JP6293315B2 - アリサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物 - Google Patents

アリサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は医薬調製分野に属し、特にアリサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物に関する。
アリサルタン・イソプロキシル（ＣＡＳ：９４７３３１−０５−７）は、化学名が２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステルであり、商品名が信立坦であり、新規なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。中国特許第ＣＮ２００６８００００３９７．８号ではアリサルタン・イソプロキシル化合物の構造式が開示されており、アリサルタン・イソプロキシルは毒性が低く、血圧降下効果が同類製品（例えばロサルタン）より優れ、体内代謝を行って活性代謝産物（ＥＸＰ３１７４）を生成することで、血圧降下作用を発揮させる。アリサルタン・イソプロキシルはＥＸＰ３１７４のエステル系誘導体であり、水での溶解度が低いため、通常の製剤方法で得た製剤が臨床使用に適用できない。
アリサルタン・イソプロキシルの溶解度が低いという欠陥を克服するために、中国特許第ＣＮ２００８８０００１６６８．０号では、アリサルタン・イソプロキシルの医薬組成物が提供されており、特定担体の添加及び固体分散技術の使用によって有効成分の溶出性を効果的に向上させ、実施例Ｄ１−Ｄ６の結果から明らかなように、４５分間後での溶出性はいずれも９０％以上であり、臨床要求を満たす。しかしながら、従来技術による製剤には欠点が存在し、具体的には、前記固体分散体の薬物担持量が低く、更に医薬組成物での有効成分の含有量が低下し、それによって更に単位製剤の質量が高くなり、患者のコンプライアンスが低くなり、また、臨床投与量や血圧降下効果の最適化がまだ実現されていない。
従って、固体分散体の薬物担持量を増加して、更に単位製剤の質量を低下させることは解決しなければならない技術的課題となっている。しかしながら単位製剤の質量を低下させることは技術的に困難であり、本分野で周知するように、固体分散体は、有効成分を微結晶、非晶質又は分子として担体材料に高度分散させることで、薬物の溶出性を向上させる。しかし、処方や保存条件等の要素によって、固体分散体中の有効成分は保存過程において、程度が異なるが凝集、結晶化の現象、すなわち固体分散体の「老化」が発生し、具体的には、製造した製剤は、初期の溶出性が合格しているが、経時的に溶出性が著しく低下し、特に固体分散体の担体使用量が減少すると、老化現象が顕著になる。以上から分かるように、固体分散体の老化速度や程度は固体分散体の品質を評価するための要因であり、更に薬物担持量を増加する時に考慮に入れるべき要素でもある。
従って、製剤の溶出性を確保して、「老化現象」の発生を回避する上に、固体分散体での有効成分の含有量を向上させて、更に単位製剤の質量を低下させ、患者のコンプライアンスを改善することは従来技術に存在する技術的課題となっている。本発明は、従来技術の欠点に対して、大量の実験を行うことによって、安定性が高くて溶出性に優れた新規なアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を開発した。前記固体分散体は、界面活性剤を添加することによって、担体使用量を効果的に減少させ、固体分散体の薬物担持量を増加し、更に製剤での有効成分の含有量を向上させ、単位製剤の質量を低下させる。
本発明は、従来技術の欠点を克服し、製剤の安定性及び溶出性を確保する上に、界面活性剤を添加することによって、固体分散体での有効成分の含有量を効果的に向上させ、それによって高担持型アリサルタン・イソプロキシル固体分散体を開発することを目的とし、該固体分散体は、薬物担持量が従来技術によるものより高く、且つ該固体分散体を含有する医薬組成物は、溶出性に優れて、安定性が高い等の特徴を有し、臨床要求を満たし、臨床投与量や血圧降下効果の最適化を実現し、患者のコンプライアンスを改善する。
前記固体分散体の上記有益な効果は下記技術案によって実現される。
アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体を含む薬学的に許容可能な担体材料からなるアリサルタン・イソプロキシル固体分散体であって、アリサルタン・イソプロキシルと界面活性剤との質量比が１：０．０１〜０．１０となるように界面活性剤を更に含むことを特徴とする。
本分野で周知するように、固体分散体は、製剤手段によって有効成分を微結晶、非晶質又は分子として担体材料に高度分散させることで、薬物の溶出性を向上させるのである。しかしながら、製剤手段によっては製剤の溶解度が臨床要求を満たすことができない場合は、更に可溶化効果を有する医薬品添加物を添加して薬物溶出性を向上させるしかなく、界面活性剤は一般的な可溶化医薬品添加物の一種である。
本分野で周知するように、界面活性剤とは、強い表面活性を持って、液体の表面張力を著しく低下できる物質である。極性基の解離特性に応じて分類すれば、製剤分野でよく使用される界面活性剤は、アニオン型界面活性剤、カチオン型界面活性剤、両性イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤等を含む。本手段を利用して製剤する過程では、発明者は適量の界面活性剤を添加することで製剤の溶出性を向上させて、可溶化添加物の使用量を減少させることができることを見出した。さらに驚くべきことには、発明者が実験を行った結果、アリサルタン・イソプロキシル化合物の場合は、適量の界面活性剤は固体分散体の安定性を向上させる作用もあることが見出された。具体的には、界面活性剤の使用によって固体分散体を安定させて、固体分散体の老化速度を低下させることができる。本発明では、期待される技術効果を達成させるために、前記界面活性剤として、アニオン型界面活性剤例えばドデシル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム；両性イオン界面活性剤例えばレシチン（大豆レシチン、卵黄レシチン）；非イオン界面活性剤例えばポリオール型（ショ糖ステアレート）、脂肪酸ソルビタンエステル（スパン２０、４０、６０、８０）、ポリソルベート（ツイーン２０、４０、６０、８０）、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル類（ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油）のうちの１種又は２種以上の混合物、好ましくはドデシル硫酸ナトリウム、レシチン（大豆レシチン、卵黄レシチン）、ショ糖ステアレート、スパン２０、ツイーン２０、ツイーン８０、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油等のうちの１種又は２種以上の混合物が使用される。
アリサルタン・イソプロキシル製品では、界面活性剤の使用量は固体分散体の薬物担持量及び安定性に関わる。薬物担持量とは、固体分散体中の単位質量の担体に担持した有効成分の量を意味し、固体分散体の薬物担持量が高いほど、技術的に困難になる。本発明では、界面活性剤を所定範囲で添加することによっては溶出性を著しく向上させ、担体使用量を減少させて、老化現象を回避して、更に固体分散体の薬物担持量を増加して、単位製剤の質量を低下させる効果を果たすことができるが、界面活性剤の使用量の増加に伴って、その溶出性向上及び薬物担持量増加作用が徐々に弱まり、特定程度になると薬物担持量を低下させることになる。発明者が大量の実験によってスクリーニングした結果、アリサルタン・イソプロキシル製品では、アリサルタン・イソプロキシルと界面活性剤との質量比が１：０．０１〜０．１０、好ましくは１：０．０２〜０．０６である場合に、固体分散体の安定性及び溶出性が良く、且つ固体分散体の薬物担持量が著しく向上できる。
本発明の前記薬学的に許容可能な担体材料は可溶化担体を含む。一般的には、固体分散体中の担体材料の使用量の増大は有効成分を均一且つ安定的に分散させることを促進して、薬物溶出性を向上させるという目的を達成させ、更に固体分散体の製造難度も低下する。本発明の前記固体分散体では、担体の使用量として、当業者が公知する固体分散体を担持可能な使用量であればよい。しかしながら、界面活性剤の添加につれて、固体分散体の安定性を確保する上に、固体分散体中での担体の使用量を著しく減少させ、更に固体分散体の薬物担持量を向上させることが可能である。
本発明の前記可溶化担体は、分散作用を有するものであり、可溶化作用を有する医薬品添加物を意味し、具体的には、前記可溶化担体は、ポビドン、コポビドン等のビニルピロリドンの単独重合体又は共重合体；ポリビニルアルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル類；Ｅｕｇｒａｇｉｔ Ｌ １００及びＳ１００、ＩＩ、ＩＩＩのアクリル酸樹脂等のポリアクリル酸系ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５）、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等のうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物から選ばれ、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５）のうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物が好ましい。可溶化担体の使用量を向上させることは固体分散体の製造に有利である反面、固体分散体の薬物担持量を低減させてしまう。界面活性剤を添加する場合は、アリサルタン・イソプロキシル固体分散体での可溶化担体の使用量を大幅に減少できるが、可溶化担体の使用量が低すぎると、分散効果を達成できず、更に固体分散体を製造できない。より具体的には、発明者が大量の実験を行った結果、界面活性剤を添加する場合、前記アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体との質量比が１：０．１５〜０．５、好ましくは１：０．２０〜０．３０であると、固体分散体の薬物担持量と固体分散体製品の品質の最適化に好適である。
その中でも、前記ポビドンは１−ビニル−２−ピロリドン単独重合体であり、平均分子量に応じてＰＶＰ ｋ１２、ＰＶＰ ｋ１５、ＰＶＰ ｋ１７、ＰＶＰ ｋ２５、ＰＶＰ ｋ３０、ＰＶＰ ｋ２９／３２、ＰＶＰ ｋ６０、ＰＶＰ ｋ１２０等があり、ＰＶＰ ｋ２９／３２が好ましい。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、平均分子量に応じてＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等があり、ＨＰＣ−ＳＬが好ましい。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度に応じてＥ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１５、Ｅ５０Ｌｖ等があり、ＨＰＭＣ Ｅ６が好ましい。
更に、処方や製造方法に応じて、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体の担体材料は、前記賦形剤的作用在于有効成分を担持するとともにその分散を補助するための賦形剤を含んでもよく、しかし、賦形剤が少なすぎると、担持及び分散補助の作用がなく、多すぎると、製剤の質量を増加し、更に製剤プロセスを複雑にする。具体的には、前記賦形剤として、崩壊剤、充填剤、バインダー等の可溶化担体と界面活性剤以外の医薬品添加物の任意の一種又は二種以上を任意の比率で混合した混合物が使用可能であり、更に具体的には、前記賦形剤は、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、ラクトース、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等のうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であり、架橋ポビドンが好ましく、前記架橋ポビドンは合成架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン単独重合体であり、ＰＶＰＰ ＸＬ、ＰＶＰＰ ＸＬ−１０等が挙げられる。前記アリサルタン・イソプロキシルと賦形剤との質量比は１：０．１０〜１．００、好ましくは１：０．３０〜０．８０である。
前記界面活性剤、可溶化担体及び賦形剤は、必要に応じて前記のものから選択すればよく、例えば、本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
処方に応じて、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体は本分野で公知する製造方法、例えば溶媒法、溶媒沈殿法、噴霧乾燥法、流動床法、凍結乾燥法等、好ましくは流動床法によって製造できる。
本発明の明細書における一好適な実施形態では、アリサルタン・イソプロキシル固体分散体の製造方法は、
1. アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体を適量の有機溶剤に溶解し、更に界面活性剤を加えて均一に混合し、薬物溶液を調製するステップと、
2. 賦形剤を流動床に投入して、トップスプレー方式で薬物溶液を加え、流動床噴霧造粒を行って前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得るステップとを備える。
本発明は本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体と医薬品添加物からなるアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供することを別の目的とする。製剤の必要に応じて、前記医薬品添加物として、崩壊剤、バインダー、充填剤、潤滑剤等のうちの１種又は２種以上の混合物を含んでもよい。
前記崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥澱粉、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化デンプン等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、崩壊剤の使用量について、本分野で公知する崩壊効果を実現可能な量であればよく、アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物では、崩壊剤の使用量が多すぎると、単位剤型の質量を増加してしまい、崩壊剤の使用量が少なすぎると、組成物の崩壊に時間がかかり、更に医薬組成物の溶出が臨床要求を満たせない。好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体と崩壊剤との質量比は１：０．０２〜０．２０である。
前記バインダーは、製剤処方に応じて添加しても添加しなくてもよく、具体的には、前記バインダーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、デンプン糊、ゼラチン等から選ばれる１種又は複数種の混合物である。バインダーを添加する場合は、バインダーの使用量として、本分野で公知する接着効果を実現できる量とし、好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体とバインダーとの質量比は１：０．０１〜０．０５である。
前記充填剤は製剤処方の必要に応じて添加しても添加しなくてもよく、具体的には、前記充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストリン、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、充填剤の使用量について、本分野で公知する充填効果を実現可能な量であればよく、好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体と充填剤との質量比が１：０．０２〜０．２０である。
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、潤滑剤の使用量について、本分野で公知する潤滑効果を実現可能な量であればよい。
前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等の一般的な経口製剤、好ましくは錠剤とカプセル剤である。
前記医薬組成物は本分野でよく使用される製剤手段で製造され、具体的には、錠剤の場合は、乾式造粒、湿式造粒の方法で製造されてもよく、直打法で製造されてもよく、カプセル剤の場合は、乾式造粒、湿式造粒又は粉末直接充填の方法で製造できる。
本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の実施形態では、処方及び製造方法は以下のとおりである。
製造した固体分散体と添加物を均一に混合して、直接打錠する。必要に応じて、コートしてコート錠剤を製造する。
本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は高血圧及びその合併症の治療、好ましくは、軽度、中度本態性高血圧症の治療に用いられ得る。前記高血圧合併症とは高血圧による疾患を指し、心臓合併症例えば左心室肥大、狭心症、心筋梗塞、心不全等；脳卒中例えば出血性脳卒中、虚血性脳卒中、高血圧性脳症等；高血圧腎障害例えば良性細動脈腎硬化症、悪性細動脈腎硬化症、慢性腎不全等；目の病気例えば網膜動脈硬化、眼底変化等を含む。
従来技術に比べて、本発明は下記利点及び有益な効果を有する。
１、界面活性剤の添加によって薬物担持量、溶出性、安定性等の点で従来技術による固体分散体より優れた、薬物担持量が高いアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を提供する。
２、本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体を含み、溶出性に優れて安定性が高く、臨床投与量と血圧降下効果を最適化させるアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供する。
以下、実施例を利用して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の実施形態がこれらに制限されない。
＜実施例１＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造 薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ドデシル硫酸ナトリウムと卵黄レシチンの水溶液を加え、均一に混合して使用に備える。架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例２＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を加え、均一に混合して使用に備える。架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例３＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、卵黄レシチンを加え、溶解して均一に混合して使用に備える。微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造 固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例４＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とＰＥＧ６０００を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、大豆レシチンを加え、溶解して均一に混合して使用に備える。微結晶性セルロースとカルボキシメチルスターチナトリウム（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例５＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とコポビドンＳ６３０を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ツイーン２０を加え、均一に撹拌して混合して使用に備える。微結晶性セルロースを流動床に加え、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例６＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とヒドロキシプロピルセルロースＳＬを適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ショ糖ステアレートを加え、溶解して均一に混合して使用に備える。微結晶性セルロースを流動床に加え、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例７＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を加え、均一に撹拌して混合して使用に備える。架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例８＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、スパン２０を加え、均一に撹拌して混合して使用に備える。架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例９＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、オクタデシル硫酸ナトリウム水溶液を加え、均一に混合して使用に備える。架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例１０＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造 薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、セチル硫酸ナトリウムを加え、溶解して均一に混合して使用に備える。微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜比較例１＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜比較例２＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜比較例３＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンｋ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ポロキサマー１８８を加え、溶解して均一に混合して使用に備える。微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜比較例４＞
処方：
製造：
１、固体分散体の製造
薬物とコポビドンを適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、ツイーン２０を加え、均一に撹拌して混合して使用に備える。微結晶性セルロースを流動床に加え、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
２、医薬組成物の製造
固体分散体と外添添加物を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
＜実施例１１＞ 中国薬局方２０１０版の付録ＸＣにおける溶出性測定第二法を利用して、実施例１〜１０、比較例１〜４で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物について、０日目のｐＨ６．８リン酸塩緩衝液（３７℃、溶出媒体９００ｍＬ、回転数５０ｒｐｍ）での溶出状況を測定し、具体的には、それぞれ１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎでサンプリングして、紫外線分光光度法で測定した。
上記データから明らかなように、実施例１〜１０及び比較例１、２、４で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は、４５分間の溶出率が９０％以上である。本発明の界面活性剤を添加しない以外、活性薬物及びその他の添加物の使用量が実施例３と同様である比較例２は、４５分間の溶出率が実施例３のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の４５分間の溶出率より低く、界面活性剤の使用量が本発明の使用量より低い以外、活性薬物及びその他の添加物の使用量が実施例５と一致する比較例４は、４５分間の溶出率が実施例５のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の４５分間の溶出率より低く、比較例３は、本発明で挙げられた界面活性剤を使用していないため、得薬物の溶出速度が低下し、臨床要求を満たせない。
上記実験結果から分かるように、本発明の界面活性剤の添加はアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の溶出性向上に寄与する。
＜実施例１２＞
実施例１〜１０、比較例１〜４で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を４０℃の高温条件で３０日間保存し、実施例１１の方法によって溶出状況を測定した。
上記データから明らかなように、実施例１〜１０で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は、４０℃の高温条件下で３０日間保存した後、溶出性が大幅に低下することがなく、それにより、医薬組成物では、固体分散体は顕著な老化現象が発生することがないことが分かった。
比較例としては、比較例１は特許第ＣＮ２００８８０００１６６８．０号の実施例Ｄ５の処方を使用するものであり、従来技術で開示されている製剤は、溶出性及び安定性が医薬品の要求を満たすが、単位製剤の質量が高く（９１２ｍｇ）、患者のコンプライアンスが低い。
実施例３の処方に比べて、界面活性剤を添加していない比較例２は、得られた製剤の耐老化性が著しく低下し、医薬品の要求を満たさない。
実施例５に比べて、比較例４は界面活性剤の添加量が少なすぎ、そのため、得られた製剤は一定の耐老化性を有するが、溶出性が大幅に変化し、それによって製剤品質の安定性が低くなり、医薬品の要求を満たさない。
上記実施例は本発明の好適な実施形態であるが、本発明の実施形態は上記実施例に制限されず、本発明の主旨や原理を脱逸せずに行った変化、修飾、置換、組合せ、簡略化は、いずれも同等置換と考えられ、本発明の保護範囲に属する。

Claims (15)

  1. アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体とを含む薬学的に許容可能な担体材料からなるアリサルタン・イソプロキシル固体分散体であって、界面活性剤を更に含み、前記アリサルタン・イソプロキシルと前記界面活性剤との質量比が１：０．０１〜０．１０であり、
    前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリオール型非イオン界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル類のうちの１種又は２種以上の混合物であることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  2. 前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、ショ糖ステアレート、スパン２０、ツイーン２０、ツイーン８０、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油のうちの１種又は２種以上の混合物であることを特徴とする請求項１に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  3. 前記アリサルタン・イソプロキシルと前記界面活性剤との質量比は１：０．０２〜０．０６であることを特徴とする請求項１又は２に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  4. 前記可溶化担体は、ビニルピロリドンの単独重合体又は共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル類、ポリアクリル酸系ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項１−３のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  5. 前記可溶化担体は、ポビドン、コポビドン、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項１−４のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  6. 前記アリサルタン・イソプロキシルと前記可溶化担体との質量比は１：０．１５〜０．５であることを特徴とする請求項１−５のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  7. 前記アリサルタン・イソプロキシルと前記可溶化担体との質量比は１：０．２０〜０．３０であることを特徴とする請求項１−６のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  8. 賦形剤を更に含み、前記アリサルタン・イソプロキシルと前記賦形剤との質量比が１：０．１０〜１．００であることを特徴とする請求項１−７のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  9. 前記賦形剤は、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、ラクトース、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等のうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項８に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  10. 前記アリサルタン・イソプロキシルと前記賦形剤との質量比が１：０．３０〜０．８０であることを特徴とする請求項８又は９に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
  11. 請求項１−１０のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体と医薬品添加物からなることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
  12. 前記医薬品添加物は、崩壊剤、バインダー、充填剤、潤滑剤のうちの１種又は２種以上の混合物を含み、前記崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化デンプンのうちの１種又は複数種の混合物であり、前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、デンプン糊、ゼラチン等のうちの１種又は複数種の混合物であり、前記充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストリン、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等のうちの１種又は複数種の混合物であり、前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール等のうちの１種又は複数種の混合物であることを特徴とする請求項１１に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
  13. 前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体と前記崩壊剤との質量比は１：０．０２〜０．２０、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体と前記バインダーとの質量比は１：０．０１〜０．０５、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体と前記充填剤との質量比は１：０．０２〜０．２０であることを特徴とする請求項１２に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
  14. 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤であることを特徴とする請求項１１−１３のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
  15. 高血圧及びその合併症の治療に用いられることを特徴とする請求項１１−１４のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
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