JP6239979B2 - Rasの調節因子としての水素結合代替大環状分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年3月4日に出願され、「RASの調節因子としての水素結合代替大環状分子(Hydrogen Bond Surrogate Macrocycles as Modulators of Ras)」という名称の米国仮特許出願第61/449,472号の利益を主張し、その全文は参照することにより本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所より付与された助成金、認可番号R01GM073943およびR01GM078266の下、政府の支援を受けて行われた。政府はこの発明に一定の権利を有する。
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である。
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である。
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である。
参照による援用
[本発明1001]
安定な、内部拘束型αヘリックスを有するペプチドであって、前記αヘリックスが、炭素間結合形成反応により形成される架橋によって拘束されており、かつさらに、前記ペプチドが、Rasタンパク質と相互作用可能なタンパク質の少なくとも一部分を模倣している、ペプチド。
[本発明1002]
Rasタンパク質と相互作用可能な前記タンパク質がSosである、本発明1001のペプチド。
[本発明1003]
SosのαA、αB、αC、αD、αE、αF、αG、αH、αI、αJ、またはαKヘリックスの少なくとも一部分を模倣している、本発明1002のペプチド。
[本発明1004]
Sosの前記α−Hヘリックスの少なくとも一部分を模倣している、本発明1003のペプチド。
[本発明1005]
Sosの前記α−H配列の929番目〜944番目のアミノ酸を模倣している、本発明1004のペプチド。
[本発明1006]
式FXGZZXZXZLXZEXXNの配列を含み、式中、Xは任意のアミノ酸残基であり、かつ、Zは疎水性残基である、本発明1001のペプチド。
[本発明1007]
表1のアミノ酸配列を含み、かつ、前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有する、本発明1001のペプチド。
[本発明1008]
下記式
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である、本発明1001のペプチド。
[本発明1009]
mが1である、本発明1008のペプチド。
[本発明1010]
mが2である、本発明1008のペプチド。
[本発明1011]
nが1である、本発明1008のペプチド。
[本発明1012]
nが2である、本発明1008のペプチド。
[本発明1013]
本発明1001のペプチドおよび薬学上許容可能な媒体を含む、医薬組成物。
[本発明1014]
細胞中のRasシグナル伝達を阻害する方法であって、有効量の、安定な、内部拘束型αヘリックスを有するペプチドを含有する組成物と、前記細胞を接触させる工程を含み、ここで、前記αヘリックスが、炭素間結合形成反応により形成される架橋によって拘束されており、かつさらに、前記ペプチドが、Rasタンパク質と相互作用可能なタンパク質の少なくとも一部分を模倣している、方法。
[本発明1015]
Rasタンパク質と相互作用可能な前記タンパク質がSosである、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記ペプチドが、SosのαA、αB、αC、αD、αE、αF、αG、αH、αI、αJ、またはαKへリックスの少なくとも一部分を模倣している、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ペプチドが、Sosの前記α−Hヘリックスの少なくとも一部分を模倣している、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記ペプチドが、Sosの前記α−H配列の929番目〜944番目のアミノ酸を模倣している、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記ペプチドが、式FXGZZXZXZLXZEXXNの配列を含み、式中、Xは任意のアミノ酸残基であり、かつ、Zは疎水性残基である、本発明1014の方法。
[本発明1020]
前記ペプチドが表1のアミノ酸配列を含み、かつ、前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有する、本発明1014の方法。
[本発明1021]
前記ペプチドが、下記式
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である、本発明1014の方法。
[本発明1022]
mが1である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
mが2である、本発明1021の方法。
[本発明1024]
nが1である、本発明1021の方法。
[本発明1025]
nが2である、本発明1021の方法。
[本発明1026]
それを必要とする対象における癌の治療方法であり、安定な、内部拘束型αヘリックスを有するペプチドを前記対象に投与する工程を含み、ここで、前記αヘリックスが、炭素間結合形成反応により形成される架橋によって拘束されており、かつさらに、前記ペプチドが、Rasタンパク質と相互作用可能なタンパク質の少なくとも一部分を模倣している、方法。
[本発明1027]
前記ペプチドが式FXGZZXZXZLXZEXXNの配列を含み、式中、Xは任意のアミノ酸残基であり、かつ、Zは疎水性残基である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記ペプチドが表1のアミノ酸配列を含み、かつ、前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有する、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記ペプチドが、下記式
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である、本発明1026の方法。
[本発明1030]
FEGIYRLELLKAEEANまたはFEAIYRLELLKAEEANの配列を含まない、本発明1001〜1005のいずれかのペプチド。
[本発明1031]
前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有する、本発明1030のペプチド。
[本発明1032]
下記式
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である、本発明1031のペプチド。
[本発明1033]
mが1である、本発明1032のペプチド。
[本発明1034]
mが2である、本発明1032のペプチド。
[本発明1035]
nが1である、本発明1032のペプチド。
[本発明1036]
nが2である、本発明1032のペプチド。
[本発明1037]
前記ペプチドが、FEGIYRLELLKAEEANまたはFEAIYRLELLKAEEANの配列を含まない、本発明1014〜1018のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記ペプチドが、前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有する、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記ペプチドが、下記式
を含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
mが1である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
mが2である、本発明1039の方法。
[本発明1042]
nが1である、本発明1039の方法。
[本発明1043]
nが2である、本発明1039の方法。
ペプチドおよびSos929−944α−H配列を模倣するHBSヘリックスの設計。「^」は、K*およびE*残基の間にラクタム架橋を含むペプチド(例えばHBS15)を指す。「阻害%」は、RasによるSos介在性ヌクレオチド交換の阻害を表している。値は、Sos存在下および非存在下でのRasによるヌクレオチドの交換に対して正規化したものである。
を含むペプチドを含み、式中、
は一重または二重の炭素間結合であり;
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;
nは1または2であり;
mは0または任意の正の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して水素、アミノ酸側鎖、アルキル基、またはアリール基である。
を有する場合がある。
を含み、式中、
は一重結合または二重結合であり、
は一重結合であり、かつ、
が二重結合の場合にはシスまたはトランスであり;nは1または2であり;かつmは任意の数である。そのようなモチーフの例としては、
が挙げられる。
の触媒を使って実施してもよい。
治療方法
一態様において本発明は、本発明の化合物の投与による、乳癌の治療方法を提供する。乳癌には、侵襲性の乳癌、例えば浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、管状癌、侵襲性篩状癌、髄様癌、粘液癌およびムチンを多く含む他の腫瘍、嚢胞腺癌、円柱細胞粘液癌、印環細胞癌、神経内分泌腫瘍(固形神経内分泌癌、異型カルチノイド腫瘍、小細胞/燕麦細胞癌、または大細胞神経内分泌癌を含む)、浸潤性乳頭癌、侵襲性微小乳頭癌、アポクリン腺癌、化生性癌、純上皮型化生性癌、上皮/間葉混合性化生性癌、脂質に富む癌、分泌性乳癌、膨大細胞癌腫、腺様嚢胞癌、細様細胞癌、グリコーゲンに富む明細胞癌、脂腺癌、炎症性癌または両側乳癌、間葉腫瘍、例えば血管腫、血管腫症、血管外皮腫、乳腺間質の過形成(pseudoangiomatous stromal hyperplasia)、筋組織新生物、線維腫症(浸潤性)、炎症性筋線維芽腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫、筋上皮の病変、例えば筋上皮増殖(myoepitheliosis)、腺筋上皮腺症(adenomyoepithelial adenosis)、腺筋上皮腫、または悪性筋上皮腫、線維上皮腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、低級管周囲間質肉腫、または***過誤腫、および乳頭の腫瘍、例えば乳頭腺腫、乳頭・乳輪部の腺腫、または乳頭のパジェット病が含まれる。
別の態様では、本発明の化合物を使用して卵巣癌を治療することもできる。卵巣癌としては、卵巣腫瘍、例えば体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞性線維腺腫、ブレンナー腫瘍、表層上皮腫瘍、胚細胞腫瘍、例えば成熟型(良性)奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟型悪性奇形腫、未分化胚細胞種、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、性索間質性腫瘍、例えば顆粒膜夾膜細胞腫、莢膜細胞腫線維腫、アンドロブラストーマ、ヒル細胞腫瘍、および性腺芽細胞腫、および転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍が挙げられる。
別の態様では、本発明の化合物を使用して前立腺癌を治療することもできる。前立腺癌には、腺癌および転移した腺癌が含まれる。本発明の化合物を、第二の治療、例えば標準治療の一環である治療と併せて投与することもできる。前立腺癌の治療には、手術、放射線治療、高密度焦点式超音波療法(HIFU)、化学療法、凍結手術、ホルモン療法、またはその任意の組み合わせが含まれ得る。手術には、前立腺切除術、根治的会陰式前立腺摘除術、腹腔鏡下根治的前立腺摘除術、前立腺の経尿道的切除または睾丸摘出術が含まれ得る。放射線治療は、外照射療法および/または密封小線源治療を含む場合がある。ホルモン療法には、睾丸摘出術、抗男性ホルモン薬、例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、または酢酸シプロテロン、DHEAなどの副腎アンドロゲンの生産を阻害する薬物、例えばケトコナゾールやアミノグルテチミドの投与、およびアバレリクス(Plenaxis(登録商標))、セトロレリクス(Cetrotide(登録商標))、ガニレリクス(Antagon(登録商標))、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、またはブセレリンなどのGnRHアンタゴニストまたはアゴニストの投与が含まれる場合がある。別の適用可能な治療としては、体内でのアンドロゲン活性を遮断する、抗男性ホルモン薬を使った治療がある。そのような薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、およびニルタミドが挙げられる。この治療は、通常、LHRH類似体の投与または睾丸摘出術と併せて行われ、後者は、完全アンドロゲン遮断(CAB)と呼ばれている。化学療法には、ドセタキセルを、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンなどと併せて投与するものがあるが、これには限定されない。前立腺癌の成長を遅らせるため、症状を軽減するため、および生活の質を改善するために、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンなどの抗癌剤を投与することもできる。ビスホスホネート製剤などの別の化合物をさらに投与してもよい。
別の態様では、本発明の化合物を使って腎臓癌を治療してもよい。腎臓癌には、腎細胞癌、腎外原発新生物からの転移、腎臓リンパ腫、扁平上皮細胞癌、傍糸球体腫瘍(腎腫)、移行上皮癌、血管筋脂肪腫、膨大細胞腫およびウィルムス腫瘍が含まれるがこれらには限定されない。本発明の化合物を、第二の治療、例えば標準治療の一環である治療と併せて投与することもできる。腎臓癌の治療には、手術、経皮的治療、放射線治療、化学療法、ワクチン、または他の薬剤投与が含まれ得る。本発明の化合物との併用において腎臓癌の治療に有用な外科的手法としては腎摘出術があり、これには、副腎、後腹膜リンパ節、および腫瘍の侵襲によって罹患した、他の任意の周辺組織の切除が含まれ得る。経皮的治療には、例えば、画像誘導治療があり、これには、腫瘍を画像化し、次いでこれをラジオ波焼灼療法または凍結療法で標的破壊することが含まれ得る。いくつかの例では、腎臓癌の治療に有用な他の化学療法または他の薬剤投与は、α−インターフェロン、インターロイキン−2、ベバシズマブ、ソレフェニブ、スニチブ(sunitib)、テムシロリムスまたは他のキナーゼ阻害剤である場合がある。
他の態様において本発明は、本発明の化合物を投与することにより、膵癌の治療方法を提供する。この膵癌は、膵管組織の類上皮癌および膵管の腺癌から選択されるような膵癌である。最も一般的な型の膵癌は腺癌であり、これは膵管の管壁から生じる。膵癌に適用可能な治療としては、手術、免疫治療、放射線治療、および化学療法が挙げられる。手術の選択肢として可能性があるものには、膵体尾部切除術または膵全摘術および膵頭十二指腸切除術(ホイップル法)が含まれる。放射線治療、具体的には、体外にある装置を使って腫瘍に放射線を当てる外照射療法が、膵癌患者に対する選択肢となる場合もある。別の選択肢としては、術中に照射される、術中電子線照射がある。化学療法を膵癌患者に使用することもできる。好適な抗癌剤には、5−フルオロウラシル(5−FU)、マイトマイシン、イホスファミド、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、およびそれらの併用があるがこれらには限定されない。本発明で提供する方法は、本発明のポリペプチドを投与することによって、または化合物の投与と手術、放射線治療、または化学療法を併用することで、膵癌患者に有益な効果をもたらすことが可能である。
一態様では、本発明の化合物を使用して結腸癌を治療してもよい。結腸癌には、非腫瘍性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍が含まれるがこれらには限定されない。本発明の化合物と併せて結腸癌に適用可能な治療としては、手術、化学療法、放射線治療または標的薬治療がある。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使った、肺癌の治療方法を提供する。肺細胞の増殖性疾患および/または分化性障害の例としては、これらには限定されないが、気管支原性癌(腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、雑多な腫瘍、および転移性腫瘍を含む);胸膜の病気(炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸を含む)ならびに胸膜腫瘍(孤立性線維性腫瘍(胸膜線維腫)および悪性中皮腫を含む)が挙げられる。
免疫増殖性疾患(「免疫増殖性障害」または「免疫増殖性新生物」としても知られている)は、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞を含む、免疫系の主要な細胞の異常な増殖、または免疫グロブリン(抗体としても知られている)の過剰生産によって特徴付けられる、免疫系の疾患である。このような疾患には、一般的な分類である、リンパ増殖性疾患、高ガンマグロブリン血症、およびパラプロテイン血症が含まれる。そのような疾患の例としては、これらには限定されないが、X連鎖リンパ増殖性疾患、常染色体のリンパ増殖性疾患、高IgM症候群、重鎖病、およびクリオグロブリン血症が挙げられる。他の免疫増殖性疾患は、移植片対宿主拒絶病(GVHD)、乾癬、移植拒絶反応に関連した免疫疾患、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、精巣血管中心性T細胞リンパ腫、良性リンパ球性血管炎、および自己免疫疾患、例えばエリテマトーデス、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、グレーブス病、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、インスリン依存型糖尿病、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、クローン病、交感性眼炎、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、および混合性結合組織病であり得る。
一実施形態では、本発明の化合物を、アルキル化剤およびアルキル化様薬剤と合わせて、癌の治療に使用することもできる。そのような薬剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファラン、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン、白金製剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、およびサトラプラチン、またはブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、若しくはウラムスチンを含むがこれらには限定されない、他の薬剤が挙げられる。
他の実施形態またはさらなる実施形態では、抗アポトーシス性の本発明の化合物は、望ましくない細胞死に関係する、そのような全ての障害の治療に使用される。
図12〜15に示すように、ペプチド1〜17を合成した。CEM Libertyマイクロ波ペプチド合成装置を使用し、RinkアミドまたはKnorr樹脂(負荷量=0.4mmole/g)上で、標準的なFmoc固相化学により、樹脂に結合した遊離アミンペプチドを合成した。標準的なFmocアミノ酸(および4−ペンテン酸)(5等量)を、HBTU(4.9等量)により、6%のDIPEA/NMP溶液中で15分間、活性化し、樹脂に結合した遊離アミンに添加した。得られた混合物を60分間撹拌した。カップリング効率は、ニンヒドリン試験で監視した。NMPに溶解した20%のピペリジンで処理することにより(2×20分)、Fmoc基を脱保護した。樹脂を含有しているビス−オレフィンペプチドを、DMFおよびDCMのそれぞれでしっかりと洗浄し、真空下で一晩乾燥した。
図9に示すCDスペクトルは、温度調節器を備えたAVIV 202SF CD分光計で、1mm長のセルを使用し、5nm/分のスキャン速度で記録した。10回スキャンしたスペクトルを、試料に使用したのものと同様の条件から減算した基準値で平均した。試料を10%のトリフルオロエタノールを含有する0.1×リン酸緩衝食塩水(13.7mMのNaCl、1mMのリン酸塩、0.27mMのKCl、pH7.4)、この時のペプチドの最終濃度は50〜100μM、の中で調製した。折り畳まれていないペプチドの濃度は、6.0Mグアニジン塩酸塩水溶液中、276nmでのチロシン残基のUV吸収により決定した。各ペプチドのヘリックス含有量は、アミノ酸の数について補正された222nmにおける平均残基CD、[θ]222(deg cm2 dmol−1)から決定した。らせん性パーセントは、比[θ]222/[θ]maxから計算した。式中、[θ]maxは(−44000+250T)(1−k/n)、kは4.0、およびnは残基の数である。HBSヘリックスのθmaxの計算に関する詳細については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wang et al.,"Evaluation of Biologically Relevant Short α−Helices Stabilized by a Main−chain Hydrogen−bond Surrogate,"J.Am.Chem.Soc.128:9248−56(2006)を参照されたい。
N末端His6タグ化Ras1−166に対するペプチドの相対的な親和性を、フルオレセインで標識したSOSペプチドである、7uncon−Flu、HBS7−FluおよびHBS7mut−Fluを使って、蛍光偏光法に基づく結合アッセイによって決定した。偏光実験は、DTX880マルチモード検出器(Beckman)を使用し、25℃で、励起および放出波長をそれぞれ485および525nmとして行った。試料は全て、96ウェルプレート内で、0.1%プルロニックF−68(Sigma)中で調製した。濃度を徐々に高くした(0nm〜750μM)Ras1−166タンパク質を、Ras1−166透析緩衝液に溶解したフルオレセイン標識SOSペプチド(15nM)溶液に加えることにより、飽和結合曲線を得た。この結合曲線から得られたIC50値を式(1)に当てはめ、Sos/Ras1−166複合体の解離定数(KD)を計算した。各ペプチドに関して報告した結合親和性(KD)の値は、3回の独立した実験の平均値であり、実験データを、GraphPad Prism 4.0のS字型用量−反応非線形回帰モデルに当てはめることによって決定したものである。結果を図10に示す。
KD1=(RT×(1−FSB)+LST×FSB 2)/FSB−LST (1)
式中、
RTはRas1−166タンパク質の総濃度であり、
LSTはSos蛍光ペプチドの総濃度であり、
FSBは、結合したSos蛍光ペプチドの画分である。
mantGDPを使ったヌクレオチド交換アッセイを、Ahmadian et al.,2002、およびMargarit et al.,2003に記載されているように行った。簡単に説明すると、精製したRas(ヒトHa−Rasの1番目から166番目の残基)を、モル等量のmantGDPと共に、4mMのEDTA存在下で、交換緩衝液(20mMのTris[pH7.4]、50mMのNaCl)中でインキュベートした。反応を14mMのMgCl2で停止させた。1μMのRas・mantGDPを、25μMのペプチド、5μMのSos−Catおよび100μMの未標識GDPを添加した反応緩衝液(20mMのTris[pH7.4]、14mMのMgCl2、および50mMのNaCl)中でインキュベートすることによって、ヌクレオチドの解離速度を測定した。データを、Prism(GraphPad Software Inc.)プログラムを使って、単一の指数関数的減衰関数に当てはめた。結果を図4に示す。
GST−Ras融合タンパク質(1μM)、Hisタグ化Sosタンパク質(1μM)および表示した量のHBS7を1mlの結合緩衝液(20mMのTris(pH7.6)、50mMのNaCl、1mMのジチオスレイトール、5mMのEDTA、および1%のトリトンX−100)に加え、4℃で30分間インキュベートした。インキュベートした後、結合緩衝液にグルタチオン−セファロース4Bビーズを再懸濁した1:1スラリーを60μlずつ、各試料に加えた。試料をさらに20分間、4℃でインキュベートした。次いで、ビーズをペレット状にし、結合緩衝液で5回洗浄し、その後、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動用の試料緩衝液に再懸濁した。タンパク質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、ニトロセルロースに移した。ウェスタンブロットを抗His抗体および抗GST抗体で探索し、SosおよびRasをそれぞれ検出した。結果を図6に示す。
RBDプルダウンアッセイを、Boykevisch S, Zhao C, Sondermann H, Philippidou P, Halegoua S, Kuriyan J, Bar−Sagi D."Regulation of ras signaling dynamics by Sos−mediated positive feedback"Curr Biol.2006 Nov 7;16(21):2173−9に記載されているように、および本明細書に記載したように行った。GST−Raf−RBD融合タンパク質を、0.5mMのイソプロピル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(IPTG)で5時間誘導することによって大腸菌(E.coli)内で発現させた。細胞溶解物をグルタチオンアガロースビーズと共に1時間、4℃でインキュベートすることで、発現した融合タンパク質を単離した。HeLa細胞をコンフルエントに達するまで、血清飢餓状態で4時間成長させ、次いで75μMのペプチドと共にさらに12時間インキュベートした。SosCat−CAAX(HRasのCAAXボックスを含むSosCat)を使った実験用には、飢餓の24時間前に、HeLa細胞をHAタグ化SosCAAXで形質転換した。細胞を表示したペプチドで12時間処理し、その後刺激した。10ng/mlのEGFを使い、表示した間隔、37℃で刺激した後、細胞を、RBD溶解緩衝液(25mMのTris−HCl(pH7.4)、120mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、10%のグリセロール、10mg/mlのペプスタチン、50mMのNaF、1%のアプロチニン、10mg/mlのロイペプチン、1mMのNa3VO4、10mMのベンズアミジン、10mg/mlのダイズトリプシン阻害剤、1%のNP40、および0.25%のデオキシコール酸ナトリウム含有)中で溶解した。次いで溶解物を、アガロースビーズに固定した組換えGST−Raf−RBD(20μg)と、1.5時間、4℃でインキュベートした。複合体を遠心分離によって回収し、RBD溶解緩衝液で6回洗浄した。結合したタンパク質をSDS試料緩衝液で溶出し、SDS−12.5%PAGEで分離し、ニトロセルロース膜に移した。タンパク質をSosCatCAAXに対する抗HA(12CA5;1:10,000)一次抗体または抗Ras10(Millipore;1:10,000)一次抗体と、Alexa Fluor 680ヤギ抗マウス(Molecular Probes、1:10,000)二次抗体と共にブロッティングし、Odyssey Infrared Imaging System(LiCor)で可視化することによって検出した。結果を図8に示す。
マイトゲン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路は、広く分布している、真核細胞の制御機構である(図6)。MAPKは、細胞代謝、運動生、生存、アポトーシス、および分化などの活性の制御に関わっている。SosによるRasの活性化はこのシグナル伝達経路の開始と強く結びついており、最終的に、IEG(最初期遺伝子、immediately early gene)プロモーター中の血清応答配列によって制御される遺伝子など、様々な遺伝子の発現を誘導する。Erkおよび/またはEGFRの活性化阻害能を決定するアッセイで、ペプチドを試験した。細胞を、上述したように、並びに、Boykevisch S, Zhao C, Sondermann H, Philippidou P, Halegoua S, Kuriyan J, Bar−Sagi D."Regulation of ras signaling dynamics by Sos−mediated positive feedback"Curr Biol.2006 Nov 7;16(21):2173−9およびXu L, Lubkov V, Taylor LJ, Bar−Sagi D."Feedback regulation of Ras signaling by Rabex−5−mediated ubiquitination"Curr Biol. 2010 Aug 10;20(15):1372−7(これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているように、処理、および溶解した。ERK2およびリン酸化したERKの総レベルを、それぞれ、抗ERK2(Upstate Biotechnology、1:1,000)抗体およびホスホ−ERK1/2(Cell Signaling、1:1,000)抗体を使って検出した。ERKのリン酸化レベルをOdysseyソフトウェアで定量し、ERKの総発現に対して正規化した。EGFRおよびpEGFRのレベルは、抗EGFR(Santa Cruz Biotech)抗体およびpEGFR pY1068(Cell Signaling)抗体とブロッティングすることによって検出した。結果を図8に示す。
HeLa細胞をコンフルエントに近い(サブコンフルエントの)状態で、10%FBSを添加したDMEMを入れた、ガラス底の96ウェルプレートに播種した。翌日、培地を、表示したように1μMフルオレセイン(5−FAM)のみを添加した、またはフルオレセインタグ化ペプチドを添加した培地と交換した。12時間後、細胞を温PBSで2回洗浄し、Zeiss Axiovert 200M顕微鏡で直接観察した。
His6−Ras(1〜166)およびSos−Cat(564〜1049)の発現。His6タグ化HRas(残基1〜166)およびHis6タグ化SosCat(残基550〜1050)は、両方ともpProEx HTb発現ベクターに入っており、これらを、OD600=1.0に相当する細胞密度で、500μMのIPTGで誘導することにより、大腸菌(Escherichia coli、BL21)内で発現させた。ペレットを、緩衝液(20mMのTris、pH7.6、200mMのNaCl、2.5mMのMgCl2、2μMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、1%のアプロチニン、10μg/mlのロイペプチン、10mMのベンズアミジン、10μg/mlのダイズトリプシン阻害剤、および10μg/mlのぺプスタチン含有)に再懸濁し、Branson Cell Disrupter 200を使って超音波処理した。ポリヒスチジンタグ化タンパク質を含む清澄化した溶解物を、帯電したニッケル樹脂(Invitrogen)と共に4℃で1時間インキュベートした。樹脂を、50mMのイミダゾールを含む再懸濁緩衝液で5回洗浄した。タグ化タンパク質を、200mMのイミダゾールを含む20mMのTris(pH7.6)、200mMのNaClを含む緩衝液で溶出した。溶出したタンパク質を、Hisタグ化SosCatの場合には、20mMのTris(pH7.6)および200mMのNaClを含む緩衝液に対して、およびHisタグ化Rasの場合には20mMのTris(pH7.6)、200mMのNaClおよび1mMのMgCl2を含む緩衝液に対して透析した。溶出されたタンパク質を、5,000kD分子量で分画するAmicon超遠心カラム(Millipore)を使って濃縮した。精製したタンパク質を液体N2中で素早く凍結し、さらに使用するまで−80℃で保存した。
野生型のSos929−944α−H配列を起点として、Ras/Sosの阻害剤を設計した。HBSペプチドの溶解度を改善するために、さらに修飾を導入した。Ras結合に含まれない位置に、帯電している残基を導入した。Ras/Sos複合体の2つの個別の結晶構造(PDBコード:1NVWおよび1BKD)について、コンピューターを使ってアラニンスキャニングを行い、α−Hヘリックスに含まれていて、ペプチド模倣物に組み込むことができる、他の重要な結合残基を決定した。加えて、野生型のα−H配列に含まれる非必須β−分岐残基(トレオニンなど)を好適な残基と置き換え、ヘリックス含量のより高いペプチドを得た(表1)。これは、そのような修飾がα−らせん性を向上させるだろうと仮定されたためである。
Claims (11)
- 安定な、内部拘束型αヘリックスを有し、かつ、RasのSos介在性グアニンヌクレオチド交換の阻害活性を有するペプチドであって、前記αヘリックスが、炭素間結合形成反応により形成される架橋によって拘束されており、かつ、以下を含む、ペプチド:
(i) 配列X'FEGIYRTDILRTEEGN、
(ii) 配列X'FEGIYRTELLKAEEAN、
(iii) 配列X'FEGLLRLWLRKXEEAN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(iv) 配列X'FEGLLRLWLRKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(v) 配列X'FEGIYRLELLKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(vi) 配列X'FEGLLRLWLRKAEEAN、
(vii) 配列X'FEAIYRLEKLKAEEAN、または、
(viii) 配列X'FEGIYRLEKLKAEEANRR;
ここで、X'は4-ペンテノイル基であり、かつ、
該ペプチドは前記アミノ酸配列の1番目から4番目の残基にわたる内部拘束型αヘリックスを有し、ここで、該1番目の残基はX'であり、該4番目の残基はGまたはAである。 - 安定な、内部拘束型αヘリックスを有し、かつ、RasのSos介在性グアニンヌクレオチド交換の阻害活性を有するペプチドであって、前記αヘリックスが、該ペプチドのN末端アミノ酸残基のアミノ基に付加された4-ペンテノイル基と、該ペプチドの3番目のアミノ酸残基のアミノ基に付加されたアリル基との間の炭素間結合形成反応により形成される架橋によって拘束されており、かつ、以下を含む、ペプチド:
(i) 配列FEGIYRTDILRTEEGN、
(ii) 配列FEGIYRTELLKAEEAN、
(iii) 配列FEGLLRLWLRKXEEAN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(iv) 配列FEGLLRLWLRKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(v) 配列FEGIYRLELLKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(vi) 配列FEGLLRLWLRKAEEAN、
(vii) 配列FEAIYRLEKLKAEEAN、または、
(viii) 配列FEGIYRLEKLKAEEANRR。 - 前記ペプチドが以下からなる群より選択される、請求項1に記載のペプチド:
(i) 配列X'FEGIYRTDILRTEEGN、
(ii) 配列X'FEGIYRTELLKAEEAN、
(iii) 配列X'FEGLLRLWLRKXEEAN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(iv) 配列X'FEGLLRLWLRKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(v) 配列X'FEGIYRLELLKXEEXN; ここで、Xはα-アミノイソ酪酸、
(vi) 配列X'FEGLLRLWLRKAEEAN、
(vii) 配列X'FEAIYRLEKLKAEEAN、および、
(viii) 配列X'FEGIYRLEKLKAEEANRR;
ここで、X'は4-ペンテノイル基である。 - 前記ペプチドが以下を含む、請求項1に記載のペプチド:
配列X'FEGIYRTDILRTEEGN、
配列X'FEGIYRTELLKAEEAN、
配列X'FEAIYRLEKLKAEEAN、または、
配列X'FEGIYRLEKLKAEEANRR。 - 前記ペプチドが以下を含む、請求項2に記載のペプチド:
配列FEGIYRTDILRTEEGN、
配列FEGIYRTELLKAEEAN、
配列FEAIYRLEKLKAEEAN、または
配列FEGIYRLEKLKAEEANRR。 - 前記ペプチドが以下からなる群より選択される、請求項1または3に記載のペプチド:
配列X'FEGIYRTDILRTEEGN、
配列X'FEGIYRTELLKAEEAN、および
配列X'FEGIYRLEKLKAEEANRR。 - 前記ペプチドが以下からなる群より選択される、請求項2または5に記載のペプチド:
配列FEGIYRTDILRTEEGN、
配列FEGIYRTELLKAEEAN、および
配列FEGIYRLEKLKAEEANRR。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学上許容可能な媒体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学上許容可能な媒体を含む、細胞中のRasシグナル伝達を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学上許容可能な媒体を含む、それを必要とする対象における癌の治療のための医薬組成物。
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