JP6325452B2 - パントンバレンタインロイコシジン(pvl)由来ポリペプチドを含む免疫原性組成物 - Google Patents
パントンバレンタインロイコシジン(pvl)由来ポリペプチドを含む免疫原性組成物 Download PDFInfo
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本願と共に出願された、ASCIIテキストファイルで電子的に提出した配列表(Name:2877.008PC01_SequenceListing_ascii.txt;サイズ: 419,519バイト;および作成日:2012年11月26日)の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus (S. aureus))感染症の処置および予防に関する。特に、本開示は、黄色ブドウ球菌感染症を予防するための組成物および方法、ならびにロイコシジン、例えば、パントンバレンタイン(Panton-Valentine)ロイコシジン(PVL)またはγ-ヘモリシンを発現する黄色ブドウ球菌感染によって引き起こされる疾患を処置するための組成物および方法を提供する。
黄色ブドウ球菌(SA)は、皮膚感染症および軟部組織感染症、例えば、軽度の皮膚感染症、例えば、面ぽう、膿痂疹、せつ(フルンケル)、蜂巣炎、毛包炎、よう、熱傷様皮膚症候群、および膿瘍から、命にかかわる全身感染症、例えば、命にかかわる深部感染症、例えば、肺炎、敗血症、心内膜炎、髄膜炎、術後創感染症、敗血症、および毒素性ショック症候群に及ぶ広範囲の病態に関連する、またはこれらの原因となるグラム陽性ヒト病原体である(Nizet, V., J Allergy Clin Immunol, 2007. 120(1): p.13-22(非特許文献1); Kotzin, et al., Adv Immunol, 1993. 54: p.99-166(非特許文献2); Meyer et al., Int J Infect Dis, 2001. 5(3): p.163-6(非特許文献3); Schuberth et al., Vet Microbiol, 2001. 82(2): p.187-99(非特許文献4);およびSilverstein et al., Microbiology, Davis et al., eds. (Lippincott, Philadelphia, 1990), pp.485-506(非特許文献5))。
本開示は、PVL発現黄色ブドウ球菌に対する免疫応答を誘導する方法、PVL発現黄色ブドウ球菌感染症を予防または処置する方法、ならびにPVL発現黄色ブドウ球菌感染症を予防または処置するための組成物を提供する。ある特定の態様において、本開示は、黄色ブドウ球菌感染症のワクチンとしてLukS-PVおよびLukF-PVの弱毒化変異体を提供する。
[本発明1001]
保存残基における1〜5個のアミノ酸置換以外は野生型のブドウ球菌ロイコシジンサブユニットを含む、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドであって、該置換が、変異型ロイコシジンサブユニットの毒性を、対応する野生型ロイコシジンサブユニットと比べて低下させ、該野生型ロイコシジンサブユニットが、アミノ末端からカルボキシ末端へと並んだA-B-Cと称する3つの連続した領域を含み、かつ領域BがSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチド。
[本発明1002]
野生型ロイコシジンサブユニットの領域AがSEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む、本発明1001の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1003]
野生型ロイコシジンサブユニットの領域CがSEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、本発明1001の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1004]
SEQ ID NO:2の位置K24におけるアミノ酸置換を含む、本発明1001〜1003のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1005]
K24がアラニンで置換されている、本発明1004の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1006]
SEQ ID NO:3の位置S18におけるアミノ酸置換を含む、本発明1003〜1005のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1007]
S18がアラニンで置換されている、本発明1006の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1008]
SEQ ID NO:2の位置Y58におけるアミノ酸置換を含む、本発明1001〜1007のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1009]
Y58がアラニンで置換されている、本発明1008の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1010]
SEQ ID NO:1の位置T11におけるアミノ酸置換を含む、本発明1002〜1009のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1011]
T11がフェニルアラニンで置換されている、本発明1010の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1012]
SEQ ID NO:3の位置T11におけるアミノ酸置換をさらに含む、本発明1006または本発明1007の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1013]
T11がフェニルアラニンで置換されている、本発明1012の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1014]
SEQ ID NO:2の位置D28におけるアミノ酸置換を含む、本発明1001〜1013のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1015]
D28がアラニンで置換されている、本発明1014の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1016]
野生型ロイコシジンサブユニットがパントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukS-PVである、本発明1001〜1015のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1017]
野生型ロイコシジンサブユニットが、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:15、およびSEQ ID NO:16からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1018の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1018]
変異型のLukS-PVサブユニットが、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、およびSEQ ID NO:14からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1016または本発明1017の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1019]
SEQ ID NO:14のアミノ酸を含む、本発明1018の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1020]
保存残基における1〜5個のアミノ酸置換以外は野生型のブドウ球菌ロイコシジンサブユニットを含む、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドであって、該置換が、変異型ロイコシジンサブユニットの毒性を、対応する野生型ロイコシジンサブユニットと比べて低下させ、該野生型ロイコシジンサブユニットがSEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチド。
[本発明1021]
位置K8におけるアミノ酸置換を含む、本発明1020の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1022]
K8がアラニンで置換されている、本発明1021の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1023]
位置D28におけるアミノ酸置換を含む、本発明1020〜1022のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1024]
D28がアラニンで置換されている、本発明1023の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1025]
位置E53におけるアミノ酸置換を含む、本発明1020〜1024のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1026]
E53がアラニンで置換されている、本発明1025の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1027]
野生型ロイコシジンサブユニットがパントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukF-PVである、本発明1020〜1026のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1028]
野生型ロイコシジンサブユニットが、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、およびSEQ ID NO:27からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1027の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1029]
変異型のLukF-PVサブユニットが、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、およびSEQ ID NO:136からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1027または本発明1028の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1030]
SEQ ID NO:18のアミノ酸を含む、本発明1029の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1031]
好中球毒性アッセイにおいて、対応する野生型ロイコシジンサブユニットと比較して毒性が低い、本発明1016〜1019または1027〜1030のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1032]
野生型パントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukF-PVサブユニットと複合体化した状態で600kcal/mol〜7500kcal/molの分子エネルギー計算値を含む、本発明1016〜1019のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1033]
野生型パントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukF-PVと複合体化した状態で900kcal/mol〜3900kcal/molの分子エネルギー計算値を含む、本発明1032の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1034]
野生型パントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukF-PVと複合体化した状態で2000kcal/mol〜3650kcal/molの分子エネルギー計算値を含む、本発明1033の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1035]
野生型パントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukS-PVと複合体化した状態で900kcal/mol〜1500kcal/molの分子エネルギー計算値を含む、本発明1027〜1030のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1036]
本発明1016〜1019のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニットもしくは本発明1027〜1030のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット、またはそれらの組み合わせ、およびさらなるブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドを含む、ポリペプチド複合体。
[本発明1037]
異種アミノ酸配列をさらに含む、本発明1001〜1035のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1038]
異種アミノ酸配列が、Hisタグ、ユビキチンタグ、NusAタグ、キチン結合ドメイン、Bタグ、HSBタグ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、カルモジュリン結合タンパク質(CBP)、ガラクトース結合タンパク質、マルトース結合タンパク質(MBP)、セルロース結合ドメイン(CBD)、アビジン/ストレプトアビジン/Strepタグ、trpE、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、lacZ(βガラクトシダーゼ)、FLAG(商標)ペプチド、Sタグ、T7タグ、該異種ペプチドのいずれかの断片、および該異種ペプチドの2種以上の組み合わせからなる群より選択されるペプチドをコードする、本発明1037の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1039]
異種アミノ酸配列が、免疫原、T細胞エピトープ、B細胞エピトープ、該異種ペプチドのいずれかの断片、および該異種ペプチドの2種以上の組み合わせをコードする、本発明1037の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1040]
野生型ロイコシジン成分とオリゴマー化しない、本発明1001〜1035または1037〜1039のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1041]
野生型ロイコシジン成分が、LukS-PVサブユニット、LukF-PVサブユニット、LukEサブユニット、LukDサブユニット、γヘモリシンA、γヘモリシンB、γヘモリシンC、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1040の変異型ロイコシジンサブユニット。
[本発明1042]
本発明1001〜1035または1037〜1041のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニットをコードする核酸を含む、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1043]
異種核酸をさらに含む、本発明1042のポリヌクレオチド。
[本発明1044]
異種核酸が、前記ポリペプチドをコードする核酸と機能的に結合したプロモーターを含む、本発明1043のポリヌクレオチド。
[本発明1045]
本発明1042〜1044のいずれかのポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1046]
プラスミドである、本発明1045のベクター。
[本発明1047]
本発明1045または本発明1046のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1048]
細菌、昆虫細胞、哺乳動物細胞、酵母、または植物細胞である、本発明1047の宿主細胞。
[本発明1049]
細菌が大腸菌(Escherichia coli)である、本発明1048の宿主細胞。
[本発明1050]
本発明1047〜1049のいずれかの宿主細胞を培養する工程およびポリペプチドを回収する工程を含む、変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドを産生する方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1035のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット、本発明1037〜1041のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット、または本発明1036のポリペプチド複合体、および担体を含む、組成物。
[本発明1052]
アジュバントをさらに含む、本発明1051の組成物。
[本発明1053]
さらなるブドウ球菌抗原をさらに含む、本発明1051または1052の組成物。
[本発明1054]
さらなるブドウ球菌抗原がαヘモリシンサブユニットポリペプチドである、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)株に対する宿主免疫応答を誘導する方法であって、該免疫応答を必要とする対象に、本発明1051〜1054のいずれかの組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
[本発明1056]
免疫応答が抗体応答である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
免疫応答が、自然応答、体液性応答、抗体応答、T細胞応答、および該免疫応答の2種以上の組み合わせからなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
免疫応答が、野生型ブドウ球菌ロイコシジン毒素の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の中和をもたらす、本発明1055〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
対象におけるブドウ球菌疾患またはブドウ球菌感染症を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、本発明1051〜1054のいずれかの組成物を投与する工程を含む方法。
[本発明1060]
対象におけるブドウ球菌疾患またはブドウ球菌感染症を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、抗ロイコシジンサブユニット抗体および抗αヘモリシンサブユニットサブユニット抗体を含む組成物を投与する工程を含む方法。
[本発明1061]
感染症が、皮膚、軟部組織、血液、もしくは臓器の限局性感染症もしくは全身感染症であるか、または自己免疫性の性質である、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
疾患が呼吸器疾患である、本発明1061の方法。
[本発明1063]
呼吸器疾患が肺炎である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
感染症が血液の全身感染症である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
対象が脊椎動物である、本発明1058〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
脊椎動物が哺乳動物である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
哺乳動物がヒトである、本発明1066の方法。
[本発明1068]
組成物が、筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、皮下注射、静脈内注射、経口投与、粘膜投与、鼻腔内投与、または肺投与によって投与される、本発明1055〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
以下の工程を含む、黄色ブドウ球菌感染症に対するワクチンを作製する方法:
(a)本発明1001〜1035のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット、本発明1037〜1041のいずれかの変異型ロイコシジンサブユニット、または本発明1036のポリペプチド複合体を単離する工程;および
(b)変異型ロイコシジンサブユニットまたはポリペプチド複合体をアジュバントと組み合わせる工程。
[本発明1070]
変異型ロイコシジンサブユニットまたはポリペプチド複合体をさらなるブドウ球菌抗原と組み合わせる工程をさらに含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
さらなるブドウ球菌抗原がαヘモリシンサブユニットポリペプチドである、本発明1070の方法。
変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチド、例えば、変異型LukS-PVサブユニットポリペプチドもしくは変異型LukF-PVサブユニットポリペプチド、本明細書において開示される1種もしくは複数種の変異型ロイコシジンサブユニットを含む組成物、およびブドウ球菌、例えば、黄色ブドウ球菌に対する免疫応答を誘発する方法または本明細書において開示される変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドの有効量を対象に投与する工程を含む、対象におけるブドウ球菌感染症を処置もしくは予防する方法が、本明細書において開示される。
保存残基における1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、もしくはそれより多いアミノ酸置換以外は野生型のブドウ球菌ロイコシジンサブユニットを含むか、前記サブユニットからなるか、または前記サブユニットから本質的になる、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドであって、前記置換が、変異型ロイコシジンサブユニットの毒性を、対応する野生型ロイコシジンサブユニットと比べて低下させ、前記野生型ロイコシジンサブユニットが、アミノ末端からカルボキシ末端へと並んだA-B-Cと称する3つの連続した領域を含むか、前記3つの連続した領域からなるか、または前記3つの連続した領域から本質的になり、かつ領域Bが、SEQ ID NO:2として示されるアミノ酸コンセンサス配列
を含み、ここで、
X1=グリシン(G)、セリン(S)、またはアラニン(A)
X2=リジン(K)、スレオニン(T)、セリン(S)、またはメチオニン(M)
X3=スレオニン(T)またはセリン(S)
X4=アスパラギン(N)またはリジン(K)
X5=プロリン(P)、リジン(K)、セリン(S)、またはグルタミン(Q)
X6=アスパラギン(N)またはチロシン(Y)
X7=バリン(V)、スレオニン(T)、またはイソロイシン(I)
X8=アスパラギン酸(D)、セリン(S)、またはフェニルアラニン(F)
X9=セリン(S)またはアミノ酸無し
X10=イソロイシン(I)またはアミノ酸無し
X11=チロシン(Y)、ヒスチジン(H)、またはスレオニン(T)
X12=アスパラギン(N)またはスレオニン(T)
X13=アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)
X14=セリン(S)またはスレオニン(T)
X15=バリン(V)、スレオニン(T)、アラニン(A)、またはイソロイシン(I)
X16=アスパラギン(N)またはアスパラギン酸(D)
X17=セリン(S)またはグリシン(G)
X18=スレオニン(T)またはリジン(K)
X19=イソロイシン(I)またはバリン(V)
X20=グリシン(G)またはアミノ酸無し
X21=アスパラギン(N)、リジン(K)、またはアミノ酸無し
X22=フェニルアラニン(F)またはアミノ酸無し
X23=アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、またはアミノ酸無し
X24=セリン(S)、スレオニン(T)、またはアミノ酸無し
X25=グリシン(G)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアミノ酸無し
X26=プロリン(P)またはアミノ酸無し
X27=セリン(S)、ロイシン(L)、またはアミノ酸無し
X28=スレオニン(T)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、またはアミノ酸無し
X29=グリシン(G)、アラニン(A)、またはアミノ酸無し
X30=アスパラギン(N)、セリン(S)、またはリジン(K)
X31=セリン(S)、アラニン(A)、またはグルタミン酸(E);および
X32=アスパラギン(N)またはセリン(S)
である、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドが開示される。
を含み、ここで、
X1=グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、またはアミノ酸無し
X2=アスパラギン酸(D)、グリシン(G)、またはアミノ酸無し
X3=スレオニン(T)、リジン(K)、イソロイシン(I)、バリン(V)、またはアミノ酸無し
X4=セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、またはアミノ酸無し
X5=アスパラギン酸(D)、リジン(K)、アスパラギン(N)、アルギニン(R)、またはアミノ酸無し
X6=リジン(K)、アルギニン(R)、またはアミノ酸無し
X7=トリプトファン(W)、ロイシン(L)、またはアミノ酸無し
X8=グリシン(G)、アラニン(A)、またはアミノ酸無し
X9=バリン(V)、イソロイシン(I)、またはアミノ酸無し
X10=イソロイシン(I)、バリン(V)、またはアミノ酸無し
X11=アスパラギン酸(D)、グリシン(G)、またはアミノ酸無し
X12=バリン(V)またはメチオニン(M)
X13=リジン(K)、スレオニン(T)、またはプロリン(P)
X14=アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、またはバリン(V)
X15=イソロイシン(I)またはバリン(V)
X16=ロイシン(L)、バリン(V)、またはイソロイシン(I)
X17=アスパラギン(N)、セリン(S)、またはリジン(K)
X18=リジン(K)またはアルギニン(R)
X19=スレオニン(T)、セリン(S)、またはアラニン(A)
X20=チロシン(Y)またはフェニルアラニン(F)
X21=チロシン(Y)、セリン(S)、アスパラギン(N)、またはスレオニン(T)
X22=アスパラギン(N)またはアスパラギン酸(D)
X23=チロシン(Y)、バリン(V)、ロイシン(L)、フェニルアラニン(F)、またはセリン(S)
X24=アスパラギン(N)、リジン(K)、グリシン(G)、またはグルタミン(Q)
X25=スレオニン(T)、チロシン(Y)、セリン(S)、アスパラギン(N)、リジン(K)、またはアルギニン(R)
X26=グリシン(G)またはアミノ酸無し
X27=チロシン(Y)またはアミノ酸無し
X28=アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、プロリン(P)、またはアルギニン(R)
X29=ヒスチジン(H)、チロシン(Y)、ロイシン(L)、またはアラニン(A)
X30=イソロイシン(I)、スレオニン(T)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)
X31=アラニン(A)、アルギニン(R)、またはセリン(S)
X32=メチオニン(M)、イソロイシン(I)、またはロイシン(L);および
X33=アルギニン(R)、イソロイシン(I)、バリン(V)、またはロイシン(L)
である。
を含み、ここで、
X1=バリン(V)またはアラニン(A)
X2=プロリン(P)またはアスパラギン酸(D)
X3=アスパラギン酸(D)またはアスパラギン(N)
X4=アスパラギン(N)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)
X5=グルタミン酸(E)またはグルタミン(Q)
X6=バリン(V)またはイソロイシン(I)
X7=ヒスチジン(H)、グルタミン(Q)、またはスレオニン(T)
X8=アラニン(A)またはスレオニン(T)
X9=バリン(V)またはロイシン(L)
X10=リジン(K)またはアルギニン(R)
X11=グリシン(G)またはアスパラギン酸(D)
X12=セリン(S)、リジン(K)、またはスレオニン(T)
X13=グリシン(G)、セリン(S)、またはリジン(K)
X14=アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、またはロイシン(L)
X15=スレオニン(T)、リジン(K)、またはイソロイシン(I)
X16=アルギニン(R)またはアミノ酸無し
X17=セリン(S)またはバリン(V)
X18=グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、またはアスパラギン(N)
X19=フェニルアラニン(F)またはロイシン(L)
X20=グルタミン酸(E)またはリジン(K)
X21=イソロイシン(I)またはフェニルアラニン(F)
X22=スレオニン(T)、セリン(S)、またはアラニン(A)
X23=メチオニン(M)またはロイシン(L)
X24=バリン(V)、アラニン(A)、イソロイシン(I)、またはスレオニン(T)
X25=ヒスチジン(H)またはチロシン(Y)
X26=スレオニン(T)、イソロイシン(I)、またはチロシン(Y)
X27=アルギニン(R)、リジン(K)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはフェニルアラニン(F)
X28=アルギニン(R)、スレオニン(T)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)
X29=スレオニン(T)、セリン(S)、アルギニン(R)、またはプロリン(P)
X30=スレオニン(T)、ヒスチジン(H)、アルギニン(R)、リジン(K)、またはプロリン(P)
X31=ヒスチジン(H)、アルギニン(R)、スレオニン(T)、ロイシン(L)、またはグルタミン(Q)
X32=チロシン(Y)またはアミノ酸無し
X33=グリシン(G)またはアミノ酸無し
X34=アスパラギン(N)またはアミノ酸無し
X35=セリン(S)またはアミノ酸無し;および
X36=チロシン(Y)またはグリシン(G)
である。
(LukS-PVの前駆体タンパク質配列。GenBankアクセッション番号:NP_058465.1; 28アミノ酸シグナルペプチド(アミノ酸1〜28)に下線を引いた)を含む。
を含むか、前記アミノ酸コンセンサス配列からなるか、または前記アミノ酸コンセンサス配列から本質的になり、ここで、
X1=バリン(V)、イソロイシン(I)、またはアラニン(A)
X2=アスパラギン酸(D)またはヒスチジン(H)
X3=アスパラギン(N)またはグルタミン(Q)
X4=ロイシン(L)またはバリン(V)
X5=セリン(S)またはスレオニン(T)
X6=フェニルアラニン(F)またはチロシン(Y)
X7=セリン(S)またはアスパラギン(N)
X8=セリン(S)、イソロイシン(I)、アスパラギン(N)、またはスレオニン(T)
X9=リジン(K)またはアスパラギン(N)
X10=セリン(S)またはスレオニン(T)
X11=ロイシン(L)またはグリシン(G)
X12=セリン(S)またはアスパラギン(N)
X13=グルタミン酸(E)、スレオニン(T)、またはリジン(K)
X14=セリン(S)またはアラニン(A)
X15=スレオニン(T)またはアミノ酸無し
X16=スレオニン(T)またはセリン(S)
X17=イソロイシン(I)またはロイシン(L);および
X18=アスパラギン酸(D)またはセリン(S)
である、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドも開示される。
(LukF-PVの前駆体タンパク質配列。GenBankアクセッション番号:NP_058466.1; 24アミノ酸シグナルペプチド(アミノ酸1〜24)に下線を引いた)を含む。
さらに、本開示は、保存残基における1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、もしくはそれより多いアミノ酸置換以外は野生型のブドウ球菌ロイコシジンサブユニットを含むか、前記サブユニットからなるか、または前記サブユニットから本質的になる、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドであって、前記置換が、変異型ロイコシジンサブユニットの毒性を、対応する野生型ロイコシジンサブユニットと比べて低下させ、前記野生型ロイコシジンサブユニットが、アミノ末端からカルボキシ末端へと並んだA-B-Cと称する3つの連続した領域を含むか、前記3つの連続した領域からなるか、または前記3つの連続した領域から本質的になり、かつ領域BがSEQ ID NO:2のアミノ酸コンセンサス配列を含む、単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。
本明細書に記載の変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニット(例えば、LukS-PVもしくはLukF-PVまたはその両方)をコードする遺伝子操作されたポリヌクレオチドも本開示の範囲内に開示される。本明細書に記載の変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニット、例えば、(LukS-PVもしくはLukF-PVまたはその両方)をコードする核酸は、当業者によって、例えば、オリゴヌクレオチド指定部位特異的変異誘発または新規核酸合成によって容易に改変することができる。
当業者に周知の標準的かつ日常的な分子生物学的操作を用いて、前記の任意の方法によって設計されたコドン最適化コード領域を合成する多数の選択肢が利用可能である。さらに、遺伝子合成は容易に商業利用することができる。
本明細書に記載のポリヌクレオチドを含むベクターがさらに開示される。本明細書で使用する「ベクター」という用語は、例えば、異なる遺伝子環境間で輸送するために、または宿主細胞内で発現させるために、望ましい配列を挿入することができる、例えば、望ましい配列を制限処理および連結によって挿入することができる多数の任意の核酸を指す。核酸ベクターはDNAでもよくRNAでもよい。ベクターには、プラスミド、ファージ、ファージミド、細菌ゲノム、およびウイルスゲノムが含まれるが、これに限定されない。クローニングベクターは、宿主細胞内で複製することができるベクターであって、決定可能なやり方でベクターを切断することができ、新たな組換えベクターが宿主細胞内で複製能力を保持するように望ましいDNA配列を連結することができる1つまたは複数のエンドヌクレアーゼ制限部位によってさらに特徴付けられるベクターである。プラスミドの場合、望ましい配列の複製は、プラスミドのコピー数が宿主細菌内で増える時に何回でも行われてもよく、宿主が有糸***により複製する前に1つの宿主あたり1回だけ行われてもよい。ファージの場合、複製は溶菌期(lytic phase)の間に能動的に行われてもよく、溶原期(lysogenic phase)の間に受動的に行われてもよい。ある特定のベクターは、ある特定のベクターが導入された宿主細胞内で自己複製することができる。他のベクターは宿主細胞に導入されたら宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。
有効量の本明細書に記載の変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニット(例えば、LukS-PVまたはLukF-PV、もしくはその両方)あるいは本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する組成物、例えば、免疫原性組成物および薬学的組成物がさらに開示される。本明細書に記載の組成物は、例えば、多価ワクチンとして、さらなる免疫原性成分、ならびに担体、賦形剤、またはアジュバントをさらに含んでもよい。
対象におけるブドウ球菌属感染症、例えば、黄色ブドウ球菌感染症を処置もしくは予防する方法またはブドウ球菌属、例えば、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる疾患を処置もしくは予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニット(例えば、LukS-PVもしくはLukF-PVまたはその両方)を含む本明細書に記載の組成物、あるいはそれをコードするポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞を投与する工程を含む方法も提供される。ある特定の態様において、対象は、動物、例えば、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトである。一部の態様は、黄色ブドウ球菌株に対して免疫応答を誘導する方法であって、前記免疫応答を必要とする対象に、本明細書に記載の変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニット(例えば、LukS-PVもしくはLukF-PVまたはその両方)を含む有効量の本明細書に記載の組成物、あるいはそれをコードするポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞を投与する工程を含む方法を含む。
黄色ブドウ球菌感染の多数の動物モデルが当技術分野において公知であり、過度の実験なく本明細書において開示される方法と共に使用することができる。例えば、抗菌剤試験のためにメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)肺炎ハムスターモデルが述べられている(Verghese A. et al., Chemotherapy. 34:497-503 (1988), Kephart PA. et al. J Antimicrob Chemother. 21:33-9, (1988))。さらに、成人における黄色ブドウ球菌誘発性肺炎のモデルである免疫応答性C57BL/6Jマウスが述べられている。免疫応答性C57BL/6Jマウスはヒト患者における肺炎の臨床特徴および病理学的特徴をそっくり模倣する(Bubeck-Wardenburg J. et al., Infect Immun. 75: 1040-4(2007))。さらに、McElroyらに記載のように(McElroy MC. et al., Infect Immun. 67:5541-4(1999))、黄色ブドウ球菌肺炎ラットモデルにおいてビルレンスが試験されている。最後に、新療法を評価するための標準化された、かつ再現性のあるMRSA誘発性敗血症性肺炎モデルがヒツジにおいて確立されている(Enkhbaatar P. et al., Shock. 29(5):642-9(2008))。
本実施例は、ワクチン候補を設計するために、パントンバレンタインロイコシジン(PVL)LukF-PVサブユニットおよびLukS-PVサブユニットの構造を導き出し、解析し、操作するための(コンピュータによる)分子モデリング法について説明する。
変異を八量体モデルに基づいて設計し、精製目的でN末端6xHisタグを有する、LukS-PVおよびLukF-PVのcDNA構築物に導入した。それぞれの成熟タンパク質配列をコードする野生型LukS-PV DNA断片およびLukF-PV DNA断片をPCRによって合成し、BamHIおよびKpnI制限酵素で処理して付着末端を作り出し、BamHIおよびKpnI制限酵素で消化したpQE30ベクター(Qiagen)にクローニングした。QickChangeRII Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて変異をDNAに導入した。野生型LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO: 123として示す。変異型(K97A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:124として示す。変異型(D102A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:125として示す。変異型(Y131A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:126として示す。変異型(S209A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:127として示す。変異型(T28F)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:128として示す。変異型(T28F/Y131A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:129として示す。変異型(T28F/S209A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:130として示す。変異型(T28F/K97A/S209A)LukS-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:131として示す。野生型LukF-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:132として示す。変異型(K102A)LukF-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:133として示す。変異型(D121A)LukF-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:134として示す。変異型(E147A)LukF-PVをコードするプラスミド構築物のヌクレオチド配列をSEQ ID NO:135として示す。
好中球毒性アッセイにおいて、LukS-PV変異体およびLukF-PV変異体をそれぞれ野生型LukF-PVまたは野生型LukS-PVと組み合わせて、LukF-PV変異体を野生型LukS-PVと組み合わせて試験した。96ウェル丸底組織培養プレートを用いて、野生型または変異型のLukS-PVまたはLukF-PVタンパク質を2回繰り返してプレート中でアッセイ培地(RPMI、2%FBS、5mMグルタミン)で半対数希釈(semi-log dilute)した後に、5x105DMSOによって誘導されたHL-60細胞を添加した。HL-60細胞をDMSO処理することによって好中球に分化させた。懸濁液を軽くたたき、プレートを37℃、5%CO2および95%湿度で48時間インキュベートした。細胞生存率を求めるために、それぞれのウェルに20μLの2mg/mL希釈XTT(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を添加し、37℃、5%CO2および95%湿度で6時間インキュベートし、遠心分離し、上清をELISAプレートに移し、470nmまで読み取った。生存率(%)を以下の通り求めた:生存率(%)=(実験試料ウェルのOD値/PVL毒素を含まないHL-60細胞のOD値)×100。データを図3および図4に細胞生存率(%) として示す。
抗PVLポリクローナル抗体が、マウスにおいて黄色ブドウ球菌USA300によって引き起こされる菌血症から防御する能力を試験した。この試験のために、SEQ ID NO:6によって示されるLukS-PVの野生型配列およびN末端6xHisタグを含有するHisタグ化タンパク質で免疫化することによってウサギにおいてポリクローナル抗体を作製した。過免疫血清からポリクローナル抗体(全IgG)をプロテインGカラムで精製した。さらに、Amino Link(登録商標)Plus Immobilization Kit(Thermoscientific)を用いて全IgGから特異的抗LukS-PV抗体を精製した。キットは、試薬、カラム、およびアフィニティカラムにビーズを詰めるのに必要な緩衝液を含んだ。LukS-PVタンパク質と結合したビーズおよびポリクローナル抗LukS-PV抗体のアフィニティ精製は製造業者のプロトコールに従って行った。さらに、抗LukS-PV抗体が抗αヘモリシン抗体(Hla)と協力する能力を試験するために、抗LukS-PV抗体および抗Hlaポリクローナル抗体の組み合わせを調べた。Fattom et al., Infect Immun 64, 1659-1665, 1996に開示された、Hog-Mucinと混合した黄色ブドウ球菌を腹腔内経路によってBALB/cマウスに曝露するモデルを適用した。曝露の24時間前に、示された抗体でマウスを前処置した。ナイーブマウスIgGを対照として使用した。5x104個のUSA300および3%Hog-Mucin(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)への曝露後にマウスの罹患率および死亡率を5日間モニタリングした。表3に示したように、ナイーブマウスIgGで処置した全てのマウスが曝露後16〜20時間以内に死亡した。対照的に、50ugの精製抗LukS-PVを与えた5匹のマウスのうち3匹および2mgの抗Hla全IgGを与えた5匹のマウスのうち2匹が生存した。このことは、それぞれの成分が防御に寄与したことを示唆している。2mgの抗Hla IgGが50μgまたは25μgの精製抗LukS-PV抗体と組み合わされた時に、100%の生存が観察された。さらに低用量の精製抗LukS-PV(12.5μg)が抗Hlaに添加された時に、いずれかの成分が単独で実現する生存より高い80%の生存につながった。これらのデータは、LukS-PVワクチンまたはHlaワクチンの組み合わせによるワクチン接種によって、黄色ブドウ球菌菌血症に対する相加的または相乗的な防御効果が得られる可能性があることを示唆している。
LukS、LukM、LukM、LukE、およびHIgA/Sの間の配列同一性を比較した。黄色ブドウ球菌γヘモリシン(Hlg)、ロイコシジン(Luk)、およびPVLは、関連する二成分ポア形成毒素であった(Kaneko et al., Biosci Biotechnol Biochem, 2004. 68(5): p.981-1003)。
本明細書において開示されるLukS-PV変異体およびLukF-PV変異体の機能活性を、好中球に分化させたHL-60細胞を用いた細胞傷害性アッセイ(Romero-Steiner et al., Clin Diagn Lab Immunol, 1997. 4(4): p.415-22)において試験した。変異体の構造完全性を保証するために、これらのタンパク質と野生型対応物を円二色性(CD)分光法によって分析した。さらに、タンパク質の熱安定性を、示差走査蛍光定量法(DSF)を用いて確かめた。
細胞傷害性は、それぞれの変異型サブユニットと野生型の他のサブユニットの組み合わせを使用し、インビトロで好中球に分化させたHL-60細胞(ATCC, カタログ番号CCL-240)を使用して試験した(Romero-Steiner et al.)。HL-60細胞をRPMI/15%FBSおよび1.6%ジメチルスルホキシド(DMSO)の中で6日間、増殖させた。分化好中球に似た細胞を収集し、PVL毒性アッセイのために5x105細胞/ウェルの最終密度で96ウェルプレートに移した。それぞれのPVLサブユニット(変異型または野生型)を200ng/mlで使用した。細胞を37℃で48時間インキュベートし、100μg/mlのXTT(Sigma-Aldrich)とさらに16時間インキュベートし、OD470nmで比色測定した後に細胞生存率を評価した。次いで、毒素を含まないウェルを比較して細胞の生存率(%)を計算した。
LukS-PV変異型タンパク質およびLukF-PV変異型タンパク質の熱安定性をThermofluor(示差走査蛍光定量法)によって、外部蛍光プローブとして、疎水性残基に結合してタンパク質アンフォールディング中の疎水性残基露出を検出するSypro Orangeを使用して評価した。臨界温度を超えて(LukSおよびLukF-PVの場合は>70℃)加熱された時に、タンパク質の折り畳みがほどける傾向がある。これにより蛍光が増加するが、アンフォールディングが凝集につながるのであれば、結果は蛍光の減少である。この蛍光シグナルの増加および減少は、タンパク質アンフォールディングをモニタリングし、融解温度を計算し、異なる実験条件下で異なるタンパク質の熱安定性を比較する手段である(Ericsson et al., Anal Biochem, 2006. 357(2): p.289-98; He et al., J Pharm Sci, 2010. 99(4): p.1707-20)。結果を図9に示した。
免疫原性試験およびアジュバント試験:
免疫原性試験は、マウスにおいて2種類のアラムベースアジュバントであるAlhydrogel(Al(OH)3)およびリン酸アルミニウム(AlPO4)、ならびに現在、臨床試験中の2種の新規のアジュバント、IDC-1001(GLA-SE;グルコピラノシル脂質アジュバント安定エマルジョンとも知られる)(Coler et al., PLoS One, 2010. 5(10): p.el3677; Coler et al., PLoS One, 2011. 6(1): p.e16333)およびCpG (Mullen et al., PLoS One, 2008. 3(8): p.e2940)を含む臨床上関連する異なるアジュバントを用いて行った。
マウス肺炎モデルおよび腹腔内敗血症モデルにおいて効力試験を行った。PVLワクチン候補を単独で、およびαヘモリシンのサブユニットワクチンであるAT-62 (Adhikari et al., PLoS One, 2012. 7(6): p.e38567)と組み合わせてPVLワクチン候補の効力を評価する試験を行った。最初に、マウスにおける菌血症モデルを使用し、エンドポイントとして致死率および細菌負荷(bacterial burden)を使用して受動免疫試験を行った。その後に、菌血症/敗血症モデルならびに肺炎モデルにおける概念実証能動免疫試験を行った。
マウス肺炎モデルでは、雌BALB/cマウスをイソフルランで麻酔し、50μlのPBSに溶解した致死用量(約2x108)のUSA300を鼻腔内に(IN)接種し、うつぶせの***にしてケージに入れ、罹患率(体重、背中を丸めた姿勢、努力呼吸、くしゃくしゃの毛、運動障害)および死亡率を最初の48時間以内には1日4回、次いで試験終了まで1日1回モニタリングした。菌血症モデルでは、Fattom et al., Infect Immun, 1996. 64(5): p.1659-65に以前に述べられたように、3%ムチン溶液に溶解したUSA300を腹腔内(IP)注射によって雌BALB/cマウスに曝露した。簡単に述べると、凍結乾燥されたhogムチンIII型をPBSに溶解して6%まで可溶化し、加圧滅菌によって滅菌し、氷上で急速冷却した。PBSで洗浄し、一晩増殖させた細菌を2x105CFU/mlでPBSに懸濁した。0.5mlの3%hogムチンの中で意図された曝露用量(以下の表4を参照されたい)となるように細菌およびムチン溶液を混合した。マウスの罹患率および死亡率を7〜14日間、1日2回モニタリングした。能動免疫原性試験用のマウスは6週齢であり、受動免疫原性試験用のマウスは10週齢であった。臓器への細菌散在を確かめるために、曝露して12時間後にマウスを安楽死させ、血液ならびに臓器(肝臓、両腎臓、肺、および脾臓)を無菌的に取り出し、ホモジナイズし、500μlのPBSに入れて採取した。血液試料および臓器ホモジネートを異なる希釈度でBHI寒天プレートに画線し、37℃でONインキュベーション後にCFUを数えた。
LukS-PVに対するウサギポリクローナル抗体(LukS-IgG)およびHlaに対するウサギポリクローナル抗体(AT62-IgG)の単独または組み合わせによる効力を菌血症モデルにおいて調査した。5匹のマウスからなる群に異なる用量の抗体をIP注射し、24時間に曝露し、7日間モニタリングした。表4(実験1)に示したように、0.25mgと低いLukS-IgGが完全防御を提供した。対照的に、100%の防御を提供するためには4mgのAT62-IgGが必要とされ、部分効力には2.5mgが必要とされた(表4(実験2)を参照されたい。
免疫原性アッセイは、4匹のマウスからなる群においてLukS-PV変異体9(LukS-PV T28F/K97A/S209A)で免疫化することによって行った。4回目の免疫化の後に血清試料を収集し、野生型LukS-PV(図13A)、HlgC(図13B)、およびHlgB(図13C)に対する抗体価を求めた。これらの結果から、LukS-PV mut9による免疫化によって誘導された、HlgBおよびHlgC両方に対する交差反応性抗体が存在することがはっきりと分かる。HL-60細胞をベースとする中和アッセイに基づいて、ポリクローナル抗LukS-PV mut9抗体はPVL(野生型LukS-PV+LukF-PV)およびγヘモリシン(野生型HlgB+HlgC)ロイコトキシンを両方とも中和することが示された(図13D)。これらの実験から、LukS-PV mut9による免疫化によって交差防御性抗ロイコトキシン抗体が誘導されることがさらに確かめられ、この変異型ワクチンの広範囲の用途が裏付けられた。
ロイコシジン成分のオリゴマー化は、これらの毒素が細胞傷害性になるために必要な段階である。本明細書に記載の試験では、(i)LukS-PVまたはLukF-PVの中の変異がロイコシジン成分の同種オリゴマー化および/または異種オリゴマー化を妨害するかどうか、ならびに(ii)LukSに対する抗体が同種オリゴマー化および/または異種オリゴマー化を阻害するかどうかを調査した。Yamashita et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(42): p.17314-9に記載のように2-メチル-2,4-ペンタンジオール(MPD)ベースのアッセイを用いてロイコシジン成分(PVLおよびγヘモリシン)のオリゴマー化アッセイを行った。簡単に述べると、等量の両成分を40%MPDの存在下で一緒に室温で24時間インキュベートした。ボイルすることなく試料をSDS PAGEに流し、ゲルをGel Code Blue(商標)試薬で染色した。PVLオリゴマー化を阻害するために、LukS-PVを漸減濃度のウサギ抗LukS-PVポリクローナル抗体(pAb)と30分間プレインキュベートした。等量のLukF-PVを混合物に添加し、40%MPDの存在下、室温で24時間インキュベートした。試料をボイルすることなくSDS PAGEで分析し、ゲルをGel Code Blue(商標)試薬で染色した。
Claims (47)
該野生型ロイコシジンサブユニットがパントンバレンタイン(Panton-Valentine)ロイコシジン(PVL)LukS-PVであり、且つ該変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドが、SEQ ID NO:6のT28に対応するスレオニンがフェニルアラニンで置換されているSEQ ID NO:6のT28に対応する位置におけるアミノ酸置換、SEQ ID NO:6のK97に対応するリジンがアラニンで置換されているSEQ ID NO:6のK97に対応する位置におけるアミノ酸置換、およびSEQ ID NO:6のS209に対応するセリンがアラニンで置換されているSEQ ID NO:6のS209に対応する位置におけるアミノ酸置換を含むか、または該野生型ロイコシジンサブユニットがPVL LukF-PVであり、且つ該変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチドがSEQ ID NO:17のK102に対応するリジンがアラニンで置換されているSEQ ID NO:17のK102に対応する位置におけるアミノ酸置換を含む、
単離された変異型ブドウ球菌ロイコシジンサブユニットポリペプチド。
(a)請求項1〜12もしくは14〜18のいずれか一項に記載の変異型ロイコシジンサブユニットポリペプチド、または請求項13に記載のポリペプチド複合体を単離する工程;および
(b)変異型ロイコシジンサブユニットポリペプチドまたはポリペプチド複合体をアジュバントと組み合わせる工程。
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