JP6267221B2 - ２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式：
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６−アルキルである］
で表される２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの新規調製方法に関する。
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６−アルキルである］
で表される２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの新規調製方法に関する。
式Ｉの２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルは、活性薬剤及び農薬の調製のための汎用的な中間体である（例えば、Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559-1568）。
本発明は、さらに、式：
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンによって、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールによって場合により置換されている、（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
ｏは、０、１であり；
ｐは、０、１、２である］
で表されるＴＡＡＲ１作動薬又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製方法のための、本発明の方法の使用に関する。
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンによって、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールによって場合により置換されている、（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
ｏは、０、１であり；
ｐは、０、１、２である］
で表されるＴＡＡＲ１作動薬又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製方法のための、本発明の方法の使用に関する。
式ＩＩＩのＴＡＡＲ作動薬は、ＰＣＴ公報国際公開公報第2012/016879号に開示されている。
様々な合成法が当技術分野において記載されている。
Chikara Fukaya et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9) 2446-2458 (1990) は、例えば、最初に、４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンをトリメチルアルミニウムでメチル化し、次いで、メチル基をＫＭｎＯ４で酸化することを提案している。得られた収率は低く、その方法は、技術的規模に適用できない。
Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559-1568) は、２−トリフルオロピリジンからの、最初の脱プロトン化、その後の３位におけるヨウ素化、続く、ハロゲン移動、最後のカルボキシル化による、２−トリフルオロメチル−４−ピリジンカルボン酸の全収率４５％の調製を記載している。また、この合成法も技術的規模に適用できない。
Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1569-1575 は、２−トリフルオロメチルピリジンから開始し、これを−７０℃にてアミド塩基ＬＩＴＭＰ（Ｌｉ−２，２，５，５−テトラメチルピペリジン）で処理し、続いて二酸化炭素で処理する、合成法を記載している。この合成法は、所望の２−トリフルオロメチルイソニコチン酸に対して低い選択性を示し、高価なアミド塩基を適用し、同様に技術的規模で取り扱うことが困難である。
そのため、本発明の目的は、当技術分野において公知の方法からの公知の欠点を克服することが可能であり且つ技術的規模で実施することが可能である、方法を見いだすことであった。
本目的は、以下に概説されるような方法によって達成され得ることが見いだされた。
式：
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６−アルキルである］
で表される２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの調製方法であって、パラジウム錯体触媒の存在下での、式：
［式中、Ｘは、ハロゲン又は−ＯＳＯ２ＣＹ３であり、ここで、Ｙは、ハロゲンである］で表される２−トリフルオロメチルピリジン誘導体の変換を含む方法。
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６−アルキルである］
で表される２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの調製方法であって、パラジウム錯体触媒の存在下での、式：
［式中、Ｘは、ハロゲン又は−ＯＳＯ２ＣＹ３であり、ここで、Ｙは、ハロゲンである］で表される２−トリフルオロメチルピリジン誘導体の変換を含む方法。
以下の定義は、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基に関する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体ならびにヘキシル及びその異性体のような基によって例示される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指すが、特に塩素を指す。
用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる非芳香族の５員〜６員単環、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルを指す。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
式ＩＩの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体は市販されている。これらは、代替的に、ＰＣＴ国際公報国際公開公報第2011/161612号又はそこに引用されている文献の教示に従って合成され得る。
好適な式ＩＩの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体は、Ｘが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホニルである、２−トリフルオロメチルピリジン誘導体である。４−クロロ−２−トリフルオロピリジン（Ｘ＝塩素）が特に使用される。
好適なパラジウム錯体触媒は、市販されているか又は当業者に公知の方法に従ってインサイチューで調製され得るかのいずれかである。
これらは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（dppe）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（dppm）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（dppp）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９−ジメチルキサンテンから又はトリフェニルホスファンから選択される配位子との、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（CAS No.14220-64-5）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（CAS: 51364-51-3）、（酢酸パラジウム（ＩＩ）（CAS No.3375-31-3）又は塩化パラジウム（ＩＩ）（CAS No. 7647-10-1）から選択され得る。
１つの実施態様において、変換は、反応体Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、上記のとおりである）の存在下での、式ＩＩの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体と一酸化炭素（ＣＯ）との反応を含む。
特に、この変換のために選択されるパラジウム錯体触媒は、配位子１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）又は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（dppp）との塩化パラジウム（ＩＩ）、好ましくは、それらの市販されている形態の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体（CAS No.95464-05-4）及び（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（CAS No.59831-02-6）である。
変換は、５bar〜１００bar、より特に６０bar〜７０barのＣＯ圧下で実施され得る。
反応温度は、原則として、５０℃〜１７０℃の間、特に１２０℃〜１４０℃の間で選択される。
有利には、第三級アミンのような有機塩基、又は炭酸水素アルカリ又はリン酸アルカリのような無機塩基のいずれかより選択され得る塩基が存在する。有機塩基の好適な代表例は、トリエチルアミンのようなトリ−アルキルアミンであり、無機塩基の好適な代表例は、例えば、炭酸水素ナトリウム又はリン酸三カリウムである。
反応体Ｒ１ＯＨは、２−トリフルオロメチルイソニコチン酸を与える水（Ｒ１＝Ｈ）又は各２−トリフルオロメチルイソニコチン酸エステルを与えるＣ１−６−アルコール（Ｒ１＝Ｃ１−６−アルキル）のいずれかである。
特に、Ｃ１−４−アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール又はｔ−ブタノール、より特に、メタノール、エタノール又はｉ−プロパノール、さらにより特に、メタノールが使用される。
水を用いた変換の場合、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエーテル、あるいはメタノール、エタノール又はｉ−プロパノールのような低級アルコールから選択される有機溶媒が加えられ得る。テトラヒドロフランが特に好適であると見いだされた。
Ｃ１−６−アルコールを用いた変換の場合、一酸化炭素を用いた最初の変換に続き、塩化水素生成剤で処理して、完全なエステル形成を促進する。
好適な塩化水素生成剤は、塩化水素のような無機酸塩化物から、あるいは塩化チオニル又は塩化アセチルのような有機酸塩化物から選択され得る。塩化チオニルが最も好適であると見いだされた。
水素生成剤での処理は、通常、反応混合物の還流条件で実施される。
さらなる実施態様において、変換は、式ＩＶ：
で表されるニトリルを形成するための式Ｉの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体と金属シアン化物ＭＣＮ（式中、Ｍは、金属イオンを表す）との反応、ならびに式Ｉの２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルを形成するためのさらなる加水分解又はエステル化を含む。
で表されるニトリルを形成するための式Ｉの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体と金属シアン化物ＭＣＮ（式中、Ｍは、金属イオンを表す）との反応、ならびに式Ｉの２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルを形成するためのさらなる加水分解又はエステル化を含む。
この変換のために選択されるパラジウム錯体触媒は、原則として、配位子１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）又はｒａｃ−２−（ジ−tert.−ブチルホスフィノ）−１，１−ビナフチルとの、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体（CAS No.95464-05-4）、Ｐｄ（Ｐ−tert−Ｂｕ３）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はＰｄ（ＴＦＡ）２である。
好適な金属シアン化物ＭＣＮは、シアン化亜鉛、あるいはシアン化亜鉛とシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムとの混合物であるが、特に、シアン化亜鉛である。
反応温度は、通常、５０℃〜１２０℃の間で選択される。
反応は、好適な有機溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ．ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン中で行われるが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
式ＩＶのニトリルは、例えば、好適な溶媒による、例えばtert．メチルブチルエーテルによる抽出と溶媒の蒸発によって、反応混合物から単離され得る。粗ニトリルの真空蒸留は、ニトリルを高純度で与え得る。
式ＩＶのニトリルから式Ｉ（式中、Ｒ１＝水素）の２−トリフルオロメチルイソニコチン酸への加水分解は、水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ水酸化物から選択され得る好適な塩基を用いて実施される。
原則として、反応は、好適な溶媒中、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールのような低級アルコール中、還流条件で行われる。
生成物の単離は、塩酸水溶液での酸性化後に、濾過によって行われ得る。
式ＩＶのニトリルから式Ｉ（式中、Ｒ１＝Ｃ１−６−アルキル）の２−トリフルオロメチルイソニコチン酸エステルへのエステル化は、塩化水素ガス又は塩化水素生成剤の存在下、アルコールＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキルである）を用いて実施される。
特に、Ｃ１−４−アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール又はｔ−ブタノール、より特に、メタノール、エタノール又はｉ−プロパノール、さらにより特に、メタノールが使用される。
好適な塩化水素生成剤は、塩化水素のような無機酸塩化物から、あるいは塩化チオニル又は塩化アセチルのような有機酸塩化物から選択され得る。塩化アセチルが最も好適であると見いだされた。
反応は、原則として、各アルコールの還流条件下で行われる。
各エステルの単離は、好適な溶媒による、例えばtert．メチルブチルエーテルによる中和された反応混合物の抽出とその後の有機溶媒の蒸発によって行われ得る。
反応体Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、上記のとおりである）の存在下で、一酸化炭素（ＣＯ）を用いた、式ＩＩの２−トリフルオロメチルピリジン誘導体の変換を含む実施態様が好ましい。
上に示したように、本発明は、式：
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンによって、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールによって場合により置換されている、（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
ｏは、０、１であり；
ｐは、０、１、２である］
で表されるＴＡＡＲ１作動薬又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製方法における、本発明の方法の使用をさらに含む。
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンによって、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールによって場合により置換されている、（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
ｏは、０、１であり；
ｐは、０、１、２である］
で表されるＴＡＡＲ１作動薬又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製方法における、本発明の方法の使用をさらに含む。
式ＩＩＩの化合物は、例えば、ＰＣＴ公報国際公開公報第2012/016879号に従って、式Ｉの２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルと、式ＩＶ：
で表される場合により保護されたアリールアミンとを反応させることによって調製され得る。
で表される場合により保護されたアリールアミンとを反応させることによって調製され得る。
「場合により保護された」は、本文において、ヘテロシクロアルキル部分Ｒ２の窒素ヘテロ原子が一般的なアミノ保護基で、例えば、Ｂｏｃで保護されていることを意味する。その場合、当該方法は、例えば、酸性条件下でのアミノ保護基の除去をさらに含む。
実施例
略語：
略語：
実施例１
４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
還流冷却器、マグネチックスターラー及び不活性ガス供給路を備えた２５mlの丸底フラスコ中、１．６３ｇ（１０．０mmol）の４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジンを、室温で、４．９mlのシクロヘキサン及び０．０７７mlのＤＭＦで処理し、２．１９ml（２５．０mmol）の塩化オキサリルを加え、混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷まし、１８mlの水をゆっくり（ガス発生）滴下し、混合物を１８mlのＭＴＢＥで抽出し、分離した有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黒色の粗液体を１２mlのｎ−ヘキサンで処理し、室温で５分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．９ｇの４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンを黄色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １８１＋／Ｍ １８３＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
還流冷却器、マグネチックスターラー及び不活性ガス供給路を備えた２５mlの丸底フラスコ中、１．６３ｇ（１０．０mmol）の４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジンを、室温で、４．９mlのシクロヘキサン及び０．０７７mlのＤＭＦで処理し、２．１９ml（２５．０mmol）の塩化オキサリルを加え、混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷まし、１８mlの水をゆっくり（ガス発生）滴下し、混合物を１８mlのＭＴＢＥで抽出し、分離した有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黒色の粗液体を１２mlのｎ−ヘキサンで処理し、室温で５分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．９ｇの４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンを黄色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １８１＋／Ｍ １８３＋。
実施例２
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
７９２mlのメタノール中の７６．８ｇ（４２３mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン、７．６７ｇ（７．６７mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び８８．４ml（６３５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌した。粗混合物（約３０％の酸を含有する）を減圧下で約２０％の混合物まで濃縮し、３０．９ml（４２３mmol）の塩化チオニルでゆっくり処理し、１時間還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４５０mlの水及び４５０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過した。濾液から有機層を分離し、２２５mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを約２０mmbar/bp９７〜９９℃で蒸留して、８０．７ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル を無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
７９２mlのメタノール中の７６．８ｇ（４２３mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン、７．６７ｇ（７．６７mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び８８．４ml（６３５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌した。粗混合物（約３０％の酸を含有する）を減圧下で約２０％の混合物まで濃縮し、３０．９ml（４２３mmol）の塩化チオニルでゆっくり処理し、１時間還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４５０mlの水及び４５０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過した。濾液から有機層を分離し、２２５mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを約２０mmbar/bp９７〜９９℃で蒸留して、８０．７ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル を無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
実施例３
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルの調製
３．０mlのエタノール中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．２mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５０mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの０．５Ｍ ＨＣｌ及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、濁った明褐色の溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１１３mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを明褐色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２１９＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルの調製
３．０mlのエタノール中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．２mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５０mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの０．５Ｍ ＨＣｌ及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、濁った明褐色の溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１１３mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを明褐色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２１９＋。
実施例４
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステルの調製
３．０mlの２−プロパノール中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．２mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの０．５Ｍ ＨＣｌ及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、濁った明褐色の溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１３４mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステルを明褐色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２３３＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステルの調製
３．０mlの２−プロパノール中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．２mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの０．５Ｍ ＨＣｌ及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、濁った明褐色の溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１３４mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステルを明褐色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２３３＋。
実施例５
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルの調製
マグネチックスターラー及び不活性ガス供給路を備えた２５mlの丸底フラスコ中、１．６３ｇ（１０．０mmol）の２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オールを８．１５mlのジクロロメタンに溶解し、２．０４ml（１２．０mmol）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加え、溶液を０〜５℃まで冷却し、１．８６ml（１１．０mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、混合物を１０mlの０．５Ｍ ＨＣｌで抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＭＴＢＥを用いて１５ｇシリカで精製して、１．５８ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルを明黄色の油状物として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２９５＋。
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルの調製
マグネチックスターラー及び不活性ガス供給路を備えた２５mlの丸底フラスコ中、１．６３ｇ（１０．０mmol）の２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オールを８．１５mlのジクロロメタンに溶解し、２．０４ml（１２．０mmol）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加え、溶液を０〜５℃まで冷却し、１．８６ml（１１．０mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、混合物を１０mlの０．５Ｍ ＨＣｌで抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＭＴＢＥを用いて１５ｇシリカで精製して、１．５８ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルを明黄色の油状物として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２９５＋。
実施例６
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
４．０mlのメタノール中の２９５mg（１．０mmol）のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステル、１８．１mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物（約３０％の酸を含有する）を０．０７３ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの水及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、分離した有機層を４．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンで処理し、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、１３６mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
４．０mlのメタノール中の２９５mg（１．０mmol）のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルエステル、１８．１mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．２１ml（１．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物（約３０％の酸を含有する）を０．０７３ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの水及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、分離した有機層を４．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンで処理し、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、１３６mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
実施例７
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン臭化水素酸塩からの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
４．０mlのメタノール中の３０７mg（１．０mmol）の４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン臭化水素酸塩、１８．１mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．３５ml（２．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物（約３０％の酸を含有する）を０．０７３ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの水及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、分離した有機層を２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に１５分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１２mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン臭化水素酸塩からの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
４．０mlのメタノール中の３０７mg（１．０mmol）の４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン臭化水素酸塩、１８．１mg（０．０２２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．３５ml（２．５mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物（約３０％の酸を含有する）を０．０７３ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を４．０mlの水及び４．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、分離した有機層を２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に１５分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１２mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
実施例８
４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
３．０mlのメタノール中の１６５mg（０．６０mmol）の４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジン、１６．５mg（０．０２０mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．１２６ml（０．９０７mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を０．０４４ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、減圧下で蒸発させ、残渣を２．０mlの水及び２．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、明褐色の懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１０４mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを明褐色の液体として得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
３．０mlのメタノール中の１６５mg（０．６０mmol）の４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジン、１６．５mg（０．０２０mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体及び０．１２６ml（０．９０７mmol）のトリエチルアミンの混合物を、７０barのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌し、粗混合物を０．０４４ml（１．０mmol）の塩化チオニルで処理し、１時間還流し、減圧下で蒸発させ、残渣を２．０mlの水及び２．０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を濾過し、有機層を分離し、２．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルを得て、これを２．０mlのシクロヘキサンと共に室温で１０分間撹拌し、明褐色の懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１０４mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを明褐色の液体として得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
実施例９
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製
１．５mlのＴＨＦ及び１．５mlの水中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．０mgのＰｄＣｌ２（dppp）及び２１０mgの炭酸水素ナトリウムの混合物を、７０barのＣＯ下、１２０℃で２０時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去し、０．５mlの２Ｍ ＮａＯＨを加え、懸濁液を濾過した。清澄な溶液を０．５２mlの２５％塩酸で処理し、室温で１時間撹拌し、濾過し、白色の結晶を４０℃で乾燥させて、１４６mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸を得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １９１＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製
１．５mlのＴＨＦ及び１．５mlの水中の１８２mg（１．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、１８．０mgのＰｄＣｌ２（dppp）及び２１０mgの炭酸水素ナトリウムの混合物を、７０barのＣＯ下、１２０℃で２０時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去し、０．５mlの２Ｍ ＮａＯＨを加え、懸濁液を濾過した。清澄な溶液を０．５２mlの２５％塩酸で処理し、室温で１時間撹拌し、濾過し、白色の結晶を４０℃で乾燥させて、１４６mgの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸を得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １９１＋。
実施例１０
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの調製
４０．０mlのＤＭＦ中の４．０ｇ（２２．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンの混合物をアルゴンでフラッシュし、０．９８ｇ（１．７６mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（CAS: 12150-46-8）、１．０１ｇ（１．１０mmol）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（CAS: 51364-51-3）及び２．５９ｇ（２２．０mmol）のシアン化亜鉛を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、８５〜９０℃で１５時間撹拌し、黒色の混合物を５〜１０℃まで冷却し、１１０mlの水及び１１０mlのＭＴＢＥを加え、室温で３０分間撹拌し、次に、ガラス繊維フィルターで濾過し、フィルターケーキを１５mlのＭＴＢＥで洗浄し、濾液から有機層を分離し、１１０mlの水で２回洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４．２０ｇの粗２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルを得たが、これは不純物としてジベンジリデンアセトンを含有した。粗生成物を８．４０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次に、濾過し、フィルターケーキを４．０mlのＭＴＢＥで洗浄した。褐色の濾液を減圧下で蒸発させて、３．６０ｇの標記生成物を褐色の油状物として得て、これを１０mbar/b.p.５８〜６０℃で蒸留して、２．７５ｇの２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルを無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １７２＋。
４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンからの２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの調製
４０．０mlのＤＭＦ中の４．０ｇ（２２．０mmol）の４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンの混合物をアルゴンでフラッシュし、０．９８ｇ（１．７６mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（CAS: 12150-46-8）、１．０１ｇ（１．１０mmol）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（CAS: 51364-51-3）及び２．５９ｇ（２２．０mmol）のシアン化亜鉛を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、８５〜９０℃で１５時間撹拌し、黒色の混合物を５〜１０℃まで冷却し、１１０mlの水及び１１０mlのＭＴＢＥを加え、室温で３０分間撹拌し、次に、ガラス繊維フィルターで濾過し、フィルターケーキを１５mlのＭＴＢＥで洗浄し、濾液から有機層を分離し、１１０mlの水で２回洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４．２０ｇの粗２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルを得たが、これは不純物としてジベンジリデンアセトンを含有した。粗生成物を８．４０mlのＭＴＢＥで処理し、生じた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次に、濾過し、フィルターケーキを４．０mlのＭＴＢＥで洗浄した。褐色の濾液を減圧下で蒸発させて、３．６０ｇの標記生成物を褐色の油状物として得て、これを１０mbar/b.p.５８〜６０℃で蒸留して、２．７５ｇの２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルを無色の液体として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １７２＋。
実施例１１
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製
０．８６mlのエタノール中の１７２mg（１．０mmol）の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの混合物を、０．２０ｇ（５．０mmol）の水酸化ナトリウムで処理した。混合物を１．５時間還流し、室温まで冷まし、黄色の懸濁液を室温まで冷まし、３．０mlの水及び０．６５mlの塩酸を加えた。懸濁液を３０分間０〜５℃まで冷却し、濾過し、２．０mlの水で洗浄した。ベージュ色の結晶を４０℃/１５mbar/２時間で乾燥させ、０．１５ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸を得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １９１＋。
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製
０．８６mlのエタノール中の１７２mg（１．０mmol）の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの混合物を、０．２０ｇ（５．０mmol）の水酸化ナトリウムで処理した。混合物を１．５時間還流し、室温まで冷まし、黄色の懸濁液を室温まで冷まし、３．０mlの水及び０．６５mlの塩酸を加えた。懸濁液を３０分間０〜５℃まで冷却し、濾過し、２．０mlの水で洗浄した。ベージュ色の結晶を４０℃/１５mbar/２時間で乾燥させ、０．１５ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸を得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ １９１＋。
実施例１２
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
１．７０mlのメタノール中の１７２mg（１．０mmol）の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの混合物を、氷冷下、０．７１mlの塩化アセチルで処理し（塩化水素のインサイチュー生成）、溶液を４時間還流し、室温まで冷まし、減圧下で蒸発させ、残渣を１．０mlのＭＴＢＥで処理し、１．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．１６ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルからの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルの調製
１．７０mlのメタノール中の１７２mg（１．０mmol）の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニトリルの混合物を、氷冷下、０．７１mlの塩化アセチルで処理し（塩化水素のインサイチュー生成）、溶液を４時間還流し、室温まで冷まし、減圧下で蒸発させ、残渣を１．０mlのＭＴＢＥで処理し、１．０mlの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で抽出し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．１６ｇの２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステルを得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ： Ｍ ２０５＋。
Claims (12)
- 式：
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６−アルキルである］
で表される２−トリフルオロメチルイソニコチン酸又はそのエステルの調製方法であって、反応体Ｒ １ ＯＨ（式中、Ｒ １ は、上記のとおりである）の存在下及び配位子１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）との塩化パラジウム（ＩＩ）から選択されるパラジウム錯体触媒の存在下での、式：
［式中、Ｘは、ハロゲン又は−ＯＳＯ２ＣＹ３であり、ここで、Ｙは、ハロゲンである］
で表される２−トリフルオロメチルピリジン誘導体の一酸化炭素（ＣＯ）との反応を含む、方法。 - 反応が、５bar〜１００barのＣＯ圧下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 反応が、塩基の存在下で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
- 反応が、５０℃〜１７０℃の間の反応温度で実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 反応体Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキルである）を用いた反応の場合、一酸化炭素を用いた反応に続き、塩化水素生成剤で処理する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 塩化水素生成剤が、塩化チオニル又は塩化アセチルから選択される、請求項５に記載の方法。
- 塩化水素生成剤での処理が、反応混合物の還流条件で実施される、請求項５又は６に記載の方法。
- Ｒ１が、水素、メチル、エチル又はｉ−プロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｘが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- Ｘが、塩素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 式：
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンによってか、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールによって場合により置換されている、（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
ｏは、０、１であり；
ｐは、０、１、２である］
で表されるＴＡＡＲ１作動薬又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法の使用。
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