JP6240294B2 - 最適化ネコ白血病ウイルスエンベロープ遺伝子を含む組換えネコ白血病ウイルスワクチン - Google Patents
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Description
本願は、2011年7月20日出願の米国仮出願第61/509,912号に基づく優先権を主張する。
本発明は、動物におけるネコ白血病ウイルス感染と戦うための組成物またはワクチンに関する。本発明は、特に、ネコ白血病ウイルスに対する動物の免疫応答を誘導するための最適化ネコ白血病ウイルスエンベロープ抗原を含み、それをin vivoもしくはin vitroで発現するベクター、前記ベクターを含む組成物、ネコ白血病ウイルスに対するワクチンの接種方法ならびにこのような方法および組成物に使用するためのキットを提供する。
別法には、組換えウイルスベクターの使用が考えられる。FeLV遺伝子の発現のために、カナリーポックスウイルスベクター、特にALVACベクターが試験されている(Tartaglia J. et al., Journal of Virology, 1993, 67, 2370-2375; Poulet H. et al., Veterinary Record, 2003, 153, 141-145)。市販の組換えFeLVワクチンもまた利用可能である(EURIFEL(登録商標)FeLV、Merial社)。
FeLVワクチンの有効性および安全性の改善と、野外条件でのより有効な防御とが一般的に求められている。
特に、本発明は、組換えベクター、例えば組換えウイルス、例えば少なくとも1つの外因性核酸分子を含み発現する組換えポックスウイルスを提供する。前記少なくとも1つの外因性核酸分子は、FeLVポリペプチドおよび/または変種またはそれらの断片を含むことができる。
本発明はさらに、このような発現ベクターまたはこのような発現ベクターの発現産物(単数または複数)を含む組成物またはワクチンを提供する。
本発明はまた、ウイルス由来の発現産物、その発現産物またはin vivoでのその発現によって生じる抗体ならびに、このような産物および抗体の診断用途などにおける使用に関する。
a)最適化ネコ白血病ウイルス(FeLV)エンベロープ(ENV)ポリペプチドをコードする第1ポリヌクレオチドおよびFeLV GAG/PROポリペプチドをコードする第2ポリヌクレオチドを含む発現ベクター;ならびに
b)薬学的または獣医学的に許容されるビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む組成物を提供する。
本発明は、最適化FeLV ENVポリペプチドをコードする第1ポリヌクレオチドおよびFeLV GAG/PROポリペプチドをコードする第2ポリヌクレオチドを含む発現ベクターも提供する。
また本発明は、
上記組成物または発現ベクターを動物に投与することを含む、動物にワクチン接種する方法を提供する。
以下の詳細な説明は、例証のためであって、開示された特定の実施形態に本発明を限定するものではない。これらは参照により本願に組み込まれる添付図面を参照して理解することができる。
本開示、特にその特許請求の範囲において、用語”含む(comprises)”、”含んだ(comprised)”、”含み”などは、米国特許法においてそれらに対して付与された意味を有しうることに注意されたい。例えば、それらは”含有する”、”含有した”、”含有し”などを意味することができる。また、用語”本質的に〜からなること(consisting essentially of)”および”本質的に〜からなる(consists essentially of)”などは、米国特許法においてそれらに付与された意味を有することにも注意されたい。例えば、それらは、明記されていない要素を許容するが、先行技術中に存在するかまたは本発明の基本的または新規な特徴に影響を及ぼす要素を除外する。
用語”FeLV ENVポリペプチドまたはDNA”は、任意の天然または最適化/変異FeLV ENVポリペプチドまたはDNAならびにそれらの誘導体および変種のことを言う。例えば、最適化/変異FeLV ENV DNAは、FeLV ENV DNAが最適化されてFeLVポリペプチドに1つのアミノ酸変異が生じたコドン最適化FeLV DNAであることができる。最適化/変異FeLV ENVポリペプチドは、1つのアミノ酸変異を含むこともできるし、2つのアミノ酸変異を含むこともできるし、3つのアミノ酸変異を含むこともできる。
用語”核酸”、”ヌクレオチド”および”ポリヌクレオチド”は、RNAまたはDNAおよびそれらの誘導体、例えば修飾された主鎖を含むものなどのことを言う。当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の配列に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明に記載のポリヌクレオチドは、種々の方法(例えば化学合成、遺伝子クローニングなど)によって製造することもでき、種々の形態(例えば直鎖もしくは分枝鎖、一本鎖もしくは二本鎖、またはそれらのハイブリッド、プライマー、プローブなど)をとることもできる。
本明細書において、用語”精製された”は、絶対的な純度を必要としない。むしろ、それは相対用語を意味する。従って、例えば、精製されたポリペプチド調製物は、ポリペプチドが、その自然環境にある該ポリペプチドよりも富化したポリペプチド調製物である。ポリペプチド調製物は、そのポリペプチドが、その調製物の全ポリペプチド含量の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%であるいくつかの実施形態であるように実質的に精製される。同じことがポリヌクレオチドにも当てはまる。本明細書に記載のポリペプチドは、当該技術分野で公知の手段のいずれかによって精製されることができる。
さらに他の側面において、本発明は、公知の分子生物学技術を用いて当業者が容易に製造できる、上記の最適化または変異FeLV ENVポリペプチドの断片および変種を提供する。
変種は、対立遺伝子変種を含む。用語”対立遺伝子変種”は、タンパク質のアミノ酸配列の変化をもたらし、自然集団(例えばウイルス種または変種)内に存在する多型を含むポリヌクレオチドまたはポリペプチドのことを言う。このような、天然の対立遺伝子変異は、一般的には、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドにおける1〜5%の変化をもたらすことができる。対立遺伝子変種は、多くの異なる種における対象とする核酸配列を配列決定することによって同定することができ、このことは、これらの種における同じ遺伝子座を同定するためにハイブリダイゼーションプローブを用いることによって容易に行うことができる。天然の対立遺伝子変異の結果であり、対象遺伝子の機能活性を変化させない、ありとあらゆるこのような核酸変異および結果として生じるアミノ酸多型または変異は本発明の範囲内であるものとする。
オーバーラップペプチドライブラリーの作製(Hemmer B.ら)、Pepscan(Geysen H. M.ら、1984; Geysen H. M.ら、1985; Van der Zee R.ら; Geysen H. M.)およびアルゴリズム (De Groot A.ら; Hoop T.ら; Parker K.ら)などのポリペプチドおよびエピトープの断片の決定手順を、過度の実験を要することなく、本発明の実施に用いることができる。一般に、抗体は特定の抗原エピトープに特異的に結合する。限定するものではないエピトープの具体例は、ポリペプチドにおけるテトラ〜ペンタペプチド配列、多糖におけるトリ〜ペンタグリコシド配列を含む。動物においては、抗原は、数個から多数の抗原決定基を同時に示す。好ましくは、エピトープが、より大きな分子のタンパク質フラグメントである場合、そのエピトープは全タンパク質と実質的に同じ免疫学的活性を有する。
他の側面において、本発明は、配列番号1、3もしくは5に記載のヌクレオチド配列を有するFeLV ENVポリヌクレオチドまたはそれらの変種を提供する。さらに他の側面において、本発明は、配列番号1、3もしくは5に記載の配列を有するポリヌクレオチドまたはそれらの変種に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有するFeLV ENVポリヌクレオチドを提供する。
さらに他の側面において、本発明は、配列番号10もしくは11に記載の配列を有するポリヌクレオチドまたはそれらの変種に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有するFeLV GAG-PROポリヌクレオチドを提供する。
また、2つのヌクレオチド配列間の配列同一性は、NCBIにおいて入手可能なMyersおよびMillerの”Align”プログラム(“Optimal Alignments in Linear Space”, CABIOS 4, 11-17, 1988)ばかりでなく、NCBIサイトなどのサイトにあるインターネットによって入手可能な同じまたは他のプログラムを用いて決定することもできる。
これに代えて、あるいはこれに加えて、配列に関する“同一性”は、2つの配列の短い方の配列のヌクレオチド数またはアミノ酸数によって同じヌクレオチドまたはアミノ酸を有する位置の数を割ることによって帰することができる。ここで、2つの配列のアラインメントは、WilburおよびLipmanのアルゴリズム(WilburおよびLipman)に従って、例えば、20ヌクレオチドのウインドウサイズ、4ヌクレオチドのワード長および4のギャップペナルティーを用いて決定することができ、アラインメントを含む配列データのコンピュータ支援分析および解釈は、市販プログラム(例えばIntelligenetics(登録商標)Suite、Intelligenetics社、カリフォルニア州)を用いて好都合に実施することができる。RNA配列がDNA配列と同様であるかまたはDNA配列とある程度の配列同一性もしくは相同性を有すると言う場合、DNA配列におけるチミジン(T)は、RNA配列におけるウラシル(U)と同等であるとみなされる。従って、RNA配列は本発明の範囲内であり、DNA配列におけるチミジン(T)をRNA配列におけるウラシル(U)と等しいとみなすことによって、DNA配列から誘導されることができる。
FeLV ENVまたはGAG-PROポリヌクレオチドは、ベクター、自律複製型プラスミドもしくはウイルスまたは原核生物もしくは真核生物のゲノムDNAに組み込まれた組換えDNAを含むこともできるし、他の配列に無関係の異なる分子(例えばcDNA)で存在する組換えDNAを含むこともできる。
プラスミドは、DNA転写ユニット、例えば宿主細胞における複製を可能にする複製起点(原核または真核)などの核酸配列を含むことができる。プラスミドは、当該技術分野で公知の1以上の選択マーカー遺伝子および他の遺伝因子を含むこともできる。環状プラスミドおよび線状プラスミドは本開示に含まれる。
in vivo発現ベクターは、対象ポリヌクレオチドまたは遺伝子およびそのin vivo発現のための必須のエレメントを含む任意の転写ユニットを含むことができる。これらの発現ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターであることができる。in vivo発現のために、プロモーターはウイルス起源であることもできるし、細胞起源であることもできる。一実施形態において、プロモーターは、サイトメガロウイルス(CMV)初期プロモーター(CMV-IEプロモーター)、SV40ウイルス初期もしくは後期プロモーターまたはラウス肉腫ウイルスLTRプロモーター、細胞骨格遺伝子のプロモーター、例えばデスミンプロモーター(Kwissa M. ら)またはアクチンプロモーター (Miyazaki J. ら)であることができる。同じプラスミドにいくつかの遺伝子が存在する場合、それらは同じ転写ユニットで提供されることもできるし、異なるユニットで提供されることもできる。
他の側面において、本発明は、a)in vivo発現ベクターであって、FeLV ENVポリペプチド、FeLV GAG/PROポリペプチド、FeLV ENVポリペプチドの変種または断片およびそれらの混合物からなる群から選択される1以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む前記ベクター;ならびにb)薬学的または獣医学的に許容されるビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む組成物に関する。
さらに他の側面において、本発明は、a)in vivo発現ベクターであって、FeLV ENVポリペプチド、FeLV GAG/PROポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む前記ベクター;ならびにb)薬学的または獣医学的に許容されるビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む組成物に関する。
FeLV ENVおよびFeLV GAG/PROポリペプチドは上述したとおりである。
異なる挿入部位または同じ挿入部位を用いて、同じベクターに複数の挿入を行うことができる。同じ挿入部位が用いられる場合、前述の本発明の任意のポリヌクレオチドであることができる各ポリヌクレオチド挿入物は、同じおよび/または異なるプロモーターの制御下に挿入することができる。挿入はtail-to-tail、head-to-head、tail-to-headまたはhead-to-tailで行うことができる。同じおよび/または異なるプロモーターに作動可能に連結されたマルチ挿入物を分離し発現するためにIRESエレメント(内部リボソーム侵入部位、EP0803573参照)を用いることもできる。
一実施形態において、本発明は、前述のポリヌクレオチドを含む発現ベクターに関する。発現ベクターは、in vivo発現ベクターであることもできるし、in vitro発現ベクターであることもできる。
より一般的には、本発明は、宿主において、FeLV ENVポリペプチドのポリヌクレオチドまたは遺伝子、それらの変種またはそれらの断片およびそのin vivo発現に必要なエレメントを含みそれを発現する任意のプラスミド(EP-A2-1001025; Chaudhuri P.)を含むin vivo発現ベクターを含む。
前記組換えウイルスベクターは、例えば、ポックスウイルス、特にトリポックスウイルス、例えば鶏痘ウイルスカナリーポックスウイルスから選択されることができる。一実施形態において、鶏痘ウイルスはTROVAC(WO96/40241参照)である。他の実施形態において、カナリーポックスベクターはALVACである。これらの組換えウイルスベクターの使用および対象ポリヌクレオチドまたは遺伝子の挿入は、鶏痘に関しては米国特許第5,174,993号;米国特許第5,505,941号および米国特許第第5,766,599号に、カナリーポックスに関しては米国特許第5,756,103号に十分に記載されている。複数の対象遺伝子の挿入のために、ウイルスゲノム内の2以上の挿入部位を用いることができる。
一実施形態において、ウイルスベクターはアデノウイルス、例えばヒトアデノウイルス(HAV)またはイヌアデノウイルス(CAV)である。
本発明に記載の任意のワクチン組成物は、好都合には、1以上のアジュバントを含むこともできる。
アクリル酸またはメタクリル酸ポリマーおよび共重合体EMA(登録商標)は、例えば、次式の基本単位によって形成される:
・R1およびR2は同一または異なることができ、HまたはCH3を表し
・x=0または1であり、好ましくはx=1であり
・y=1または2であり、ここでx+y=2である
共重合体EMA(登録商標)に関しては、x=0であり、y=2である。カルボマーに関しては、x=y=1である。
これらのポリマーを水へ溶解することによって酸溶液を生じるが、ワクチン自体が組み込まれるアジュバント溶液を提供するために、この溶液は好都合には生理学的なpHに中和される。このポリマーのカルボキシル基は、それによって部分的にCOO-形になる。
サブユニットワクチンは、鉱油および/または植物油ならびにブロック共重合体、TWEEN(登録商標)、SPAN(登録商標)などの非イオン性界面活性剤に基づく水中油型、水中油中水型エマルションなどのアジュバントと併用することができる。このようなエマルションは、特に“Vaccine Design - The Subunit and Adjuvant Approach”, Pharmaceutical Biotechnology, 1995 の147ページに記載のもの、またはTS エマルション、特にTS6 エマルションおよびLF エマルション、特に LF2 エマルションである(TS および LF エマルションに関してWO 04/024027を参照のこと)。他の 適切な アジュバントは、例えば、 ビタミンE、サポニンおよび CARBOPOL(登録商標)(Noveon社;WO99/51269;WO99/44633参照)、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム(“Vaccine Design, The subunit and adjuvant approach”, Pharmaceutical Biotechnology, vol. 6, 1995)、生物学的アジュバント (すなわち C4b、特に マウス C4b (Ogata R T ら) または ウマC4b、GM-CSF、特に ウマ GM-CSF (米国特許第 6,645,740号))、毒素 (すなわち コレラ毒素 CTA または CTB、エシェリキア・コリ 易熱性毒素 LTA または LTB (Olsen C W ら; Fingerut E ら; Zurbriggen R ら Peppoloni S ら)ならびにCpG(すなわちCpG#2395(Jurk Mら参照)、CpG#2142(EP1,221,955における配列番号890)である。
組成物またはワクチンは、少なくとも1つのFeLV抗原、例えば不活化FeLVと関連することもできる。特定の実施形態において、FeLV株はFeLV A型株、またはFeLV A型およびC型株の組み合わせ、またはA型、B型およびC型株の組み合わせであることができる。FeLVのこれらの株は、化学的または物理的方法によって不活化することができる。化学的方法は、特に、BPL、ホルムアルデヒドである。物理的方法は、特に、超音波処理であることができる。ワクチンに使用するためにFeLVを不活化するための方法の1つは、R.Cordeiro Giunchetti et al.,Vaccine,2007に記載されている。不活化FeLVワクチンは、サブユニットワクチンのために前述したアジュバントのようなアジュバントと併用することができる。
宿主は、ネコ科動物(例えば、家猫、子猫、大猫およびヤマネコ)のいずれか1つまたはそれらのすべてであることができる。一実施形態において、宿主はネコ科動物である。
投与経路は、例えば、筋肉内(IM)または皮内(ID)または経皮(TD)または皮下(SC)であることができる。投与手段は、例えば、針付シリンジまたは無針装置または電気的導入(ET)処置に連結された針付シリンジまたはET処置に連結された無針装置であることができる。
本発明の他の側面は、宿主への投与のための本発明に記載のプラスミドベースのワクチンの使用であって、投与がET処置に連結された前記使用に関する。プラスミドベースのワクチンの投与は、好都合には筋肉内である。投与手段は、例えば、シリンジおよび針である。1回または数回の注射を継続的に投与することができる。数回の注射の場合は、2〜6週間時間をおいて、例えば、約3週間時間をおいて行うことができる。一実施形態において、年2回のブースターまたは年1回のブースターがさらに投与される。
IM経路のために、投与されるワクチンの容量は0.2〜2mlであることができ、特に約0.5〜1mlであることができる。本発明のベクターのいずれについても、同じ用量が用いられる。
本発明は、宿主をFeLVから予防し、かつ/または感染宿主における疾患進行を予防するためのプライム・ブースト投与計画におけるin vivo発現ベクターの使用であって、薬学的または獣医学的に許容されるビヒクル、希釈剤または賦形剤、FeLVポリペプチドおよび/またはそれらの変種もしくは断片をin vivoで発現するためのポリヌクレオチド配列を含むin vivo発現ベクターを含むワクチンの初回投与と、それに続く、薬学的または獣医学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤、前述のFeLVポリペプチドおよび/またはそれらの変種もしくは断片をin vivoで発現するためのポリヌクレオチド配列を含むin vivo発現ベクターを含むワクチンのブースト投与を含む前記使用に関する。
投与経路、用量および容量は、前記で本明細書に開示された通りである。
プライム・ブースト投与は、好都合には、2〜6週間時間をおいて、例えば、約3週間時間をおいて行うことができる。一実施形態によれば、好都合には、ウイルスベクターベースのワクチンを用いる、年2回のブースターまたは年1回のブースターもまた考えられる。初回投与の時点で、動物は少なくとも6〜8週齢であることができる。
他の実施形態において、プライム・ブースト投与計画は、本発明に記載の組換えウイルスベクターベースのワクチンの少なくとも1つのプライム投与および、本発明に記載のサブユニットワクチンの少なくとも1つのブースト投与を含む。
他の実施形態において、プライム・ブースト投与計画は、本発明に記載の組換えウイルスベクターベースのワクチンの少なくとも1つのプライム投与および、本発明に記載のプラスミドベースのワクチンの少なくとも1つのブースト投与を含む。
他の実施形態において、キットは、2つのバイアル(本発明に記載のプライムワクチン接種のための組換えウイルスベクターベースのワクチンを含む1つのバイアルと、本発明に記載のブーストワクチン接種のためのサブユニットワクチンを含むもう1つのバイアル)を含むことができる。
他の実施形態において、キットは2つのバイアル(本発明に記載のプライムワクチン接種のための組換えウイルスベクターベースのワクチンを含む1つのバイアル、本発明に記載のブーストワクチン接種のためのプラスミドベースのワクチンを含むもう1つのバイアル)を含むことができる。
DNA挿入物、プラスミドおよび組換えウイルスベクターの構築は、J.Sambrook et al.(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York,1989)に記載されている標準的分子生物学技術を用いて行った。本発明に使用されたすべての制限フラグメントは、”Geneclean”キット(BIO 101社、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州)を用いて単離された。
FeLV-ENV/ALVAC(2)組換え体の作成のためのC5挿入プラスミドであるpH6C5env-pCXL208.2の構築
C5遺伝子座に挿入したFeLV ENVおよびC3遺伝子座に挿入したGAG/POL(+T5NT)を含むALVAC(1)組換えウイルス(Merial占有物質)を用いてFeLV ENV遺伝子を増幅した。PCR増幅にはプライマー7862CXLおよび7847CXLを用いた。
7862CXL:ACG CCG CTC GAG CGG GGA TCT CTT TAT TCT ATA CTT A(配列番号25)
XhoI H6プロモーター
7847CXL: CTC GGA TCC AGAAAAA TCA TGG TCG GTC CGG ATC(配列番号26)
BamHI T5NT 終止コドン
pCXL208.2のプラスミドマップおよびその配列を図2および3に示す。
FeLV ENVをグリコシル化し、切断して、糖タンパク質gp70ENVおよびp15E ENVを調製した。株82Kの変異FeLV ENV遺伝子のタンパク質配列を図5に示す。変異は、FeLV ENV遺伝子の位置527におけるGluのArgへの置換である。
プラスミドPhCMV-ENV FeLVをRsrII/SacIIで消化してRsrII-SacII断片を作成した(断片A:520bp)。プラスミドpPB575(Merial占有物質)をRsrII/SacIIで消化してRsrII-SacII断片を作成した(断片B:5971bp)。断片Aと断片BをライゲーションしてプラスミドpPB712(6496bp)を作成した。EcoRI消化によってpPB712の一致を確認した。pPB712クローン中に存在するFeLVの変異領域の配列は、M13ユニバーサルプライマーおよびM13リバースプライマーを用いるDNA配列決定(Cogenics社、フランス)によって照査した。2つの候補を選択した(n°1およびn°2)。2つのクローンの配列は同一であったが、配列番号4とは異なっていた(GluからArgへの1つのアミノ酸変異)。8つのヌクレオチド変異が存在するが、ただ1つのアミノ酸変化が導入された。pPB712における変異FeLV(配列番号1)とpHCMV-ENV FeLVにおける変異FeLV(配列番号3)との間のDNAおよびタンパク質の配列比較を図5に示す。種々の株のFeLV ENVタンパク質の配列比較を図5に示す。
vCP2294の作成にFeLV(ネコ白血病ウイルス)コドン最適化GAG-PRO遺伝子を用いた。FeLV GAG-PRO遺伝子を哺乳動物細胞における遺伝子発現に最適化した。コドン最適化GAG-PRO遺伝子(配列番号10)と野生型gap-pro遺伝子(Genbankアクセッション番号M18247、配列番号11)とのDNAレベルでの配列比較を図7に示す。
フォワードプライマー13301JY(配列番号13)
NruI H6p(配列番号15)
5'ATTA TCGCGA TATCCGTTAAGTTTGTATCGTA ATG GGA CAG ACC ATC ACC ACC CCC CTG T
リバースプライマー13302JY(配列番号14)
Spe I
5'ATTA ACTAGT CAAGAAAAA TCA TTA CAG CAC CTG CAG GGG CAG TCC TCT
FuGENE-6(登録商標)試薬(Roche社)を用いて、Not I線状化ドナープラスミドpJY1874.1 10μgで初代二ワトリ胚繊維牙細胞(1°CEF)をトランスフェクトすることによって、IVR(in vitro組換え)を行った。in vitro組換えに用いた初代二ワトリ胚繊維牙細胞(1°CEF)は、1x抗生物質/抗真菌薬(P/S/A/A、BRL/Gibco#15240-062)の存在下、4mMグルタミン(BRL/Gibco#25030-081)および1mMピルビン酸ナトリウム(BRL/Gibco#11360-070)を補充した10%FBS(JRH:γ-照射#12107-500M)、DMEM(BRL/Gibco#11960-051or11960-044)で増殖させた。続いて、トランスフェクトされた細胞に、レスキューウイルスとしてALVACをMOI(感染多重度)10で感染させた(ALVAC #HM1372 07 Apr 04)。24時間後、トランスフェクトされた感染細胞を採取し、超音波処理して組換えウイルススクリーニング用に用いた。
5回目のプラーク精製から単一プラークを選択し、増殖させて、P1(1xT25フラスコ)、P2(1xT75フラスコ)およびP3(6xローラーボトル)を得た。ローラーボトルから感染細胞培養液を採取し、濃縮してウイルスストックvCP2294.1.1.1.1.1を調製した。
組換えvCP2294を作成するためのスキームを図12に示す。
遺伝的純度の確認
ハイブリダイゼーションによって、P3ストックが、FeLV GAGに関して100%陽性であり、C3 ORFに関して100%陰性であることを再確認した。
ゲノム解析
vCP2294.1.1.1.1.1からゲノムDNAを抽出し、BamHI、HindIIIまたはPst Iで消化し、0.8%アガロースゲルで電気泳動した。BamHI、HindIIIまたはPstI消化ゲノムDNAを含むゲルをナイロン膜に移行させ、1.4kb FeLV GAGプローブでプローブすることによってサザンブロット解析を行った。予想サイズに複数のバンドが観察され、C3遺伝子座へのFeLV GAG-PRO遺伝子の正しい挿入が示された。
1)ウェスタンブロット
初代CEF細胞をMOI 10でvCP2294.1.1.1.1.1のP3ストックに感染させ、37℃で24時間インキュベートした。次いで培養上清および細胞を採取した。Roche社製のレポーター遺伝子アッセイ溶解緩衝液(カタログ番号1 897 675)で細胞ペレットを溶解した。抗酸化物質を添加したNuPage(登録商標)Systemで上清および溶解物の両方を調製した。NuPage(登録商標)10%Bis-Trisプレキャストゲルでタンパク質を分離し、次いでPVDF膜に移行させた。抗FeLV GAG抗体によって、〜70kDaタンパク質が上清および細胞ペレットの両方で検出され、〜57kDaタンパク質が細胞ペレットのみにおいて検出されたことが明らかになった。
組換えvCP2294.1.1.1.1.1集団の均一性は、FeLV GAGタンパク質に対して100%陽性であった。これは、抗FeLV GAG抗体を用いるイムノプラークアッセイによって証明された。
C3遺伝子座の隣接アームおよびFeLV挿入物のPCR増幅および配列解析によって、P3ストックゲノムDNAのより詳細な解析を行った。ALVACゲノムのC3遺伝子座のアームを超えて位置するプライマー8103JYおよび8104JYを用いて全C3L-FeLV-C3R断片を増幅した。ALVACのFeLV挿入物ならびにC3LおよびC3Rの配列が正しいという結果が示された。
11369JY:5’ATGATGAACGTGGGCTGGCCT 3'(配列番号17)
11377JY:5’TCTCCTAAGTTGAGCAGGGTG 3'(配列番号18)
C3L-FeLV GAG-PROカセット-C3RのPCR増幅のためのプライマー
8103JY:5’GAGGCATCCAACATATAAAGAAGACTAAAG 3'(配列番号19)
8104JY:5’TAGTTAAATACTCATAACTCATATCTG 3'(配列番号20)
FuGENE-6(登録商標)試薬(Roche社)を用いて、Not I線状化ドナープラスミドpPB713 10μgで1°CEF細胞をトランスフェクトすることによってIVRを行った。続いて、トランスフェクトされた細胞に、レスキューウイルスとしてvCP2294(ALVAC C3 H6p FeLVコドン最適化GAG-PRO、実施例2)をMOI 10で感染させた。24時間後、トランスフェクトされた感染細胞を採取し、超音波処理して組換えウイルススクリーニング用に用いた。
vCP2296の構築を図15に示す。
遺伝的純度の確認
ハイブリダイゼーションによって、P3ストックが、FeLV GAGおよびFeLV ENVの両方に関して100%陽性であり、C3およびC5 ORFの両方に関して陰性であることを再確認した。
1)ウェスタンブロット:
初代CEF細胞をMOI 10でvCP2296.6.1.1.2のP3ストックに感染させ、37℃で24時間インキュベートした。次いで培養上清および細胞を採取した。Roche社製のレポーター遺伝子アッセイ溶解緩衝液(カタログ番号1 897 675)で細胞ペレットを溶解した。抗酸化物質を添加したNuPage(登録商標)Systemで上清および溶解物の両方を調製した。NuPage(登録商標)10%Bis-Trisプレキャストゲルでタンパク質を分離し、次いでPVDF膜に移行させた。抗FeLV GAG抗体によって、〜70kDaタンパク質が上清および細胞ペレットの両方で検出され、抗FeLV ENV抗体でインキュベートすることによって、上清および細胞ペレットの両方において〜80kDaタンパク質もまた発現されたことが明らかになった。
組換えvCP2296.1.1.2集団の均一性は、FeLV ENVタンパク質に対して100%陽性であった。これは、抗FeLV ENV抗体を用いるイムノプラークアッセイによって証明された(添付のvCP2296イムノプラーク資料におけるIP確認走査画像を参照のこと)。
vCP2296.6.1.1.2のC5部位におけるFeLV ENV遺伝子挿入物をPCRによって増幅した。ALVACゲノムおけるC5遺伝子座のアームを超えて位置するプライマー7931DCおよび7932DC(図16参照)を用いて全C5L-FeLV-C5R断片を増幅した。
FeLV ENVプローブを増幅するためのプライマー:
7900CXL5’AGGAGGGCTTTAGTCCCTGTTCCGA 3'(配列番号21)
7934CXL5’ACTAAAGACTGTTGGCTCTGCCTG 3'(配列番号22)
C5L-FeLV ENVカセット-C5RのPCR増幅のためのプライマー:
7931DC5’GAATCTGTTAGTTAGTTACTTGGAT 3'(配列番号23)
7932DC5’TGATTATAGCTATTATCACAGACTC 3'(配列番号24)
コドン最適化GAG-PRO-vCP2295
ドナープラスミドpCXL208.2は天然ENV遺伝子(配列番号5)を含む。
FuGENE-6(登録商標)試薬(Roche社)を用いて、Not I線状化ドナープラスミドpCXL208.2 10μgで1°CEF細胞をトランスフェクトすることによって、IVRを行った。続いて、トランスフェクトされた細胞に、レスキューウイルスとしてvCP2294(実施例2)をMOI 10で感染させた。24時間後、トランスフェクトされた感染細胞を採取し、超音波処理して組換えウイルススクリーニング用に用いた。
4回目のプラーク精製から単一プラークを選択し、増殖させて、P1(1xT25フラスコ)、P2(1xT75フラスコ)およびP3(6xローラーボトル)を得た。ローラーボトルから感染細胞培養液を採取し、濃縮してウイルスストックvCP2295.2.2.2.1を調製した。組換えvCP2295を作成するスキームを図17に示す。
遺伝的純度の確認
ハイブリダイゼーションによって、P3ストックが、FeLV GAGおよびFeLV ENVの両方に関して100%陽性であり、C3およびC5 ORFの両方に関して陰性であることを再確認した。
1)ウェスタンブロット
初代CEF細胞をMOI 10でvCP2295.2.2.2.1のP3ストックに感染させ、37℃で24時間インキュベートした。次いで培養上清および細胞を採取した。Roche社製のレポーター遺伝子アッセイ溶解緩衝液(カタログ番号1 897 675)で細胞ペレットを溶解した。抗酸化物質を添加したNuPage(登録商標)Systemで上清および溶解物の両方を調製した。NuPage(登録商標)10%Bis-Trisプレキャストゲルでタンパク質を分離し、次いでPVDF膜に移行させた。抗FeLV gag抗体によって、〜70kDaタンパク質が上清および細胞ペレットの両方で検出され、抗FeLV ENV抗体でインキュベートすることによって、上清および細胞ペレットの両方において〜80kDaタンパク質もまた発現されたことが明らかになった。
組換えvCP2295.2.2.2.1集団の均一性は、FeLV ENVタンパク質に対して100%陽性であった。これは、抗FeLV ENV抗体を用いるイムノプラークアッセイによって証明された。
C5遺伝子座の隣接アームおよびFeLV挿入物のPCR増幅および配列解析によって、P3ストックゲノムDNAのより詳細な解析を行った。ALVACゲノムのC5遺伝子座のアームを超えて位置するプライマー7931DCおよび7932DCを用いて全C5L-FeLV-C5R断片を増幅した。ALVACのFeLV挿入物ならびにC5LおよびC5Rの配列が正しいという結果が示された。
組換えvCP2295配列を図18に示す。
材料/方法
最初のワクチン接種時に57〜63日齢(平均58日齢;標準偏差1.3日齢)の44頭の雌雄のネコを、22頭の動物の2つの群に無作為に割り付けた。第1群のネコには、0日目および21日目に、106.2半数組織培養物感染用量(TCID50)/mlのFeLV-カナリーポックスベクターワクチン(vCP2296)1mlを皮下(SQ)にワクチン接種した。第2群のネコには、0日目および21日目に、滅菌生理的食塩水を含むプラセボワクチン1mlを2回投与し、陰性対照とした。42日目および43日目(2回目ワクチン接種後3週間)に、すべてのネコを、104.5および104.7TCID50/ml含むFeLV(61-E)毒性株懸濁液1mlでチャレンジした。(42日目および43日目に、それぞれ)口鼻経路で投与した。-6日目、42日目(チャレンジ前)に、チャレンジ後おおよそ3週間目に、そして各週ごとに12週間連続で(62日目〜146日目)血液試料を採取し、FeLV抗原血症(FeLV p27タンパク質)に関して血清を試験した。
最初のワクチン接種の2日前から42日目まで臨床評価を行った。-2日目〜0日目(ワクチン接種前)、1日目〜2日目、19日目〜21日目(ワクチン接種前)および22日目〜23日目に直腸温を毎日記録した。さらに、各ワクチン接種後最初の2日間およびワクチン接種後チャレンジ日まで各週ごとに注射部位を評価し、腫れ、発赤および触診時の痛みを含めた。
ネコが3週連続または非連続5週間FeLV p27陽性と試験された場合、そのネコを持続性FeLV p27抗原血症を有するとみなした。プラセボ群では、22頭のネコのうち19頭のネコ(86.4%)が持続的にFeLV抗原血症になったのに対し、ワクチン接種群では5/21(23.8%)であった。FeLVチャレンジに起因する持続性FeLV抗原血症ネコの罹患率は、プラセボ群よりも、ワクチン接種群において有意に低かった(p=0.00005)。推定予防分画は72.43%であり、95%の信頼区間は43.04%〜89.78%であった。従って、プラセボ群の動物と比較して、ワクチン接種群の動物において、持続性FeLV抗原血症を発症する可能性は72%低かった。
以下の結果によって証明されるように、Merial's FeLV-Canarypox Vectored Vaccine(vCP2296)のSQ経路での2回の投与は、FeLVチャレンジに対して有効であることが見出された。
1.チャレンジ後、ワクチン接種/チャレンジネコ21頭のうち16頭(76.2%)において持続性FeLV抗原血症の予防に本試験ワクチンが有効であることが示された。対照と比較して、持続性抗原血症を発症しているワクチン接種されたネコの頭数は有意に低かった(p=0.00005;予防分画72%;有効性の主要評価項目)。
2.対照ネコの86%(19/22)における持続性FeLV抗原血症の発症によって証明されるように、効力のあるチャレンジの有効性が検証された。
3.ワクチン接種されたネコは、いずれも、ワクチン接種後に局所反応または全身反応を示さなかった。
材料/方法
8週齢〜12週齢(D0で平均して9週齢)の合計30頭のSPF(特定病原体不在)子猫(雄15頭、雌15頭)を、性別、同腹子および齢に従って10頭の3群に無作為に割り付けた。
表1.試験の実験計画
*群C:ネコの頭数=D1にネコ1頭が死んだため、D1から最後まで9頭
**log10CCID50/mLで
SC:皮下
BS:採血
覚醒ネコからD0、D5、D7、D15、D26、D35、D49、D70、D77、DB4、D91、D96、D105、D112、D133に採血し、全身麻酔(Zoletll”50 0.1〜0.2mL/kg、筋肉内経路)下、D44、D56、D63、D119、D126、D140およびD147に採血した。
ワクチン接種前D0、チャレンジ前D44、ならびにチャレンジ後第3週から毎週、すなわち、D63、D70、D77、D84、D91、D98、D105、D112、D119、D126、D133、D140およびD147に、Witness FeLVキット(Synbiotics社、ミズーリ州、米国)でのFeLV p27抗原滴定のために、乾燥チューブに血液試料を採取した。応答は2値応答(存在/非存在)であった。3つのカテゴリーの応答が定義された:a)0:抗原血症なし(すべての滴定が陰性)、b)1:一過性抗原血症(3連続未満の滴定陽性および5回未満の滴定陽性)c)2:持続性抗原血症(少なくとも5回陽性または少なくとも3連続滴定陽性)。
*持続的感染ではないネコの頭数/ネコの頭数
**試験中に死んだ1頭のネコは、4回連続陽性を示した
NA:適用なし:対照群
プロウイルスコピー数/50,000WBC(白血球)における白血球数を用いてプロウイルス血症を表した。定量PCRを用いる、PBMC(末梢血単核球)に関する白血球数およびFeLVプロウイルス血症モニタリングのために、チャレンジ前のD44およびチャレンジ後の3週間毎に、すなわちD63、D84、D105、D126およびD147に、EDTAチューブに血液試料を採取した。基準の繰り返し測定の性質および個々のランダム効果のために、繰り返し測定での混合モデルを用いてプロウイルス血症データを解析した。
a)血液におけるプロウイルス血症
図19は、チャレンジ後の、各群の平均プロウイルス血症の進展を示す。図17は、チャレンジ後の、各群の平均プロウイルス血症の進展およびp27抗原血症状態を示す。両方のワクチン接種群において、p27抗原血症はプロウイルス血症とよい相関を示した(図20)。
b)骨髄におけるプロウイルス血症
p27陰性ネコにおける骨髄のプロウイルス血症のレベルは、3〜5log10であったのに対し、p27陽性ネコにおいては8〜9log10に達した。プロウイルス血症のレベルは、関連性を示すp27抗原血症の個々の状態および個々の血液プロウイルス血症と良い相関を示した(図21に示すように)。
FeLVの免疫モニタリングのために、D5、D7、D15、D28、D35、D49、D56、D63、D119およびD126にヘパリン処理チューブに血液試料を採取した。D35およびD126に、FeLVペプチドプールを負荷した樹状細胞(DC)によってPBMCを刺激した後に、エリスポットによってIFNγ-細胞性免疫応答をモニターした。D35、D63およびD126に、FeLVペプチドプールによってPBMCを刺激した後に、エリスポットによってIL10による免疫をモニターした。D5、D15、D35、D49、D63およびD126に調節性T細胞をモニターした。
a)ネコPBMCの分離
PANCOLL(登録商標)密度勾配遠心分離(600g、ブレーキなしで30分間)によってPBMCを分離した。滅菌PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)でPBMCを2回洗浄し(400gで10m分間遠心分離)、続いて、ロボット化されたABX Pentra 120細胞計数器で計数した。細胞をPBSで最後にもう一度洗浄し、滅菌RPMI完全培地(=RPMI+ペニシリン-ストレプトマイシン(PS)+βメルカプトエタノール(βM))+10%ウシ胎児血清(FCS))に5.106/mlの濃度で再懸濁した。
b)樹状細胞の調製
Ficollで分離したPBMCを、平らな6ウェルプレート中で20時間培養した。非接着細胞を除去し、ネコIL-4およびネコGM-CSFを加えた新しい完全培地をウェルに加えた。DCへの単球の分化は7日間続いた。
動物の種々の群におけるFeLV特異的細胞性免疫応答の強度は、IFNγエリスポットアッセイを利用することにより定量した。HAエリスポットプレートを、終夜+4℃で、炭酸/重炭酸緩衝液(0.2M、pH9.6)で希釈した精製された抗イヌIFNγ mAb(1/25)100μl/ウェルでコーティングした。コーティングしたプレートを滅菌PBSで3回洗浄し、非占有部位を、室温(RT)で2時間、滅菌10%FCS添加RPMI完全培地でブロックした。
D+15、D+35およびD+126に、FeLV ENVおよびGAGタンパク質をコードするペプチドプールを樹状細胞に装荷した。簡潔に言えば、10%FCS添加RPMI完全培地100μ1の最終容量にlμg/mlのペプチドプール番号1および番号2(FeLV ENV)またはペプチドプール番号2、番号3、番号6および番号8(FeLV GAG-PRO)で100.103DCを個々に再刺激した。装荷した樹状細胞をエリスポットプレートに移し、500.103PBMCを各ウェルに加えた。陰性対照として、無関係なペプチドを樹状細胞に装荷した。37℃+5%CO2で細胞を20〜24時間刺激した。次いで細胞を除去し、細胞を溶解させた。各ウェルに冷蒸留水(200μl)をRTで5分間加えた。次いで、PBS-0.05%ツイーンでプレートを3回洗浄し、+4℃で、ビオチン化抗ネコγIFN MAb(PBS-0.05%ツイーンで1/100に希釈)100μlでインキュベートした。次いでプレートをPBS-0.05%ツイーンで3回洗浄し、各ウェルに希釈したHRP-ストレプトアビジン溶液100μlを37℃で1時間加えた。次いでプレートをPBS-0.05%ツイーンで3回洗浄し、暗所、室温で15分間、AEC基質溶液でインキュベートした。プレートを十分に洗浄し乾燥した。CCDカメラシステム(Microvision社、レドモンド、ワシントン州、米国)でスポット数を計数した。ペプチド特異的IFNγ-スポット形成細胞(SFC)の頻度を以下のように算出した:ペプチド特異的IFNγSFC数=個々のFeLVペプチドプール再刺激によるIFNγ SFC-無関係なペプチドプール再刺激によるIFNγ SFC数。結果をlog10で表した。
製造業者の使用説明書(R&D Systems社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)に従ってエリスポットIL-10を行った。500.103の精製されたPBMCを、10%FCS添加RPMI完全培地200μ1の最終容量にlμg/mlでFeLV ENVおよびGAG-PRO配列をコードするオーバーラップペプチドプールを用いて直接に再刺激し、IFNγをコーティングしたエリスポットプレートに配置した。陰性対照として、無関係なペプチドで500.103PBMCを再刺激した。ペプチド特異的IL-10スポット形成細胞(SFC)の頻度を以下のように算出した:ペプチドプール特異的IL-l0SFC数=個々のFeLVペプチドプール再刺激によるIL-10 SFC数-無関係なペプチド再刺激によるIL-l0 SFC数。結果をlog10で表した。
a)ワクチン接種後の細胞性免疫応答
i)ワクチン接種後の、FeLV特異的IFNγ分泌細胞反応のモニタリング
IFNγ-エリスポットアッセイを用いて、FeLV ENVおよびGAG-PROペプチドプールで負荷したDCでの再刺激に応じてIFNγを産生するPBMCの能力を解析した。FeLV ENVおよびGAG-PRO配列をコードするペプチドプールで負荷した樹状細胞でのin vitro活性化により誘導されたIFNγ+SFC(スポット形成細胞)の合計の解析は、vCP2295ワクチン接種と比較して、vCP2296ワクチン接種は、35日目において、より高い頻度のFeLV特異的IFNγ分泌細胞を誘導したことを示した。ワクチン非接種群は、任意のIFNγ分泌細胞を誘導しなかった(図22)。
IFNγ-産生細胞を誘導する能力におけるvCP2295とvCP2296の間の差異は、FeLV ENVプール番号1および番号2特異的反応に焦点を合わせることによってより明確になった。ペプチドプール番号1のFeLV ENV(FeLV ENV配列の最初をコードする)を装荷した樹状細胞でのin vitro活性化によるPBMC内のIFNγ+SFCの頻度の解析は、35日目の血液におけるvCP2296ワクチン接種(群B)とvCP2295ワクチン接種(群A)の差異を示した。ワクチン非接種群は、任意のIFNγ分泌細胞を誘導しなかった(図23)。
FeLV特異的IL-I0分泌細胞モニタリング:血液におけるFeLV ENV特異的反応の解析
ワクチン接種後35日目において、FeLV ENVペプチドプール再刺激に応じてIL-10を産生するPBMCの能力を、IL-l0エリスポットアッセイを用いて解析した。vCP2295ワクチン接種群は、vCP2296ワクチン接種群および対照群と比較して、より高い頻度のFeLV ENV特異的IL-l0分泌細胞を誘導した(図24)。
ワクチン接種後35日目において、FeLV GAG-PROペプチドプール再刺激に応じてIL-10を産生するPBMCの能力を、IL-10エリスポットアッセイを用いて解析した。vCP2295ワクチン接種群は、vCP2296ワクチン接種群よりも、FeLV GAG-PRO特異的IL-10分泌細胞をより誘導する傾向を示した(図25)。
結論として、vCP2295ワクチン接種群(群A)は、vCP2296ワクチン接種群(群B)および対照群(群C)と比較して、末梢血において、より高い頻度のFeLV特異的IL-10分泌細胞を誘導した。
2つの組換えワクチンおよび、Th1応答と調節応答との間のバランスをさらに評価するために、各ワクチン接種群に関するENVまたはGAG-PRO in vitro再刺激後のFeLV特異的IFNγ SFC数とFeLV特異的IL-10 SFC数との間の比率を算出した。各群に関するFeLV特異的IFNγ・IL-10 SFC比の比較によって、vCP2296ワクチン接種は、IL-10応答に偏ったvCP2295ワクチン接種によって誘導される免疫応答と比較して、よりバランスのとれた応答を誘導したことが明らかになった。この差異は、GAG-PRO再刺激と比較して、FeLV ENV再刺激における応答においてより明らかであった(図26aおよび26b)。
i)チャレンジ後のFeLV特異的IFNγ分泌細胞反応のモニタリング
チャレンジ(D126)後、FeV ENVおよびGAG-PROペプチドプールで負荷したOCでの再刺激に応じてIFNγを産生するPBMCの能力を、IFNγ-エリスポットアッセイを用いて解析した。vCP2296でワクチン接種されたネコは、vCP2295でワクチン接種されたネコと比較して、チャレンジ(D126)後に、PBMCにおけるより高い頻度のFeLV ENV特異的IFNγ分泌細胞を維持した。任意の群に関して、この時点で、FeLV GAG-PRO特異的IFNγ分泌細胞を観察することはできなかった(図27)。
ii)チャレンジ後の、FeLV特異的IL-10分泌細胞反応のモニタリング
チャレンジ(D126)後に、FeLV ENVまたはGAG-PROペプチドプール再刺激に応じてIL-10を産生するPBMCの能力をIL-10エリスポットアッセイを用いて解析した。FeLVチャレンジは、35日目の応答と比較して、すべての群においてFeLV ENV特異的IL-10細胞反応を特異的にブーストし、3群の間で差異はなかった(図28a)。このチャレンジは、FeLV GAG-PRO領域に指向性を有する抗原特異的反応に影響を及ぼさず、vCP2295でワクチン接種されたネコは、FeLV GAG-PRO特異的IL-10応答を維持した(図28b)。チャレンジ後、vCP2295でワクチン接種されたネコ(群A)はFeLV特異的IL-10免疫応答のみを示したのに対し、vCP2296でワクチン接種されたネコ(群B)は、FeLV特異的IL-10免疫応答を生じ、そのFeLV特異的IFNγ応答もまた維持した。
vCP2296ワクチン接種群において、10頭のネコのうち4頭のネコが、高いIFNγ応答および低いIL-10応答に関連する高いIFNγ/IL-I0比を示し、保護された。10頭のネコのうち2頭のネコは、なんらIFNγまたはIL10応答を示さず、保護された。10頭のネコのうち4頭のネコは、高いIL-10応答に関連する低いIFNγ/IL-I0比を示した。これらのネコのうち3頭は、高いIFNγ応答を示したが、それらのうち1頭は任意のIFNγ応答を示さなかった。これらのネコは保護されなかった。
vCP2295ワクチン接種群において、10頭のネコのネコのうち8頭のネコは、高いIL-10応答および低いIFNγ応答に関連する低いIFNγ/IL-10比を示した。それらのうち6頭は感染し、それらのうち2頭は保護された。10頭のネコのうち2頭はIFNγ応答およびIL-10応答の両方を示し、高いIFNγ/lL-10比を示した。これらのネコは保護された。
vCP2295ワクチン接種群またはvCP2296ワクチン接種群のいずれかからの保護されたネコは、感染したネコと比較して、血液における高いIFNγ/IL-10比を示した(図26)。さらに、vCP2296ワクチン接種群からの保護されたネコは、vCP2295ワクチン接種群からの保護されたネコと比較して、高いIFNγ/IL-10 SFC比を有する。
保護は、IFNγ/IL-10比の増加と関連性を示し、vCP2296ワクチン接種からの保護されたネコは、vCP2295でワクチン接種されたネコと比較して、IFNγ産生に偏ったFeLV特異的細胞性免疫を引き起こした。
vCP2296(最適化ENV遺伝子)をワクチン接種されたネコの60パーセントは、持続性抗原血症に対して保護され、vCP2295(天然ENV遺伝子)をワクチン接種されたネコの40%は、持続性抗原血症に対して保護された。3つの群の比較は、ワクチン接種群とワクチン非接種群の間の保護の有意差および、最適化ENV遺伝子(vCP2296)をワクチン接種された群Bと天然ENV遺伝子(vCP2295)をワクチン接種された群Aの間の有意差の傾向を示した。
プロウイルス血症と抗原血症結果とは良い相関を示した。持続性抗原血症ネコは、本研究の終わりまで、重篤な持続性プロウイルス血症を示した。非抗原血症ネコは、より弱い退行したプロウイルス血症を示した。P27陰性ネコはプロウイルス血症を抑制することができた。ワクチン接種相およびチャレンジ相中の、FeLV特異的IFNγ産生細胞およびIL-l0産生細胞の誘導によるvCP2295ワクチン接種とvCP2296ワクチン接種の間の差異が明らかにされた。FeLVカナリーポックスワクチンによるFeLV特異的IFNγ産生細胞の誘導、特にENV遺伝子がその免疫抑制配列において変異した場合(vCP2296)の誘導が明らかにされた。興味深いことに、vCP2296ワクチン接種によって誘導されたこれらのIFNγ産生FeLV特異的細胞は、チャレンジ後100日を超えてなお検出され、vCP2296ワクチン接種がFeLV特異的記憶T細胞の生成を誘導したことが明らかになった。逆に、vCP2295は、FeLV特異的IL-l0産生細胞の分化をより強力に誘導した。ワクチン接種後に、vCP2295ワクチン接種ネコにおいて、vCP2296および非ワクチン接種対照ネコと比較して、FeLV特異的IL-l0産生細胞の頻度は高かった。IL-l0は、免疫応答の抑制またはその停止に関与するその特性が知られている。ワクチン接種後の高いFeLV特異的IFNγ/IL-10 SFC比は、保護(抗原血症によって評価した)と相関していた。高いIFNγ/IL-l0比および低いIL-l0応答を示すすべてのネコは保護された。この観察は、IL-l0産生細胞の免疫抑制的役割とIFNγ産生細胞の抗ウイルス機能に潜在的に一致していた。vCP2296ワクチンにおけるENV遺伝子の修飾は、この構築物の免疫抑制を低下させ、vCP2295における天然ENV遺伝子と比較して、この構築物の免疫学上の利点を提供する。
本明細書で引用または参照された全ての文書(“本明細書引用文書”)並びに本明細書引用文書中で引用または参照された全ての文書は、本明細書または参照により本明細書に含まれる一切の文書に記載された一切の製品についての一切の製造業者による指示、記載、製品明細書およびプロダクトシートとともに参照により本明細書に含まれ、さらに本発明の実施に利用することができる。
Claims (6)
- 最適化ネコ白血病ウイルス(FeLV)エンベロープ(ENV)ポリペプチドをコードする第1ポリヌクレオチドおよびFeLV GAG/PROポリペプチドをコードする第2ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、を含む、哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、前記第1ポリヌクレオチドが配列番号2または4に記載のアミノ酸配列を有する最適化FeLV ENVポリペプチドをコードし、前記第2ポリヌクレオチドが配列番号12に記載のアミノ酸配列を有するFeLV GAG/PROポリペプチドをコードし、前記発現ベクターがALVACである、前記医薬組成物。
- 最適化FeLV ENVポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが配列番号1、3または5に記載の配列を有し、FeLV GAG/PROポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが配列番号10または11に記載の配列を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が、約10 5 pfu〜約10 9 pfuの投与量範囲で哺乳動物に投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 非ヒト哺乳動物にワクチン接種する方法であって、
i)請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物;または、
ii)最適化FeLV ENVポリペプチドをコードする第1ポリヌクレオチドおよびFeLV GAG/PROポリペプチドをコードする第2ポリヌクレオチドを含む発現ベクターであって、前記第1ポリヌクレオチドが配列番号2または4に記載のアミノ酸配列を有する最適化FeLV ENVポリペプチドをコードし、前記第2ポリヌクレオチドが配列番号12に記載のアミノ酸配列を有するFeLV GAG/PROポリペプチドをコードし、ALVACである、前記発現ベクター、
の少なくとも1回の投与を含む前記方法。 - プライム・ブースト投与計画を含む、請求項4に記載の方法。
- 組成物または発現ベクターが約10 5 pfu〜約10 9 pfuの投与量範囲で投与される、請求項4または5に記載の方法。
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