, water was used as a dissolution test solution, and a dissolution test was performed by the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). The results are shown in Table 2.
The amount of levetiracetam eluted in the dissolution test was measured and calculated as follows.
−−溶出したレベチラセタムの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
レベチラセタムの原薬を下記バッファーに溶かし、レベチラセタムの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
バッファー ： ６．８ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、薄めた水酸化カリウムを用いてｐＨを５．６に調整したもの。
--Measurement and calculation of the amount of levetiracetam eluted--
[Preparation of standard solution]
The drug substance of levetiracetam was dissolved in the following buffer to prepare a solution having a levetiracetam concentration of 0.5 mg / mL.
Buffer: A solution prepared by dissolving 6.8 g of potassium dihydrogen phosphate in 1 L of water and adjusting the pH to 5.6 using diluted potassium hydroxide.
［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、又は３０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。
[Preparation of sample solution]
A liquid sampled from the vessel at a predetermined time (5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, or 30 minutes) was filtered through a 0.2 μm membrane filter to obtain a sample solution for use in UPLC.
［分析条件］
装置 ： ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長 ： ２２０ｎｍ
カラム ： ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径 １．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
注入量 ： １μＬ
流速 ： ０．３ｍＬ／分間
移動相 ： 前記バッファー：アセトニトリル＝８５：１５（体積比）の混液
[Analysis conditions]
Apparatus: UPLC (manufactured by Waters)
Detection wavelength: 220 nm
Column: ACQUITY BEH C18 (manufactured by Waters, particle size 1.7 μm, 2.1 mm × 50 mm
Injection volume: 1 μL
Flow rate: 0.3 mL / min Mobile phase: Mixed solution of the buffer: acetonitrile = 85: 15 (volume ratio)
［レベチラセタムの量の算出］
前記ＵＰＬＣの結果から、レベチラセタムの量（レベチラセタムの溶出率）を下記式から算出した。
レベチラセタムの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のレベチラセタム含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量（本試験では９００ｍＬとした。）を示す。
[Calculation of the amount of levetiracetam]
From the results of the UPLC, the amount of levetiracetam (levetiracetam elution rate) was calculated from the following formula.
Levetiracetam dissolution rate (%) = (ru / rs) × (Cs / L) × V × 100
In the above formula, “ru” represents the area of levetiracetam in the sample solution, “rs” represents the area of levetiracetam in the standard solution, and “Cs” represents the concentration (mg / mL) of levetiracetam in the standard solution. , “L” indicates the levetiracetam content of the sample, and “V” indicates the amount of the test solution (900 mL in this test).
表２の結果から、ステアリン酸マグネシウムを用いた錠剤−１では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合に、溶出遅延が認められた。また、ショ糖脂肪酸エステルを用いた錠剤−４では、６０℃で保存した場合に溶出遅延が認められた。
一方、ステアリン酸カルシウムを用いた錠剤−２及びフマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合及び６０℃で保存した場合のいずれの場合でも溶出遅延が認められなかった。したがって、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを用いると、湿度が高い条件下や温度が高い条件下で保存した場合でも、レベチラセタムの溶出遅延を防止できることが示された。
また、フマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、他の錠剤と比べて溶出が速やかであることも認められた。
From the results of Table 2, in tablet-1 using magnesium stearate, dissolution delay was observed when stored at 25 ° C. and 75% relative humidity. In tablet-4 using sucrose fatty acid ester, dissolution delay was observed when stored at 60 ° C.
On the other hand, in tablet-2 using calcium stearate and tablet-3 using sodium stearyl fumarate, dissolution delay was observed in both cases of storage at 25 ° C., relative humidity 75% and storage at 60 ° C. I couldn't. Therefore, it was shown that the use of at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate can prevent levetiracetam elution delay even when stored under high humidity or high temperature conditions.
It was also recognized that tablet-3 using sodium stearyl fumarate was more rapidly dissolved than other tablets.
−崩壊試験−
前記（２）２５℃、相対湿度７５％、又は（３）６０℃で、２週間保存保存後の錠剤−１〜４について、日本薬局方収載の崩壊試験機（富山産業株式会社製）を用いて、試験液として水９００ｍＬを用いて崩壊試験を行った。前記崩壊試験は、６錠で行い、終点は、自動終点検出機（富山産業株式会社製）を用いて検出し、各錠剤の崩壊時間の平均値を求めた。また、初期品として、４℃で１週間保存した後の錠剤−１〜４についても同様にして試験した。結果を表３に示す。
-Disintegration test-
Using the disintegration tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) listed in the Japanese Pharmacopoeia for Tablets 1 to 4 after storage and storage for 2 weeks at (2) 25 ° C. and 75% relative humidity, or (3) 60 ° C. Then, a disintegration test was performed using 900 mL of water as a test solution. The disintegration test was performed with 6 tablets, the end point was detected using an automatic end point detector (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), and the average value of disintegration time of each tablet was determined. Further, as an initial product, Tablets 1 to 4 after being stored at 4 ° C. for 1 week were similarly tested. The results are shown in Table 3.
表３の結果から、ステアリン酸マグネシウムを用いた錠剤−１では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合に、崩壊遅延が認められた。また、ショ糖脂肪酸エステルを用いた錠剤−４では、６０℃で保存した場合に崩壊遅延が認められた。
一方、ステアリン酸カルシウムを用いた錠剤−２及びフマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合及び６０℃で保存した場合のいずれの場合でも崩壊遅延が認められなかった。したがって、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを用いると、湿度が高い条件下や温度が高い条件下で保存した場合でも、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延を防止できることが示された。
また、フマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、他の錠剤と比べて崩壊が速やかであることも認められた。
From the results of Table 3, in tablet-1 using magnesium stearate, a disintegration delay was observed when stored at 25 ° C. and a relative humidity of 75%. In tablet-4 using sucrose fatty acid ester, disintegration delay was observed when stored at 60 ° C.
On the other hand, in tablet-2 using calcium stearate and tablet-3 using sodium stearyl fumarate, disintegration delay was observed in both cases of storage at 25 ° C, relative humidity 75% and storage at 60 ° C. I couldn't. Therefore, it was shown that the use of at least one of sodium stearyl fumarate and calcium stearate can prevent the delay of disintegration of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition even when stored under conditions of high humidity and high temperature.
It was also recognized that tablet-3 using sodium stearyl fumarate disintegrated more rapidly than other tablets.
前記溶出試験及び崩壊試験の結果から、崩壊遅延が生じたことにより、溶出遅延が生じたと考えられた。 From the results of the dissolution test and the disintegration test, it was considered that the dissolution delay occurred due to the disintegration delay occurring.
Claims (8)
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物。 A levetiracetam- containing pharmaceutical composition comprising levetiracetam and sodium stearyl fumarate ,
The medicinal component in the pharmaceutical composition is only levetiracetam,
A levetiracetam-containing pharmaceutical composition , wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation .
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含み、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。 A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition comprising levetiracetam and sodium stearyl fumarate, comprising:
And levetiracetam inclusions, the step of mixing the sodium stearyl fumarate seen including,
The medicinal component in the pharmaceutical composition is only levetiracetam,
A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition , wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation .
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含み、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。 A method for preventing delay of at least one of disintegration and dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition comprising levetiracetam and sodium stearyl fumarate, comprising:
And levetiracetam inclusions, the step of mixing the sodium stearyl fumarate seen including,
The medicinal component in the pharmaceutical composition is only levetiracetam,
A method for preventing delay of at least one of disintegration and dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation .
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。 An agent for preventing the delay and / or dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, which is used in a levetiracetam-containing pharmaceutical composition and contains sodium stearyl fumarate ,
The medicinal component in the pharmaceutical composition is only levetiracetam,
An agent for preventing delay of disintegration and / or dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation .
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