JP6268181B2 - 分岐鎖状アミノ酸のnmr定量 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年10月9日出願の米国仮出願第61/711,471号明細書及び2013年6月5日出願の米国仮出願第61/831,353号明細書(それらの内容はあたかも全体が本明細書に述べられたが如く参照により本明細書に組み込まれる)に基づく特典及び優先権を主張する。本出願はまた、2013年3月13日出願の米国特許出願第13/801,604号明細書、2013年3月14日出願の米国特許出願第13/830,199号明細書、2013年3月14日出願の米国特許出願第13/830,784号明細書、2013年5月16日出願の国際出願第PCT/US2013/041274号明細書、2013年5月30日出願の国際出願第PCT/US2013/043343号明細書、及び2013年6月7日出願の国際出願第PCT/US2013/044679号明細書(それらの内容はあたかも全体が本明細書に述べられたが如く参照により本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張し、且つそれらの一部継続である。
Cos(θ)=exp−(全遅延)/T1 式(1)
Claims (36)
- 静磁場B0を有するNMR分光計内に少なくとも1つの未濾過in vitro血清又は血漿サンプルを配置することと、
複数のBCAAに関連付けられるピークを含む前記サンプルのNMRスペクトルを電子的に取得することと、
前記取得されたNMRスペクトル中のBCAAピークにスカラー結合情報を適用することにより当てはめを容易にすることと、
定義された曲線当てはめ関数を用いて前記NMRスペクトルをデコンボリューションすることと、
其々のBCAAに関連付けられる前記デコンボリューションされたスペクトルから無単位強度シグナルを計算することと、次いで、
前記計算された強度シグナルの値と、対応するBCAAの既知濃度との其々の相関を用いて、複数のBCAAの濃度を電子的に計算することと、
を含む、BCAA濃度の決定方法。 - 前記濃度を電子的に計算することが、少なくとも正常生物学的範囲に渡り濃度に関連付けられる其々の定義された線形式を用いて複数のBCAAの其々に対して実施される、請求項1に記載の方法。
- 各サンプル其々の各NMRスペクトルに対して、前記デコンボリューションする前に、前記NMRスペクトル中の少なくとも1つの参照ピークを電子的に評価して、磁場不均一性の評価及び/又は適切な当てはめ関数若しくはその線幅の選択を行うことを更に含み、前記少なくとも1つの参照ピークの線幅及び/又は線形状が、磁場B0の不均一性及び/又は均一性に関連付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記デコンボリューションする前に、各サンプルに対して、B 0 の均一性に依存する形状特性を有する其々のサンプル中に存在する少なくとも1つの内因性又は外因性の参照ピークの位置、線形状、及び/又は線幅を電子的に決定することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記デコンボリューションする工程の前に、其々のサンプルに対して、少なくとも1つの参照ピークを用いて、各NMRスペクトルの線形状及び/又は線幅の特性を計算により決定して、其々の個別のNMRスペクトルに関連付けられる磁場均一性特性の差を補正することと、次いで、(a)異なる当てはめ関数及び/又は(b)異なる線幅を用いて異なるサンプルを異なる形で評価できるように、前記少なくとも1つの参照ピークに対応する線幅及び/又は線形状の当てはめ関数を有する定義されたデコンボリューションモデルを選択することとを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記スカラー結合情報が、磁場強度に関係なく、ヘルツ単位で測定したときに一定の距離だけ分離される多重ピークを同定し、且つ前記デコンボリューションすることが、前記距離又はその近傍に分離距離を拘束することにより前記当てはめを拘束可能な当てはめ関数を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記濃度を電子的に計算することが、各BCAAに対して、濃度対無単位強度シグナル相関の線形関数として定義されたスカラー濃度値を適用することを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記BCAAが、バリン、イソロイシン、及びロイシンを含み、且つ前記デコンボリューションすることが、タンパク質成分及びリポタンパク質成分を用いて当てはめられたベースラインを用いて実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記デコンボリューションする前に、前記サンプルの内因性又は外因性のアナライト又は成分に関連付けられる得られたNMRスペクトル中の少なくとも1つのpH化学シフト不変参照ピークを電子的に評価することと、次いで、前記NMRスペクトル中のBCAAピークの位置を決定することとを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記電子的に取得することが、単一NMRスペクトル/サンプルに対して約10秒間〜5分間のNMR取得時間(AT)を用いて実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記電子的に取得することが、其々のサンプルNMRスペクトルに対して約16〜96スキャンで実施され、且つ前記BCAA濃度を電子的に計算することが、単一NMRスペクトル/サンプルを用いて実施される、請求項9に記載の方法。
- 前記サンプル中のリポタンパク質及びタンパク質のシグナルを低分子BCAAのシグナルよりも大幅に減衰するパルスシーケンスを送信することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記パルスシーケンスが、前記リポタンパク質及びタンパク質のシグナルを減衰する定義された遅延を有するカー・パーセル・メイブーム・ギル(CPMG)パルスシーケンスを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記CPMGパルスシーケンスが約60ms〜約400msの遅延を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記CPMGパルスシーケンスが約100msの遅延を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記CPMGパルスシーケンスが約200msの遅延を有し、前記方法が、前記CPMGパルスシーケンスに関連付けられる前記BCAAのシグナル強度の減衰に関連付けられる前記計算された濃度の定量誤差を電子的に補正することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- 前記CPMGパルスシーケンスが約300msの遅延を有し、前記方法が、前記CPMGパルスシーケンスに関連付けられる前記BCAAのシグナル強度の減衰に関連付けられる前記計算された濃度の定量誤差を電子的に補正することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- 前記CPMGパルスシーケンスが約400msの遅延を有し、前記方法が、前記CPMGパルスシーケンスに関連付けられる前記BCAAのシグナル強度の減衰に関連付けられる前記計算された濃度の定量誤差を電子的に補正することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が、第1のリポタンパク質パルスシーケンスを送信して、前記サンプルが前記NMR分光計内に存在する間に前記サンプル中のリポタンパク質及びタンパク質に関連付けられる第1のNMRスペクトルを取得することと、前記BCAAのNMRスペクトルを取得すべく前記第1のパルスシーケンスの前又は後でタンパク質及びリポタンパク質のシグナルを減衰するように構成された第2のパルスシーケンスを送信して、前記BCAAに関連付けられるNMRスペクトルを取得することとを含み、パルスシーケンス及び後続のNMRスペクトルが両方共、1サンプル当たり約2分間〜約6分間のNMRシグナル取得時間内で達成される、請求項1に記載の方法。
- 前記取得する工程の前に、其々のサンプルを前記NMR分光計内に流入することを更に含み、且つ前記取得することが、8時間当たり約50〜250個の未濾過サンプルの速度で其々のNMRスペクトルを逐次取得することにより実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記複数のBCAAが、バリン、イソロイシン、及びロイシンを含み、且つバリン及びロイシンが、取得されたNMRスペクトルにイソロイシンよりも少ないスキャンで関連付けられて定量される、請求項1に記載の方法。
- バリン及びロイシンを計算する為に用いられるNMRスペクトルが16〜96スキャンで生成され、且つイソロイシンを計算する為に用いられるNMRスペクトルが96スキャンで生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記電子的に計算することが、少なくとも正常生物学的濃度範囲の臨床関連濃度測定値を提供すべく各BCAAに対して其々の定義された線形濃度式を用いて実施される、請求項1に記載の方法。
- 臨床転帰若しくは疾患リスクを予測するか又は薬剤若しくは薬剤候補物質の有効性を同定する比又は加重指数を電子的に計算することを更に含み、前記比又は加重指数が、次のもの、即ち、(a)1種以上のBCAAの無単位シグナル若しくは計算濃度の少なくとも1つを含む被除数、(b)1種以上のBCAAの無単位シグナル若しくは計算濃度の少なくとも1つを含む除数、又は(c)1種以上のBCAAの無単位シグナル若しくは計算濃度の少なくとも1つを含む被除数及び除数の少なくとも1つを有する、請求項1に記載の方法。
- 臨床転帰若しくは疾患リスクを予測するか又は薬剤若しくは薬剤候補物質の有効性を同定する比及び/又は加重指数を電子的に計算することを更に含み、前記比及び/又は加重指数が、除数若しくは被除数又は除数及び被除数の両方に、1種以上のBCAAの無単位シグナル又は計算濃度の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 臨床転帰若しくは疾患リスクを予測するか又は薬剤若しくは薬剤候補物質の有効性を同定する比及び/又は加重指数を電子的に計算することを更に含み、前記比及び/又は加重指数が、除数若しくは被除数又は除数及び被除数の両方に、1種以上のBCAAの無単位シグナル又は計算濃度の少なくとも1つ及びアミノ酸の無単位シグナル又は濃度測定値を含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の工程を実施するように構成された少なくとも1つのプロセッサを含む、BCAAの測定値を提供するように構成された回路。
- in vitro患者生体サンプルを評価する為のコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータプログラム製品が、
媒体内に組み込まれたコンピュータ可読プログラムコードを有する非一時コンピュータ可読記憶媒体
を含み、前記コンピューター可読プログラムコードが、
定義された当てはめ関数を用いて其々の未濾過患者サンプルの分岐鎖状アミノ酸(BCAA)ピークを有するNMRスペクトルをデコンボリューションするように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
其々のBCAAに関連付けられるデコンボリューションされたスペクトルから無単位強度シグナルを計算するコンピュータ可読プログラムコードと、
無単位強度シグナルに対するBCAAの濃度を提供するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、を含み、
前記BCAAが、バリン、イソロイシン、及びロイシンを含み、且つ前記デコンボリューションすることが、タンパク質成分及びリポタンパク質成分を用いて当てはめられたベースラインを用いて実施される、
コンピュータプログラム製品。 - 方法請求項2〜26のいずれか一項を実施するように構成された、請求項28に記載のコンピュータプログラム製品。
- 其々のin vitro生体サンプルの少なくとも1つのNMRスペクトルを取得する為のNMR分光計であって、前記NMR分光計が静磁場B 0 を有する、NMR分光計と、
前記NMR分光計と通信状態の少なくとも1つのプロセッサであって、前記少なくとも1つのプロセッサが、其々の生体サンプルに対して、前記取得された少なくとも1つのNMRスペクトルを用いて、
定義された当てはめ関数により前記NMRスペクトルをデコンボリューションし、
其々のBCAAに関連付けられる前記デコンボリューションされたスペクトルから無単位強度シグナルを計算し、次いで、
前記計算された強度シグナルの値と、対応するBCAAの既知濃度との其々の相関を用いて、複数のBCAAの濃度を計算するように構成される、少なくとも1つのプロセッサと、を含み、
前記BCAAが、バリン、イソロイシン、及びロイシンを含み、且つ前記デコンボリューションすることが、タンパク質成分及びリポタンパク質成分を用いて当てはめられたベースラインを用いて実施される、
システム。 - 前記少なくとも1つのプロセッサが、前記デコンボリューションする工程の前に、其々のサンプルに対して、少なくとも1つの参照ピークを用いて、各NMRスペクトルの線形状及び/又は線幅の特性を計算により決定して、其々の個別のNMRスペクトルに関連付けられる磁場均一性特性の差を補正し、次いで、(a)異なる当てはめ関数及び/又は(b)異なる線幅を用いて異なるサンプルを異なる形で評価できるように、前記少なくとも1つの参照ピークに対応する線幅及び/又は線形状の当てはめ関数を有する定義されたデコンボリューションモデルを選択するように構成される、請求項30に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのプロセッサが、BCAAシグナルを定量すべく其々のNMRスペクトルをデコンボリューションする前に、前記サンプルの内因性又は外因性のアナライト又は成分に関連付けられる其々の取得されたNMRスペクトル中の少なくとも1つのpH化学シフト不変参照ピークを評価し、次いで、前記NMRスペクトル中のBCAAピークの位置を決定するように構成される、請求項30に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのプロセッサが、臨床転帰若しくは疾患リスクを予測するか又は薬剤若しくは薬剤候補物質の有効性を同定する比及び/又は加重指数を計算するように構成され、前記比及び/又は加重指数が、除数若しくは被除数又は除数及び被除数の両方に、1種以上のBCAAの無単位シグナル又は計算濃度の少なくとも1つを含む、請求項32に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのプロセッサが、各BCAAに対して、濃度対無単位強度シグナル相関の線形関数として定義されたスカラー濃度値を適用することにより、其々の濃度を計算する、請求項32に記載のシステム。
- 前記システムが、第1のリポタンパク質パルスシーケンスを送信して、前記サンプルが前記NMR分光計内に存在する間に前記サンプル中のリポタンパク質及びタンパク質に関連付けられる第1のNMRスペクトルを取得し、そして前記BCAAのNMRスペクトルを取得すべく前記第1のパルスシーケンスの前又は後でタンパク質及びリポタンパク質のシグナルを減衰するように構成された第2のパルスシーケンスを送信して、前記BCAAに関連付けられるNMRスペクトルを取得するように構成され、パルスシーケンス及び後続のNMRスペクトルが両方共、1サンプル当たり約2分間〜約6分間のNMRシグナル取得時間内で達成される、請求項32に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのプロセッサが、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成される、請求項32に記載のシステム。
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