JP6237760B2 - 腸溶錠 - Google Patents
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Description
一方、潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患の治療薬においては、薬効成分が患部である腸管内で製剤から放出されるのが望ましい。このような薬効成分を配合した医薬品製剤として、腸溶錠等の腸溶性製剤がある。
したがって、本発明の課題は、多量の薬効成分を含有し、かつ腸溶性被膜を厚くすることなく、十分な耐衝撃性を有する腸溶錠を提供することにある。
〔1〕(A)薬効成分を含有する重量1000mg以上の素錠、該素錠の表面に(B)水溶性高分子含有被膜、及び当該水溶性高分子含有被膜の表面に(C)pH7以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜(B)と被膜(C)の合計量が10〜18mg/cm2であり、被膜(B)が6〜12mg/cm2であり、被膜(C)が3〜6mg/cm2であることを特徴とする腸溶錠。
〔2〕素錠(A)の重量が、1000〜1500mgである〔1〕記載の腸溶錠。
〔3〕薬効成分の含有量が、700〜1300mgである〔1〕または〔2〕記載の腸溶錠。
〔4〕水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテルから選ばれる1種または2種以上である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔5〕pH7以上で溶解する腸溶性被膜が、メタクリル酸コポリマーから選ばれる1種または2種以上の高分子で形成された被膜である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔6〕腸溶錠の全重量が、1200〜1600mgである〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔7〕薬効成分が、大腸疾患治療剤である〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔8〕薬効成分が、炎症性腸疾患治療剤である〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔9〕薬効成分が、5−アミノサリチル酸である〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の腸溶錠。
〔10〕被膜(B)と被膜(C)の質量比(B/C)が1.0〜2.5である〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の腸溶錠。
被膜(B)と被膜(C)の合計量が10mg/cm2未満では十分な耐衝撃性が得られず、18mg/cm2を超えると、工程時間が増し、溶出時間が長くなりすぎ、適切な放出が得られなくなる。より好ましい当該合計量は、10〜16mg/cm2であり、さらに好ましくは10〜15mg/cm2である。
5−アミノサリチル酸 (活性成分)85.7%、結晶セルロース約8.5〜9.5%、デンプングリコール酸ナトリウム3%及びヒプロメロース1.5〜2.5%を湿式造粒後、乾燥してステアリン酸マグネシウム約0.3%と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分1200mgを含む約1400mgの錠剤に圧縮成形した。形状は長径20.5mm×短径9.5mmである。素錠の硬度(硬度計、PHARMA TEST社製、PTB302又は502により測定)は、約240Nであった。
参考例1に記載した素錠に次の処方のコーティング液をスプレーして、メタクリル酸コポリマーSの外側コーティング層を施した。
また、得られたコーティング錠の外観良品をpH1.2の日本薬局方崩壊試験第1液で2時間崩壊試験し、試験後の錠剤を観察したところ、4mg/cm2コーティング品では3錠中3錠、8mg/cm2コーティング品でも3錠中1錠が開口し、腸溶性製剤に要求される耐酸性を満たさないことが確認された。このことは、大型の素錠に直接メタクリル酸コポリマーの腸溶性被膜をコーティングする場合、均一な被膜が形成されずに品質のバラつきが大きくなること及び外観上問題が無いようであっても品質基準を満たさない錠剤が混入するリスクが高いことを示している。また、同時に特許文献2に記載された技術をそのまま大型の錠剤に適用するのは困難であることが示唆された。
一方、この錠剤10錠を30cmの高さからステンレス製容器に繰返し10回落下させ、落下後の外観を観察したところ、良品率は10〜20%程度と非常に脆い錠剤であることが確認されたことから、素錠に直接メタクリル酸コポリマー層をコーティングする方法は、実生産スケールでのコーティング工程や包装工程での機械的ストレス、運搬、日常の取扱いを考慮すると実用に適さないと考えられた。
参考例1に記載した素錠に次の処方のコーティング液をスプレーして、ヒプロメロースの内側コーティング層を施した。
参考例2に記載したヒプロメロースの内側コーティング層を施した錠剤に(表1)の処方のコーティング液をスプレーして、メタクリル酸コポリマーSの外側コーティング層を施した。
ドラム容積約10Lのパンコーティング機でコーティングした錠剤をステンレス製容器に所定の高さから繰返し10回落下させ、落下後の外観を観察したところ、内側コーティング量が素錠の表面積に対してヒプロメロース4〜8mg/cm2の範囲では、コーティング量によって耐衝撃性が増してゆき、外側層のメタクリル酸コポリマーSの量4mgでは内側層のヒプロメロース量が6mg/cm2以上で、外側層のメタクリル酸コポリマーS量が3mgでは、内側層のヒプロメロースが8mg/cm2以上で十分な耐衝撃性を示すことが確認された(表4)及び(図1)。このとき、錠剤の硬度(硬度計、PHARMA TEST社製、PTB502により測定)は、それぞれ約370N、及び約400Nであった。
ドラム容積約550Lのパンコーティング機に参考例1に記載した素錠を約140kg仕込み、(表7)の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが8mg/cm2となるよう内側コーティング層を施した。
得られたコーティング錠の試験結果は、(表8)に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性の改善によって、コーティング後の錠剤破損は実生産スケールにおいても不良率0.1%未満となり、生産性に優れた製剤であることを確認した。
5−アミノサリチル酸 (活性成分)85.7%及びヒプロメロース約2%を湿式造粒後、乾燥して、結晶セルロース約9.2%、デンプングリコール酸ナトリウム約3%及びステアリン酸マグネシウム約0.5%と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分1200mgを含む約1400mgの錠剤に圧縮成形した。形状は長径21mm×短径10mmである。素錠の硬度(硬度計、PHARMA TEST社製、PTB302により測定)は、約170Nであった。
参考例1に記載した素錠に(表3)の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが6mg/cm2となるよう内側コーティング層を施した。
得られたコーティング錠の試験結果は、(表10)に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
参考例1に記載した素錠に(表11)の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが8mg/cm2となるよう内側コーティング層を施した。
得られたコーティング錠の試験結果は、(表12)に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
ポラプレジンク(活性成分)60%、結晶セルロース24%、マンニトール10%、クロスポビドン3%及びヒドロキシプロピルセルロース約2%を湿式造粒後、乾燥してステアリン酸マグネシウム約1%と混合した。この混合物をロータリー打錠機で活性成分700mgを含む約1167mgの錠剤に圧縮成形した。形状は長径20.5mm×短径9.5mmである。素錠の硬度(硬度計、PHARMA TEST社製、PTB502により測定)は、約220Nであった。
参考例4に記載した素錠に(表3)の処方のコーティング液をスプレーして、素錠の表面積に対してヒプロメロースが8mg/cm2となるよう内側コーティング層を施した。
得られたコーティング錠の試験結果は、(表13)に示した通り、腸溶性製剤に要求される耐酸性を有し、かつ、耐衝撃性を示した。
Claims (10)
- (A)薬効成分を含有する重量1000mg以上の素錠、該素錠の表面に(B)水溶性高分子含有被膜、及び該水溶性高分子含有被膜の表面に(C)pH7以上で溶解する腸溶性被膜を有する腸溶錠であって、被膜(B)と被膜(C)の合計量が10〜18mg/cm2であり、被膜(B)が6〜12mg/cm2であり、被膜(C)が3〜6mg/cm2であることを特徴とする腸溶錠。
- 素錠(A)の重量が、1000〜1500mgである請求項1記載の腸溶錠。
- 薬効成分の含有量が、700〜1300mgである請求項1または2記載の腸溶錠。
- 水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテルから選ばれる1種または2種以上である請求項1〜3のいずれか1項記載の腸溶錠。
- pH7以上で溶解する腸溶性被膜が、メタクリル酸コポリマーから選ばれる1種または2種以上の高分子で形成された被膜である請求項1〜4のいずれか1項記載の腸溶錠。
- 腸溶錠の全重量が、1200〜1600mgである請求項1〜5のいずれか1項記載の腸溶錠。
- 薬効成分が、大腸疾患治療剤である請求項1〜6のいずれかに記載の腸溶錠。
- 薬効成分が、炎症性腸疾患治療剤である請求項1〜6のいずれかに記載の腸溶錠。
- 薬効成分が、5−アミノサリチル酸である請求項1〜6のいずれか1項記載の腸溶錠。
- 被膜(B)と被膜(C)の質量比(B/C)が1.0〜2.5である請求項1〜9のいずれか1項記載の腸溶錠。
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