JP6294076B2 - 多量体ペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、例えばHCV、HIV、CMV及びインフルエンザ感染を含む感染性疾患に関連する病原体並びに自己免疫疾患に関連する抗原への感染の治療、診断及び予後における、体液性又はB細胞免疫を刺激するための新規ペプチド及び方法に関する。本発明は更に、例えば前記疾患の治療及び診断において、体液性又はB細胞免疫の刺激に有用なペプチドを同定し提供する方法に関する。
ワクチン接種は、感染に先立って特定病原体に対する免疫応答を刺激することを目的とする。個体が当該病原体に曝されると、感染の確立を防止するメモリー応答が誘引される。したがって、ワクチンは、生得免疫とは異なり、長期持続性であり記憶を有する適応免疫応答を刺激する。適応免疫系には2つの主要な武器が存在する;ウイルス粒子に結合することができる抗体及び感染を中和することができる或る種の抗体の発生が関与する体液性免疫と、HLAクラスIと関連してウイルスエピトープを露出する感染細胞を殺傷し、こうして感染細胞を消滅させる細胞傷害性T-細胞の発生を導く細胞媒介免疫。
世界中で、世界人口の約3%に相当する170百万人がHCVに感染していると推定される。毎年約3〜4百万人が感染する;これら新たな感染患者の80%が慢性感染に進行すると推定される。
6つのHCV遺伝子型は異なる地形学的分布を有する。初期ステージの疾患は、一般に、無症状である;慢性感染患者の多数は、最終的に、肝線維症及び肝硬変のような合併症に進行し、1〜5%の症例では、肝細胞ガンに進行する。
HCVは、世界中の非A非B型肝炎の主要な原因である。急性HCV感染は、頻繁に、慢性肝炎及び末期の肝硬変に至る。HCV慢性キャリアの20%までが約20年の期間にわたって肝硬変を発症する可能性があり、肝硬変を有するHCV慢性キャリアの1〜5%が肝臓ガンを発症するリスクにあると推定される。
対象者において体液性免疫を刺激する免疫原として使用し得るペプチド(二量体のような多量体ペプチドを含む)を提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
詳細には、Bリンパ球系統の細胞(B-細胞)を刺激して後記抗原に対する抗体を分泌させる抗原のエピトープを含んでなるペプチド(二量体のような多量体ペプチドを含む)を提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
更に、抗原として使用し得るペプチドを提供すること、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する免疫原性組成物及び方法を提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
更に、診断アッセイにおいて標的として働くことができる抗原として使用し得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
本発明は、含んでいる抗原に対する体液性免疫応答の効率的活性化を促進するペプチドデザインに関する。
本発明者は、ペプチド構築物−特定のパターン又は骨格デザインを有するアミノ酸配列、具体的には、このデザインのペプチドの二量体のような多量体−が、これらペプチドの投与に応答して、対象者で体液性免疫応答を効果的に惹起する能力を有することを見出した。
本発明によるペプチド構築物は、細胞表面に付着又は結合することができるようにデザインされる。次いで、ペプチド構築物又はその部分は、抗原提示細胞(例えば、マクロファージ及び樹状細胞)により取り込まれ、ヘルパーT-細胞を刺激して、効率的で長期持続性のT-細胞依存性B-細胞活性化を惹起し得る。或いは、B-細胞自体がB-細胞を活性化する援助の誘導を提供し得る。
したがって、本発明によるペプチドは、細胞を透過し得、免疫原的有効量のペプチド又はマクロファージ及び樹状細胞によって提示され得る該ペプチドのフラグメントを細胞に搭載(load)するために使用し得る。したがって、これらペプチド構築物は、細胞傷害性T-リンパ球(CTL)免疫応答及び/又は体液性免疫応答の両方を惹起し得る。
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%を超える配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する、60を超えないアミノ酸からなる単離された単量体ペプチドに関する。
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%を超える配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する60を超えないアミノ酸からなり、該単量体ペプチドが1以上の分子間結合により共有結合されている、単離された多量体ペプチドに関する。
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%以上の配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する、60を超えないアミノ酸からなる単離された単量体ペプチドに関する。
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%以上の配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する60を超えないアミノ酸からなり、該単量体ペプチドが1以上の分子間結合により共有結合されている、単離された多量体ペプチドに関する。
更なる観点では、本発明は、対象者において体液性免疫応答を誘導するための、本発明による単量体ペプチド及び本発明による単離された多量体ペプチドから選択されるペプチドの使用に関する。
更なる観点では、本発明は、本発明によるペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチドに関する。
更なる観点では、本発明は、本発明によるペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクターに関する。
更なる観点では、本発明は、本発明によるペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含むベクターを含んでなる宿主細胞に関する。
更なる観点では、本発明は、診断アッセイにおいて使用するための本発明によるペプチドに関する。更なる観点では、本発明は、インビトロアッセイにおいて使用するための本発明によるペプチドに関する。
定義
「1(つ)の(one)」、「a」又は「an」のような用語を本開示で使用する場合、それらは、特に示さない限り、「少なくとも1つ」又は「1以上」を意味する。更に、用語「含んでなる」は「含む」を意味するものとし、よって明示されたもの以外のその他の構成要素、特徴、条件又は工程の存在を許容する。
本明細書で使用する場合、「多量体ペプチド」又は「オリゴマーペプチド」とは、好ましくはリンカーの1以上の化学結合により相互接続されたか又は組み立てられた、2以上の異なる又は同一の直鎖ペプチド配列又はサブユニットのアセンブリをいう。好ましくは、ペプチド配列は1以上の共有結合、例えば、2つのCys残基間の分子間ジスルフィド(S-S)結合、N-ε-メチル化Lys側鎖とAsp又はGlu残基の側鎖との間のメチル化ペプチド結合、オキシム結合又はチオエーテル結合のような1つの共有結合により相互接続される。この用語には、2つの直鎖ペプチド配列の化学的連結により適切に形成された二量体ペプチドが含まれる。用語「多量体ペプチド」には、更に、2、3、4、5、6、7、8、9又は10の異なる又は同一のペプチド配列のアセンブリが含まれる。幾つかの実施形態では、多量体ペプチドは二量体ペプチドである。
幾つかの実施形態では、リンカーはペプチド配列ではない。幾つかの実施形態では、リンカーは分岐ペプチド配列ではない。
幾つかの実施形態では、リンカー自体は、天然抗原に由来するか又はこれと同一であるペプチド配列を含有しない。
幾つかの実施形態では、リンカーは、2以上のペプチド配列を、いずれか一方のペプチド中の末端システインを介して連結しているものではない。
幾つかの実施形態では、リンカーはシステイン残基から連結しているものではない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、同一ペプチド中のX2、X4及び任意成分X6は、配列が同じでない。
幾つかの実施形態では、本発明による多量体ペプチドにおいて、1つのペプチド中のX1、X3及び任意成分X5は、他のいずれのペプチド中のX1、X3及び任意成分X5とも配列が同じでない。
幾つかの実施形態では、本発明による多量体ペプチドにおいて、1つのペプチド中のX2、X4及び任意成分X6は、他のいずれのペプチド中のX2、X4及び任意成分X6とも配列が同じでない。
「HIV疾患」は、しばしばインフルエンザ様感染として顕在化する急性HIV感染並びに早期及び中間期ステージの症候性疾患(皮疹、疲労、寝汗、若干の体重減少、口の潰瘍並びに皮膚及び爪の真菌感染のような幾つかの非特徴的症状を有する)を含む幾つかのステージから構成される。ほとんどのHIV感染者は、これらのような軽度症状を、より重篤な病的状態を発症する前に経験する。一般には、最初の軽度症状が現れるには5〜7年かかると考えられている。HIV疾患が進行するにつれ、未だAIDS(HIV疾患の後期ステージ)と診断されなくとも病的状態になり得る個体もある(下記参照)。典型的な問題として、口又は膣の慢性鵞口瘡(真菌発疹又は斑)、口(***ヘルペス)又は生殖器の再発性ヘルペス水疱、持続的発熱、持続性下痢及び顕著な体重減少が挙げられる。「AIDS」は、後期ステージのHIV疾患であり、免疫系の有効性を進行性に低下させ、個体を日和見感染及び腫瘍に感染し易くする状態である。
或いは、本発明によるアミノ酸配列のN-末端における最初の1、2又は3アミノ酸は、フッ素の組込みにより改変され得る。或いは、環状アミノ酸又は他の適切な非天然アミノ酸が使用される。
ペプチドの「バリアント」又は「アナログ」とは、参照ペプチドと、代表的には天然型又は「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するペプチドをいう。ペプチドバリアントは、天然型アミノ酸配列内の或る位置に1以上のアミノ酸置換、欠失及び/又は挿入を有していてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「直鎖配列」とは、標準的なN-末端→C-末端方向で、標準的なペプチド結合により接続されたアミノ酸の具体的配列をいう。ペプチドはペプチド結合のみを含み得る。しかし、幾つかの実施形態において、ペプチド配列の第2の部分が、アミノ酸配列の第1の部分における末端アミノ酸の側鎖に結合し、該側鎖から続いていてもよい。また、この用語は、配列内(例えばX1、X2、X3、X4及び/又はX5内)のアミノ酸が、ペプチド配列内の遠位(例えばX1、X2、X3、X4及び/又はX5内の遠位)で別のアミノ酸と、例えば側鎖により、接続されている可能性を排除しない。
用語「抗原」は、免疫系の特異的認識成分(抗体、T細胞)によって認識される物質を指称する。
用語「免疫原」は、本発明に関しては、該免疫原を標的する適応免疫応答を個体において誘導し得る物質を指称するものとする。本発明との関連では、免疫原は、体液性及び/又は細胞媒介免疫応答を誘導する。換言すれば、免疫原は、免疫を誘導し得る抗原である。
「B細胞抗原」は、B細胞が天然に認識するか又は認識するように工学的に操作され得、B細胞において免疫応答を誘引する任意の抗原(例えば、B細胞上のB細胞レセプターにより特異的に認識される抗原)を意味する。
用語「免疫原的有効量」は、当該分野における通常の意味を有する。すなわち、免疫原と免疫学的特徴を共有する病原因子と顕著に戦う(engage)免疫応答を誘導し得る該免疫原の量を意味する。
用語「ワクチン」は、免疫原を含んでなり、病的状態の発症リスクを減少させ得るか又は病的状態の治癒(又は少なくともその症状の緩和)に役立つ治療的に有効な免疫応答を誘導し得る免疫応答を誘導することができる組成物に使用される。
「Tヘルパーリンパ球エピトープ」(THエピトープ)、「Tヘルパーエピトープ」又は「ヘルパーエピトープ」は、MHCクラスII分子に結合し、該MHCクラスII分子に結合した抗原提示細胞(APC)の表面に提示され得るペプチドである。「免疫学的キャリア」は、一般には、1つ又は多くのTHエピトープを含み、それと組み合わされる抗原に対する免疫応答を、Tヘルパーリンパ球を確実に活性化し増殖させることによって増大させる物質である。公知の免疫学的キャリアの例は、破傷風及びジフテリア毒素並びにキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)である。
本発明によるペプチドは、ヘルパーTリンパ球(HTL)エピトープを含んでなるHTL誘導性ペプチドであり得る。「HTL誘導性ペプチド」は、HTL応答を誘導し得るHLAクラスII結合性ペプチドである。また、本発明によるペプチドは、他の実施形態において、HTL誘導性ペプチドにあることに加えて又はHTL誘導性ペプチドであることの代わりにCTLエピトープを含んでなるCTL誘導性ペプチドであり得る。「CTL誘導性ペプチド」は、CTL応答を誘導し得るHLAクラスI結合性ペプチドである。
用語「抗体応答」とは、興味対象の抗原に結合する抗体(例えば、IgM、IgA、IgG)の産生をいう。この応答は、例えば、抗原ELISAにより血清をアッセイすることにより測定される。
用語「患者」及び「対象者」とは、本発明の方法を使用して治療し得る任意のヒト又は哺乳動物をいう。
本明細書で使用する場合、用語「免疫応答」とは、抗原に応答する、生物の免疫系の反応性をいう。脊椎動物では、これには、抗体産生、細胞媒介免疫の誘導及び/又は補体活性化(例えば、微生物による感染の脊椎動物免疫系による予防及び解決に関係する現象)が含まれ得る。好適な実施形態において、用語 免疫応答 は、「リンパ球増殖応答」、「サイトカイン応答」及び「抗体応答」の1つ以上を包含するが、これらに限定されない。
本発明によるペプチド構築物において使用される特定の天然抗原は、任意のB細胞抗原に由来する、例えば感染因子のような任意の疾患抗原に由来する、タンパク質又はペプチド配列であり得る。本発明に従って使用されるべき適切な抗原としては、細菌、マイコバクテリア、ウイルス、原虫のような寄生体、真菌に由来する抗原、ガン遺伝子のようなガン抗原、プリオン、アトピー性疾患抗原、常習性若しくは乱用物質又は毒素又は慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症のような自己免疫疾患の抗原などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「疾患抗原」とは、特定疾患に関与することが確証されているか又は疑われている任意の抗原をいう。
抗原を提供し得る細菌の例には、M.ツベルクローシス、マイコバクテリア、マイコプラズマ、ナイセリア及びレジオネラが挙げられるが、これらに限定されない。寄生体の例としては、リケッチア及びクラミジアが挙げられるが、これらに限定されない。
感染性疾患抗原の例は、TbH9(Mtb 39Aとしても知られる)、ツベルクローシス抗原である。他のツベルクローシス抗原には、DPV(Mtb8.4としても知られる)、381、Mtb41、Mtb40、Mtb32A、MΛ9.9A、Mtb9.8、Mtblo、Mtb72f、Mtb59f、Mtb88f、Mtb71f、Mtb46f及びMtb31f(「f」は融合体又は2以上のタンパク質であることを示す。)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明により使用され得る他の適切なガン抗原としては、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD27、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138及びCD152のようなCDタンパク質;EGFレセプター、HER2、HER3又はHER4レセプターのようなErbBレセプターファミリーメンバー;LFA-I、Mac1、pi 50.95、VLA-4、ICAM-I、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン及びαv/β3インテグリン(そのα又はβサブユニットのいずれかを含む)(例えば、抗-CD11a、抗-CD18又は抗-CD11b抗体)のような細胞接着分子;VEGFのような成長因子;組織因子(TF);TGF-β;αインターフェロン(α-IFN);IL-8のようなインターロイキン;IgE;血液型抗原Apo2、死亡レセプター;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA-4;プロテインCなどが挙げられる。幾つかの実施形態では、抗原は、IGF-IR、CanAg、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD27、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD138、CA6、Her2/neu、EpCAM、CRIPTO(ヒト乳ガン細胞の多数において上昇レベルで産生されるタンパク質)、ダルピン(darpins)、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、αy/βインテグリン、TGF-β、CD11a、CD18、Apo2及びC242から選択される。幾つかの実施形態では、抗原は、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD27、CD34、CD37、CD38、CD46、CD56、CD70及びCD138のようなCDタンパク質;EGFレセプター、HER2、HER3又はHER4レセプターのようなErbBレセプターファミリーメンバー;LFA-I、Mac1、pl50.95、VLA-4、ICAM-I、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン及びαv/β3インテグリン(そのα又はβサブユニットのいずれかを含む)(例えば、抗-CD11a、抗-CD18又は抗-CD11b抗体)のような細胞接着分子;VEGFのような成長因子;組織因子(TF);TGF-β;αインターフェロン(α-IFN);IL-8のようなインターロイキン;IgE;血液型抗原Apo2、死亡レセプター;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA-4;プロテインCなどから選択される。本発明において最も好適な標的は、IGF-IR、CanAg、EGF-R、EGF-RvIII、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD27、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD138、CA6、Her2/neu、CRIPTO(ヒト乳ガン細胞の多数において上昇レベルで産生されるタンパク質)、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、TGF-β、CD11a、CD18、Apo2、EpCAM及びC242である。幾つかの実施形態では、抗原はras又はmycのような細胞ガン遺伝子から選択される。
本発明によるペプチドは既知の抗原を含んでなり得る。HCVに由来する抗原については、これら抗原は、C型肝炎ウイルス(HCV)のコア、E1、E2、P7、NS2、NS3、NS4(NS4A及びNS4B)及びNS5(NS5A及びNS5B)タンパク質に由来し得る。エピトープは、免疫した宿主においてHLAクラスI及び/又はクラスII制限Tリンパ球応答を誘発するものである。本発明のより具体的なHLAクラスI制限ペプチドは、以下のHLAクラスI群:HLA-A*01、HLA-A*02、HLA-A*03、HLA-A*11、HLA-A*24、HLA-B*07、HLA-B*08、HLA-B*35、HLA-B*40、HLA-B*44、HLA-Cw3、HLA-Cw4、HLA-Cw6又はHLA-Cw7の少なくとも1つのHLA分子に結合し得る。本発明のHLAクラスII制限ペプチドは、以下のHLAクラスII群:HLA-DRB1、-DRB2、-DRB3、-DRB4、-DRB5、-DRB6、-DRB7、-DRB8又は-DRB9の少なくとも1つのHLA分子に結合する。
他の実施形態において、本発明による骨格デザインは、PADREペプチド、例えばWO95/07707(Epimmune)(この内容は参照により本明細書に取り込まれる)に開示されているようなPADREと呼ばれるユニバーサルT細胞エピトープを含んでなる。「PanDR結合性ペプチド又はPADREペプチド」は、1より多いHLAクラスII DR分子に結合する分子ファミリーのメンバーである。PADREはほとんどのHLA-DR分子に結合し、インビトロ及びインビボでヒトヘルパーTリンパ球(HTL)応答を刺激する。或いは、破傷風毒素のような、普遍的に使用されるワクチンからのT-ヘルパーエピトープが使用され得る。
本発明に従って使用し得る他のHLAクラスI及びII結合性ペプチドは、WO03/105058(Algonomics)に記載のような方法、WO01/21189においてEpimmuneにより記載されているような方法及び/又は3つの公開データベース予知サービスSyfpeithi、BIMAS及びnHLAPredにより同定され得る。各ペプチドを、多反復のような同一ペプチド又は任意の他のペプチド若しくはエピトープとの組合せで本発明の骨格デザインで使用し得ることもまた本発明の1つの観点である。
本発明による骨格デザインに組み込むべきエピトープは、CMV糖タンパク質gB及びgHを含むサイトメガロウイルス(CMV)に由来し得る。
本発明による骨格デザインに組み込むべきエピトープは、H1N1、H2N2又はH3N2のようなサブグループの各々についてのインフルエンザヘマグルチニン(HA)又はインフルエンザノイラミニダーゼ(NA)、核タンパク質(NP)、M1、M2、NS1、NEP、PA、PB1、PB1-F2、PB2のフラグメント又は一部分に由来し得る。
HIVについて、本発明による骨格デザインに組み込むべきエピトープは、種々の遺伝子サブタイプのメンバーを含むHIVに由来するgp120、gp160、gp41、p24gag又はp55gagからなるウイルスタンパク質、調節タンパク質(例えばTat、Rev、Nef)及びウイルス酵素(例えばポリメラーゼ、インテグラーゼ又はプロテアーゼ)に由来し得る。
HPVについて、本発明による骨格デザインに組み込むべきエピトープは、E1、E2、E3、E4、E6及びE7、L1及びL2タンパク質からなる群に由来し得る。エピトープは、タイプ8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58及び59を含む任意のタイプに由来し得る。
本発明によるペプチドは、種々の手段により、種々の組成物(これらは、本明細書で、「組成物」、「ワクチン組成物」又は「医薬組成物」と呼ぶ)中で送達され得る。本発明のペプチド並びに本発明の医薬及びワクチン組成物は、ウイルス感染の治療及び/又は予防のための、哺乳動物のような動物、及び特にヒトの両方への投与に有用である。本発明のペプチドを含むワクチン組成物は、特定の抗原に対する免疫応答を惹起することによって当該患者自身の免疫応答能力を増強するために、問題のウイルスに感染した患者、又はウイルス感染に罹患し易いかそうでなければウイルス感染のリスクにある個体に投与される。
当該分野において認識されている種々の送達システムが、適切な細胞へペプチドを送達するために使用され得る。ペプチドは、医薬的に許容され得るキャリア中又はコロイド懸濁物として、又は粉体として、希釈剤を伴って又は伴わずに送達することができる。これらは、「裸(naked)」であるか又は送達ビヒクルとの組合せであり得、当該分野で公知の送達システム(例えば、組換えウイルス粒子、ナノ金のようなナノ粒子又はシクロチド)を用いて送達され得る。
任意の前記アジュバントにおいて、MPL又は3-デ-O-アセチル化モノホスホリルリピドAは、RC-529と呼ばれる合成アナログ又は他の任意のアミノ-アルキルグルコサミニド4-ホスフェート(Johnsonら,1999、Persingら,2002)で置き換えることができる。或いは、OM-197(Bylら,2003)のような他のリピドAアナログで置き換えることができる。
ペプチドは、EndocineTM及びMontanideTM(Eurocine) - MontanideTM ISA 51 VG又はMontanideTM ISA 720 VG (Seppic)のような油中で送達され得る。
アジュバントは、ロイコトリエンB4(LTB4)及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えばSargramostim/Leukine(グリコシル化GM-CSF)及びMolgramostim(非グリコシル化GM-CSF))のような、ペプチドとは別途に与えることができる先天性免疫系の刺激物質であり得る。
代表的には、ワクチン又はワクチン組成物は、液体溶液又は懸濁液のような注射液として調製される。注射は、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内、皮内又は表皮内であり得る。他のタイプの投与は、エレクトロポレーション、移植、坐剤、経口摂取、腸管適用、吸入、エーロゾル適用又は鼻スプレー又は点鼻を含む。注射前に液体ビヒクルに溶解又は懸濁するに適切な固体形態でも調製され得る。調製物はまた、アジュバント効果を増強するために、リポソーム中にカプセル化されるか又は乳化され得る。
R(O-CH2-CH2)nO-R
ここで、Rは、水素、又はアルキル若しくはアルカノール基のような保護基で有り得る。好ましくは、保護基は1〜8炭素を有し、より好ましくはメチルである。記号nは正の整数であり、好ましくは1〜1.000、より好ましくは2〜500である。PEGは、好適な平均分子量1000〜40.000、より好ましくは2000〜20.000、最も好ましくは3.000〜12.000を有する。好ましくは、PEGは少なくとも1つのヒドロキシ基を有し、ヒドロキシ基はより好ましくは末端ヒドロキシ基である。好ましくは、活性化されているのは、このヒドロキシ基である。しかし、反応基のタイプ及び量は、共有結合したPEG/本発明のポリペプチドを達成するように変化させ得ることが理解される。
液体医薬組成物は、調製後、好ましくは凍結乾燥して、分解を予防し、無菌性を保存する。液体組成物を凍結乾燥する方法は当業者に公知である。使用の直前に、組成物は、追加の成分を含んでいてもよい滅菌希釈剤(例えば、リンゲル液、蒸留水又は滅菌生理食塩水)で再構成され得る。再構成に際して、組成物は、好ましくは、当業者に公知である方法を用いて、対象者に投与され得る。
本発明によるペプチドは診断試薬として使用し得る。例えば、本発明のペプチドは、該ペプチド又は関連ペプチドを用いる治療レジメンに対する特定個体の感受性を決定するために使用し得、よって罹患個体について現行の治療プロトコールの改変又は予後の決定の助けとなり得る。加えて、ペプチドはまた、どの個体が慢性ウイルス感染を発症する実質的リスクを生じるかを予知するために使用し得る。
したがって、本発明は、対象者が1以上の本発明によるペプチドに対する免疫応答を有するかどうかを決定する工程を含んでなる、感染因子(例えば病原体)のような疾患抗原に曝された対象者に関する転帰を決定する方法に関する。
ペプチドはまた、ワクチンの効力を評価する試薬として使用し得る。
本発明のペプチドはまた、当該分野において周知の技法を用いて、抗体を作製するために使用され得る(例えば、CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY、Wiley/Greene、NY;及びAntibodies, A Laboratory Manual、Harlow and Lane、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989を参照)。このような抗体には、HLA分子との関連でペプチドを認識するもの、すなわちペプチド-MHC複合体に結合する抗体が含まれる。
或る特定の実施形態では、第1の単量体ペプチド及び少なくとも1つの第2の単量体ペプチドは、リンカーにより結合している;リンカーは、グリシン、リジン又はアルギニンリンカー/スペーサー、ポリヒスチジニルタグ、Gタンパク質及びプロテインAのような任意のペプチドリンカー又はペプチドスペーサーを含んでなり得るが、ビス-マレイミドリンカー/スペーサー、ジスルフィドリンカー又はポリエチレングリコール(PEG)リンカーを使用することもまた可能である。実際には、ペプチド化学で有用であると判明している任意のリンカーもまた、本発明によるリンカーとして有用である。よって、本発明は、互いに接合しているか又は融合している「単純な」直鎖ペプチドの使用だけでなく天然抗原に由来する個々のペプチドが非-ペプチドリンカーにより連結されているペプチド組合せの使用も企図する。多リンカータイプの使用もまた本発明の範囲内であり、例えば、鎖内ジスルフィドリンカーを含む直鎖ペプチドを使用することもまた本発明の一部である。
或る特定の実施形態では、ペプチド組合せ中の少なくとも1つの第1の及び少なくとも1つの第2のペプチドは、アミド化、アシル化又はアセチル化のようなN-又はC-末端改変を含む。
ペプチド組合せは、ワクチン用薬剤又は診断用薬剤として企図されるので、或る特定の実施形態では、免疫原性キャリアのようなキャリア分子にカップリングされる。よって、ペプチド組合せのペプチドは、(例えば、CLIP技術による)組換え融合体として又は配向性様式(例えば、ヘテロ二官能性架橋剤を用いる)若しくは非配向性様式での化学的連結により他の分子に連結され得る。例えばジフテリア毒素、ラテックスビーズ(診断的及び予後的実施形態で好都合)及び磁性ビーズ(これも診断的及び予後的実施形態で好都合)、ポリリジン構築物などのようなキャリア分子への連結は、全て本発明により可能である。
或る特定の実施形態では、キャリアは、ウイルス様粒子(すなわち、感染性であることを除いてビリオンと性質を共有する粒子)である。このようなウイルス-様粒子は、化学的に(例えば、Jennings and Bachmann Ann Rev Pharmacol. Toxicol. 2009. 49:303-26 Immunodrugs: Therapeutic VLP-based vaccines for chronic diseases)、又はクローニング技法を使用して融合タンパク質を作製することにより(例えば、Peabodyら,J. Mol. Biol. 2008; 380: 252-63. Immunogenic display of diverse peptides on virus-like particles of RNA phage MS2)提供され得る。別の例は、「Remune」(Immune Response Corporationが最初に製造したHIVワクチン;これは、放射線照射してウイルスゲノムを破壊したホルマリン不活化HIVからなる)である。
1つの実施形態では、本発明による核酸は、免疫原性キャリアのようなキャリア分子に(融合により)カップリングされているペプチド組合せをコードする;有用なキャリアは上記で議論されている。
幾つかの実施形態では、二量体ペプチドのような多量体ペプチドは、単量体ペプチドのN-末端の遊離アミノ基に、該単量体ペプチドを別の単量体ペプチドに連結するリンカーを含む。
幾つかの実施形態では、二量体ペプチドのような多量体ペプチドは、単量体ペプチドのC-末端の遊離カルボキシ基に、該記単量体ペプチドを別の単量体ペプチドに連結するリンカーを含む。
このようなリンカーについての少なくとも2つのオプションは、A.R Jacobsonら,J. Med. Chem. 1989, 32, 1708-1717及びD Giannottiら,Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 22(これらの開示は参照により組み込まれる)に記載されている。
或いは、ペプチドのN末端間の連結は、Br-(CH2)n-Brとの反応により確立され得る。
リンカーの長さは、グリシン残基の付加により変化し得る。例えば、Fmoc-NH-CH2CH2-NH-Gly-NH2を使用し得る。
(H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)E(H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)F (Gly1EとGly1Fとの間のコハク酸リンカー)
この二量体は、以下の2つの単量体の反応から生じた。
単量体E
H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2 (配列番号143)
単量体F
H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2 (配列番号144)
単量体E及びFをSieberアミド樹脂上に別個に合成する。ペプチドを樹脂上に残したまま、N-末端GlyのFmoc-基を除去する。ペプチドを樹脂から切断する。得られる保護ペプチドEを無水コハク酸と反応させた後、保護ペプチドFと反応させる。その後、95% TFAで保護基を除去する。形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
(H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Gly)G(H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly)H トリフルオロ酢酸塩(Gly23とGly23との間のジアミノプロパンリンカー)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体G
H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Gly-COOH (配列番号145)
単量体H
H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-COOH (配列番号146)
単量体G及びHを2-クロロトリチル樹脂上に別個に合成する。樹脂から切断する前に、Boc-Gly-OHを樹脂上のペプチドに結合させる。次いで、得られるペプチドをBoc-保護する。或いは、樹脂から切断する前にアセチル化してもよい。得られる保護ペプチドGをFmoc-ジアミノプロパンと反応させる。Fmocを脱保護し、Gを保護ペプチドHのC末端にペプチド結合を介してカップリングする。その後、95% TFAで保護基を除去する。形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
BI400-Bトリフルオロ酢酸塩の調製による例示
(H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys(2-オキソ-エチル)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)A(H-Gly-Lys-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)B トリフルオロ酢酸塩(Cys(2-オキソ-エチル)9AとLys2Bとの間のチオエーテル結合)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体A
H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2 (配列番号121)
単量体B
H-Gly-Lys(ブロモアセチル)-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2;(配列番号122)
(H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys(2-オキソ-エチル)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)A(H-Gly-Lys-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)B トリフルオロ酢酸塩 (Cys(2-オキソ-エチル)9AとLys2Bとの間のチオエーテル結合)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体A
H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2 (配列番号121)
単量体B
H-Gly-Lys(ブロモアセチル)-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2 (配列番号147)
この2つの単量体を下記に概説する反応スキームに従って反応させてヘテロ二量体を得る;鎖BのLys2(ブロモアセチル)側鎖と鎖AのCysとの間で連結がなされる。
形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
400-Seq B*トリフルオロ酢酸塩の調製による例示
(H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Dpr(COCHO)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)D(H-Gly-Lys(アミノオキシアセチル化)--Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)C トリフルオロ酢酸塩(Dpr(COCHO)-)9DとLys(アミノオキシアセチル化)2Cとの間でオキシムが形成される)
この二量体は、下記の2つの単量体の反応から製造した。
単量体C
H-Gly-Lys(アミノオキシアセチル)-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2 (配列番号148)
単量体D
H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Dpr(Ser)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2 (配列番号149)
LysからのMtt基の除去後、ペプチドが依然として樹脂に付着している間に、アミノオキシアセチル化(AoA)単量体Cを、アミノオキシ酢酸をLysにカップリングすることによって合成した。次いで、ペプチドを固相支持体から切断し、従来の精製法により精製した。単量体Dは、樹脂からの切断及び精製後、パーヨーデート(periodate)でのセリニルジアミノプロピオン酸残基(Dpr(Ser))のアルデヒド官能基への酸化により製造した。等モル量の単量体A及びBをアセトニトリル及びアセテート緩衝剤(pH4)中に溶解した。室温にて16時間の反応後、生成物C-オキシム-Dを当業者に公知の従来の精製法により単離した。
Dpr=ジアミノプロピオン酸
Fmoc-Dpr(Boc-Ser(tBu))-OH Merck 04-12-1186
二量体のような多量体ペプチド(例えば、ヘテロ二量体ペプチド)は、下記のプロトコールによって合成し得るが、これに限定されない:
脱保護Asp又はGlu残基(単量体1)を含有するペプチジル樹脂に、DMF中のHBTU、DIPEA及びTrt-アミノPEGアミンを加える。この混合物を一晩カップリングさせる。樹脂を溶液から濾去し、標準的なプロトコルにより洗浄する。Trt基をTrt-PEG化ペプチドから除去する。次いで、HBTU及びDIPEAを用いて、脱保護Asp又はGlu残基を含有する単量体2を露出アミノ基にカップリングする。切断後、所望の生成物を、任意の適切な技法を用いて精製し、所望の多量体ペプチドを得る。
ポリLys又はMAPS(多重抗原ペプチド)が、少なくとも20年にわたって、強力な免疫原性応答を生じさせるキャリアタンパク質として広く使用されている。MAPシステムは、標準の固相化学を用いて複数の興味対象のエピトープ配列を平行して構築することができる骨格を形成するために、放射状に3分岐以上に分岐したリジンコアのペプチド性コアを利用する。
MAPシステムは、AnaSpec, Bio-synthesis Inc.などのような幾つかの会社から入手可能な商品である。この製品は、カタログに提示されているように、単に、2つの(同一)ペプチド配列のポリLysコアへの付着を可能にする。しかし、2つの異なるペプチド配列のリジンのα-及びε-アミノ官能基に対して異なる保護基を用いることで2つの異なるペプチド配列を連結することも可能である。
MAPシステムの使用は下記を含む文献に記載されている:Wang, C. Yら,"Long-term high-titer neutralizing activity induced by octameric synthetic HIV antigen" Science 254, 285-288 (1991)、Posnett, D.ら,"A novel method for producing anti-peptide antibodies" J. Biol. Chem. 263, 1719-1725 (1988)及びTam, J. P. "Synthetic peptide vaccine design: synthesis and properties of a high-density multiple antigenic peptide system" PNAS USA 85, 5409-5413 (1988)。
更に、MAP-ベースシステムの新規な適用は、固体支持体上で、MAPの樹状アームにポリ(エチレングリコール)(PEG)鎖を含有する「プローブ」を合成することである。
MAPシステムの使用は、多量体複合体のサイズを増大させ、免疫原性応答を増大させ得る。
PEGリンカーに使用すべき適切な多重アーム活性化PEGは、例えば、下記の構造を有する化合物として市販されている:
ペプチド-PLL-PEG構築物は、下記のプロトコールによって合成し得るが、これに限定されない:
Fmoc-ポリ-L-Lys-樹脂(市販品)を20%ピペリフィン-DMFで脱保護する。CH2Cl2-NMPの混合溶媒中にFmoc-NH-PEG4-COOHを、続いてHBTU及びDIPEAを加え、反応を24時間進行させる。得られるPEG化ポリ-L-Lys-樹脂を洗浄し、PEG化工程を繰り返す。カイザーニンヒドリン試験により、否定的な判断が得られるまで、反応をモニターする。Fmoc基の脱保護後、4つの同一ペプチド鎖を、段階的固相手順により分岐ポリ-L-Lys-ポリエチレングリコールコアに直接合成する。HBTU及びDIPEAで活性化した全ての残基を2時間カップリングさせる。このカップリングをカイザーニンヒドリン試験によりモニターし、必要であれば繰り返す。切断後、任意の適切な技法を用いて所望の生成物を精製して所望のペプチド構築物を得る。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定する。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X3及び任意成分X5は、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から選択される1以上のアミノ酸からなる。誘導体は、指定されたアミノ酸のいずれかについての誘導体であり得る。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X3及び任意成分X5は、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸(Dpr)又はそれらの誘導体から選択される1以上のアミノ酸からなる。誘導体は、指定されたアミノ酸のいずれかについての誘導体であり得る。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X5及び/又は成分X6は存在しない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、特定の天然抗原は、細菌、ウイルス、寄生体、真菌のような感染因子、又はガン遺伝子(肺、胃、乳ガン)のようなガン抗原、又は糖尿病、多発性硬化症(MS)、セリアック病、筋痛性脳脊髄炎(ME)、乾癬及び/若しくはクローン病のような自己免疫疾患を引き起こす抗原のような疾患抗原に由来するタンパク質又はペプチド配列である。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、ウイルスタンパク質は、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス(例えば、M2タンパク質)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)及びヒトパピローマウイルス(HPV)から選択されるウイルスの構造タンパク質(例えば、コアタンパク質又はエンベロープタンパク質)のようなタンパク質である。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、ウイルスタンパク質は、遺伝子型1(例えば、サブタイプ1a及び1b)、遺伝子型2(サブタイプ2a及び2b)、遺伝子型3(例えば、サブタイプ3a)、遺伝子型4、遺伝子型5及び遺伝子型6のような特定の遺伝子型の任意の1つのHCVコンセンサス配列から選択されるC型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質である。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1-X2-X3-X4により規定されるアミノ酸配列は、前記天然抗原の天然型配列中には見出されない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1-X2-X3により規定されるアミノ酸配列は、前記天然抗原の天然型配列中には見出されない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、単量体ペプチドは、18〜58アミノ酸のような、18〜56アミノ酸のような、18〜54アミノ酸のような、18〜52アミノ酸のような、18〜50アミノ酸のような、18〜48アミノ酸のような、18〜46アミノ酸のような、18〜44アミノ酸のような、18〜42アミノ酸のような、18〜40アミノ酸のような、18〜39アミノ酸のような、18〜38アミノ酸のような、18〜37アミノ酸のような、18〜36アミノ酸のような、18〜35アミノ酸のような、18〜34アミノ酸のような、18〜33アミノ酸のような、18〜32アミノ酸のような、18〜31アミノ酸のような、18〜30アミノ酸のような、18〜29アミノ酸のような、18〜28アミノ酸のような、18〜27アミノ酸のような、18〜26アミノ酸のような、18〜25アミノ酸のような、18〜24アミノ酸のような、18〜23アミノ酸のような、18〜22アミノ酸のような、18〜21アミノ酸のような、18〜20アミノ酸のような、18〜19アミノ酸のような、18〜60アミノ酸のものである。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、単量体ペプチドは、少なくとも約12アミノ酸のような、少なくとも約14アミノ酸のような、少なくとも約16アミノ酸のような、少なくとも約18アミノ酸のような、少なくとも約20アミノ酸のような、少なくとも約22アミノ酸のような、少なくとも約24アミノ酸のような、少なくとも約26アミノ酸のような、少なくとも約28アミノ酸のような、少なくとも約30アミノ酸のような、少なくとも約32アミノ酸のような、少なくとも約34アミノ酸のような、少なくとも約36アミノ酸のような、少なくとも約38アミノ酸のような、少なくとも約40アミノ酸のような、少なくとも約45アミノ酸のような、少なくとも約50アミノ酸のような、少なくとも約55アミノ酸のような、少なくとも約60アミノ酸のような、少なくとも約10アミノ酸からなる。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、トリプトファン及びシステイン並びにそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定する。幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1-X2-X3-X4-X5-X6の全体の正味電荷は、1、2、3、4又は5を上回るような0以上である。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸(Dpr)及びそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定する。幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1-X2-X3-X4-X5-X6の全体の正味電荷は、1、2、3、4又は5を上回るような0以上である。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、X1、X2、X3、X4、X5及びX6から選択される任意の1つの配列の全体の正味電荷は、1、2、3、4又は5を上回るような0以上である。
X1、X2、X3、X4、X5及びX6から選択される任意の1つの配列(例えばX3又はX5)のような単量体ペプチドの部分は、X1、X2、X3、X4、X5及びX6から選択される任意の他の配列のような単量体ペプチドの他の部分が0を上回る全体の正味電荷を有する場合には、0を下回る全体の正味電荷を有し得ることを理解すべきである。
単量体ペプチドの部分は、ヘルパー細胞のような細胞表面に付着することができることが必須であり、この結合は、細胞膜への結合位置で配列の正味電荷が正であることにより促進される。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、単量体ペプチドは体液性免疫応答を誘導することができる。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X2及び/又はX4及び/又はX6は、SLLTEVETP(配列番号64)、SLZTDIETP(配列番号65)、TDIET(配列番号66)、CSLLT(配列番号67)、SLLTEVQTPIRN(配列番号68)、TPIRSEWGCRSN(配列番号69)、IDTPIR(配列番号70)、AKRRV(配列番号71)、IEEEG(配列番号72)、AKRRVV(配列番号73)、DQQLL(配列番号74)、AEEEVV(配列番号75)、GIEEE(配列番号76)、IEEEGGRDRDR(配列番号77)、CAKRRVVC(配列番号78)、IEEEGGERDRDR(配列番号79)、IEEEGGQDRDR(配列番号80)、IEEEGGEQDRDR(配列番号81)、EEEIGGRDRD(配列番号82)、RLEPWKH(配列番号83)、FHSQV(配列番号84)、FITKGLGISY(配列番号85)、LLADARVCS(配列番号86)、GV(Nle)AGIAYFS(配列番号87)、VETPIR(配列番号88)、VETPIRN(配列番号89)、SNDSS(配列番号90)、TPIBQDWG(配列番号91)、AKRRVVQREKRA(配列番号92)、IEEEGGERDR(配列番号93)、AEEEIV(配列番号94)、RDRDR(配列番号95)、ERDRDR(配列番号96)、AKRRVVEREKRA(配列番号97)、QDRDR(配列番号98)、EQDRDR(配列番号99)、RDRDQ(配列番号100)、GSQPKTA(配列番号101)、FITKGLGISYGRK(配列番号102)、LLADARVSA(配列番号103)、GVLAGIAYYS(配列番号104)、TPIRNEWG(配列番号105)、SEWGSRSN(配列番号106)、SLZTDIETPG(配列番号107)、QREKRAV(配列番号108)、QREKR(配列番号109)、IEEEGG(配列番号110)、EREKRA(配列番号111)、QREKRA(配列番号112)、ERDRD(配列番号113)、HPGSQ(配列番号114)、TPIXQEW(配列番号151)、EQDRDRGG(配列番号152)、GNWAKVL(配列番号153)、LLADARV(配列番号154)、NWAKVI(配列番号155)及びSGADRV(配列番号156)から選択される。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、単量体ペプチドは、1、2、3、4又は5システインのような少なくとも1つのシステインを含んでなる。
システインは、分子内Cys-Cys結合に関与し得るものもある一方、別のペプチド単量体への結合(すなわち、分子間結合)に関与し得るものもある。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X1及び/又はX3及び/又はX5は表1に規定されるとおりである。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X2及び/又はX4及び/又はX6は表1に規定されるとおりである。
幾つかの実施形態では、本発明による多量体ペプチドは二量体ペプチドである。
幾つかの実施形態では、2、3、4、5、6、7、8、9又は10の構造X1-X2-X3-X4-X5-X6を有する単量体ペプチドを含んでなる多量体(例えば二量体)ペプチドは、表1に規定されるとおりである。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X2及び/又はX4及び/又はX6は、5〜16アミノ酸のような、5〜15アミノ酸のような、5〜14アミノ酸のような、5〜13アミノ酸のような、5〜12アミノ酸のような、5〜10アミノ酸のような、4〜17アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X2及び/又はX4及び/又はX6は、16アミノ酸未満のような、15アミノ酸未満のような、14アミノ酸未満のような、13アミノ酸未満のような、12アミノ酸未満のような、11アミノ酸未満のような、10アミノ酸未満のような、9アミノ酸未満のような、8アミノ酸未満のような、7アミノ酸未満のような、6アミノ酸未満のような、17アミノ酸未満の配列を規定する。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、配列X1及び/又はX3及び/又はX5は、グリシン(G)、アルギニン(R)、ノルロイシン(Nle)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、セリン(S)、リジン(K)、トリプトファン(W)、システイン(C)、オルニチン、ジアミノプロピオン酸(Dpr)及びそれらの誘導体から選択される1以上のアミノ酸を含む配列を規定する。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドにおいて、単量体ペプチドは、例えば、N-末端に最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端に最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、2以上の単量体ペプチドは配列が同一である。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、2以上の単量体ペプチドは配列が異なる。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、リンカーは、第1の単量体ペプチドのX1、X2、X3、X4、X5及びX6から選択される任意の配列内(例えば、X1、X2又はX3中)から、少なくとも1つの第2の単量体ペプチドのどこか(例えば、X1、X2又はX3の配列内)へ配置される。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、二量体のような多量体ペプチドは、少なくとも13、14、15又は17アミノ酸のような少なくとも12アミノ酸のヘルパーエピトープを含み、該ヘルパーエピトープは、第1の単量体ペプチドからの2〜12アミノ酸と少なくとも1つの第2の単量体ペプチドからの2〜12アミノ酸のような、第1の単量体ペプチドからのアミノ酸配列と少なくとも1つの第2の単量体ペプチドからのアミノ酸配列とである組合せのアミノ酸配列からなる。
エピトープは、単量体ペプチドの配列内にのみ存在しなくてもよいことを理解すべきである。エピトープはまた、二量体のような多量体ペプチド配列において、第1の単量体ペプチドのアミノ酸と少なくとも1つの第2の単量体ペプチドのアミノ酸との組合せ(このアミノ酸の組合せは、第1の単量体ペプチド配列から少なくとも1つの第2の単量体ペプチド配列にわたる配列を形成する)内に存在してもよい。このエピトープは、連続アミノ酸配列であってもよいし、両単量体ペプチド中に見出されるアミノ酸を有する三次元エピトープであってもよい。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、N-ε-メチル化Lys側鎖とAsp又はGlu残基の側鎖との間のメチル化ペプチド結合である。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、第1の単量体ペプチド中のCys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の改変Lys残基との間のチオエーテル結合である。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合はオキシム結合である。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、第1の単量体ペプチド中の誘導体化Lys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の誘導体化Ser残基との間のオキシム結合である。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、単量体ペプチドは、例えば第1の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基及び少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基を介して、ポリエチレングリコール(PEG)リンカーにより連結される。
幾つかの実施形態では、本発明による二量体のような多量体ペプチドにおいて、単量体ペプチドはいずれも、独立して、本明細書に規定されるとおりである。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドは、本質的には、非-細胞透過性ペプチドである。他の実施形態では、本発明によるペプチドは、細胞透過性ペプチドである。幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドは、抗原提示細胞の細胞膜に付着することができる。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドは、国際特許出願PCT/DK2011/050460に具体的に開示されているようなペプチドでも二量体ペプチドでもない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドは、下記:
CGGAKRRVVGGAKRRVVGQREKRAV (配列番号115)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGGERDRDR (配列番号116)
CGGAKRRVVGGAKRRVVGGQREKR (配列番号117)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGG (配列番号118)
CGGAEEEVVGGDQQLL (配列番号119)
GCGGAKRRVVGGAKRRVV (配列番号120)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA (配列番号121)
GKGGIEEEGGRDRDRGGEQDRDR (配列番号122)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA (配列番号123)
GKGGIEEEGGERDRDRGGQDRDR (配列番号124)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA (配列番号125)
GKGGIEEEGGQDRDRGGRDRDR (配列番号126)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA (配列番号127)
GKGGIEEEGGEQDRDRGGERDRD (配列番号128)
から選択されるもののような、国際特許出願PCT/EP2010/059513に具体的に開示されているようなペプチドでも二量体ペプチドでもない。
1.下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%を超える配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する、60を超えないアミノ酸からなる単離された単量体ペプチド。
3.前記特定の天然抗原が、細菌、ウイルス、寄生体、真菌のような感染因子又はガン遺伝子のようなガン抗原(肺、胃、乳ガン)又は糖尿病、多発性硬化症(MS)、セリアック病、筋痛性脳脊髄炎(ME)、乾癬及び/若しくはクローン病のような自己免疫疾患を引き起こす抗原のような疾患抗原に由来するタンパク質又はペプチド配列である、実施形態1又は2に記載の単離された単量体ペプチド。
5.前記ウイルスタンパク質が、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス(例えば、M2タンパク質)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)及びヒトパピローマウイルス(HPV)から選択されるウイルスの、コアタンパク質のようなタンパク質である、実施形態1〜4のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
6.前記ウイルスタンパク質が、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2、サブタイプ3aのような遺伝子型3、遺伝子型4、遺伝子型5及び遺伝子型6のような特定の遺伝子型の任意の1つのHCVコンセンサス配列から選択されるC型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質である、実施形態5に記載の単離された単量体ペプチド。
8.単量体ペプチドが、19〜60アミノ酸のような、20〜60アミノ酸のような、21〜60アミノ酸のような、22〜60アミノ酸のような、23〜60アミノ酸のような、24〜60アミノ酸のような、25〜60アミノ酸のような、26〜60アミノ酸のような、27〜60アミノ酸のような、28〜60アミノ酸のような、29〜60アミノ酸のような、30〜60アミノ酸のような、31〜60アミノ酸のような、32〜60アミノ酸のような、33〜60アミノ酸のような、34〜60アミノ酸のような、35〜60アミノ酸のような、36〜60アミノ酸のような、37〜60アミノ酸のような、38〜60アミノ酸のような、39〜60アミノ酸のような、40〜60アミノ酸のような、42〜60アミノ酸のような、44〜60アミノ酸のような、46〜60アミノ酸のような、48〜60アミノ酸のような、50〜60アミノ酸のような、52〜60アミノ酸のような、54〜60アミノ酸のような、56〜60アミノ酸のような、58〜60アミノ酸のような、18〜60アミノ酸のものである、実施形態1〜7のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
12.X1-X2-X3-X4-X5-X6の全体の正味電荷が、1、2、3、4又は5を上回るような0以上である、実施形態1〜11のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
14.配列X1及び/又はX3及び/又はX5が、RR、WWGC(配列番号54)、RRG、RRZC(配列番号55)、WWQC(配列番号56)、WW、RR-Har、Har、WDWGC(配列番号57)、CGG、CGGG(配列番号58)、GCGG(配列番号59)、G、GKG、GC、GG、C、R、GCG、CG、GRR、GGCGG(配列番号60)、CGGKG(配列番号61)、CGGKGG(配列番号62)、GGKGG(配列番号63)、KG及びGWKから選択される、実施形態1〜13のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
17.配列X1及び/又はX3及び/又はX5が表1に規定されるとおりである、実施形態1〜16のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
18.配列X2及び/又はX4及び/又はX6が表1に規定されるとおりである、実施形態1〜17のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
20.単量体ペプチドが1以上のCys-Cys結合のような1以上の分子内結合を含む実施形態1〜19のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
21.単量体ペプチドが、例えば、N-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている、実施形態1〜20のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
2以上の単量体ペプチドを含んでなり、各単量体ペプチドが独立して、下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式I)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は各々独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%を超える配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する60を超えないアミノ酸からなり、該単量体ペプチドが1以上の分子間結合により共有結合されている、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
24.2以上の単量体ペプチドが異なる配列である、実施形態22に記載の単離された二量体ペプチド。
25.二量体のような多量体ペプチドの1以上のペプチド鎖が、例えば、N-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている、実施形態22〜24のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
27.二量体のような多量体ペプチドが、少なくとも13、14、15又は17アミノ酸のような少なくとも12アミノ酸のヘルパーエピトープを含み、該ヘルパーエピトープが、第1の単量体ペプチドの2〜12アミノ酸及び少なくとも1つの第2の単量体ペプチドからの2〜12アミノ酸のような、第1の単量体ペプチドからのアミノ酸配列及び少なくとも1つの第2の単量体ペプチドからのアミノ酸配列である組合せのアミノ酸配列からなる、実施形態22〜26のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
29.前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のCys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の改変Lys残基との間のチオエーテル結合である、実施形態22〜28のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
30.前記分子間結合が第1の単量体ペプチド中の誘導体化Lys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の誘導体化Ser残基との間のオキシム結合である、実施形態22〜29のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
31.前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のN-メチル化Lys側鎖と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基の側鎖との間のペプチド結合である、実施形態22〜30のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
33.前記単量体ペプチドのいずれか1つが、独立して、実施形態1〜21のいずれか1項に規定されているとおりである、実施形態22〜31のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド。
34.実施形態1〜21のいずれか1項に規定の単量体ペプチド及び実施形態22〜33のいずれか1項に規定の単離された、二量体のような多量体ペプチドから選択される2以上の化合物を含んでなる組成物。
36.実施形態1〜33のいずれか1項に記載のペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチド。
37.実施形態36に記載の核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
38.実施形態37に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
40.ワクチン組成物の形態である実施形態39に記載の免疫原性組成物。
41.実施形態1〜21のいずれか1項に記載の単量体ペプチド、実施形態22〜33のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド、実施形態34に記載のペプチド組成物、実施形態36に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は実施形態37に記載のベクター、又は実施形態39若しくは40に記載の組成物の少なくとも1つを投与することを含んでなる、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する方法。
44.感染因子のような疾患抗原の病理学的影響を、該因子に感染したか又は該抗原により引き起こされる疾患を有する対象者において治療するための実施形態1〜33に記載のペプチド。
45.例えば診断目的のために、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイで使用するための実施形態1〜33に記載のペプチド。
46.例えば診断目的での、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイのための実施形態1〜33に記載のペプチドの使用。
本発明によるペプチドは、Schafer-Nにより、Sheppard(1978)(J.Chem.Soc., Chem. Commun., 539)のFmoc-ストラテジを使用するC-末端アミドとして合成され得る。
細胞透過アッセイ
1セットのペプチドをN-末端でビオチン化し、(長さ及びタイプに関して)種々のアミノ酸の組合せを、下記の図式で説明するペプチド中の配列ボックスX1、X2、X3、X4、X5及びX6に加える。1人の供血個体からの増殖細胞でペプチドを試験する。
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用する。簡潔には、表1によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験)8μlを、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートする。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて各細胞ペレットを100μlのトリプシン-EDTA(Sigma, cat no: T4424)で再懸濁後、37℃にて5分間インキュベートする。次いで、トリプシン処理細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて製造業者の指示に従ってBD Cytofix/CytopermTM plus(BD, cat no: 554715)で再懸濁後、4℃にて20分間インキュベートする。その後、細胞を150μlのPermWash(BD, cat no: 554715)で2回洗浄する。次いで、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色する。次いで、細胞を150μlのPermWashで3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供する。樹状細胞をリンパ球領域の外側のCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングする。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成する。
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用する。簡潔には、表1によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験;全てのペプチドはSchaferが製造)8μlを、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートする。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄した後、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色する。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供する。樹状細胞をリンパ球領域の外側のCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングする。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成する。
次いで、ペプチドが細胞に進入する能力を有するかどうかを観察してもよい。
陽性CTL応答はELISPOTアッセイにより評価してもよい。
ELISPOTアッセイによるヒトIFN-γ細胞傷害性T-細胞(CTL)応答
簡潔には、1日目に、HCV患者からのPBMCサンプルを、フラスコにおいて(430,000 PBMC/cm2)、L-グルタミン(MedProbe Cat. No. 13E17-605E)、10%胎仔ウシ血清(FBS)(Fisher Scientific Cat. No. A15-101)及びペニシリン/ストレプトマイシン(Fisher Acientific Cat. No. P11-010)を補充した被覆量の培養培地(RPMI 1640 Fisher Scientific;Cat No. PAAE15-039)中、37℃、5% CO2にて2時間インキュベートして、単球を接着させる。非接着性細胞を単離し、洗浄して、更なる使用までFBS中10% V/V DMSOにおいて凍結させる。接着性細胞を培養培地で注意深く洗浄し、続いて2μg/ml最終濃度のhrGM-CSF(Xiamen amoytop biotech co, cat no: 3004.9090.90)及び1μg/mlのhrIL-4(Invitrogen, Cat no: PHC0043)を含む培養培地中で37℃にて3日目までインキュベートする。その後、6日目に、この手順を繰り返す。7日目に、培養樹状細胞(5 000〜10 000/ウェル)を、解凍した自家非接着性細胞(200 000/ウェル)、抗原サンプル(ペプチド抗原については1〜8μg/mlの最終濃度;コンカナバリンA(Sigma, Cat no: C7275)又はPHA(Sigma, Cat no: L2769)については5μg/mlの最終濃度)及び抗-アネルギー抗体(抗-PD-1(eBioscience, cat no: 16-9989-82)及び抗-PD-L1(eBioscience, cat no: 16-5983-82)の両方について0.03〜0.05μg/mlの最終濃度)と共に、0.5μg/ウェルの抗-ヒトγインターフェロンでコートしたELISPOT(Millipore multiscreen HTS)プレートに添加する。プレートを一晩インキュベートし、スポットを製造業者の指示に従って発色させる。スポットをELISPOTリーダー(CTL-ImmunoSpot(登録商標) S5 UV Analyzer)で読み取る。
REVEAL & ProVE(登録商標) Rapid Epitope Discovery Systemの詳細
本発明によるペプチドについてのHLAへの結合特性を、以下のクラスI HLA-タイプ:HLA-A1、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A11、HLA-A24、HLA-A29、HLA-B7、HLA-B8、HLA-B14、HLA-B15、HLA-B27、HLA-B35、HLA-B40及び以下のクラスII HLA-タイプ:HLA-DR1、HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR7、HLA-DR11、HLA-DR13、HLA-DR15について試験し得る。ペプチドは、Prospector PEPscreen(登録商標):カスタムペプチドライブラリとして合成する。8〜15アミノ酸長のペプチドを0.5〜2mgの量で、高い平均純度で合成する。MALDI-TOF質量分析による品質管理を100%のサンプルについて実施する。
各ペプチドに、既知のT細胞エピトープである陽性コントロールペプチドとの比較でスコアを付与する。試験ペプチドのスコアは、陽性コントロールペプチドで生じたシグナルのパーセンテージとして定量的に示す。ペプチドは、推定の合格又は不合格結果であると表示される。アッセイ性能は、試験対象の対立遺伝子に対してより弱い親和性で結合することが知られている中間コントロールペプチドを含ませることによって確認する。
2つの単量体ペプチド配列を連結するアミノ酸に下線を付す。
インフルエンザ(M2e):
インフルエンザタンパク質M2上の細胞外ドメイン(M2e-ドメイン)に由来する構築物
天然型ドメイン:
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD
Dpr(Aoa)=N-α-Fmoc-N-β-(N-t.-Boc-アミノ-オキシアセチル)-L-ジアミノプロピオン酸
配列中で使用する括弧は異なる部分/ボックスを示すためのものとする。BI100_CGnat/BI100_CGについては、ボックスは下記のアミノ酸配列を有する:
配列番号121が配列番号126若しくは128にCys-Lys連結しているか、又は配列番号125が配列番号122若しくは124にCys-Lys連結している同様な構築物を作製し得る。
HCV二量体ペプチドの構築:
Dpr(Aoa)=N-α-Fmoc-N-β-(N-t.-Boc-アミノ-オキシアセチル)-L-ジアミノプロピオン酸
したがって、N-ε-メチル化Lysは側鎖-側鎖ペプチド結合によりAsp又はGluに連結し得る(Nメチル化は該結合をより安定化する)。
BI100-cg2 MSLLTEVETPIRNEWGCRC (配列番号142)
免疫学的研究
ウサギ免疫化
雌性ニュージーランド白ウサギ(n=3)を、0週目、2週目及び6週目に、50% V/Vフロイントアジュバント(すなわち、初回免疫には完全フロイントアジュバント、追加免疫には不完全フロイントアジュバント)中500μgのBI400-Bからなる1mlのBI400-Bワクチンで皮内免疫した。個体の血清をELISA用に単離した。
(コーティングの1〜3日前に、各ペプチドについて16μg/mlで冷所でコーティング緩衝剤−0.05M Na2CO3 pH9.6;「CB」と呼ぶ−中でプレインキュベートした)50〜100μlのBI400-B又はCBのみ(バックグランドコントロール)を、4℃にて一晩、マイクロタイタープレートのウェルをコートするために使用する。次いで、マイクロタイタープレートを洗浄緩衝剤(PBS+1% v/v Triton-X100;「WB」と呼ぶ)で3回洗浄し、続いて2時間室温(RT)にて200μl/ウェルのブロッキング緩衝剤(PBS+1% w/v BSA)でブロックする。次いで、プレートをWBで3回洗浄し、続いて50〜70μl/ウェルの追加のヒト(又はウサギ)血清(希釈緩衝剤(PBS+1% v/v Triton-X100+1% w/v BSA;「DB」と呼ぶ)中1:1〜1:250の範囲の系列希釈物)と共に37℃にて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて70μl/ウェルのアルカリホスファターゼ-接合Gタンパク質(DB中3μg/ml;Calbiochem 539305)と共にRTにて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて100μl/ウェルの0.3% w/vのフェノールフタレインモノホスフェート(Sigma P-5758)と室温にて10〜60分間インキュベートする。最後に、100μl/ウェルのクエンチ溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01% w/v NaN3;pH14)を加えてプレートをクエンチし、続いてELISAリーダー(ASYS UVM 340)で550nmにて読み取る。
BI400-Bを用いる免疫研究の結果は、効率的な抗体応答を惹起するペプチドを作製することが可能であることを証明する。これら抗体応答の特異性は競合Elisaで確証し得る。動物モデルにおいてBI400-Bに対して作製された抗体は、天然のHIV感染で惹起され、長期非進行に関係する抗体に匹敵する。結果は、これらペプチドが診断並びにHIV-誘導免疫活性化及び他の病原体を標的とするワクチン開発に適切であることを示す。
ELISPOTアッセイによるインフルエンザ特異的M2e応答
1日目に、供血者のPBMCサンプルを解凍して温培地で洗浄し、フラスコにおいて(250000PBMC/cm2)、被覆量の培養培地(ウルトラ-グルタミン,Lonza,BE12-702F701;10%胎仔ウシ血清(FBS),Fisher Scientific Cat. No. A15-101;ペニシリン/ストレプトマイシン,Fisher Scientific Cat. No. P11-010を含むRPMI 1640)中37℃、5% CO2にて24時間インキュベートして、細胞を解凍から回復させた。2日目に、細胞をFalcon Microtest組織培養プレート(96ウェル平底)に500 000細胞/ウェルにて200μlのトータル培地の容量で加えた。並列ウェルに、37℃、5% CO2にて6日間、指定した刺激を二連で加えるか又はコントロールとして培地のままとした。6日間のインキュベーション後、100μlの細胞懸濁物を、1μg/mlの天然型インフルエンザM2eタンパク質をコートしたELISPOT(Millipore multiscreen HTS)プレートに移した。24時間のインキュベーション後、プレートをPBS+0,05% Tween20で4回洗浄し、5回目はPBS(200μl/ウェル)で洗浄した。マウス抗-ヒトIgG又はIgMビオチン(Southern Biotech 9040-08及び9020-08)を、0.5% FBSを含むPBS中で希釈し、37℃にて90分間インキュベートした。洗浄を記載のとおり繰返した後、80μlのストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Sigma Aldrich, S289)を各ウェルに加え、暗所にて室温で60分間インキュベートした。次いで、ウェルをPBS+0.05% Tween20で2回、PBS(200μl/ウェル)で4回洗浄した後、基質(Vector Blueアルカリホスファターゼ基質キットIII(Vector Blue, SK-5300)を加え、室温で7分間発色させた。反応を流水で停止させ、プレートを乾燥し、ELISPOTリーダー(CTL-ImmunoSpot(登録商標)S5 UV Analyzer)によりスポットを数えた。
(8μg/mlで冷所で1〜3日間コーティング緩衝剤−0.05M Na2CO3 pH9.6;「CB」と呼ぶ−中でプレインキュベートした)100μlの指定抗原又はCBのみ(バックグランドコントロール)を、4℃にてマイクロタイタープレートのウェルをコートするために使用した。次いで、マイクロタイタープレートを洗浄緩衝剤(PBS+1% v/v Triton-X100;「WB」と呼ぶ)で3回洗浄し、続いて2時間室温(RT)にて200μl/ウェルのブロッキング緩衝剤(PBS+1% w/v BSA)でブロックする。次いで、プレートをWBで3回洗浄し、続いて50〜70μl/ウェルの追加のヒト(又はウサギ又はヒツジ)血清(希釈緩衝剤(PBS+1% v/v Triton-X100+1% w/v BSA;「DB」と呼ぶ)中1:5〜1:250の範囲の系列希釈物)と共に37℃にて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて70μl/ウェルのアルカリホスファターゼ-接合Gタンパク質(DB中3μg/ml;Calbiochem 539305)又はヤギ抗-マウスIgGビオチン(1μg/ml, Southern Biotech, 1030-08)と共にRTにて1時間インキュベートする。ヤギ抗-マウスIgGビオチンの場合には、プレートを、記載のとおりに1工程余分に洗浄した後、100μlのストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(1μg/ml, Sigma Aldrich, S289)を加え、RTにて1時間インキュベートした。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて100μl/ウェルの0.3% w/vのフェノールフタレインモノホスフェート(Sigma P-5758)と室温にて10〜60分間インキュベートする。最後に、100μl/ウェルのクエンチ溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01% w/v NaN3;pH14)を加えてプレートをクエンチし、続いてELISAリーダー(ASYS UVM 340)で550nmにて測定する。次いで、血清の強度(すなわち、体液性免疫応答の大きさ)を、記載した光学密度(OD)値を生じる血清希釈率又は示した血清希釈率でのOD値として報告する。
表2は、非刺激PBMCのベースライン増殖に対する増殖B-細胞数の相対量を示す。この表は、応答がIgG特異的であったので、BI150-2modはヒトメモリー細胞に認識されたことを明確に示しており、このことは、BI150-2modが、その由来する天然型配列に結合する抗体を産生するように、クラススイッチしたB細胞を刺激可能であることを意味する。個々のドナー間に大きなバラツキが予測される。なぜならば、ヒト集団にインフルエンザM2タンパク質に対する既存の体液性メモリーに関する大きなバラツキが存在するからである。表2から、BI150-2modは、IgM B細胞の増殖も誘導できたことが分かる。
Claims (13)
- 式:
- 単量体ペプチドのN又はC末端がアミド化又はアセチル化により修飾されている、請求項1に記載の単離された免疫原性二量体ペプチド。
- 単量体ペプチドのC末端がアミドである、請求項1又は2に記載の単離された免疫原性二量体ペプチド。
- 式:
の、請求項1に記載の単離された免疫原性二量体ペプチド。 - トリフルオロ酢酸塩の形態である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された免疫原性二量体ペプチド。
- 配列GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRAからなる保護ペプチドモノマーと配列GK(ブロモアセチル)GGIEEEGGRDRDRGGQDRDRからなる保護ペプチドモノマー(ここで、両保護ペプチドモノマーのC末端はアミドである)との反応を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチドの製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチドを含んでなる組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチドを、医薬的に許容し得る希釈剤又はビヒクル及び随意に免疫学的アジュバントとの組合せで含んでなる免疫原性組成物。
- ワクチン組成物の形態である請求項8に記載の免疫原性組成物。
- 注射可能組成物の形態である請求項9に記載の免疫原性組成物。
- インビトロ診断アッセイで使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチド。
- 免疫リコール応答の評価方法で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチド。
- ワクチン治療を受けた患者から得た末梢血単球細胞(PBMC)サンプルを請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性二量体ペプチドで刺激することを含んでなり、該ワクチンの免疫原性を、PBMCサンプルにおけるエピトープ特異的CTL又はHTLの存在により示す、ワクチン効力の評価方法。
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