JP6284942B2 - 4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジンから2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを調製するための改善された方法 - Google Patents
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Description
(式中、
Rが、C1−C4アルキルを表す)
の2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンが、
i)式
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の4−アミノ−2,5−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約60℃から約110℃の温度において、式
S=C=N−C(O)OR
(式中、Rが、先に規定された通りである)
のC1−C4アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させて、式
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノチオイルカルバメートを提供する工程;および、
ii)[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノ−チオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約60℃から約110℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加して、2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを提供する工程
を含む方法において調製される。
本発明は、4−アミノ−2,5−ジアルコキシピリミジンからの2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを調製するための改善された方法に関する。この方法は、特に、4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジンから2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを調製するのに有用である。
機械的スターラー、二重pH/温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、700ミリリットル(mL)のジャケット付き容器に、19.4グラム(g;0.125モル(mol))の4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジン、続けて、151g(1.717mol)の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流(約80℃)するために加熱し、ついで、18.7g(0.143mol)のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、22分(min)の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、1.8gの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で9時間(h)加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、60℃に加熱した。ついで、100g(5.500mol)の脱イオン水を、混合物に添加した。還流(約71℃)するために加熱した後、9.4g(0.142mol)の50重量パーセント(wt%)のヒドロキシルアミン水溶液を、1時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応pHは、4.00から6.60に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに3時間加熱した。その最中に、反応pHは、自然に6.30に低下した。この反応混合物に、20g(1.110mol)の脱イオン水における4.5g(0.036mol)の亜硫酸ナトリウムの溶液を、8分の間にわたって添加した。反応pHは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、6.30から7.44に上昇した。ついで、反応混合物を、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した(2.0分未満のろ過時間)。ついで、反応容器を、150gの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。30gの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により3.5時間、部分的に乾燥させて、18.01gの2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。(内部標準としてのベンジルアセテートを使用した)NMR分析は、収率67.5%に相当する、純度91.6%を示した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 3.89(s,3H),4.06(s,3H),6.27(br s,2H),7.47(s,1H);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 55.37,57.03,123.06,138.59,143.72,148.49,166.01。
機械的スターラー、二重pH/温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、700mLのジャケット付き容器に、19.4g(0.125mol)の4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジン、続けて、151g(1.717mol)の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流(約80℃)するために加熱し、ついで、18.7g(0.143mol)のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、8分の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、1.8gの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で9時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、60℃に加熱した。ついで、100g(5.50mol)の脱イオン水を、混合物に添加した。還流(約71℃)するために加熱した後、9.4g(0.142mol)の50wt%のヒドロキシルアミン水溶液を、46分の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応pHは、4.20から6.35に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに3時間加熱した。その最中に、反応pHは、自然に6.30に低下した。この反応混合物に、20g(1.110mol)の脱イオン水における4.5g(0.036mol)の亜硫酸ナトリウムの溶液を、6分の間にわたって添加した。反応pHは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、6.35から7.51に上昇した。ついで、反応混合物を、18℃に冷却し、この温度でさらに30分間攪拌した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した(2.0分未満のろ過時間)。ついで、反応容器を、30gの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。30gの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により30分間、部分的に乾燥させ、ついで、穏やかな窒素流下において、一晩乾燥させて、19.1gの2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。(内部標準としてのベンジルアセテートを使用した)NMR分析は、収率69.1%に相当する、純度88.25%の2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン活性を示した。
機械的スターラー、二重pH/温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、700mLのジャケット付き容器に、19.4g(0.125mol)の4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジン、続けて、151g(1.639mol)のトルエンを連続して添加した。反応を、穏やかに還流(約80℃)するために加熱し、ついで、19.24g(0.144mol)の、98% エトキシカルボニルイソチオシアネートを添加した。反応混合物を、穏やかな還流(89℃)で7時間加熱した。反応混合物を26℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、60℃に加熱した。ついで、100g(5.500mol)の脱イオン水を、混合物に添加した。還流(約69℃)するために加熱した後、9.6g(0.145mol)の、50wt%のヒドロキシルアミン水溶液を、1時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応pHは、4.00から6.67に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、反応混合物を、77℃に加熱し、ついで、さらに3時間攪拌した。その最中に、反応pHは、自然に7.42に上昇した。この反応混合物に、20g(1.110mol)の脱イオン水における4.5g(0.036mol)の亜硫酸ナトリウムの溶液を、1分の間にわたって添加した。反応pHは、亜硫酸ナトリウムの添加中、7.34から7.81に上昇した。反応混合物を、77℃でさらに1時間攪拌し、ついで、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した(ろ過時間は、43分であった。)。ついで、反応容器を、30gの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。30gの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を乾燥させて、19.62gの2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。(内部標準としてのベンジルアセテートを使用した)NMR分析は、収率67.0%に相当する、純度83.3%の2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン活性を示した。
機械的スターラー、二重pH/温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、700mLのジャケット付き容器に、27.9g(0.180mol)の4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジン、続けて、トルエンにおける165.4g(0.207mol)の、16.4wt% エトキシカルボニルイソチオシアネート溶液を連続して添加した。反応混合物を、穏やかに還流(87℃)するために7時間加熱した。そのタイミングで、液体クロマトグラフィー(LC)分析は、4−アミノ−2,5−ジメトキシピリミジンから開始して、約95%の変換を示した。反応混合物を27℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、40℃に加熱した。ついで、114.2g(6.34mol)の脱イオン水を、混合物に添加した。還流(約68℃)するために加熱した後、14.3g(0.217mol)の、50wt% ヒドロキシルアミン水溶液を、2時間15分の間にわたって、蠕動型ポンプにより連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応pHは、4.44から6.95に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、ポンプのラインを、4.8g(0.266mol)の脱イオン水で洗浄した。反応混合物を、81℃に加熱し、ついで、さらに3時間攪拌した。その最中に、反応pHは、自然に7.40に上昇した。反応混合物を、環境温度(26℃)に冷却した。ついで、反応混合物を、一時保持容器中に吸引移動させた。反応容器を、30gの水で2回洗浄した。これらの洗浄水を、反応混合物と組み合わせた。組み合わせた混合物を、粗いブフナーロートを通して吸引ろ過した(ろ過時間約30秒)。ろ液を収集し、ケークを通して2回ろ過した。約40gのメタノールによる最後の置換ケーク洗浄を行った。生成物を、60℃での真空下(約<10mmHg;1333Pa)において乾燥させて、25.37gの2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。(内部標準としてのベンジルアセテートを使用した)NMR分析は、収率70.4%に相当する、純度97.3%の2−アミノ−5,8−ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン活性を示した。
Claims (13)
- 式(I)
(式中、Rが、C1−C4アルキルである)
の2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを調製するための方法であって、
下記式:
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノチオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、60℃から110℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加する工程
を含む、方法。 - Rが、CH3である、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、非極性である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が、少なくとも60℃である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が、少なくとも80℃である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノチオイルカルバメートが、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、60℃から110℃の温度において、式
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の4−アミノ−2,5−ジアルコキシピリミジンを、式
S=C=N−C(O)OR
(式中、Rが、先に規定された通りである)
のC1−C4アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させることにより形成される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。 - 式(I)
(式中、Rが、C1−C4アルキルを表す)
の2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを調製するための方法であって、
i)式
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の4−アミノ−2,5−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、60℃から110℃の温度において、式
S=C=N−C(O)OR
(式中、Rが、先に規定された通りである)
のC1−C4アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させて、式
(式中、Rが、先に規定された通りである)
の[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノチオイルカルバメートを提供する工程;および、
ii)前記[(2,5−ジアルコキシピリミジン−4−イル)アミノ]カルボノチオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、60℃から110℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加して、前記2−アミノ−5,8−ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを提供する工程を含む、方法。 - Rが、CH3である、請求項8に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、非極性である、請求項8または9に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項8から10のいずれかに記載の方法。
- 前記工程(i)および(ii)の温度が、少なくとも60℃である、請求項8から11のいずれかに記載の方法。
- 前記工程(i)および(ii)の温度が、少なくとも80℃である、請求項8から12のいずれかに記載の方法。
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