JP6239603B2 - 血液凝固の検査方法および装置 - Google Patents
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Description
したがって、血液凝固過程を粘性や粘弾性を取り扱うレオロジー的方法により測定でき、その測定から血液凝固開始時間を決定する方法がある。この方法は、ステンレス製の二重円筒、あるいはコーン・プレートの間隙に試料を入れ、血液にズリ変形を与えた時のズリ応力を測定する方法である。良く知られた装置には、ワイセンベルグレオゴニオメータ(McIntire LV、Dynamic materials testing: Biological and clinical applications in network-forming systems. Ann. Rev. Fluid Mech., 12: 159-179, 1980)や、臨床分野で現在も使われているスロンブエラストグラフ(TEG: Hartert H、Thrombelastography: Physical and Physiological aspects. In: Flow Properties of Blood and Other Biological Systems, eds. by AL Copley and G Stainsby, Pergamon Press, Oxford, 1960, pp 186-198.)等がある。これらの装置を用いて、血液のゲル化(凝固)過程での粘性や粘弾性の変化を測定できる。しかし、血液と接する測定容器の材質がステンレスであるために、凝固開始時間が血液中の凝固因子とステンレス表面との相互反応によって主に支配されるために、血液性状に支配される血液凝固が反映されにくい。この欠点を改善した装置として、減衰振動型レオメータ(Kaibara M他、A new rheological method to measure fluidity change of blood during coagulation. Application to in vitro evaluation of coagulability of artificial materials. Biorheology, 22: 197-208, 1985)がある。血液の入ったポリプロピレンチューブを捩じりワイヤーで吊り下げた振動系が、回転振動する時の対数減衰率の変化を測定することによって凝固開始時間を決定する。ポリプロピレンは、血液に対して不活性な表面を提供するので、血液の性状を反映した凝固反応を検出できる。しかし、血液中で赤血球の沈降(血沈)が起こってしまう場合には、凝固開始時間を正確に決定できないという欠点がある。
血液凝固/血小板機能分析装置としては、ソノクロット(Kitaguchi K, Sonoclot. J. Clin. Anesthesia, 23: 1197-1201, 1999)やROTEM(Nielsen VG, Blood Coagul. Fibrinolysis, 18: 247-252, 2007)がある。ソノクロットはキュベット内の血液中に置かれた管状プローブが上下に動き、プローブが血液凝固過程の粘度の変化を抵抗として検知する。この装置により、フィブリンの形成、血小板機能、線溶の分析や抗凝固薬のモニタリングをすることができる。ROTEMは前述のTEGの改良型であり、血液凝固過程の粘弾性の変化を測定し、凝固能、血小板機能、線溶亢進などの情報が得られる。
しかし、これらレオロジー的方法による精密な測定装置では、医療の現場で複数の検体を同時に測定する目的で複数台の装置を並べて検査しようとすると、かなり高価なものとなってしまう。
その他に、血液の入った試験管を傾けてゲル化の程度を見る全血凝固時間法(Lee-White法)があるが、再現性があまり良くないので、現在ではほとんど使われていない。
本計測法は、手術前等における血液凝固能の検査、静脈血栓症や肺血栓塞栓症など血液凝固関連疾患の診断、予防および/または治療、各凝固因子のインヒビターの研究・開発に有用である。
血液検体として、ウシ、ウマ、成人ヒトの血液を用いた。採血した血液9容に対し、抗凝固剤である3.8%クエン酸ナトリウム水溶液を1容入れて、血液凝固を一時的に防止した。血液凝固を発動させるために、0.25モル塩化カルシウム水溶液を血液1mlに対し0.085ml添加した。
(2)その他の試料
0.1mlの凝固促進剤であるAPTT試薬(ラビット脳セファリン、終濃度:0.01mM)を入れたポリプロピレン製カプセル、およびガラス粉末6mgを入れたカプセルを用意した。
(3)計測
血液検体を入れるカプセルは、図1に示す楕円体状のポリプロピレン製カプセルを用いた。カプセルは中央部で2つの半球に分離することができる。また、分割しないカプセルを用いる場合は、カプセルに血液検体を注入する小さな穴を設け、ピペットなどで所定量の血液検体を注入する。
図2Aと図2Bに、本発明を実施するための検査装置の原理説明の斜視図を示す。図2Aは、長さ160mmの傾斜したスロープ板(1)上に、傾斜方向に沿って幅12mm、深さ1.5mmの凵字型の溝(2)があり、溝の上方には溝と直交するように配置した上下動するゲート(3)、下方にはカプセルの回転落下を受け止めるストッパー(4)が設置されている。カプセル(5)をゲートの上方(外側)に置き、ゲートを上げた時にカプセルがスロープ板の溝に沿って落下するかしないかを検出、あるいはカプセルが回転落下してストッパーの位置に到達するまでの時間を計測する。スロープ板の勾配(図2A中のθ)は可変であり、4.0,5.2、7.0、8.3度で計測することができる。スロープ板の溝(2)の断面形状は、凵字型以外にU字型またはV字型などを用い、カプセルを溝に沿って回転落下させることができる。
図2Bは、本発明の血液凝固検査装置の自動化に適した実施態様の原理を説明するための斜視図である。溝(2)を有するシーソー式スロープ板(1)の両端に、カプセル(5)の回転落下を受け止めるストッパー(4)がそれぞれ設けられ、スロープ板(1)の下部中央部を支え該スロープ板がシーソー形式で上下動(左右に傾斜)できる支承部(7)と、ストッパー(4)にはカプセル(5)の回転落下を検知するセンサー(6)がそれぞれ設けられている。支承部(7)で支持されているスロープ板の傾斜の変化は、モーター(8)とモーターの回転を減速してシーソーの回転軸に伝達するギヤ(9)により駆動・制御される。またスロープ板の下部にリミットスイッチ(10)をそれぞれ配置し、スロープ板が接触するとシーソーの下方への移動が停止する。パーソナルコンピュターPC(図示せず)でセンサー(6)の作動をモニターし、PCからの指令によりモーター(8)の正回転、逆回転は制御され、スロープ板(1)を一定時間間隔で左右に傾けることができる。測定時間は、PCに内臓の時計で計測する。この方式によれば、一定時間間隔でシーソーの傾きを変化(例えば1分で反転、2分で1往復)することにより、自動的に血液凝固開始時間、血液凝固能、および血液の凝固亢進状態を検査することができる。
B.結果
ウシおよびウマの血液を用いて、最適な計測条件を求めた。すなわち、血液検体の入ったカプセルがスロープ板上を回転落下する時間を、スロープ板の勾配θ、および血液量を変えて計測した。
(i)血沈が起こらないウシの非凝固血液での計測
血液検体の入ったカプセルがスロープ板を回転落下するのに要する時間を、スロープ板の勾配と血液量を変えて計測した結果を表1に示す。血液量が少なく勾配が小さい場合には、カプセルは回転落下しなかった。血液量の増加、およびスロープ板の勾配の増加とともに回転落下するようになり、さらに回転落下に要する時間は短縮した。
(ii)凝固したウシ血液での計測
計測結果を表2に示す。凝固を発動させるために、塩化カルシウム水溶液を添加した血液検体をカプセルに入れ、凝固が完了した後にカプセルをスロープ板上に置いて落下に要する時間を計測した。勾配が大きく血液量が少ない場合には、カプセルはスロープ板上を回転落下したが、それ以外では回転落下しなかった。
血液検体の入ったカプセルを30分間静置後、スロープ板上に置いて計測。
表中の − は, カプセルが回転落下しなかったことを示す。時間の値は、5回計測した結果の平均値である。
血液検体の入ったカプセルを30分間静置後、スロープ板上に置いて計測。
− は、カプセルが回転落下しなかったことを示す。時間の値は、4回計測した結果の平均値である。
(iii)血沈が起こるウマの非凝固血液での計測
スロープ板の勾配θが5.2度と7.0度、血液量が0.5mlと1.0mlで測定した結果を表3に示す。カプセル中での血沈は、すべての場合に計測前に起こっていた。血液検体をカプセルに入れた後、静かにカプセルをスロープ板上に置いて計測した。勾配が5.2度の場合にはカプセルは回転落下しなかったが、勾配が7.0度の場合にはカプセルが回転落下する場合としない場合があり、測定結果にばらつきがあった。
血液検体をカプセルに入れた後、カプセルを静かに1回転してカプセルの内面を血液で一様に濡らしてから計測した結果を表4に示す。スロープ板の勾配が5.2度の場合には計測結果にばらつきがあったが、勾配が7.0度の場合にはカプセルは回転落下し再現性ある結果が得られた。
カプセルの内面を血液で濡らさずに50分間静置後、カプセルをスロープ板上に置いて計測。
血液検体の入ったカプセルを静かに1回回転してカプセル内面を一様に濡らし50分間静置後、カプセルをスロープ板上に置いて計測。
(iv)凝固したウマ血液での計測
凝固を発動させるために、塩化カルシウム水溶液を添加した血液検体をカプセルに入れて50分間静置後に計測した結果を表5に示す。勾配が5.2度と7.0度の場合にはカプセルはスロープ板上を回転落下しなかったが、勾配が8.3度の場合には回転落下した。
血液をカプセルに入れた後、カプセルを静かに1回転させてカプセルの内面を血液で一様に濡らし、凝固が完了した後に計測した結果を表6に示す。スロープ板の勾配が5.2度と7.0度の場合にはカプセルは回転落下しなかったが、勾配が8.3度、血液量が0.5mlの場合にはカプセルは回転落下する場合としない場合があった。
カプセルの内面を血液で濡らさずに50分間静置後、カプセルをスロープ板上に置いて計測。
血液の入ったカプセセルを静かに1回回転してカプセル内面を一様に濡らして50分間静置後、カプセルをスロープ板上に置いて計測。
塩化カルシウム水溶液を添加して凝固を惹起したウシ血液検体の入ったカプセルの回転落下に要する時間と経過時間の関係を図3に示す。スロープ板の勾配は、5.2および7.0度でそれぞれ計測した結果である。経過時間0分で塩化カルシウム水溶液を血液検体に添加した後カプセルを4分間静置し、その後2分ごとに回転落下に要する時間を計測した。19分経過後にカプセルは回転落下しにくくなり、20分経過したところで完全に回転落下しなくなり、凝固が完了したことが確認された。
血液の入ったカプセルの回転落下の計測間隔を変えて計測した結果を図4に示す。4分後から2分ごと、5分ごと、あるいは10分ごとに回転落下に要する時間を計測した。16分経過した頃から回転落下時間は増加し、20分後には回転落下しなくなり凝固が完了した。
塩化カルシウム水溶液を添加して凝固を惹起したウマの血液検体の入ったカプセルの回転落下に要する時間と経過時間の関係を図5に示す。スロープ板の勾配は、7.0度で計測した。塩化カルシウム水溶液を血液に添加し、20分間静置した後に回転落下に要する時間を測定した。凝固していない場合には、カプセルはスロープ板上を回転落下する場合としない場合があった。1回測定後にカプセル内面を血液で濡らすと、全ての場合に回転落下するようになった。30分経過後、血液が凝固するとカプセルは回転落下しなくなった。5回独立に計測したが、凝固開始時間にはかなりのばらつきが見られた。ウマの血液はかなり早く血沈が起こるので、それがこのような結果をもたらしたと考えられる。
塩化カルシウム水溶液を添加後、最初に血液検体の入ったカプセルを1回静かに回転してカプセル内面を血液で一様に濡らし、20分間静置後に約3分ごとに回転落下時間を測定した結果を図6に示す。30分程でカプセルは回転落下しなくなり凝固が完了した。6回独立に測定したが、再現性のある結果が得られた。
血沈が起こらないヒト血液検体を用いて計測した結果を図7に示す。塩化カルシウム水溶液を添加後、血液検体の入ったカプセルを1回静かに回転してカプセル内面を血液で一様に濡らし、15分間静置後、2分ごとに回転落下時間を計測した。25分過ぎから回転落下時間は延長し、30分程で回転落下しなくなり凝固が完了した。5回独立に測定したが、再現性のある結果が得られた。
血液凝固を促進するAPTT試薬(セファリン)、あるいはガラス粉末の入ったカプセルに塩化カルシウム水溶液を添加した血液を入れ、撹拌後直ちに回転落下時間を測定した結果を図8に示す。セファリンが入っている血液(1)では、約3分後にはカプセルは回転落下しなくなり、凝固が極端に速く起こった。ガラス粉末が入っている血液(2)では、約7分後にカプセルは回転落下しなくなった。それぞれ2回独立に測定したが、再現性のある結果が得られた。
C.考察
ウシ血液のように血沈が起こらない場合には、表1、表2に示される計測結果より、スロープ板の勾配が5.2度以上、血液量が0.5ml以上であれば、非凝固血液ではスロープ板を回転落下し、凝固した血液では回転落下しないことがわかった。さらに、カプセル内面を血液で一様に濡らさなくても再現性のある結果が得られた。
ウマ血液のように血沈が迅速に起こってしまう場合には、表3〜表6に示される計測結果より、カプセル内面をあらかじめ血液で濡らしておくと、勾配が7.0度、血液量が0.5mlと1.0mlで、非凝固血液および凝固血液で再現性の良い結果が得られた。一方、カプセル内面を血液で濡らしておかないと、再現性のある結果が得られなかった。
ヒトの血液検体の場合、疾患によっては血沈が起こる場合がある。したがって、上記の知見より、血液量は1.0 ml、スロープ板の勾配は7.0度で、カプセルの内面をあらかじめ血液で一様に濡らした状態で計測すれば、どのような血液でも再現性のある良い結果が得られると予測できる。
血沈が起こらないウシ血液では、スロープ板の勾配が5.2度と7.0度(図3)、およびカプセルの回転間隔が2分、5分及び10分(図4)で、カプセル内面を血液で濡らさないで計測しても血液凝固開始時間は一致した。
一方、ウマ血液のように血沈が迅速に起こってしまう場合に、カプセルの内面を血液で濡らさないと、図5に示すように凝固が起こっていない場合にも、カプセルは回転落下せずに再現性のある結果が得られない。最初にカプセル内面を濡らしておいた場合(図6)には、凝固していない時の回転落下時間は、血沈の影響で若干ばらつくが、凝固開始時間は2分程度の誤差内で良い結果が得られた。
ヒト血液でも、あらかじめカプセル内面を血液で濡らしておけば、凝固過程及び凝固開始時間は、かなり正確に決定できることが示された(図7)。
あらかじめ凝固を促進する物質であるAPTT試薬(セファリン)やガラス粉末をカプセル内に入れておくと、凝固を促進する物質を入れない場合の結果(図7)に比べて、凝固は極端に速く起こった(図8)。
本実験と同じくポリプロピレンチューブを用いて減衰振動型レオメータで疾患者を含む各種ヒトの血液の凝固開始時間を計測したところ、正常者の凝固開始時間は31.2±5.3分であるのに対し、凝固が亢進することで知られる正常妊婦では16.6±6.4分、糖尿病疾患者では24.1±6.2分、下肢深部静脈血栓症では12分程度であることが報告されている(Kaibara M、Rheological study on coagulation of blood with special reference to the triggering mechanism of venous thrombus formation. J. Biorheology, 2: 2-10, 2009)。
手術後や高齢などでの長期臥床、エコノミークラス症候群として知られる飛行機や自動車などの移動での長時間の座位、地震などで車の中に長期間滞在を余儀なくされる場合など、さらに脱水によるヘマトクリット(赤血球濃度)の増加では下肢静脈血栓の発症を引き起こす可能性があり、さらに血栓が下肢静脈から血管を移動して肺動脈で閉塞すると死に至ることのある重篤な肺血栓塞栓症を発症することにもなる。この原因として、我々の研究により、赤血球膜に存在するする第IX因子活性化酵素(エリスロエラスターゼ−IX)が血漿中の第IX因子を活性化することが静脈血栓症発症のトリガ―であことが分かっている(Iwata H他、Purification, identification, and characterization of elastase on erythrocyte membrane as factor IX-activating enzyme. Biochem. Biophys. Res. Commun., 316: 65-70, 2004)。このメカニズムを発見した時の実験結果と同様、図7に示すようにポリプロピレン製カプセル中の無血小板血漿(PFP)は長時間凝固が起こらず、凝固が起こるためには赤血球が存在することが必須である(Kaibara M他、Rheological analyses of coagulation of blood from different individuals with special reference to pro-coagulant activity of erythrocytes. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 16: 355-363, 2005)。
上記の考察より、ヒト正常血液の凝固開始時間は30分程度であり、凝固亢進状態にあると、それよりもずっと速く凝固が起こることが予想される。したがって、凝固が亢進している血液では、例えば15分以内に凝固が起こると設定し、図2A中に示されるゲートを15分で上げた時にカプセルが回転落下しなければ、その時点ですでに凝固が起こっているので、血液の凝固が亢進していると判定でき、本計測法は血液凝固の亢進の有無のスクリーニングに利用できる。
血液が正常に凝固するかどうかの判定は、例えば手術前にチェックしておくことが重要であり、従来、臨床的にはスロンブエラストグラフによる凝固開始時間の測定、APTTテスト、PTTテストによるトロンビン生成時間などの測定により行われる。本計測で、図8に示すようにAPTT試薬を入れたカプセル内の血液凝固は2分程で起こっているので、例えば図2Aのゲート(3)を3分で上げた時にカプセルが回転落下しなければ凝固が起こったと判定できる。したがって、本計測法は、凝固能の計測、およびスクリーニングに利用できる。
2 溝
3 ゲート
4 ストッパー
5 カプセル
6 センサー
7 支承部
8 モーター
9 ギヤ
10 リミットスイッチ
Claims (8)
- 一部空間を有する血液検体の入ったカプセルを、傾斜したスロープ板の傾斜方向に沿った溝の上、あるいは溝の中に置き、前記のカプセルがスロープ板の溝を回転落下するかどうかを検知することを特徴とする血液凝固の検査方法。
- 前記の血液検体、あるいは血液に凝固促進剤を添加した検体の入ったカプセルがスロープ板の溝を回転落下するかどうかを、一定時間間隔で、あるいは設定した時間において検知し、血液凝固開始時間、血液凝固亢進の有無、あるいは血液凝固能を検査することを特徴とする請求項1に記載の血液凝固の検査方法。
- 血液検体を入れるカプセル、傾斜方向に沿って少なくとも一つの溝を設けたスロープ板、およびこのスロープ板上の上方に前記の溝と直交するように配置した、上下あるいは左右に可動するゲート、スロープ板の下方に前記のカプセルの回転落下を受け止めるストッパーを備えたことを特徴とする血液凝固検査装置。
- 血液検体を入れるカプセル、傾斜方向に沿って少なくとも一つの溝を設けたスロープ板、このスロープ板の両端部に設けた前記のカプセルの回転落下を受け止めるストッパー、および前記のスロープ板をシーソー形式で上下動させる支承部を備えたことを特徴とする血液凝固検査装置。
- 前記のストッパーにそれぞれ前記のカプセルの回転落下を検知するセンサーを設けたことを特徴とする請求項3又は4に記載の血液凝固検査装置。
- 前記のスロープ板の溝の断面形状が凵字型、U字型あるいはV字型であることを特徴とする請求項3又は4に記載の血液凝固検査装置。
- 前記のカプセルが中空で断面が円形であることを特徴とする請求項3又は4に記載の血液凝固検査装置。
- 前記のカプセルの材質がポリプロピレンであることを特徴とする請求項3、4又は7に記載の血液凝固検査装置。
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