JP6261564B2 - 4-Hydroperoxy-trans-2-decenoic acid derivative and pharmaceutical containing the same - Google Patents
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Description
本発明は、新規な4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。具体的には、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)などの神経栄養因子様の作用を有する4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。 The present invention relates to a novel 4-hydroperoxy-trans-2-decenoic acid derivative and a medicament containing the same. Specifically, it relates to a 4-hydroperoxy-trans-2-decenoic acid derivative having a neurotrophic factor-like action such as nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and a pharmaceutical containing the same. .
神経細胞は情報伝達機能を有する細胞であり、その損傷は重大な脳神経機能の喪失となって現れる。脳、脊髄の中枢神経では軸索の再生はほとんど期待できず、神経細胞に損傷、変性がある場合、神経細胞を保護し、活性化する必要がある。そのような生態防御機構として、神経細胞の分化、生存維持、シナプスの機能亢進及び損傷した神経軸索の再生、修復を担う神経栄養因子の役割が不可欠である。 A nerve cell is a cell having an information transmission function, and its damage appears as a serious loss of cranial nerve function. In the central nerves of the brain and spinal cord, regeneration of axons can hardly be expected. When nerve cells are damaged or degenerated, they need to be protected and activated. As such an ecological defense mechanism, the role of neurotrophic factors responsible for neuronal differentiation, survival maintenance, synaptic hyperfunction and regeneration and repair of damaged nerve axons is indispensable.
神経栄養因子の中でも、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3(NT-3)及びニューロトロフィン−4/5(NT-4/5)などは神経成長因子(NGF)をプロトタイプとして50%以上の配列ホモロジーをもつニューロトロフィンファミリーを構成する。細胞外に分泌されたニューロトロフィンが神経細胞膜上の高親和性受容体(Trks)と結合すると、神経細胞内で3つの方向にシグナルが伝達されるが、その一つであるMAPキナーゼ(mitogen-activated protein (MAP) kinases/extracellular signal-regulated protein kinases 1/2 (ERK1/2))の活性化(リン酸化)を含むMAPキナーゼ情報伝達経路の活性化を介して転写因子のCREB(cAMP-response element binding protein)が活性化され、数多くの遺伝子発現が制御される。したがって、MAPキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化できれば、神経細胞の変性や細胞死が成因となる神経障害への臨床応用に活用できる可能性がある。また、脳由来神経栄養因子(BDNF)といくつかの疾患との関連についての報告がある。 Among neurotrophic factors, nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), neurotrophin-4 / 5 (NT-4 / 5), etc. are nerves. Using a growth factor (NGF) as a prototype, a neurotrophin family with 50% sequence homology is constructed. When neurotrophin secreted outside the cell binds to a high-affinity receptor (Trks) on the nerve cell membrane, a signal is transmitted in three directions in the nerve cell, one of which is MAP kinase (mitogen) -Activated protein (MAP) kinases / extracellular signal-regulated protein kinases 1/2 (ERK1 / 2)) through activation of MAP kinase signal transduction pathway including phosphorylation CREB (cAMP- response element binding protein) is activated, and many gene expressions are controlled. Therefore, if signal transduction via the MAP kinase signal transduction pathway can be activated, there is a possibility that it can be utilized for clinical application to neuropathy caused by neuronal degeneration or cell death. There are also reports on the relationship between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and several diseases.
脳由来神経栄養因子(BDNF)の遺伝子多型に関する研究により、特定の多型が、パーキンソン病と関連するとの報告(非特許文献1参照)、アルツハイマー病と関連するとの報告(非特許文献2参照)、うつ病と関連するとの報告(非特許文献3参照)、双極性うつ病と関連するとの報告(非特許文献4参照)、不安症と関連するとの報告(非特許文献5参照)がある。ハンチントン病の遺伝子変異マウスのシナプス機能低下が脳由来神経栄養因子(BDNF)の投与で回復するとの報告(非特許文献6参照)やMAPキナーゼリン酸化阻害剤の投与により抑うつ状態を惹起するとの報告(非特許文献7参照)がある。 Based on research on gene polymorphisms of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), reports that specific polymorphisms are associated with Parkinson's disease (see Non-Patent Document 1), reports that it is associated with Alzheimer's disease (see Non-Patent Document 2) ), Reports related to depression (see non-patent document 3), reports related to bipolar depression (see non-patent document 4), reports related to anxiety (see non-patent document 5) . Reports that synaptic function decline in Huntington's disease mutant mice is recovered by administration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (see Non-Patent Document 6) and that MAP kinase phosphorylation inhibitor causes depression (See Non-Patent Document 7).
神経栄養因子は、上記の脳由来神経栄養因子(BDNF)の例でもわかるように、特定の神経疾患に対する治療効果を示し、軸索を発芽させ、伸長させる作用を有する。しかし、神経栄養因子は高分子量のタンパク質であるため、末梢から投与をしても血液脳関門を通過できず、脳に到達するのが困難という問題がある。そこで、低分子量で神経栄養因子様の作用を有する医薬や神経栄養因子の産生・分泌を促進する医薬を開発する試みがなされている。 As can be seen from the above example of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the neurotrophic factor has a therapeutic effect on a specific neurological disease, and has an action of germinating and extending axons. However, since neurotrophic factor is a high molecular weight protein, there is a problem that it is difficult to reach the brain because it cannot pass through the blood-brain barrier even if administered from the periphery. Therefore, an attempt has been made to develop a medicine having a low molecular weight and a neurotrophic factor-like action and a medicine that promotes production and secretion of the neurotrophic factor.
従来、所定の一般式を有する化合物を含有する神経栄養因子様作用剤についての提案(特許文献1、特許文献2)がある。所定の一般式を有する化合物を含有する神経栄養因子の産生・分泌促進剤の提案(特許文献3〜特許文献5参照)や脂肪酸化合物、その塩またはそれらのプロドラッグを含有する神経再生促進剤の提案(特許文献6参照)がある。 Conventionally, there are proposals for neurotrophic factor-like agents containing compounds having a predetermined general formula (Patent Document 1, Patent Document 2). Proposal of a neurotrophic factor production / secretion promoter containing a compound having a predetermined general formula (see Patent Literature 3 to Patent Literature 5), and a nerve regeneration promoter containing a fatty acid compound, a salt thereof or a prodrug thereof. There is a proposal (see Patent Document 6).
また、所定の一般式を有する化合物を含有し、アストロサイトのGABA A受容体応答の低下を改善して神経変性疾患などを予防・治療する薬剤の提案(特許文献7参照)がある。 In addition, there is a proposal of a drug containing a compound having a predetermined general formula and preventing or treating a neurodegenerative disease or the like by improving a decrease in GABA A receptor response of astrocytes (see Patent Document 7).
また、炭素数6〜10の中鎖脂肪酸、又は炭素数6〜10の中鎖脂肪酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびn−ブチルエステル化合物を有効成分とする神経細胞分化誘導剤の提案がある(特許文献8参照)。 In addition, there is a proposal of a neuronal cell differentiation inducer containing a medium chain fatty acid having 6 to 10 carbon atoms or a methyl ester, ethyl ester, propyl ester or n-butyl ester compound of a medium chain fatty acid having 6 to 10 carbon atoms as an active ingredient. Yes (see Patent Document 8).
また、脂肪酸又は脂肪酸エステルが神経栄養因子様の作用を有することが報告されている(特許文献9参照)。 In addition, it has been reported that fatty acids or fatty acid esters have a neurotrophic factor-like action (see Patent Document 9).
また、界面活性物質の前駆体として三級アミノ基を有する脂肪酸アミドが報告されている(特許文献10参照)。 Further, fatty acid amides having a tertiary amino group have been reported as a precursor of a surfactant (see Patent Document 10).
さらに、トランス−2−デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が、神経栄養因子様の作用や抗がん剤投与による副作用軽減作用を有することが報告されている(特許文献11参照)。 Furthermore, it has been reported that a trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a neurotrophic factor-like action or an effect of reducing side effects caused by administration of an anticancer agent (see Patent Document 11). .
本発明は、優れた神経栄養因子様の作用を有する化合物を提供することを目的とする。本発明は、当該化合物を有効成分として含む医薬を提供することをも目的とする。 An object of the present invention is to provide a compound having an excellent neurotrophic factor-like action. Another object of the present invention is to provide a medicament containing the compound as an active ingredient.
本発明者等が上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸エステル等が、優れた神経栄養因子様の作用を有することを見出した。かかる知見に基づき更に研究を行うことにより、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies by the present inventors to solve the above problems, it was found that 4-hydroperoxy-trans-2-decenoic acid ester has an excellent neurotrophic factor-like action. . Further research based on this knowledge has led to the completion of the present invention.
即ち、本発明は以下の化合物及び当該化合物を含有する医薬を提供する。 That is, this invention provides the following compound and the pharmaceutical containing the said compound.
項1 一般式(1): Item 1 General formula (1):
(式中、Zは−O−、−S−又は−NR’−を示し、R’は水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基を示し、Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基を示し、或いは、R’及びRは隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよく、当該環は置換基を有していてもよく、基:−OORAはデセン酸骨格の4〜10位のいずれか1個の炭素原子と結合しており、RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基、又はシリル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。Wherein Z represents —O—, —S— or —NR′—, R ′ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, R represents a hydrogen atom, A substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R ′ and R may form a ring with an adjacent nitrogen atom, and the ring may have a substituent. Well, the group: -OOR A is bonded to any one carbon atom at positions 4 to 10 of the decenoic acid skeleton, and RA is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an acyl group, or a silyl group. Group.)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
項2 一般式(1)において、基:−OORAがデセン酸骨格の4位の炭素原子と結合している項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。Item 2 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein in the general formula (1), the group: -OOR A is bonded to the 4-position carbon atom of the decenoic acid skeleton.
項3 一般式(1)において、RAが水素原子である項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。Item 3 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1 or 2, wherein R A is a hydrogen atom in General Formula (1).
項4 一般式(1)において、Zが−O−である項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in General Formula (1), Z is —O—.
項5 項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 Item 5 A medicament comprising the compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
項6 神経栄養因子様作用剤である項5に記載の医薬。 Item 6. The medicine according to Item 5, which is a neurotrophic factor-like agent.
項7 神経障害の予防又は治療剤である項5に記載の医薬。 Item 7. The pharmaceutical according to Item 5, which is a preventive or therapeutic agent for neuropathy.
項8 神経障害が神経変性疾患である項7に記載の医薬。 Item 8. The pharmaceutical according to Item 7 , wherein the neuropathy is a neurodegenerative disease.
項9 神経変性疾患が、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性ニューロパシー、又は視神経疾患の緑内障である項8に記載の医薬。 Item 9 The neurodegenerative disease is dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), diabetic neuropathy, or glaucoma of optic neuropathy. Item 9. The medicine according to Item 8.
項10 神経障害が精神疾患である項7に記載の医薬。 Item 10 The pharmaceutical according to Item 7, wherein the neurological disorder is a mental illness.
項11 精神疾患がうつ病である項10に記載の医薬。 Item 11. The medicine according to Item 10, wherein the mental illness is depression.
項12 精神疾患が不安障害(神経症)である項10に記載の医薬。 Item 12. The medicine according to Item 10, wherein the mental disease is anxiety disorder (neuropathy).
項13 脊髄損傷の治療剤又は修復剤である項5に記載の医薬。 Item 13. The medicine according to Item 5, which is a therapeutic agent or a repair agent for spinal cord injury.
項14 項7〜13のいずれかに記載の疾患又は病態の患者に、項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(或いは、項5に記載の医薬)の有効量を投与することを特徴とする項7〜13のいずれかに記載の疾患の治療方法。 Item 14 A patient having the disease or condition according to any one of Items 7 to 13, the compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (or the medicine according to Item 5). Item 14. The method for treating a disease according to any one of Items 7 to 13, wherein an effective amount is administered.
項15 項7〜13のいずれかに記載の疾患を治療するための医薬の製造における項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(或いは、項5に記載の医薬)の使用。 Item 15 The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (or an item according to Item 5) in the manufacture of a medicament for treating the disease according to any one of Items 7 to 13. (Medicine) use.
本発明の化合物は、優れた神経栄養因子様作用を有しているため、神経栄養因子様作用剤として用いられる。この神経栄養因子様作用剤は、神経栄養因子様の作用でMAPキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化し、安全性の高い神経障害の予防又は治療剤として有用である。 Since the compound of the present invention has an excellent neurotrophic factor-like action, it is used as a neurotrophic factor-like agent. This neurotrophic factor-like agent activates signal transduction via the MAP kinase signal transduction pathway by a neurotrophic factor-like action, and is useful as a highly safe preventive or therapeutic agent for neuropathy.
神経障害の中で、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性ニューロパシー又は視神経疾患の緑内障等の神経変性疾患の予防又は治療剤(改善剤)として有用である。 Among neuropathies, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), diabetic neuropathy or glaucoma of optic neuropathy It is useful as a preventive or therapeutic agent (improving agent).
また、神経障害の中で、特に精神疾患の予防又は治療剤(改善剤)として有用である。精神疾患の中でうつ病や不安障害(神経症)の予防又は改善剤として有用である。特にうつ病や不安障害(神経症)の予防又は治療剤(改善剤)として、即効性の抗うつ効果及び抗不安効果が発揮される。 Further, it is useful as a preventive or therapeutic agent (improving agent) for mental disorders, particularly among neurological disorders. It is useful as an agent for preventing or improving depression and anxiety disorder (neuropathy) among mental disorders. In particular, immediate antidepressant effects and anxiolytic effects are exhibited as preventive or therapeutic agents (improving agents) for depression and anxiety disorders (neuropathy).
また、本発明の神経栄養因子様作用剤は、脊髄損傷の治療剤(修復剤)として有用であり、特に、損傷部位以外の体内部位への投与による脊髄損傷の修復に用いることができる。 The neurotrophic factor-like agent of the present invention is useful as a therapeutic agent (restoration agent) for spinal cord injury, and can be used particularly for the repair of spinal cord injury by administration to a body site other than the damaged site.
以下に本発明について詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
1.本発明化合物
本発明化合物は、4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体に関する。具体的には、一般式(1): 1. The compound of the present invention relates to a 4-hydroperoxy-trans-2-decenoic acid derivative. Specifically, the general formula (1):
(式中、Zは−O−、−S−又は−NR’−を示し、R’は水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基を示し、Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基を示し、或いは、R’及びRは隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよく、当該環は置換基を有していてもよく、基:−OORAはデセン酸骨格の4〜10位のいずれか1個の炭素原子と結合しており、RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基、又はシリル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。Wherein Z represents —O—, —S— or —NR′—, R ′ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, R represents a hydrogen atom, A substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R ′ and R may form a ring with an adjacent nitrogen atom, and the ring may have a substituent. Well, the group: -OOR A is bonded to any one carbon atom at positions 4 to 10 of the decenoic acid skeleton, and RA is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an acyl group, or a silyl group. Group.)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Rで示される置換若しくは非置換アルキル基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数1〜15のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数1〜6の鎖状又は分岐状のアルキル基、より好ましくは炭素数1〜3の鎖状又は分岐状のアルキル基(特に、エチル、プロピル基)が挙げられる。 The “alkyl group” in the substituted or unsubstituted alkyl group represented by R is, for example, a straight chain such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group or the like. Examples thereof include a branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms ( In particular, ethyl and propyl groups) may be mentioned.
当該「アルキル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アリール基、カルボキシル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、イミノ基等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アリール基等が好ましい。当該「アルキル基」は上記からなる群より選ばれる少なくとも1個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the substituent of the “alkyl group” include a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, a carboxyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, an alkylamino group, a dialkylamino group, and an arylamino group. , Alkoxy groups, aryloxy groups, nitro groups, cyano groups, mercapto groups, imino groups and the like. Of these, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group and the like are preferable. The “alkyl group” may be substituted with at least one (preferably 1 to 3) substituent selected from the group consisting of the above.
Rで示される置換若しくは非置換シクロアルキル基における「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等の炭素数3〜8のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数3〜6のシクロアルキル基が挙げられる。 Examples of the “cycloalkyl group” in the substituted or unsubstituted cycloalkyl group represented by R include C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl groups, and the like. Includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
当該「シクロアルキル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、イミノ基等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、アリール基等が好ましい。当該「シクロアルキル基」は上記からなる群より選ばれる少なくとも1個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the substituent of the “cycloalkyl group” include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, an alkylamino group, a dialkylamino group, and an arylamino group. Group, alkoxy group, aryloxy group, nitro group, cyano group, mercapto group, imino group and the like. Of these, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, and the like are preferable. The “cycloalkyl group” may be substituted with at least one (preferably 1 to 3) substituent selected from the group consisting of the above.
Zが−NR’−の場合、R’で示される置換若しくは非置換アルキル基、及び置換若しくは非置換シクロアルキル基は、上記Rで示されるそれぞれの基と同義である。なお、R及びR’は同一又は異なっていてもよい。 When Z is —NR′—, the substituted or unsubstituted alkyl group and substituted or unsubstituted cycloalkyl group represented by R ′ have the same meanings as the respective groups represented by R. R and R ′ may be the same or different.
R’及びRは隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよく、形成される「環」としては含窒素ヘテロ環が挙げられ、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピロール等が挙げられる。 R ′ and R may form a ring together with the adjacent nitrogen atom, and examples of the “ring” formed include nitrogen-containing heterocycles, and examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, pyrrole and the like. .
当該「環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、イミノ基等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、アリール基等が好ましい。当該「環」は上記からなる群より選ばれる少なくとも1個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the substituent of the “ring” include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an arylamino group, Examples include an alkoxy group, an aryloxy group, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, and an imino group. Of these, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, and the like are preferable. The “ring” may be substituted with at least one (preferably 1 to 3) substituent selected from the group consisting of the above.
上記で特筆した以外の「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル基等の炭素数1〜4の鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。 Examples of the “alkyl group” other than those specially mentioned above include linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-butyl groups. Groups.
本明細書において「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、クロチル、2−ペンテニル等の炭素数2〜6の鎖状又は分岐状のアルケニル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “alkenyl group” include chain or branched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, allyl, crotyl, 2-pentenyl and the like.
本明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
本明細書において「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ基等の鎖状又は分岐状の炭素数1〜6のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数1〜3の鎖状又は分岐状のアルコキシ基である。 In the present specification, examples of the “alkoxy group” include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy groups, preferably 1 to 1 carbon atoms. 3 chain-like or branched alkoxy groups.
本明細書において「アシル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル基等の炭素数2〜6のアルカノイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “acyl group” include alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanoyl groups.
本明細書において「アリール基」としては、例えば、フェニル、トルイル、ナフチル、フェナンスリル基等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “aryl group” include phenyl, toluyl, naphthyl, phenanthryl group and the like.
本明細書において「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等のアリール基で置換された炭素数1〜4の鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “aralkyl group” include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an aryl group such as benzyl, phenethyl, or phenylpropyl.
本明細書において「シリル基」としては、例えば、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等のトリ(炭素数1〜4アルキル)シリル基等);トリアリールシリル基(例えば、トリフェニルシリル基等);アルキルジアリールシリル基(例えば、tert−ブチルジフェニルシリル基等)等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “silyl group” include trialkylsilyl groups (for example, tri (C 1-4 alkyl) silyl such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group). Groups); triarylsilyl groups (for example, triphenylsilyl groups); alkyldiarylsilyl groups (for example, tert-butyldiphenylsilyl groups) and the like.
一般式(1)における炭素−炭素二重結合はトランス体を意味する。 The carbon-carbon double bond in the general formula (1) means a trans isomer.
基:−OORAの置換位置として好ましくはデセン酸骨格の4位の炭素原子である。The substitution position of the group: —OOR A is preferably a carbon atom at the 4-position of the decenoic acid skeleton.
基:−OORAがデセン酸骨格の4〜9位の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子は不斉炭素となりうるが、その立体配置はS体、R体又はその混合物(等量混合物を含む)のいずれをも包含する。When the group: —OOR A is bonded to the 4th to 9th carbon atoms of the decenoic acid skeleton, the carbon atom may be an asymmetric carbon, but the steric configuration is S form, R form or a mixture thereof (an equivalent mixture Inclusive).
RAとして好ましくは水素原子である。R A is preferably a hydrogen atom.
Zとして好ましくは、−O−である。 Z is preferably -O-.
Rとして好ましくは、水素原子;アリール基(特に、フェニル基)、アルコキシ基(特に、炭素数1〜3のアルコキシ基)等で置換されていてもよい鎖状又は分岐状の炭素数1〜4のアルキル基;アルキル基(特に、炭素数1〜3のアルキル基)等で置換されていてもよいシクロアルキル基等が挙げられる。 R is preferably a hydrogen atom; an aryl group (particularly a phenyl group), an alkoxy group (particularly an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms) or the like, which may be substituted with a chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group (particularly an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) or the like.
一般式(1)で表される化合物のうち好ましいものとして、一般式(1A): Among the compounds represented by the general formula (1), the general formula (1A):
(式中、R及びZは前記に同じ。)
で表される化合物が挙げられる。(In the formula, R and Z are the same as above.)
The compound represented by these is mentioned.
一般式(1)で表される化合物は、上述した遊離の形態はもちろん、塩、溶媒和物、プロドラッグの形態をも取り得る。塩を形成する場合、医薬として用いる場合には、薬学的に許容される塩の形態が好適である。塩の例としては、無機酸塩(例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸等の塩)、有機酸塩(例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、グリコール酸等の塩);又は、アルカリ金属塩(例えば、ナリチウム、ナトリウム、カリウム等の塩)、アンモニウム塩(例えば、NH4 +との塩、第4級アンモニウム塩等)等が挙げられる。The compound represented by the general formula (1) can take the form of salts, solvates and prodrugs as well as the above-mentioned free form. When a salt is formed, a pharmaceutically acceptable salt form is suitable for use as a pharmaceutical. Examples of salts include inorganic acid salts (eg, salts of phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.), organic acid salts (eg, salts of citric acid, tartaric acid, lactic acid, glycolic acid, etc.); or alkali metal salts (For example, salts of sodium, sodium, potassium, etc.), ammonium salts (for example, salts with NH 4 + , quaternary ammonium salts, etc.) and the like.
溶媒和物としては、水和物、アルコール和物などが挙げられる。 Examples of solvates include hydrates and alcohol solvates.
一般式(1)で表される化合物が不斉炭素を含む場合には、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種の異性体も包含する。当該化合物が結晶となる場合には、形成しうる各種の結晶形(結晶多形)をも包含する。 When the compound represented by the general formula (1) contains an asymmetric carbon, various isomers such as an optically active substance, a racemate, and a diastereomer are also included. When the compound becomes a crystal, various crystal forms (crystal polymorphs) that can be formed are also included.
2.本発明化合物の製法
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば次のようにして製造することができる。 2. Production Method of the Compound of the Present Invention The compound represented by the general formula (1) which is the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
一般式(1A)で表される化合物は、一般式(2)で表されるデカ−2,4−ジエン酸誘導体を、酸化反応に付すことにより製造することができる。当該酸化反応は、例えば、Chemistry Letters, pp. 2165-2168, 1992 の記載に従い又は準じて製造することができる。 The compound represented by the general formula (1A) can be produced by subjecting a deca-2,4-dienoic acid derivative represented by the general formula (2) to an oxidation reaction. The oxidation reaction can be produced, for example, according to or in accordance with the description in Chemistry Letters, pp. 2165-2168, 1992.
(式中、Z及びRは前記に同じ。)
具体的には、一般式(2)で表される化合物に、酸素雰囲気下、コバルト化合物及びシラン化合物を反応させて、一般式(1A)で表される化合物を製造することができる。(In the formula, Z and R are the same as above.)
Specifically, the compound represented by the general formula (2) can be reacted with a cobalt compound and a silane compound in an oxygen atmosphere to produce the compound represented by the general formula (1A).
本反応は、通常、溶媒中で実施することができ、当該溶媒としては、例えば、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、酢酸エステル類(例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、アセトニトリル、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン、キシレン等)等が挙げられる。このうち、1種単独又は2種以上の混合溶媒を用いることができる。 This reaction can usually be carried out in a solvent. Examples of the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform). , 1,2-dichloroethane, etc.), acetate esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, etc.), ethers (eg, diethyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acetonitrile, aromatic And hydrocarbons (for example, toluene, xylene, etc.). Among these, 1 type independent or 2 or more types of mixed solvents can be used.
コバルト化合物は本酸化反応において触媒として働く。コバルト化合物としては、例えば、コバルト(II)とポルフィリン系化合物とを含むコバルト錯体が挙げられ、具体的には、[5,10,15,20−テトラ(2,6−ジクロロフェニル)ポルフィリナト]コバルト(II)(CoTDCPP)、(5,10,15,20−テトラフェニルポルフィリナト)コバルト(II)(CoTPP)、[5,10,15,20−テトラ(4−カルボエトキシフェニル)ポルフィリナト]コバルト(II)(CoTCMPP)、(2,3,7,8,12,12,17,18−オクタエチルポルフィリナト)コバルト(II)(CoOEP)等が挙げられる。 The cobalt compound acts as a catalyst in this oxidation reaction. Examples of the cobalt compound include a cobalt complex containing cobalt (II) and a porphyrin-based compound. Specifically, [5,10,15,20-tetra (2,6-dichlorophenyl) porphyrinato] cobalt ( II) (CoTDCPP), (5,10,15,20-tetraphenylporphyrinato) cobalt (II) (CoTPP), [5,10,15,20-tetra (4-carboethoxyphenyl) porphyrinato] cobalt (II ) (CoTCMPP), (2,3,7,8,12,12,17,18-octaethylporphyrinato) cobalt (II) (CoOEP) and the like.
コバルト化合物の使用量は触媒量とすることができ、一般式(2)で表される化合物1モルに対し、通常、0.0001〜0.5モル、好ましくは0.0005〜0.3モル、より好ましくは0.001〜0.2モルである。 The amount of the cobalt compound used can be a catalytic amount, and is usually 0.0001 to 0.5 mol, preferably 0.0005 to 0.3 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (2). More preferably, it is 0.001-0.2 mol.
シラン化合物としては、例えば、トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリプロピルシラン等)、トリフェニルシラン、ジアルキルシラン(例えば、クロロジメチルシラン等)、ジフェニルシラン等が挙げられる。好ましくは、トリアルキルシラン(特に、トリエチルシラン)である。 Examples of the silane compound include trialkylsilane (for example, trimethylsilane, triethylsilane, tripropylsilane, etc.), triphenylsilane, dialkylsilane (for example, chlorodimethylsilane, etc.), diphenylsilane, and the like. Trialkylsilane (particularly triethylsilane) is preferable.
シラン化合物の使用量は、一般式(2)で表される化合物1モルに対し、通常、1〜10モル、好ましくは1.01〜3モル、より好ましくは1.1〜1.5モルである。 The usage-amount of a silane compound is 1-10 mol normally with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (2), Preferably it is 1.01-3 mol, More preferably, it is 1.1-1.5 mol. is there.
反応温度は、通常、0〜100℃程度(好ましくは0〜30℃程度)であり、反応時間は、通常、1〜10時間程度である。 The reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C. (preferably about 0 to 30 ° C.), and the reaction time is usually about 1 to 10 hours.
反応終了後は、公知の単離及び精製方法を用いて、一般式(1A)で表される化合物を得る。また、必要に応じ、公知の方法を用いて塩の形態に変換することもできる。 After completion of the reaction, the compound represented by the general formula (1A) is obtained using a known isolation and purification method. Moreover, it can also convert into a salt form using a well-known method as needed.
一般式(1)で表される化合物のうちRAが水素原子であるハイドロパーオキシ基(−OOH)含有化合物は、上記の反応に従い又は準じて、必要ならば更にJournal of Organic Chemistry, 70(1), 251-260; 2005等の記載を参照して、対応するジエン化合物を酸化反応に付することにより製造することができる。Among the compounds represented by the general formula (1), a hydroperoxy group (—OOH) -containing compound in which R A is a hydrogen atom may be further prepared according to or according to the above reaction, if necessary, in Journal of Organic Chemistry, 70 ( 1), 251-260; 2005, etc., and can be produced by subjecting the corresponding diene compound to an oxidation reaction.
更に、一般式(1B)で表される化合物は、公知の反応を用いて、一般式(1A)で表されるハイドロパーオキシ基含有化合物に基:RBを導入することにより製造することができる。Further, the compound represented by the general formula (1B), using the known reaction, the hydroperoxy group-containing compound represented by the general formula (1A) group: be prepared by introducing the R B it can.
(式中、RBはアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基、又はシリル基を示し、Z及びRは前記に同じ。)
一般式(1B)で表される化合物のうち、RBがアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である化合物は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 45(6), 1374-1378; 2002、Organic & Biomolecular Chemistry, 1(9), 1522-1527; 2003、Science of Synthesis, 38, 205-229; 2009 等の記載に従い又は準じて製造することができる。(In the formula, R B represents an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an acyl group, or a silyl group, and Z and R are the same as above.)
Among the compounds represented by the general formula (1B), compounds in which R B is an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group include, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 45 (6), 1374-1378; 2002, Organic & Biomolecular Chemistry, 1 (9), 1522-1527; 2003, Science of Synthesis, 38, 205-229; 2009 and the like.
一般式(1B)で表される化合物のうち、RBがアシル基である化合物は、例えば、Journal of Organic Chemistry, 77(3), 1233-1243; 2012等の記載に従い又は準じて製造することができる。Among the compounds represented by the general formula (1B), a compound in which R B is an acyl group should be produced according to or according to the description in, for example, Journal of Organic Chemistry, 77 (3), 1233-1243; 2012 Can do.
一般式(1B)で表される化合物のうち、RBがシリル基である化合物は、例えば、Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (6), 448-9; 1990、Journal of Organic Chemistry, 77(3), 1233-1243; 2012 等の記載に従い又は準じて製造することができる。Among the compounds represented by the general formula (1B), compounds in which R B is a silyl group include, for example, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (6), 448-9; 1990, Journal of Organic Chemistry, 77 (3), 1233-1243; 2012, etc.
一般式(1)で表される化合物のうちRAがアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基、又はシリル基である化合物は、上記の反応に従い又は準じて、対応するハイドロパーオキシ基含有化合物(一般式(1)で表される化合物のうちRAが水素原子である化合物)に基:RBを導入することにより製造することができる。Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which R A is an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an acyl group, or a silyl group has a corresponding hydroperoxy group according to or according to the above reaction. It can manufacture by introduce | transducing group: RB into a compound (compound whose RA is a hydrogen atom among the compounds represented by General formula (1)).
3.本発明化合物の医薬用途
本発明の化合物は、神経栄養因子様作用を有するため神経栄養因子様作用剤として有用である。 3. Medicinal Use of the Compound of the Present Invention Since the compound of the present invention has a neurotrophic factor-like action, it is useful as a neurotrophic factor-like action agent.
本発明の化合物は、神経細胞に対して、神経栄養因子ファミリーであるニューロトロフィン(代表的なものはBDNF)に類似する細胞内シグナルを生成することから、BDNFとの関連性が指摘される多くの神経障害の予防又は治療に有用である。神経障害とは、神経細胞の変性又は細胞死に起因しその機能が損なわれる病態をいい、神経変性疾患、精神疾患を含む。神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性ニューロパシー、視神経疾患の緑内障などをいう。精神疾患は、うつ病(双極性うつ病を含む)、不安障害(神経症)、総合失調症等をいう。 The compound of the present invention generates an intracellular signal similar to neurotrophin (typically BDNF), which is a neurotrophic factor family, to neuronal cells, suggesting an association with BDNF. It is useful for the prevention or treatment of many neurological disorders. Neuropathy refers to a pathological condition in which the function is impaired due to neuronal degeneration or cell death, and includes neurodegenerative diseases and mental disorders. Neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), diabetic neuropathy, glaucoma of optic neuropathy and the like. Psychiatric disorders refer to depression (including bipolar depression), anxiety disorders (neuropathy), schizophrenia and the like.
本発明の化合物は、脊髄損傷の修復剤として有用である。交通事故、スポーツ事故、高齢者の圧迫骨折等で脊髄が物理的損害を受ける脊髄損傷は、有効な治療法がなく、再生医療による治療法が種々検討されている。本発明の化合物を有効成分とし、体内へ投与することで脊髄損傷を修復することができる。 The compounds of the present invention are useful as repair agents for spinal cord injury. Spinal cord injury in which the spinal cord is physically damaged due to traffic accidents, sports accidents, compression fractures of the elderly, etc. has no effective treatment, and various treatments using regenerative medicine have been studied. The spinal cord injury can be repaired by administering the compound of the present invention as an active ingredient into the body.
本発明の化合物の医薬としての投与形態は特に限定されず、経口又は非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。 The administration form of the compound of the present invention as a pharmaceutical is not particularly limited, and any oral or parenteral administration form may be used. In addition, it can be made into an appropriate dosage form according to the dosage form, for example, an injection, or an oral preparation such as a capsule, a tablet, a granule, a powder, a pill, and a fine granule, a rectal administration agent, and an oily seat. And various preparations such as suppositories and aqueous suppositories.
各種製剤は、薬理的に許容され通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、流動性促進剤などを添加して調製できる。賦形剤として、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤として、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤として、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などが、崩壊剤として、例えば、澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウムなどが、界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80などが、流動性促進剤として、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが、その他の添加剤としては、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。 Various preparations can be prepared by adding pharmacologically acceptable and commonly used excipients, binders, lubricants, disintegrants, surfactants, fluidity promoters, and the like. As excipients, for example, lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbit, crystalline cellulose and the like as binders, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like as lubricants For example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, etc., as disintegrants, for example, starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, etc. Examples of the activator include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, and the like. Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide. Gel, synthetic aluminum silicate, etc. magnesium silicate, as the other additives, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium nitrite, and sodium phosphate.
本発明化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜増減できるが、通常成人1日当り1〜1000mg、好ましくは5〜300mgで、これを1日1回又は数回に分けて投与できる。 The dosage of the compound of the present invention can be appropriately increased or decreased in consideration of the usage, patient age, sex, degree of symptom, etc., but is usually 1-1000 mg per day for an adult, preferably 5-300 mg, which is once a day. Or it can be administered in several divided doses.
次いで、本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Next, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
実施例1Example 1
基質(0.3mmol)、[5,10,15,20-テトラ(2,6-ジクロロフェニル)ポルフィリナト]コバルト(II) (1 mg)を枝付きナスフラスコに入れ、溶媒2-PrOH (1 mL)とCH2Cl2 (1 mL)を加え酸素雰囲気中室温で撹拌した。その後、Et3SiH (1.4 eq)をシリンジでゆっくりと加え、5時間撹拌した。反応後、水とbrineで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒流去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt=12:1)によって単離精製して、無色油状物の化合物1a 16.6 mg(収率:24%)を得た。(例えば、Chemistry Letters, pp.2165-2168, 1992を参照。)
化合物1a:
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.32 (s, 1H); 6.87 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H); 6.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 1.68-1.26 (m, 13H); 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (120 MHz, CDCl3):δ 166.4, 146.7, 123.4, 84.8, 60.8, 32.2, 31.7, 29.2, 25.2, 22.6, 14.3, 14.1
Anal; Calcd. for C12H22O4: C,62.58, H,9.63, N,0. Found: C,62.58, H,9.77, N,0.
実施例2〜7
適切な原料化合物を使用して、実施例1に記載された製造方法に従い又は準じて4−ハイドロパーオキシ−デセン酸誘導体(化合物1b〜1g)を製造した。Substrate (0.3 mmol), [5,10,15,20-tetra (2,6-dichlorophenyl) porphyrinato] cobalt (II) (1 mg) was placed in a branched eggplant flask, and solvent 2-PrOH (1 mL) was added. CH 2 Cl 2 (1 mL) was added and stirred at room temperature in an oxygen atmosphere. Et 3 SiH (1.4 eq) was then slowly added with a syringe and stirred for 5 hours. After the reaction, the mixture was washed with water and brine and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over MgSO 4 , and the solvent was washed away. Then, the organic layer was isolated and purified by silica gel column chromatography (Hexane: AcOEt = 12: 1) to give 16.6 mg (yield: 24%) of a colorless oily compound 1a. Got. (See, for example, Chemistry Letters, pp.2165-2168, 1992.)
Compound 1a:
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.32 (s, 1H); 6.87 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H); 6.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H) 4.21 (m, 1H); 1.68-1.26 (m, 13H); 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13 C NMR (120 MHz, CDCl 3 ): δ 166.4, 146.7, 123.4, 84.8, 60.8 , 32.2, 31.7, 29.2, 25.2, 22.6, 14.3, 14.1
Anal; Calcd.for C 12 H 22 O 4 : C, 62.58, H, 9.63, N, 0.Found: C, 62.58, H, 9.77, N, 0.
Examples 2-7
Using the appropriate raw material compounds, 4-hydroperoxy-decenoic acid derivatives (compounds 1b to 1g) were prepared according to or according to the production method described in Example 1.
試験例1(培養中枢神経細胞のシグナル伝達に及ぼす効果)
(1)ラット胎仔大脳皮質神経細胞の培養
ddyY妊娠マウス(妊娠17日)から胎仔を取り出し、氷冷したPBS中においた。実体顕微鏡下で摘出した胎仔の脳から嗅球と髄膜を除いて終脳(大脳皮質)を分離した。終脳は氷冷PBSの入った遠沈管に入れ、洗浄した。1 mLほどPBSを残し、そこへ0.25 %トリプシン、0.5 %グルコース、0.01 % DNaseを含むPBSを5 mL加え、15分間振とうした。3 mLの牛胎仔血清(FBS)を加えて、転倒混和し、消化反応を停止した。氷冷した5 %FBS、亜セレン酸ナトリウム(2 μM)、抗生物質(ペニシリン(10 U/mL)・ストレプトマイシン(10 μg/mL))入りのDMEMを加え、泡立てないように10 mLピペットで撹拌した。セルストレーナーにより、細胞塊を取り除いた後、細胞数をカウントした。細胞は1.0×106 cells/dishの密度で3.5 cmシャーレに播種した。DMEMで24時間インキュベートした後、2 % B27サプリメント、1 mMピルビン酸ナトリウム、抗生物質及び2 mMグルタミンを含むNeurobasalメディウムに交換し、各化合物を添加して培養した。 Test Example 1 (Effect on signal transduction in cultured central nerve cells)
(1) Culture of rat fetal cerebral cortical neurons
Fetuses were removed from ddyY pregnant mice (gestation day 17) and placed in ice-cold PBS. The telencephalon (cerebral cortex) was isolated from the brain of fetuses removed under a stereomicroscope by removing the olfactory bulb and meninges. The telencephalon was placed in a centrifuge tube containing ice-cold PBS and washed. About 1 mL of PBS was left, and 5 mL of PBS containing 0.25% trypsin, 0.5% glucose and 0.01% DNase was added thereto and shaken for 15 minutes. 3 mL of fetal bovine serum (FBS) was added and mixed by inversion to stop the digestion reaction. Add ice-cold DMEM containing 5% FBS, sodium selenite (2 μM), and antibiotics (penicillin (10 U / mL) and streptomycin (10 μg / mL)), and stir with a 10 mL pipette to avoid foaming. did. The number of cells was counted after removing the cell mass with a cell strainer. Cells were seeded in a 3.5 cm dish at a density of 1.0 × 10 6 cells / dish. After incubation with DMEM for 24 hours, the medium was replaced with Neurobasal medium containing 2% B27 supplement, 1 mM sodium pyruvate, antibiotics and 2 mM glutamine, and each compound was added and cultured.
(2)4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(以下、po-DAEEとも表記する)(化合物1a)の評価
上記ラット胎仔大脳皮質から培養した神経細胞に、種々の濃度のトランス-2-デセン酸エチルエステル(以下、DAEEとも表記する)又は4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)(化合物1a)を添加し、30分後に細胞を回収し、細胞内のリン酸化ERK1/2レベルを以下のウエスタンイムノブロットで比較した。なお、トランス-2-デセン酸エチルエステル(DAEE)は、特許文献9(国際公開第2009/038110号パンフレット)に記載される代表的な化合物である。(2) Evaluation of 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester (hereinafter also referred to as po-DAEE) (compound 1a) To neurons cultured from the rat fetal cerebral cortex, various concentrations of trans-2 -Decenoic acid ethyl ester (hereinafter also referred to as DAEE) or 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester (po-DAEE) (compound 1a) was added, and after 30 minutes, the cells were collected, Phosphorylated ERK1 / 2 levels were compared by the following Western immunoblot. Trans-2-decenoic acid ethyl ester (DAEE) is a typical compound described in Patent Document 9 (International Publication No. 2009/038110 pamphlet).
培養した神経細胞をPBSで2回洗浄後、抽出用緩衝液[1% Nonider P-40、1%デオキシコール酸ナトリウム、2 mM EDTA、0.1% sodium dodecyl sulfate(SDS)、0.15 M NaCl、10 mg/mL aprotinin、10 mg/mL leupeptin、50 mM NaF、1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride(PMSF)を含む20 mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.4):以後RIPAバッファー]を培養皿に添加して細胞を溶解させた。溶解液をマイクロチューブ(1.5 mL)に回収し、超音波で破砕した(ULTRASONIC CONVERTOR, Farmingdale, NY, U.S.A)。破砕後、遠心分離(4 ℃、15000×g、15分)し、上清を回収して培養した神経細胞のタンパク質抽出液とし、−20 ℃で保存した。 After washing the cultured neurons twice with PBS, the extraction buffer [1% Nonider P-40, 1% sodium deoxycholate, 2 mM EDTA, 0.1% sodium dodecyl sulfate (SDS), 0.15 M NaCl, 10 mg / mL aprotinin, 10 mg / mL leupeptin, 50 mM NaF, 1 mM sodium orthovanadate, 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF): RIPA buffer is added to the culture dish. The cells were lysed. The lysate was collected in a microtube (1.5 mL) and sonicated (ULTRASONIC CONVERTOR, Farmingdale, NY, U.S.A). After disruption, the mixture was centrifuged (4 ° C., 15000 × g, 15 minutes), and the supernatant was collected and used as a protein extract of cultured neuronal cells and stored at −20 ° C.
また、サンプルの一部を用いてBCA法によるタンパク質定量を行った。タンパク質溶液に、1/3量の電気泳動用サンプルバッファー[0.2 M トリス塩酸緩衝液(pH 7.2)、8 % SDS、40 % glycerol、bromophenol blue(BPB)]、1/10量の2-mercaptoethanolを加え、95 ℃、5分間熱処理し、10 %ポリアクリルアミドゲルでSDS電気泳動を行った。ERK1/2、Akt及びCREBの各タンパク質とそのリン酸化についてそれぞれウエスタンブロット解析を行うこととし、適量のタンパク質を含む細胞溶液を電気泳動した。その後、セミドライブロッティング法によりゲルからPVDF膜へタンパク質を転写した(陽極の溶液には0.3 Mトリス-20 %メタノール溶液、陰極の溶液には25 mMトリス-40 mM ノルロイシン-20 %メタノール溶液を用い、0.8 mA/cm2、90分間通電した)。Moreover, protein quantification by BCA method was performed using a part of the sample. 1/3 volume of sample buffer for electrophoresis [0.2 M Tris-HCl buffer (pH 7.2), 8% SDS, 40% glycerol, bromophenol blue (BPB)] and 1/10 volume of 2-mercaptoethanol are added to the protein solution. In addition, it was heat treated at 95 ° C. for 5 minutes, and subjected to SDS electrophoresis on a 10% polyacrylamide gel. Western blot analysis was performed for each protein of ERK1 / 2, Akt, and CREB and their phosphorylation, and a cell solution containing an appropriate amount of protein was electrophoresed. Then, the protein was transferred from the gel to the PVDF membrane by a semi-driving method (using 0.3 M Tris-20% methanol solution for the anode solution and 25 mM Tris-40 mM norleucine-20% methanol solution for the cathode solution, 0.8 mA / cm 2 was applied for 90 minutes).
転写後のPVDF膜は、ERK1/2及びpERK1/2に関してはブロック液(5 %スキムミルクを含むトリス緩衝化生理食塩水:TBS[0.15 M NaClを含む10 mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.4)])、Akt及びpAkt、CREB及びpCREBに関してはCan Get Signal Solution 1 で1時間反応させた後洗浄し、各抗体(ERK1/2、pERK1/2:1000倍希釈、Akt、pAkt:2000倍希釈、CREB、pCREB:2000倍希釈)と一晩4 ℃で反応させた。 The PVDF membrane after transfer is blocked for ERK1 / 2 and pERK1 / 2 (Tris-buffered saline containing 5% skim milk: TBS [10 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 0.15 M NaCl]) , Akt and pAkt, CREB and pCREB were reacted with Can Get Signal Solution 1 for 1 hour, washed, and each antibody (ERK1 / 2, pERK1 / 2: diluted 1000 times, Akt, pAkt: 2000 times diluted, CREB, pCREB (diluted 2000 times) and allowed to react overnight at 4 ° C.
メンブランを洗浄した後、二次抗体[アルカリホスファターゼ標識抗ラビットIgG抗体(Promega)、ERK1/2、pERK1/2:5000倍希釈、Akt、pAkt:10000倍希釈、CREB、pCREB:10000倍希釈]と反応させた。最後に100 mM塩化ナトリウム、5 mM 塩化マグネシウムを含む100 mMトリス塩酸緩衝液(pH 9.5)(DIG3バッファー)にアルカリホスファターゼの基質としてnitroblue tetrazolium(NBT;225 mg/mL)と5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル-フォスフェート p-トルイジン塩(BCIP;263 mg/mL)を加えた液につけて室温で発色させた。各バンドの染色強度はImage Jソフトを用いて数値化した。 After washing the membrane, secondary antibody [alkaline phosphatase-labeled anti-rabbit IgG antibody (Promega), ERK1 / 2, pERK1 / 2: 5000-fold dilution, Akt, pAkt: 10000-fold dilution, CREB, pCREB: 10000-fold dilution] Reacted. Finally, in 100 mM Tris-HCl buffer (pH 9.5) (DIG3 buffer) containing 100 mM sodium chloride and 5 mM magnesium chloride, nitroblue tetrazolium (NBT; 225 mg / mL) as a substrate for alkaline phosphatase and 5-bromo-4- Chloro-3-indolyl-phosphate p-toluidine salt (BCIP; 263 mg / mL) was added to the solution and allowed to develop color at room temperature. The staining intensity of each band was digitized using Image J software.
(3)結果
DAEEは125又は250μg/mlで最大反応を引き出したが、po-DAEE(化合物1a)は、6.25から12.5μg/mlで同等かそれ以上の反応を引き出した(図1)。(3) Results
DAEE elicited a maximum response at 125 or 250 μg / ml, whereas po-DAEE (compound 1a) elicited an equal or better response from 6.25 to 12.5 μg / ml (FIG. 1).
また、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸プロピルエステル(po-DAPE)(化合物1b)、及び4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸イソプロピルエステル(po-DAIE)(化合物1c)はもとの非ハイドロパーオキシ型に比べ、約1/20の低濃度で同等の作用を示した(図2)。すなわち、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸誘導体は非ハイドロパーオキシ-2-デセン酸誘導体の1/20の低濃度で活性を示すことがわかる。 In addition, 4-hydroperoxy-2-decenoic acid propyl ester (po-DAPE) (compound 1b) and 4-hydroperoxy-2-decenoic acid isopropyl ester (po-DAIE) (compound 1c) Compared to the non-hydroperoxy type, it showed the same effect at a low concentration of about 1/20 (Figure 2). That is, it can be seen that the 4-hydroperoxy-2-decenoic acid derivative shows activity at a low concentration of 1/20 of the non-hydroperoxy-2-decenoic acid derivative.
また、図3より、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸 1-メチルシクロプロピルエステル(化合物1f)、及び4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸 2-エトキシエチルエステル(化合物1e)など、エステルのアルコール部分の構造が異なる化合物についても、化合物1bや化合物1cと同等の低濃度で活性を示すことがわかる。 From FIG. 3, esters such as 4-hydroperoxy-2-decenoic acid 1-methylcyclopropyl ester (compound 1f) and 4-hydroperoxy-2-decenoic acid 2-ethoxyethyl ester (compound 1e) It can also be seen that compounds having different alcohol moiety structures exhibit activity at a low concentration equivalent to that of Compound 1b or Compound 1c.
これまでのDAEEを用いた研究により、DAEEは代表的な神経栄養因子であるニューロトロフィンファミリーの脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor: BDNF)に類似の細胞内シグナルを発生させることが明らかになっており、ERK1/2のリン酸化のほか、その下流の転写因子であるcAMP-response element binding protein (CREB)や、PI3キナーゼの下流にあるAktのリン酸化を促進する作用がある(Makino et al., Biomed Res, 31, 379-386, 2010)。 Based on previous studies using DAEE, DAEE can generate intracellular signals similar to the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of the neurotrophin family, a representative neurotrophic factor. In addition to ERK1 / 2 phosphorylation, cAMP-response element binding protein (CREB), which is a downstream transcription factor, and Akt phosphorylation downstream of PI3 kinase are also promoted ( Makino et al., Biomed Res, 31, 379-386, 2010).
そこで、CREBやAktのリン酸化に対する4-ハイドロパーオキシ体の作用を調べたところ、po-DAEEは、上記文献に記載されたDAEEに比べはるかに低濃度で作用を示した(図4)。以上の結果より、4-ハイドロパーオキシ体デセン酸誘導体は非ハイドロパーオキシ体に比べきわめて低濃度で作用し、ERK1/2のリン酸化だけでなく、他のシグナル関連分子の活性化を含めて、BDNF様の細胞内シグナル伝達経路を活性化すると考えられる。 Therefore, when the action of 4-hydroperoxy form on phosphorylation of CREB and Akt was examined, po-DAEE showed an action at a much lower concentration than DAEE described in the above-mentioned literature (FIG. 4). Based on the above results, the 4-hydroperoxy decenoic acid derivative acts at a very low concentration compared to the non-hydroperoxy derivative, including not only phosphorylation of ERK1 / 2 but also activation of other signal-related molecules. It is thought to activate the BDNF-like intracellular signal transduction pathway.
試験例2(うつ病モデル動物に対する効果)
(1)ストレス負荷によるうつ病モデル動物の作製
マウス(7週齢雌ddY)は室温24±1 ℃、湿度60 %、午前8時から午後8時までは明るい環境で、午後8時から午前8時までは暗い環境で飼育した。食餌や飲水は自由に行えるようにした。実験前に少なくとも3日間、事前飼育を行い、マウスを環境に慣れさせた。ストレス負荷はすでに確立された方法 (Ito et al., Phytomedicine. 2006, 13, 658-667) を一部改良して用いた。 Test Example 2 (Effects on depression model animals)
(1) Production of depression model animals due to stress load Mice (7-week-old female ddY) are at room temperature 24 ± 1 ℃, humidity 60%, in a bright environment from 8 am to 8 pm, from 8 pm to 8 am Until then, they were kept in a dark environment. Food and water can be freely used. Prior to the experiment, mice were bred in advance for at least 3 days to acclimate the mice to the environment. The stress load was partially modified from an already established method (Ito et al., Phytomedicine. 2006, 13, 658-667).
すなわち、5 Lビーカー (直径18 cm) に20±1 ℃の水を2 L入れ、その中でマウスを15分間強制的に泳がせた。2日間通常飼育した後に、ケージ (サイズ: 20×30×13.5 cm) を20°傾けて (傾斜ケージ) 2日間、床敷きのチップを200 mLの水で湿らせたケージ (湿床ケージ) で1日間、1分間に180回転させたケージ (回転ケージ) で1日間飼育した。各ストレス施行の間は正常に1日飼育し、この3種類のストレス (chronic mild stress : CMS) を1クールとして、3クール実施 (3週間継続)した(図5)。マウスをストレス負荷群と非負荷群に分け、さらにそれぞれの群をPBS投与 (po-DAEE無投与) 群、po-DAEE投与群に分けた。 That is, 2 L of 20 ± 1 ° C. water was placed in a 5 L beaker (diameter 18 cm), and the mice were forced to swim for 15 minutes. After normal breeding for 2 days, tilt the cage (size: 20 × 30 × 13.5 cm) 20 ° (tilt cage) for 2 days in a cage moistened with 200 mL of water (wetbed cage) The mice were reared for 1 day in cages (rotating cages) rotated 180 rpm for 1 day. During each stress period, the animals were bred normally for one day, and these three types of stress (chronic mild stress: CMS) were taken as one course, and three courses were carried out (continue for 3 weeks) (FIG. 5). The mice were divided into a stress load group and a non-load group, and each group was further divided into a PBS administration group (po-DAEE non-administration group) and a po-DAEE administration group.
(2)動物への薬物投与
ストレス負荷に並行して4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)(化合物1a)を1日1回、3週間にわたって経口投与した。すなわち、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステルの必要量を10 μl のDMSOに溶解し、290 μlのPBSで希釈した全量をゾンデを使ってマウスの胃に注入した。対照群には10 μl のDMSOを290 μlのPBSで希釈して全量を投与した。(2) Drug administration to animals In parallel with stress loading, 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester (po-DAEE) (compound 1a) was orally administered once a day for 3 weeks. That is, the required amount of 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester was dissolved in 10 μl of DMSO, and the whole amount diluted with 290 μl of PBS was injected into the stomach of a mouse using a sonde. In the control group, 10 μl of DMSO was diluted with 290 μl of PBS and administered in a total amount.
(3)尾懸垂試験
最終投与から1日後に尾懸垂試験を実施した。尾懸垂試験はSteru et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1987, 11, 659-671 によって確立された方法を用いた。図5に示す強制水泳と3週間のストレスを負荷し、負荷終了1日後にこの試験を行った。マウスの尾の先端から1 cmの部位を床から10 cmの高さに保つように固定し、6分間支え、その間の無動時間を計測した。尾懸垂状態では通常マウスは足をバタつかせて、この状況から逃れようとするが、抑うつ状態に陥るとこの行動が減少することを、無動時間の長さとして評価する方法である。(3) Tail suspension test A tail suspension test was performed one day after the final administration. The tail suspension test used the method established by Steru et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1987, 11, 659-671. The forced swimming shown in FIG. 5 and stress for 3 weeks were loaded, and this test was conducted one day after the end of the loading. A part 1 cm from the tip of the mouse's tail was fixed to be 10 cm above the floor, supported for 6 minutes, and the immobility time was measured. In the tail-suspended state, the mouse usually flutters its feet and tries to escape from this situation, but this behavior is evaluated as the length of immobility time when this behavior decreases when it falls into a depressed state.
(4)高架式十字型迷路試験
高架式十字型迷路試験はストレス負荷終了1日後に行った。装置は、床より50 cmの高さについたてのないオープンアーム (30 cm×5 cm) と高さ10 cmのついたてのあるクローズドアーム (30 cm×5 cm) を直交させた構造を持つ。マウスを2つのアームが交差する場所 (ニュートラル) に置き、5分間の行動を観察した。すなわち、オープンアームに滞在した時間およびオープンアームとクローズドアームに入った回数を計測した。高所という恐怖条件下ではマウスはついたてのないオープンアームに行かなくなる。このことを利用して、マウスの不安レベルを評価する方法である(Vale et al., J Psychopharmacol. 1998, 12, 268-272)。(4) Elevated cruciform maze test The elevated cruciform maze test was conducted one day after the end of stress loading. The device has a structure in which an open arm (30 cm x 5 cm) with a height of 50 cm above the floor is perpendicular to a closed arm (30 cm x 5 cm) with a height of 10 cm. The mouse was placed at the position where the two arms crossed (neutral), and the behavior was observed for 5 minutes. That is, the time spent in the open arm and the number of times the user entered the open arm and the closed arm were measured. Under fear conditions of high altitude, mice will not go to the open arms. This is a method for evaluating the anxiety level in mice (Vale et al., J Psychopharmacol. 1998, 12, 268-272).
(5)結果
抑うつ症状の抑制
尾懸垂試験における無動時間を指標として抑うつ症状を評価したところ、ストレス負荷によって無動時間が約3倍に延長した。しかし、DAEEは100又は500 μg/kgの用量で腹空内投与した群で無動時間の短縮が認められた(図6)。また、po-DAEEを5 μg/kgで経口投与した群では、無動時間延長が有意に抑制された。25 μg/kgの用量で投与した群では、統計学的な有意差は認められなかったが、無動時間減少傾向を認めた。すなわち、po-DAEEは、DAEEの1/20以下の用量で抑うつ症状を予防できることが明らかとなった(図7)。腹腔内投与に比べ、経口投与の作用効率の悪さを考えると、この数字以上にハイドロパーオキシ型デセン酸の活性は強いと考えられる。(5) Results
Suppression of depressive symptoms Depressive symptoms were evaluated using the immobility time in the tail suspension test as an index. However, DAEE was found to shorten immobility time in the group administered intraperitoneally at a dose of 100 or 500 μg / kg (FIG. 6). In the group that was orally administered po-DAEE at 5 μg / kg, prolonged immobility time was significantly suppressed. In the group administered at a dose of 25 μg / kg, there was no statistically significant difference, but there was a tendency to decrease the immobility time. That is, it became clear that po-DAEE can prevent depressive symptoms at a dose of 1/20 or less of DAEE (FIG. 7). Compared with intraperitoneal administration, the activity of hydroperoxy-type decenoic acid is considered to be stronger than this figure, considering the poor action efficiency of oral administration.
不安症状の抑制
次いで、高架式十字迷路試験によって不安症状に対する効果を検討した。ストレス負荷終了後に、ストレス負荷群と非ストレス負荷群との間で不安症状を比較すると、ストレス負荷群では非負荷群に比べ開放アームに留まる時間は有意に短縮した。すなわち、ストレス負荷によって不安症状が増強されることが分かる。 Suppression of anxiety symptoms Next, the effect on anxiety symptoms was examined by an elevated plus maze test. When the anxiety symptoms were compared between the stress load group and the non-stress load group after the end of the stress load, the time spent in the open arm was significantly shortened in the stress load group compared to the non-load group. That is, it can be seen that anxiety symptoms are enhanced by the stress load.
そこで、ストレス負荷と並行してpo-DAEEを5 μg/kg又は25 μg/kgで経口投与すると、開放アームに留まる時間がやや延長し、非ストレス負荷対照群との間に統計学的な有意差が認められなくなった。しかし、積極的にpo-DAEEの効果を証明するのに必要な、ストレス負荷対照群とストレス負荷po-DAEE投与群との間の有意差は認めることができなかった。 Therefore, when po-DAEE was orally administered at 5 μg / kg or 25 μg / kg in parallel with the stress load, the time to stay in the open arm was slightly extended, and statistical significance was found between the non-stress load control group. The difference is no longer recognized. However, no significant difference was found between the stress-loaded control group and the stress-loaded po-DAEE-administered group, which was necessary to positively demonstrate the effect of po-DAEE.
すなわち、po-DAEEは、DAEEが効果を示す用量(図8)の1/20以下の用量で抑うつ症状を予防できることが明らかとなった(図9左)。なお、ストレス負荷の有無、po-DAEEの投与の有無は、マウスの運動量に影響を与えなかった(図9右)。そのため、本実験の結果は不安症状の予防効果を反映していると考えられた。 That is, it became clear that po-DAEE can prevent depressive symptoms at a dose of 1/20 or less of the dose at which DAEE is effective (FIG. 8) (left in FIG. 9). In addition, the presence or absence of stress load and the presence or absence of po-DAEE administration did not affect the amount of exercise in mice (right side of FIG. 9). Therefore, the result of this experiment was considered to reflect the preventive effect of anxiety symptoms.
海馬内リン酸化ERK1/2レベルの低下の抑制
これまでの検討により、ストレス負荷したマウスの海馬ではリン酸化されたERK1/2レベルが有意に低下することを見出している。そしてこの低下と抑うつ症状が負に相関することも明らかにしている。そこで、ストレス負荷に並行して、1日1回、3週間にわたってpo-DAEEを経口投与すると、このストレス誘導性のリン酸化ERK1/2レベルの低下は5 μg/kg の投与で抑制される傾向がみられ、25 μg/kgの投与で有意に抑制された(図11)。po-DAEEは、DAEE(図10)より大幅に少ない用量で効果が確認された。 Inhibition of decrease in hippocampal phosphorylated ERK1 / 2 levels Previous studies have found that phosphorylated ERK1 / 2 levels are significantly reduced in the hippocampus of stressed mice. It has also been shown that this decline and depressive symptoms are negatively correlated. Therefore, when po-DAEE was orally administered once a day for 3 weeks in parallel with the stress load, this stress-induced decrease in phosphorylated ERK1 / 2 levels tended to be suppressed by administration of 5 μg / kg Was observed and was significantly suppressed by administration of 25 μg / kg (FIG. 11). The effect of po-DAEE was confirmed at a dose significantly lower than that of DAEE (FIG. 10).
以上、po-DAEEは、これまでのDAEEの腹腔内投与の結果(図6、8及び10を参照)に比較して約20分の1の投与用量でしかも経口投与で、抑うつ症状や不安症状を予防することが明らかとなった(図7、9及び11を参照)。 As described above, po-DAEE is about 20 times lower than the results of previous intraperitoneal administration of DAEE (see FIGS. 6, 8 and 10) and is orally administered. It became clear to prevent (see FIGS. 7, 9 and 11).
試験例3(アルツハイマー病モデル動物に対する効果)
(1)アルツハイマー病について
アルツハイマー病は近年の高齢化社会の出現とともに急速に増加しており、認知症の第一の原因となってきている。その原因はアミロイド前駆体タンパク質(APP)の一部分(アミロイドβペプチド:Aβ)が不溶化し老人斑として蓄積することとされているが、近年、Aβの蓄積量と認知症状が直接相関しない症例が多く報告されるようになってきた。Aβは神経毒性をもち、多く蓄積すると神経細胞死を起こすが、それ以下の蓄積量であっても神経細胞の機能低下を促進することが認識されている。しかもBDNF機能の低下が主要な部分を占めるものと考えられている。 Test Example 3 (Effects on Alzheimer's disease model animals)
(1) About Alzheimer's disease Alzheimer's disease has been increasing rapidly with the emergence of an aging society in recent years, and has become the primary cause of dementia. The cause is that a part of amyloid precursor protein (APP) (amyloid β peptide: Aβ) is insolubilized and accumulates as senile plaques, but in recent years, the amount of Aβ accumulation and cognitive symptoms do not directly correlate. Has been reported. Aβ has neurotoxicity, and if it accumulates in large amounts, it causes neuronal cell death. However, it is recognized that even if the amount of accumulation is less than that, it promotes the functional deterioration of neurons. Moreover, it is believed that the decline in BDNF function is a major part.
そこでAβによる神経機能の低下をデセン酸誘導体が抑制するかどうかを検証した。
(2)アミロイドβペプチド(Aβ)の脳室注入モデルの作成
アルツハイマー病の動物モデルは数多く知られているが、動物の脳室内にAβを単回投与したモデルは、簡便さ、原因物質であるAβの毒性を反映するなどの利点を持つ。そこでアミノ酸42個から成るAβ1-42ペプチドの脳室内投与モデルマウスを作成し、デセン酸誘導体の有効性を検証した。Therefore, it was verified whether the decenoic acid derivative suppresses the decrease in nerve function caused by Aβ.
(2) Creation of cerebral ventricular injection model of amyloid β peptide (Aβ) Although many animal models of Alzheimer's disease are known, a model in which Aβ is administered once into the ventricle of an animal is simple and causative It has advantages such as reflecting the toxicity of Aβ. Therefore, a model mouse with intraventricular administration of Aβ 1-42 peptide consisting of 42 amino acids was created and the effectiveness of the decenoic acid derivative was verified.
障害性のAβの調製法はすでに確立された方法 (Maurice, Neuroscience. 83, 413-428, 1998) を一部改良して用いた。Aβ1-42 (Sigma 社、和光純薬) は、そのままでは障害性が弱いが凝集させることによって障害性となる。そこで、滅菌PBS で1 mg/mL に調製後、ピペットマン (P10、GILSON) を用いて100 回ピペッティングした後10 μL ずつ分注し、−20 ℃で保存した。使用する際は氷中で溶解させた後、ピペットマン (P10)により100回ピペッティングし、37 ℃で4日間インキュベートした。尚、操作は全てクリーンベンチ内で行い、凍結融解は1度しか行わなかった。The method for preparing the impaired Aβ was used by partially improving an already established method (Maurice, Neuroscience. 83, 413-428, 1998). Aβ 1-42 (Sigma, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is weakly impaired as it is, but becomes impaired by agglutination. Therefore, after adjusting to 1 mg / mL with sterile PBS, pipetting with Pipetman (P10, GILSON) 100 times, 10 μL was dispensed and stored at −20 ° C. When used, after dissolving in ice, it was pipetted 100 times with Pipetman (P10) and incubated at 37 ° C. for 4 days. All operations were performed in a clean bench, and freezing and thawing were performed only once.
8 週齢雄性ddY マウスにソムノペンチルを腹腔内投与し麻酔した。マウス頭部を固定し、ブレグマより横へ0.7 mm、ラムダ方向へ0.5 mm の位置に骨に孔を開けた。孔を開けた後、脳実質より2 mm 下部に、100 μLマイクロシリンジを用いて障害性Aβを注入した (各側脳室に3 μL、0.5 μL/min)。Aβは注入直前にピペットマン (P10) を用いて100 回ピペッティングした。注入後、頭皮を縫合し、麻酔が覚めるまでは個別ゲージで飼育した。注入2週後に記憶・学習能を評価するためのY字型迷路試験を、3週後に新規対象物認識試験を実施して記憶・学習能を評価した。 An 8-week-old male ddY mouse was anesthetized by intraperitoneal administration of somnopentyl. The mouse head was fixed, and a hole was drilled in the bone at a position 0.7 mm laterally from the bregma and 0.5 mm in the lambda direction. After opening the hole, 2 mm below the brain parenchyma was used to inject impaired Aβ using a 100 μL microsyringe (3 μL, 0.5 μL / min in each lateral ventricle). Aβ was pipetted 100 times using Pipetteman (P10) immediately before injection. After the injection, the scalp was sutured and kept on an individual gauge until anesthesia awakened. A Y-shaped maze test for evaluating memory / learning ability 2 weeks after injection and a new object recognition test 3 weeks later were performed to evaluate memory / learning ability.
(3)Y字型迷路試験
本試験は、図12に示す装置内にてマウスを探索行動させ、その際に認められる自発的交替行動を短期記憶として評価する方法である。まず動物をY 字迷路のいずれかのアームの先端に置き、一定時間、迷路内を自由に探索させ、進入したアームを順に記録した。動物が測定時間内に各アームに進入した回数(総アーム進入回数)および連続して異なる3 本のアームに進入した組み合わせの数(交替行動数)を調べ、下記の式より交替行動率(%)を算出し、短期記憶の指標とした。(3) Y-shaped maze test This test is a method for evaluating the spontaneous alternation behavior recognized at that time as a short-term memory by causing the mouse to perform a search behavior in the apparatus shown in FIG. First, the animal was placed on the tip of any arm of the Y-shaped maze, and the maze was freely searched for a certain period of time, and the entered arm was recorded in order. The number of times the animal entered each arm within the measurement time (total number of arms entered) and the number of combinations that entered three different arms in succession (number of replacement actions) were examined. ) Was used as an index of short-term memory.
交替行動率(%)=交替行動数 ÷(総アーム進入回数−2)× 100 Replacement action rate (%) = Number of replacement actions ÷ (Total arm entry count – 2) x 100
(4)新規対象物探索試験
本試験は、マウスの新奇性を好む特性を利用したものである。人為的な強化因子を用いない点に特徴がある。まず対象物を設置していない実験装置に3日間(10分間/日)慣らしたのち、2つの対象物を置き、装置内で10分間自由に探索させる(訓練試行)。訓練後(1、24時間など)、片方を新奇対象物に置換した装置内で5 分間自由に探索させる(保持試行)。訓練試行および保持試行では、2つの対象物に対するそれぞれの探索時間ならびに総探索時間を測定する。訓練試行時においては,総探索時間に対するいずれかの対象物への探索時間の割合(%)を、保持試行においては総探索時間に対する新奇対象物に対する探索時間の割合(%)を探索嗜好性として算出し,後者を視覚的認知記憶の指標とする方法である。(4) Novel object search test This test utilizes a characteristic that favors the novelty of mice. It is characterized by not using artificial reinforcement factors. First, acclimatize for 3 days (10 minutes / day) to an experimental device that does not have a target, place two objects, and let them search freely within the device for 10 minutes (training trial). After training (1, 24 hours, etc.), let them search freely for 5 minutes in a device in which one is replaced with a novel object (holding trial). In the training trial and the holding trial, the search time and the total search time for each of the two objects are measured. In the training trial, the ratio (%) of the search time for any object to the total search time is set as the search preference in the ratio of the search time (%) for the novel object to the total search time in the holding trial. This is a method of calculating and using the latter as an index of visual cognitive memory.
(5)Y字迷路試験によるpo-DAEEの評価
マウスの両側脳室へのAβの注入により、Y字迷路試験における自発的交替行動率の減少が認められる。Aβの注入後、2-デセン酸エチルエステル(DAEE)を100 又は500 μg/kgの用量で1日1回、4週間にわたり腹腔内投与したところ、自発的交替行動率の低下が認められ、非ストレス負荷対照群との間の有意差が消失した(図13A)。しかし、ストレス負荷対照群との間には有意差は見出せなかった。(5) Evaluation of po-DAEE by Y-maze test The injection of Aβ into the bilateral ventricles of mice shows a decrease in spontaneous alternation behavior rate in the Y-maze test. After injection of Aβ, 2-decenoic acid ethyl ester (DAEE) was administered intraperitoneally at a dose of 100 or 500 μg / kg once a day for 4 weeks. The significant difference from the stress load control group disappeared (FIG. 13A). However, no significant difference was found between the stress-loaded control group.
一方、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)を25 μg/kgの用量で1日1回、4週間にわたり腹腔内投与したところ、自発的交替行動率の低下が有意に抑制された(図13B)。すなわち、ストレス負荷対照群との間に有意差が認められた。また、po-DAEEを5μg/kgの用量で投与した場合は、有意差はないものの抑制傾向が認められた(図13B)。Y字迷路のアームへの進入回数には差がないことから、運動量の差でないことは明らかである(結果は示さず)。すなわち、po-DAEEはAβによって起こる短期記憶の抑制を有意に改善した。DAEEの効果と比較すると、po-DAEEは、DAEEの20分の1の投与容量で同等以上の効果を示したことから、その優位性は明らかである。 On the other hand, when 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester (po-DAEE) was intraperitoneally administered once a day for 4 weeks at a dose of 25 μg / kg, a significant decrease in the rate of spontaneous alternation was significant. (FIG. 13B). That is, a significant difference was found between the stress load control group. Moreover, when po-DAEE was administered at a dose of 5 μg / kg, although there was no significant difference, a suppression tendency was observed (FIG. 13B). Since there is no difference in the number of times the Y-maze enters the arm, it is clear that it is not a difference in momentum (results not shown). That is, po-DAEE significantly improved the suppression of short-term memory caused by Aβ. Compared with the effect of DAEE, po-DAEE shows the same or better effect at a dose volume that is 1/20 that of DAEE.
(6)新規対象物探索試験による評価
Aβペプチド非注入群は新規対象物に対して有意に高い関心を示したのに対して、Aβ注入群は有意な興味行動を示さなかった。すなわち、Aβペプチド注入モデルでは、視覚的認知記憶が障害されることが示された。そこで、Aβの注入直後から2-デセン酸エチルエステル(DAEE)を100μg/kgの用量で1日1回腹空内投与すると、探索時間が有意に延長した(図14A)。統計学的には有意ではないが、500 μg/kgで腹腔内投与した群でもその傾向が認められた(図14A)。次に、4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステル(po-DAEE)について検討したところ、25 μg/kgで腹腔内投与した群では有意に新規対象物の探索時間が延長した(図14B)。5 μg/kg投与群では有意差は認められなかった。以上の結果より、少なくともpo-DAEEはDAEEより4分の1の低用量で同様な活性を示すことが判明した。(6) Evaluation by new object search test
The Aβ peptide non-injected group showed significantly higher interest in the new object, whereas the Aβ injected group did not show significant interest behavior. That is, it was shown that visual cognitive memory is impaired in the Aβ peptide injection model. Therefore, immediately after the injection of Aβ, 2-decenoic acid ethyl ester (DAEE) was administered intraperitoneally once daily at a dose of 100 μg / kg, and the search time was significantly extended (FIG. 14A). Although not statistically significant, the tendency was also observed in the group administered intraperitoneally at 500 μg / kg (FIG. 14A). Next, when 4-hydroperoxy-2-decenoic acid ethyl ester (po-DAEE) was examined, the search time for new objects was significantly prolonged in the group administered intraperitoneally at 25 μg / kg (FIG. 14B). ). There was no significant difference in the 5 μg / kg group. From the above results, it was found that at least po-DAEE showed the same activity at a dose that was a quarter lower than DAEE.
試験例4(脊髄損傷モデル動物に対する効果)
(1)脊髄損傷
外的損傷によって脊髄が傷害を受けると、末梢組織と脳との間の知覚、運動神経情報の伝導が途絶し、運動麻痺や知覚障害に陥る。この病態を脊髄損傷という。有効な治療法はなく、完治はおろか部分的な機能再建も望めない。機能再建できない理由は、軸索に傷害を受けても軸索の再生が起こらないという中枢神経系の特性による。しかし中枢の神経細胞にはもともとは軸索を再生する能力があるにもかかわらず、中枢固有の環境要因がこれを妨害している。その要因の一つとして、軸索を再生する活性を持つ神経栄養因子の欠乏が挙げられ、本発明はこの点に焦点を置いて検討した。 Test Example 4 (Effects on spinal cord injury model animals)
(1) Spinal cord injury When the spinal cord is injured due to external damage, perception between peripheral tissues and the brain and conduction of motor nerve information are interrupted, resulting in motor paralysis and sensory impairment. This condition is called spinal cord injury. There is no effective treatment, and complete recovery as well as partial functional reconstruction cannot be expected. The reason why the function cannot be reconstructed is due to the characteristic of the central nervous system that axon regeneration does not occur even if the axon is damaged. However, even though the central nerve cells originally have the ability to regenerate axons, central environmental factors interfere with this. One of the factors is deficiency of neurotrophic factor having the activity of regenerating axons, and the present invention has been studied with a focus on this point.
(2)脊髄損傷モデルラットの作成
7週齢の雌性Wistar系ラットにペントバルビタールナトリウムを40 mg/kgの用量で腹腔内投与して麻酔した。その後、第10胸椎周辺の背部を正中線に沿って1〜2 cm切開し、脂肪および筋組織を切除して胸椎を露出させた。第10胸椎の椎弓を剥離し、鋭利な刃物で第10胸髄(T10)を横断的に完全切断した。止血した後、背筋、皮膚を縫合し、4週間通常飼育した。術後、両後肢の麻痺を完全切断の指標として確認できたラットを実験に用いた。また、脊髄を完全切断するとラットは排尿能力を失うため、1日2回12時間周期で膀胱を刺激し、排尿させた。(2) Preparation of spinal cord injury model rat A 7-week-old female Wistar rat was anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital sodium at a dose of 40 mg / kg. Thereafter, the dorsal part around the 10th thoracic vertebra was incised 1-2 cm along the midline, and fat and muscle tissue were excised to expose the thoracic vertebra. The vertebral arch of the 10th thoracic vertebra was peeled off, and the 10th thoracic spinal cord (T10) was completely cut across with a sharp blade. After hemostasis, the back muscles and skin were sutured and bred normally for 4 weeks. After the operation, rats that could confirm the paralysis of both hind limbs as an index of complete amputation were used in the experiment. In addition, when the spinal cord was completely cut, the rat lost the ability to urinate, so the bladder was stimulated twice a day with a 12-hour cycle to urinate.
(3)薬物の投与
脊髄損傷モデルラットに対して損傷直後から1日1回、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した4-ハイドロパーオキシ-2-デセン酸エチルエステルを、100 μg/mLとなるようにリン酸緩衝食塩水 (PBS) に溶解し、ゾンデを使って胃内へ経口投与した。投与は125 μg/kgの用量で行った。(3) Administration of drug 4-Hydroxyperoxy-2-decenoic acid ethyl ester dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) once a day immediately after injury to a spinal cord injury model rat to 100 μg / mL Was dissolved in phosphate buffered saline (PBS) and orally administered into the stomach using a sonde. Administration was at a dose of 125 μg / kg.
(4)運動機能評価
後肢の運動機能は、BBB locomotor rating scale (Basso et al., J Neurotrauma 12, 1-21, 1995) により、損傷手術の翌日より毎日、42日間にわたり評価した。BBB scale とはラットを用いた脊髄損傷実験で広く使用されている運動機能評価基準であり、完全な麻痺状態を0、健常な状態を21とし、対象の後肢の挙動を0〜21段階で点数化したものである。本研究では両後肢が対象のため、BBB scoreは両後肢の平均値を用いた。(4) Motor function evaluation The motor function of the hind limbs was evaluated by the BBB locomotor rating scale (Basso et al., J Neurotrauma 12, 1-21, 1995) for 42 days every day from the day after the injury operation. The BBB scale is a motor function evaluation standard widely used in spinal cord injury experiments using rats, where the complete paralysis state is 0, the healthy state is 21, and the behavior of the subject's hind limb is scored on a 0-21 scale It has become. Since both hind limbs were used in this study, the average value of both hind limbs was used as the BBB score.
(5)運動機能の改善
溶媒投与群に対してPO-DAEE投与群は、損傷/投与後25日以降にBBBスコアが高くなる傾向を示し、33日以降は有意に高い運動機能を示した (図15)。最終的に、PO-DAEE投与群では、最高で7点の機能回復が認められた。つまり、後肢の3つの関節が良く動く状況まで回復したが、溶媒投与群では最高で4点であり、3つの関節がかすかに動く程度であった。このことから、125 μg/kg の用量で経口投与されたPO-DAEEに脊髄損傷後の運動機能の改善を促進する作用があると考えられる。(5) Improvement of motor function The PO-DAEE administration group showed a tendency for the BBB score to increase after 25 days after injury / administration and significantly higher motor function after 33 days compared to the solvent administration group ( FIG. 15). Finally, in the PO-DAEE group, up to 7 functional recovery was observed. In other words, it recovered to the situation where the three joints of the hind limbs moved well, but the maximum was 4 points in the solvent administration group, and the three joints moved only slightly. This suggests that PO-DAEE administered orally at a dose of 125 μg / kg has the effect of promoting improvement of motor function after spinal cord injury.
本発明の化合物は、優れた神経栄養因子様の作用を有するため、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病等の予防又は治療剤、脊髄損傷の修復剤等の医薬品として有用である。 Since the compound of the present invention has an excellent neurotrophic factor-like action, it is useful as a pharmaceutical agent such as a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, depression, etc., and a spinal cord injury repair agent.
Claims (14)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 General formula (1):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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