JP6234556B2 - Method for preparing trihydroxyethyl rutoside - Google Patents

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Description

本発明は、医薬化合物の調製方法に関し、特に、トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法に関する。   The present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical compound, and in particular to a method for preparing trihydroxyethyltoluside.

トロキセルチン(Troxerutin)はベノルトンとも称され、その主成分の化学名は7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシド(略称はトリヒドロキシエチルルトシド)であり、分子式はC334219、CAS番号は7085−55−4、分子量は742.69、構造式は以下の通りである。

Figure 0006234556
Troxertin is also referred to as benorton, the chemical name of its main component is 7,3 ′, 4′-trihydroxyethyl rutoside (abbreviated as trihydroxyethyl rutoside), and the molecular formula is C 33 H 42 O 19. The CAS number is 7085-55-4, the molecular weight is 742.69, and the structural formula is as follows.
Figure 0006234556

トロキセルチンは、抗凝血剤や血栓溶解薬の一種であり、その調製においては、一般にルチンおよびエチレンオキシドを原料とし、メタノールおよび水を媒体として塩基触媒の存在下でトロキセルチンを合成している。現在市販されている既製のトロキセルチン原薬には、純度60%、80%、88%等の異なる規格がある。   Troxertine is a kind of anticoagulant and thrombolytic agent. In its preparation, troxertin is generally synthesized from rutin and ethylene oxide as raw materials and methanol and water as a medium in the presence of a base catalyst. There are different standards for off-the-shelf troxertine drug substances currently on the market, such as 60%, 80% and 88% purity.

トリヒドロキシエチルルトシドはトロキセルチンにおける活性成分であり、その含有量が高いほど品質が優れる。しかしながら、高純度のトロキセルチンの調製において、従来技術による技術的手法は満足のいくものではない。   Trihydroxyethyl lutoside is an active ingredient in troxertin, and the higher the content, the better the quality. However, prior art technical approaches are not satisfactory in the preparation of high purity troxerutin.

現在、市販のトロキセルチン製品としては、トロキセルチン注射剤、トロキセルチン経口投与溶液、トロキセルチンカプセルがある。特に注射製剤は、従来技術により調製されるトロキセルチンの純度が満足のいくものではないため、不純物の存在により臨床応用の安全性に大きなリスクを抱えていた。実際に、薬剤を注入する際に副反応が多発し、通常はアレルギー反応が主たるものであった。したがって、トロキセルチンの純度の向上、特に、主要有効成分である高純度のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることは、多くの研究者により常に鋭意研究されてきた。   Currently, commercially available troxeltin products include troxertin injections, troxertin oral administration solutions, and troxertin capsules. In particular, injectable preparations are not satisfactory in the purity of troxertin prepared by the prior art, and thus there is a great risk in the safety of clinical application due to the presence of impurities. Actually, side reactions occurred frequently when drugs were injected, and allergic reactions were usually the main ones. Therefore, improvement of the purity of troxertin, in particular, obtaining high-purity trihydroxyethylrutoside, which is the main active ingredient, has always been intensively studied by many researchers.

現在、トロキセルチンの調製プロセスは全てワンステップ反応法である、すなわち、ルチンを直接ヒドロキシエチル化させて反応を完了する。ヒドロキシエチル化プロセスの違いにより、例えば、ヒドロキシエチル化剤、反応溶媒、触媒、反応条件の制御などの要因の変化により、以下のような様々なプロセスが構成されている。   Currently, all processes for preparing troxertin are one-step reaction methods, ie rutin is directly hydroxyethylated to complete the reaction. Depending on the difference in the hydroxyethylation process, for example, various processes as described below are constituted by changes in factors such as the control of the hydroxyethylating agent, the reaction solvent, the catalyst, and the reaction conditions.

1.ブルガリア特許第2888号明細書においては、水を溶媒とし、アンモニア水を触媒とし、エチレンオキシドをヒドロキシエチル化剤として用いることにより、純度85.8%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。   1. In Bulgaria Patent No. 2888, trihydroxyethyltoside having a purity of 85.8% was obtained by using water as a solvent, ammonia water as a catalyst, and ethylene oxide as a hydroxyethylating agent.

2.中国特許第1331697号明細書(米国特許第6855697号明細書)においては、水を溶媒とし、金属塩基を触媒とし、エチレンオキシドをヒドロキシエチル化剤として用い、結晶条件を制御することにより、純度92%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。   2. In Chinese Patent No. 1331697 (US Pat. No. 6,855,697), water is used as a solvent, a metal base is used as a catalyst, ethylene oxide is used as a hydroxyethylating agent, and the crystal condition is controlled, whereby the purity is 92%. Of trihydroxyethylrutoside was obtained.

3.米国特許第3420815号明細書においては、水酸化ナトリウムを触媒として用いることにより、クロマトグラフ純度87.4%、含有量85.3%、融点181〜183℃のトロキセルチンが得られた。   3. In US Pat. No. 3,420,815, troxeltin having a chromatographic purity of 87.4%, a content of 85.3%, and a melting point of 181 to 183 ° C. was obtained by using sodium hydroxide as a catalyst.

4.中国特許第1554353号明細書においては、有機溶媒(メタノール、エタノール)を溶媒とし、ピリジンを触媒として用いることにより、含有量90%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。   4). In the specification of Chinese Patent No. 1554353, trihydroxyethyltoside having a content of 90% was obtained by using an organic solvent (methanol, ethanol) as a solvent and pyridine as a catalyst.

5.中国特許第1814613号明細書においては、樹脂を用いて反応液のpH値を制御することにより、含有量85%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。   5. In the specification of Chinese Patent No. 1814613, 85% content of trihydroxyethyl rutoside was obtained by controlling the pH value of the reaction solution using a resin.

単体のトリヒドロキシエチルルトシドが得られにくい原因の一つは、ルチンには活性ヒドロキシ基が四つあり、いずれもヒドロキシエチル化されうるため、反応生成物が混合物として得られることである。さらに別の重要な原因は、天然由来のルチンとその不純物が構造上非常に類似しているため、ルチンの精製が難しくなり、通常の方法では高純度のルチンが得られにくいことである。中国特許願200810007927.2号明細書には、ルチンの精製方法が開示されている。当該方法においては、複雑な逆相クロマトグラフィーを用いてはじめて、グラムスケールの純度98%のルチンを得ることができた。実際のところ、現在トロキセルチンの調製は全て市販の低純度ルチンを原料としており、これらの原料に含まれる不純物もヒドロキシエチル化反応に加わることとなるが、最終生成物において、トリヒドロキシエチルルトシドと性質が同様で極めて類似しているため、不純物を除去しにくい。実際に、高純度トリヒドロキシエチルルトシドの調製は非常に難しく、分取クロマトグラフィー(李軍ら、分取液体クロマトグラフィーによるトロキセルチン標準物質の分離、中国医薬工業雑誌、2004、35(5)、285−7)により、純度99%のトリヒドロキシエチルルトシド標準物質が得られたことを除いては、通常の方法による純度98%以上のトリヒドロキシエチルルトシド単体の調製に関する報告は見られない。市場には含有量99%と称する製品もあるものの、その調製方法は開示されておらず、入手可能な製品もない。従来技術により、溶液を複数回再結晶させて調製されたトリヒドロキシエチルルトシド標準物質であっても、そのクロマトグラフ純度は96〜97%にすぎない。   One of the reasons why it is difficult to obtain a simple trihydroxyethyl rutoside is that rutin has four active hydroxy groups, all of which can be hydroxyethylated, and thus the reaction product is obtained as a mixture. Yet another important cause is that the natural rutin and its impurities are very similar in structure, so that it is difficult to purify rutin and it is difficult to obtain high-purity rutin by ordinary methods. Chinese Patent Application No. 200810007927.2 discloses a method for purifying rutin. In this method, it was possible to obtain rutin having a purity of 98% on the gram scale only by using complicated reverse phase chromatography. Actually, all the preparations of troxertin are currently made from commercially available low-purity rutin, and impurities contained in these raw materials will also participate in the hydroxyethylation reaction. Since the properties are similar and very similar, it is difficult to remove impurities. In fact, the preparation of high-purity trihydroxyethylrutoside is very difficult, and preparative chromatography (Li-gun et al., Separation of troxertin standard by preparative liquid chromatography, Chinese Pharmaceutical Industry Magazine, 2004, 35 (5), No report on the preparation of trihydroxyethyl rutoside alone with a purity of 98% or more by the usual method is obtained except that a standard substance having a purity of 99% is obtained by 285-7) . Although there is a product on the market with a content of 99%, its preparation method is not disclosed and no product is available. Even a trihydroxyethyl lutoside standard prepared by recrystallizing a solution several times according to the prior art has a chromatographic purity of only 96-97%.

従来技術に存在する問題を解決するために、本発明は、不純物の含有量が低いトロキセルチンの調製方法を提供する。具体的には、当該方法とは、ルチンのヒドロキシエチル化による生成物以外に、非ヒドロキシエチル化ルチン誘導体である不純物の含有量が2質量%未満のトロキセルチンおよび純度98%超のトリヒドロキシエチルルトシド単体の調製方法を指す。本発明の要点は、ツーステップ合成法でトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応中間体を精製することにより、高純度の最終生成物を得ることにある。   In order to solve the problems existing in the prior art, the present invention provides a method for preparing troxertin with a low content of impurities. Specifically, the method includes troxeltin having a content of impurities that are non-hydroxyethylated rutin derivatives of less than 2% by mass and trihydroxyethyltoluene having a purity of more than 98% in addition to the product of rutin hydroxyethylation. It refers to a method for preparing sid alone. The key point of the present invention is to prepare trihydroxyethyltoluside by a two-step synthesis method and purify a reaction intermediate to obtain a high purity final product.

本発明は、新規なトロキセルチンの調製方法を提供する。当該方法は、
ルチンを7−モノヒドロキシエチルルトシドに調製するステップ1)と、
7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ2)と、
精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製するステップ3)と、
トリヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ4)とを含む。
The present invention provides a novel method for preparing troxertin. The method is
Preparing rutin to 7-monohydroxyethylrutoside 1);
Purifying 7-monohydroxyethyl rutoside 2);
Preparing trihydroxyethyl rutoside using purified 7-monohydroxyethyl rutoside 3);
And 4) purifying trihydroxyethyl rutoside.

本発明は、以下のような思いがけない発見があった。すなわち、ルチンをトロキセルチンに調製する反応過程の中間体である7−モノヒドロキシエチルルトシドと、原料に含有される不純物を含む反応物中のその他の成分との性質差は明らかであり、7−モノヒドロキシエチルルトシドと不純物との性質差を利用して、7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製することが可能である。よって、高純度の7−モノヒドロキシエチルルトシド(純度98%超)が得られる。これにより、最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシドとの性質差が小さい不純物をこの段階で除去し、その後、精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを引き続きヒドロキシエチル化してから、反応生成物をさらに分離して精製することにより、純度98%超のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることができる。従来技術に比べて、本発明は、通常の精製方法、特に再結晶法を利用することができ、特別な設備や高価な分離カラムを必要としないため、生産コストが大幅に節減され、単体のトリヒドロキシエチルルトシドの工業的大量生産を可能とする。一方、従来技術を用いた方法は、不純物と最終生成物との性質差が小さいため、再結晶法を用いて最終生成物に対して再結晶を繰り返したとしても、高純度のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできない。   The present invention has the following unexpected discoveries. That is, the difference in properties between 7-monohydroxyethyltoside, which is an intermediate in the reaction process for preparing rutin into troxeltin, and other components in the reaction product containing impurities contained in the raw material is clear. It is possible to purify 7-monohydroxyethyl rutoside using the difference in properties between monohydroxyethyl rutoside and impurities. Therefore, highly pure 7-monohydroxyethyltoside (purity exceeding 98%) is obtained. As a result, impurities having a small property difference from the final product trihydroxyethylrutoside are removed at this stage, and then the purified 7-monohydroxyethylrutoside is subsequently hydroxyethylated before the reaction product. Can be further separated and purified to obtain trihydroxyethyl rutoside with a purity exceeding 98%. Compared with the prior art, the present invention can use a normal purification method, particularly a recrystallization method, and does not require special equipment or an expensive separation column. Enables industrial mass production of trihydroxyethylrutoside. On the other hand, the method using the conventional technique has a small property difference between the impurity and the final product, and therefore, even if recrystallization is repeated on the final product using the recrystallization method, high-purity trihydroxyethyl salt is obtained. You can't get Sid.

本発明の反応過程は以下の通りである。

Figure 0006234556
The reaction process of the present invention is as follows.
Figure 0006234556

本発明の7−モノヒドロキシエチルルトシド反応溶液のHPLCクロマトグラムである。It is a HPLC chromatogram of the 7-monohydroxyethyl rutoside reaction solution of this invention. 本発明の7−モノヒドロキシエチルルトシドの精製後のHPLCクロマトグラムである。It is a HPLC chromatogram after purification of 7-monohydroxyethylrutoside of the present invention. 本発明の最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシド(98%)のHPLCクロマトグラムである。It is an HPLC chromatogram of trihydroxyethyl rutoside (98%) which is the final product of the present invention. 本発明の最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシド(99%)のHPLCクロマトグラムである。It is an HPLC chromatogram of trihydroxyethyltoluside (99%) which is the final product of the present invention. 米国特許第6855697号明細書の方法による最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシドのHPLCクロマトグラムである。FIG. 2 is an HPLC chromatogram of trihydroxyethylrutoside, which is the final product according to the method of US Pat. 市販のトリヒドロキシエチルルトシド標準物質(96%)(中検所(中国薬品生物製品検定所)100416−200503)のHPLCクロマトグラムである。It is a HPLC chromatogram of a commercially available trihydroxyethyl rutoside standard substance (96%) (Naka Test (Chinese Pharmaceuticals Bio-Products Test) 100416-200503).

本発明の調製方法において、ステップ1)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製方法は従来技術であり、米国特許第4153788号明細書の技術、例えば、ホウ砂を用いてルチンの5位および3’,4’位ヒドロキシ基を保護して、ルチンから7−モノヒドロキシエチルルトシドを得てもよく、また、米国特許第3420815号明細書における技術を用いて、有機溶媒中で直接合成してもよい。   In the preparation method of the present invention, the preparation method of 7-monohydroxyethylrutoside in step 1) is a conventional technique, and the technique described in US Pat. No. 4,153,788, for example, using borax, positions 5 and 3 of rutin. The ', 4'-position hydroxy group may be protected to give 7-monohydroxyethyltoside from rutin, or synthesized directly in an organic solvent using the technique in US Pat. No. 3,420,815. Also good.

調製過程において、ヒドロキシ基保護剤を用いてルチンのヒドロキシ基を保護し、その後、ヒドロキシエチル化剤を添加して溶媒中で反応させることができる。ここで、ルチンは市場で入手可能であり、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は30〜50℃、反応時間は4〜12時間である。反応完了後、反応液を静置または低温で静置し、必要に応じて溶液のpH値を酸性に調節してもよく、得られた沈殿をろ過すると次の作業を行うことができる。   In the preparation process, a hydroxy group protecting agent is used to protect the hydroxy group of rutin, and then a hydroxyethylating agent can be added and reacted in a solvent. Here, rutin is commercially available, the hydroxy group protecting agent is borax, the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is selected from water, methanol, and ethanol, and the reaction temperature is 30-50. C. and the reaction time is 4 to 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution may be left still or at a low temperature, and the pH value of the solution may be adjusted to acidic as necessary. The following work can be performed by filtering the obtained precipitate.

ステップ2)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は、工業的使用に適合するいずれの方法を用いてもよく、例えば再結晶法が用いられる。ここで、前記7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製することにおいては、7−モノヒドロキシエチルルトシドを95%以上の純度に精製してから、次のステップを行う。純度は98%以上が好ましく、99%以上が最も好ましい。   For the purification of 7-monohydroxyethylrutoside in step 2), any method suitable for industrial use may be used, for example, a recrystallization method is used. Here, in purifying the 7-monohydroxyethyl rutoside, the following step is performed after purifying the 7-monohydroxyethyl rutoside to a purity of 95% or more. The purity is preferably 98% or more, and most preferably 99% or more.

再結晶法に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の過程が含まれる。   The solvent used in the recrystallization method is selected from water, methanol, ethanol, isopropanol, or a mixture thereof, and the recrystallization step includes dissolution, crystallization, and filtration processes.

ステップ3)における精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを用いたトリヒドロキシエチルルトシドの調製は、通常のヒドロキシエチル化プロセス、例えば、エチレンオキシド等のヒドロキシエチル化剤で7−モノヒドロキシエチルルトシドをさらにヒドロキシエチル化させるプロセスを用いてもよく、反応完了後に得られた反応液は、カチオン樹脂、アニオン樹脂をそれぞれ通過させることによる脱塩、またはマクロ孔質樹脂による不純物除去の後に、ステップ4)の操作を行う。   Preparation of trihydroxyethyl rutoside using the purified 7-monohydroxyethyl rutoside in step 3) can be accomplished by a conventional hydroxyethylation process, eg, 7-monohydroxyethyl rutoside with a hydroxyethylating agent such as ethylene oxide. The reaction solution obtained after completion of the reaction may be subjected to step 4 after desalting by passing a cation resin and an anion resin, respectively, or after removing impurities with a macroporous resin. ).

この過程において、溶媒を用いて7−モノヒドロキシエチルルトシドを溶解または懸濁し、ヒドロキシエチル化剤を添加して反応させる。ここで、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、ピリジンまたはそれらの混合物から選ばれ、反応温度は50〜80℃、反応時間は3〜8時間である。反応完了後、反応液を静置または低温で静置し、必要に応じて溶液のpH値を酸性に調節してもよく、得られた反応液は次の作業に直接用いられる。   In this process, 7-monohydroxyethyl rutoside is dissolved or suspended using a solvent, and a hydroxyethylating agent is added to react. Here, the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is selected from water, methanol, ethanol, pyridine or a mixture thereof, the reaction temperature is 50 to 80 ° C., and the reaction time is 3 to 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution may be left still or at a low temperature, and the pH value of the solution may be adjusted to acidic as necessary, and the obtained reaction solution is directly used for the next operation.

前記カチオン樹脂およびアニオン樹脂を通過させることにおいて、カチオン樹脂は、007×7(732)、001×12、001×14、001×16のような強酸性スチレン系カチオン交換樹脂から選ばれ、アニオン樹脂は、201×4(711)、201×7(717)のような強塩基性スチレン系アニオン交換樹脂から選ばれ、樹脂を通過させる方法は、反応液を樹脂カラムをそれぞれ通過させるか、または反応液に樹脂をそれぞれ添加して攪拌し、分離後に粗トリヒドロキシエチルルトシド溶液が得られる方法を用いてもよい。   In passing the cationic resin and the anionic resin, the cationic resin is selected from strong acidic styrene-based cation exchange resins such as 007 × 7 (732), 001 × 12, 001 × 14, and 001 × 16, Is selected from strongly basic styrenic anion exchange resins such as 201 × 4 (711) and 201 × 7 (717), and the method of passing the resin is to pass the reaction solution through the resin column or to react. A method may be used in which a resin is added to each liquid and stirred, and a crude trihydroxyethyltoluside solution is obtained after separation.

前記マクロ孔質樹脂は、D101、D201、DAB−8、D301から選ばれ、通常の方法で精製処理を行うことができる。すなわち、反応物の水溶液をろ過してから直接樹脂カラムを通過させた後、精製水を用いて洗浄してから、濃度の異なる有機溶媒による勾配法を用いて洗浄する。有機溶媒はエタノールであり、得られた生成物は粗トリヒドロキシエチルルトシド溶液であり、粗溶液を濃縮乾燥した後に次のステップの再結晶作業が行われる。   The macroporous resin is selected from D101, D201, DAB-8, and D301, and can be purified by an ordinary method. That is, an aqueous solution of the reaction product is filtered and directly passed through a resin column, and then washed with purified water, and then washed using a gradient method with organic solvents having different concentrations. The organic solvent is ethanol, and the obtained product is a crude trihydroxyethyltoside solution. After the crude solution is concentrated and dried, a recrystallization operation in the next step is performed.

ステップ4)において、再結晶法を用いて精製すると、純粋なトリヒドロキシエチルルトシドが得られる。前記再結晶に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の過程が含まれる。   Purification in step 4) using a recrystallization method gives pure trihydroxyethyl rutoside. The solvent used for the recrystallization is selected from water, methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof, and the recrystallization step includes dissolution, crystallization, and filtration processes.

全ての比率および百分率は、別途説明する以外はいずれも質量百分率であり、クロマトグラフ純度は、欧州薬局方第7.0版のトロキセルチンの項目における成分検出方法により得られた検出結果を指す。調製の具体的な実例は本発明の実施例に示す通りである。   All ratios and percentages are mass percentages unless otherwise described, and chromatographic purity refers to the detection result obtained by the component detection method in the item of Troxertin in the European Pharmacopoeia version 7.0. Specific examples of preparation are as shown in the examples of the present invention.

本発明には以下の利点がある。   The present invention has the following advantages.

従来の報告において、含有量が98%超の高純度トリヒドロキシエチルルトシドの取得は、実験室での分取クロマトグラフィーの利用に限られ、コストが高く、実験研究に限られており、大規模生産および広範な適用は不可能である。本発明の方法を用いると、簡単なプロセスを適用することで高純度のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、コストが低く、実用性が優れている。   In previous reports, the acquisition of high-purity trihydroxyethyl rutoside with a content of more than 98% is limited to the use of preparative chromatography in the laboratory, is expensive, and is limited to experimental research. Scale production and widespread application are impossible. When the method of the present invention is used, high-purity trihydroxyethyl rutoside can be obtained by applying a simple process, and the cost is low and the utility is excellent.

本発明は、従来技術に比べ、生産コストが大幅に低減される。特に、通常の精製方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを精製することにより、生産コストを大幅に節減している。関連の実験データは以下の通りである。   The production cost of the present invention is greatly reduced compared to the prior art. In particular, the production cost is greatly reduced by purifying trihydroxyethyl rutoside using a normal purification method. The related experimental data are as follows.

米国特許3420815号明細書の方法では、純度98%のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできず、得られた生成物の検出を行うと、クロマトグラフ純度は87.4%、含有量は84.2%であり、生成物の色は濃い黄色で、融点は178〜182℃、コストは400〜500元/キログラムである。分取クロマトグラフ分離により、純度99%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られるが、コストは約5000〜10000元/キログラムと大幅に増大する。   In the method of US Pat. No. 3,420,815, it is not possible to obtain 98% pure trihydroxyethyltoside, and when the obtained product is detected, the chromatographic purity is 87.4% and the content is 84. 0.2%, the product color is deep yellow, the melting point is 178-182 ° C., the cost is 400-500 yuan / kg. Preparative chromatographic separation yields 99% pure trihydroxyethyltoside, but the cost increases significantly to about 5000-10000 yuan / kilogram.

他の文献の方法による調製プロセスの比較データは以下の通りである。   The comparative data of the preparation processes according to other literature methods are as follows.

米国特許6855697号明細書の方法では、純度98%のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできず、得られた生成物の検出を行うと、クロマトグラフ純度は92.1%、含有量は90.3%であり、生成物の色は黄色で、融点は179〜183℃、コストは500〜800元/キログラムである。分取クロマトグラフ分離により、純度99%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られるが、コストは約5000〜10000元/キログラムと大幅に増大する。   In the method of US Pat. No. 6,855,597, it is not possible to obtain 98% pure trihydroxyethyltoside, and when the obtained product is detected, the chromatographic purity is 92.1% and the content is 90%. The color of the product is yellow, the melting point is 179-183 ° C., and the cost is 500-800 yuan / kilogram. Preparative chromatographic separation yields 99% pure trihydroxyethyltoside, but the cost increases significantly to about 5000-10000 yuan / kilogram.

本発明では純度98%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、生成物の色は薄い黄色で、融点は185〜187℃、コストは2000〜3000元/キログラムである。   According to the present invention, 98% pure trihydroxyethyl rutoside is obtained, the color of the product is light yellow, the melting point is 185-187 ° C., and the cost is 2000-3000 yuan / kg.

更に本発明では純度99%のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、生成物の色は薄い黄色で、融点は186〜188℃、コストは3000〜5000元/キログラムである。   Furthermore, in the present invention, 99% pure trihydroxyethyl rutoside is obtained, the color of the product is light yellow, the melting point is 186-188 ° C., and the cost is 3000-5000 yuan / kg.

本発明のステップ1)における反応完了後の反応生成物および精製後の成分に対して検出を行ったところ、検出結果は以下の通りであった。   When detection was performed on the reaction product after completion of the reaction and the purified component in Step 1) of the present invention, the detection results were as follows.

Figure 0006234556
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上記の表からわかるように、7−モノヒドロキシエチルルトシドと反応物中の不純物1〜7との物理化学的性質の差は大きく、精製後の精製効果は明らかである。   As can be seen from the above table, the difference in physicochemical properties between 7-monohydroxyethylrutoside and impurities 1 to 7 in the reaction product is large, and the purification effect after purification is clear.

本発明の優位性を検証するため、本発明を本発明に最も近い従来技術とさらに比較した。米国特許6855697号明細書の方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応終了後に、反応液中のトリヒドロキシエチルルトシドを分離して精製する方法は以下の通りである。   In order to verify the superiority of the present invention, the present invention was further compared with the prior art closest to the present invention. A method for preparing trihydroxyethyl rutoside using the method of US Pat. No. 6,855,697 and separating and purifying trihydroxyethyl rutoside in the reaction solution after the reaction is as follows.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、8000mlのメタノールを添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドが得られた。検出された含有量は88.2%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノールを用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は90.6%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, added with 8000 ml of methanol, and dissolved by heating. Then, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 88.2%. When the obtained solid was purified by recrystallization using 20 times the amount of methanol by the same crystallization method and dried, the content of trihydroxyethyltoside was 90.6%.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、732カチオン樹脂カラム、711アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、7000mlのメタノール−水(37:3)を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドが得られた。検出された含有量は90.1%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノール−水(37:3)を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は91.60%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 732 cation resin column and a 711 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, and 7000 ml of methanol-water (37: 3) was added. Then, the mixture was dissolved by heating, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 90.1%. The resulting solid was purified by recrystallization using the same crystallization method with 20 times the amount of methanol-water (37: 3), and when dried, the content of trihydroxyethyl rutoside was 91.60%. It became.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、001×14カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、9000mlのメタノール−イソプロパノール(95:5)を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は91.7%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノール−イソプロパノール(95:5)を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は92.4%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 001 × 14 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, and 9000 ml of methanol-isopropanol (95: 5). Was added and heated to dissolve, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 91.7%. The obtained solid was further purified by recrystallization using the same crystallization method with 20 times the amount of methanol-isopropanol (95: 5) and dried, so that the content of trihydroxyethyltoside was 92. 4%.

本発明の方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応終了後に、反応液中のトリヒドロキシエチルルトシドを分離して精製する方法は以下の通りである。   A method for preparing trihydroxyethyl rutoside using the method of the present invention and separating and purifying trihydroxyethyl rutoside in the reaction solution after the reaction is as follows.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、8000mlのメタノールを添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は92.4%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノールを用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.2%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, added with 8000 ml of methanol, and dissolved by heating. Then, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 92.4%. When the obtained solid was purified by recrystallization using the same crystallization method with 20 times amount of methanol and dried, the content of trihydroxyethyltoside was 98.2%.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、732カチオン樹脂カラム、711アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、7000mlのメタノール−水(37:3)を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は93.5%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノール−水(37:3)を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.3%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 732 cation resin column and a 711 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, and 7000 ml of methanol-water (37: 3) was added. Then, the mixture was dissolved by heating, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 93.5%. The resulting solid was further purified by recrystallization using the same crystallization method using 20 times the amount of methanol-water (37: 3) and dried, and the content of trihydroxyethyl rutoside was 98.3%. It became.

トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、001×14カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、9000mlのメタノール−イソプロパノール(95:5)を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は95.8%であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに20倍量のメタノール−イソプロパノール(95:5)を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.6%となった。   The reaction solution containing trihydroxyethyl rutoside was desalted by passing through a 001 × 14 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively, concentrated under reduced pressure, spray-dried, and 9000 ml of methanol-isopropanol (95: 5). Was added and heated to dissolve, activated carbon for injection was added, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40 to 50 ° C. to obtain trihydroxyethyl rutoside. The detected content was 95.8%. The resulting solid was purified by recrystallization using the same crystallization method using 20 times the amount of methanol-isopropanol (95: 5) and dried, and the content of trihydroxyethyltoside was 98.6%. It became.

以上の比較からわかるように、同様の方法で精製しても、本発明の調製過程を用いた方が、精製効果がより良好である。   As can be seen from the above comparison, the purification effect is better when the preparation method of the present invention is used even if the purification is performed in the same manner.

従来技術、例えば米国特許6855697明細書の技術で調製された純度91.3%のトリヒドロキシエチルルトシドを、引き続き20〜25倍量のメタノール−イソプロパノール(95:5)混合溶媒を用いて再結晶を複数回繰り返して精製しても、純粋な生成物を得ることはできなかった。結果は以下の通りである。   Recrystallization of 91.3% pure trihydroxyethyl rutoside prepared by the prior art, for example, the technique of US Pat. No. 6,855,697, followed by 20 to 25 times the amount of methanol-isopropanol (95: 5) mixed solvent The product was not purified by repeated purification several times. The results are as follows.

Figure 0006234556
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本発明の実施例は以下に示す通りである。ただし、本発明を限定するものではない。   Examples of the present invention are as follows. However, the present invention is not limited to this.

1) 0.86モルのホウ砂(Na・10HO)328gを脱イオン水2500ml中に添加して、攪拌して溶解し、さらに0.82モルのルチン605gを添加し、溶解されるまで40〜45℃で攪拌し、ろ過することにより、清澄なルチン−ホウ砂複合体の水溶液が得られた。当該溶液を40〜45℃に維持し、攪拌状態で、2モルのエチレンオキシド88gを徐々に導入し、反応時間を約6時間とした。反応が完了したことをHPLCにより検出し、5N塩酸を用いて反応液のpHを2.0に調節し、3〜5℃の条件で12時間放置してからろ過することにより、固体のろ過ケーキが得られた。7−モノヒドロキシエチルルトシドを504g含有し、収率は95%であった。 1) 0.86 mole of borax (Na 2 B 4 O 7 · 10H 2 O) 328g was added to deionized water 2500 ml, and dissolved by stirring, and further added 0.82 mol of rutin 605g The solution was stirred at 40 to 45 ° C. until dissolved, and filtered to obtain a clear rutin-borax complex aqueous solution. The solution was maintained at 40 to 45 ° C., and 88 g of 2 mol of ethylene oxide was gradually introduced with stirring to make the reaction time about 6 hours. The completion of the reaction was detected by HPLC, the pH of the reaction solution was adjusted to 2.0 using 5N hydrochloric acid, and the mixture was allowed to stand for 12 hours at 3 to 5 ° C. and then filtered to obtain a solid filter cake. was gotten. It contained 504 g of 7-monohydroxyethylrutoside, and the yield was 95%.

2) 1)において得られた7−モノヒドロキシエチルルトシドの含水固体1460gを脱イオン水4750mlに添加し、攪拌状態で60℃まで加熱して全て溶解し、ろ過した。ろ液を3〜5℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を40〜50℃で12時間乾燥することにより、7−モノヒドロキシエチルルトシド450gが得られた。得られた7−モノヒドロキシエチルルトシドの無水物換算による含有量は98.3%、クロマトグラフ純度は98.6%、収率は89.3%であり、総収率は84.8%であった。   2) 1460 g of the hydrated solid of 7-monohydroxyethyltoside obtained in 1) was added to 4750 ml of deionized water, heated to 60 ° C. with stirring and completely dissolved, and filtered. The filtrate was allowed to stand overnight at 3 to 5 ° C. and then filtered, and the obtained solid was dried at 40 to 50 ° C. for 12 hours to obtain 450 g of 7-monohydroxyethyltoside. The content of 7-monohydroxyethyltoside obtained in terms of anhydride was 98.3%, chromatographic purity was 98.6%, yield was 89.3%, and total yield was 84.8%. Met.

3) 2において得られた0.7モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド490gおよび水酸化ナトリウム5.6gを脱イオン水1880ml中に添加し、攪拌しながら加熱して75〜80℃に維持し、エチレンオキシド92g(2.1モル)を反応液中に徐々に導入し、5〜6時間反応を保持した。HPLC検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が75〜78%に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させ、反応液が40℃以下になったら、3N塩酸を添加してpH値が5.0±0.2になるように調節した。反応液を732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩し、その後減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末520gを得た。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は92.3%、融点は180〜183℃、収率は98%であり、総収率は83.1%であった。   3) Add 490 g of 0.7 mol of 7-monohydroxyethyl lutoside obtained in 2 and 5.6 g of sodium hydroxide in 1880 ml of deionized water and heat with stirring to maintain at 75-80 ° C. Then, 92 g (2.1 mol) of ethylene oxide was gradually introduced into the reaction solution, and the reaction was maintained for 5 to 6 hours. When the ratio of trihydroxyethyltoside by HPLC detection reached 75 to 78%, the addition of ethylene oxide was stopped, nitrogen gas was introduced into the reaction solution, and the temperature was quickly lowered. 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH value to 5.0 ± 0.2. The reaction solution was passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column for desalting, and then concentrated under reduced pressure and spray-dried to obtain 520 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 92.3%, the melting point was 180 to 183 ° C., the yield was 98%, and the total yield was 83.1%.

4) 3)において得られた固体粉末500gをメタノール10000mlに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭1.0gを添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させ、ろ過して、40〜50℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド410gが得られ、その純度は96.8%、収率は82%であり、総収率は68.1%であった。   4) 500 g of the solid powder obtained in 3) was added to 10,000 ml of methanol and dissolved by heating. 1.0 g of activated carbon for injection was added and refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was crystallized spontaneously at room temperature for 6 hours, filtered, and the solid was dried at 40-50 ° C. to obtain 410 g of trihydroxyethyl rutoside, the purity was 96.8%, the yield was The total yield was 68.1%.

5) 4)において得られた固体粉末410gをメタノール9500mlに添加して、加熱して溶解し、30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させ、ろ過して、40〜50℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド338gが得られ、その純度は98.2%、クロマトグラフ純度は98.4%、融点は184〜186℃、収率は82.5%であり、総収率は56%であった。   5) 410 g of the solid powder obtained in 4) was added to 9500 ml of methanol, dissolved by heating, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours, filtered, and the solid was vacuum-dried at 40-50 ° C. to obtain 338 g of trihydroxyethyltoside, the purity was 98.2%, chromatograph The purity was 98.4%, the melting point was 184 to 186 ° C., the yield was 82.5%, and the total yield was 56%.

1) 0.43モルのホウ砂(Na10HO)164g、0.3モルの水酸化ナトリウム(NaOH)12gを脱イオン水2000ml中に添加し、攪拌して溶解し、さらに0.82モルのルチン605gを添加し、40〜45℃に加熱して維持し、攪拌状態で、2モルのエチレンオキシド88gを徐々に導入し、反応時間を約12時間とした。反応が完了したことをHPLCにより検出し、5N塩酸を用いて反応液のpHを2.0に調節し、3〜5℃の条件で12時間放置してからろ過することにより、固体のろ過ケーキが得られた。7−モノヒドロキシエチルルトシドを510g含有し、収率は96%であった。 1) 164 g of 0.43 mol of borax (Na 2 B 4 O 7 10H 2 O) and 12 g of 0.3 mol of sodium hydroxide (NaOH) were added to 2000 ml of deionized water and dissolved by stirring. Further, 605 g of 0.82 mol of rutin was added, and the mixture was heated and maintained at 40 to 45 ° C., and 88 g of 2 mol of ethylene oxide was gradually introduced with stirring to make the reaction time about 12 hours. The completion of the reaction was detected by HPLC, the pH of the reaction solution was adjusted to 2.0 using 5N hydrochloric acid, and the mixture was allowed to stand for 12 hours at 3 to 5 ° C. and then filtered to obtain a solid filter cake. was gotten. It contained 510 g of 7-monohydroxyethyltoside and the yield was 96%.

2) 1)において得られた7−モノヒドロキシエチルルトシド510g(総重量1450、含水量940g)を脱イオン水2000mlに添加して、攪拌状態で40℃まで加熱し、固体が全て溶解されるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ろ過した。0.1モルの塩酸を用いてろ液のpHを4.0に調節し、3〜5℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を40〜50℃で12時間乾燥することにより、7−モノヒドロキシエチルルトシド433g(総重量470g)が得られた。無水物換算による含有量は98.6%、クロマトグラフ純度は98.8%、収率は85%であり、総収率は81.6%であった。   2) 510 g of 7-monohydroxyethyltoside obtained in 1) (total weight 1450, water content 940 g) is added to 2000 ml of deionized water and heated to 40 ° C. with stirring to dissolve all solids. Saturated sodium bicarbonate solution was added dropwise until filtered. By adjusting the pH of the filtrate to 4.0 with 0.1 molar hydrochloric acid, allowing to stand overnight at 3-5 ° C., filtering, and drying the resulting solid at 40-50 ° C. for 12 hours, 433 g (total weight 470 g) of 7-monohydroxyethylrutoside was obtained. The content in terms of anhydride was 98.6%, the chromatographic purity was 98.8%, the yield was 85%, and the total yield was 81.6%.

3) 2)において得られた0.67モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド433gおよびアンモニア水5.6gを脱イオン水1880ml中に添加し、攪拌しながら加熱して75〜80℃に維持し、エチレンオキシド92g(2.1モル)を反応液中に徐々に導入し、5〜6時間反応を保持した。HPLC検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が75〜78%に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させ、反応液が40℃以下になったら、前処理したD101マクロ孔質樹脂に反応液を直接ロードして精製した。樹脂用量は20kgであり、ローディングが完了すると、まず、洗浄液が中性になるまで脱イオン水で洗浄して、硝酸銀試薬によりクロロイオンが陰性を示すことを検査した。60%エタノールで液体が無色になるまで樹脂を洗浄して、洗浄液を収集し、2500mlまで減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末465gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は92%、収率は86%であり、総収率は70.2%であった。   3) Add 433 g of 0.67 mol of 7-monohydroxyethyl lutoside obtained in 2) and 5.6 g of aqueous ammonia into 1880 ml of deionized water and heat with stirring to maintain at 75-80 ° C. Then, 92 g (2.1 mol) of ethylene oxide was gradually introduced into the reaction solution, and the reaction was maintained for 5 to 6 hours. When the ratio of trihydroxyethyltoside by HPLC detection reached 75 to 78%, the addition of ethylene oxide was stopped, nitrogen gas was introduced into the reaction solution, and the temperature was quickly lowered. The reaction solution was directly loaded on the pretreated D101 macroporous resin and purified. The resin dose was 20 kg, and when loading was completed, it was first washed with deionized water until the washing solution became neutral, and it was inspected that the chloroion was negative by the silver nitrate reagent. The resin was washed with 60% ethanol until the liquid became colorless, and the washings were collected, concentrated under reduced pressure to 2500 ml, and spray-dried to obtain 465 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 92%, the yield was 86%, and the total yield was 70.2%.

4) 3)において得られた固体粉末465gをメタノール8000mlに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭1.0gを添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させ、ろ過して、40〜50℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド381gが得られ、その純度は97.2%、収率は82%であり、総収率は57.6%であった。   4) 465 g of the solid powder obtained in 3) was added to 8000 ml of methanol and dissolved by heating. 1.0 g of activated carbon for injection was refluxed for 30 minutes and filtered while hot. The filtrate was crystallized spontaneously at room temperature for 6 hours, filtered, and the solid was dried at 40-50 ° C. to obtain 381 g of trihydroxyethyl rutoside, the purity was 97.2%, the yield was The total yield was 57.6%.

5) 4)において得られた固体粉末381gをメタノール10500mlに添加して、加熱して溶解し、30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させ、ろ過して、40〜50℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド314gが得られ、その純度は98.3%、クロマトグラフ純度は98.3%、融点は184〜186℃、収率は82.5%であり、総収率は47.5%であった。   5) 381 g of the solid powder obtained in 4) was added to 10500 ml of methanol, dissolved by heating, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours, filtered, and the solid was vacuum-dried at 40-50 ° C. to obtain 314 g of trihydroxyethyltoside, the purity was 98.3%, chromatograph The purity was 98.3%, the melting point was 184 to 186 ° C., the yield was 82.5%, and the total yield was 47.5%.

1) 0.86モルのホウ砂(Na・10HO)328gを脱イオン水2000ml中に添加し、攪拌して溶解し、さらに0.82モルのルチン605gを添加し、40〜45℃で溶解するまで攪拌してろ過することにより、清澄なルチン−ホウ砂複合体の水溶液が得られた。当該溶液を40〜45℃に維持し、攪拌状態で、2モルのエチレンオキシド88gを反応液に徐々に導入した。反応時間を約6時間とし、反応が完了したことをHPLCにより検出した。通常の方法で前処理したD101マクロ孔質樹脂を用いて反応液を直接分離して精製した。樹脂用量は25kgであり、ローディングが完了すると、溶離液のpHが中性に近くなるまで脱イオン水を用いて洗浄した。先に10%エタノール2000mlを用いて洗浄し、次に60%エタノール10000mlを用いて洗浄し、続いて90%エタノールを用いて完全に洗浄した。60%エタノール溶離液を収集してアルコール臭が無くなるまで真空濃縮し、12000mlになるまで水を添加し、溶液を3〜5℃で一夜放置してからろ過して、ろ過ケーキを氷水ですすぐことにより、7−モノヒドロキシエチルルトシド473g(総重量1440g)が得られた。無水物換算による純度は99.3%、クロマトグラフ純度は99.3%、収率は89.3%であった。 1) 0.86 moles of borax (Na 2 B 4 O 7 · 10H 2 O) 328g was added to the deionized water 2000 ml, and dissolved by stirring, and further added 0.82 mol of rutin 605g, By stirring and filtering until dissolved at 40 to 45 ° C., a clear rutin-borax complex aqueous solution was obtained. The said solution was maintained at 40-45 degreeC, and 88 g of 2 mol ethylene oxide was gradually introduce | transduced into the reaction liquid in the stirring state. The reaction time was about 6 hours and the completion of the reaction was detected by HPLC. The reaction solution was directly separated and purified using D101 macroporous resin pretreated by a conventional method. The resin dose was 25 kg, and when loading was complete, it was washed with deionized water until the pH of the eluent was close to neutral. It was washed first with 2000 ml of 10% ethanol, then with 10000 ml of 60% ethanol, and then thoroughly washed with 90% ethanol. Collect the 60% ethanol eluent, concentrate in vacuo until the alcohol odor disappears, add water to 12000 ml, leave the solution overnight at 3-5 ° C., filter, and rinse the filter cake with ice water Gave 473 g (total weight 1440 g) of 7-monohydroxyethyl lutoside. The purity in terms of anhydride was 99.3%, the chromatographic purity was 99.3%, and the yield was 89.3%.

2) 1)において得られた7−モノヒドロキシエチルルトシドの含水固体1440gを脱イオン水4750mlに添加し、攪拌状態で、60℃まで加熱して、全て溶解し、ろ過した。3N塩酸を用いてろ液のpHを2.0に調節して、3〜5℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を40〜50℃で12時間乾燥することにより、7−モノヒドロキシエチルルトシド463g(含水量8%)が得られた。無水物換算による純度は99.5%、クロマトグラフ純度は99.5%、収率は90.1%であり、総収率は80.5%であった。   2) 1440 g of the 7-monohydroxyethyltoside hydrated solid obtained in 1) was added to 4750 ml of deionized water, heated to 60 ° C. with stirring, all dissolved and filtered. The pH of the filtrate was adjusted to 2.0 using 3N hydrochloric acid, allowed to stand overnight at 3 to 5 ° C., filtered, and the obtained solid was dried at 40 to 50 ° C. for 12 hours to give 7-mono. 463 g of hydroxyethyl lutoside (water content 8%) were obtained. The purity in terms of anhydride was 99.5%, the chromatographic purity was 99.5%, the yield was 90.1%, and the total yield was 80.5%.

3) 2)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド463gおよび水酸化ナトリウム5.6gを脱イオン水1880ml中に添加し、攪拌しながら加熱して75〜80℃に維持し、エチレンオキシド92g(2.1モル)を反応液中に徐々に導入し、5〜6時間反応を保持した。HPLC検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が75〜78%に達すると、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が40℃以下になったら、3N塩酸を添加してpH値が5.0±0.2になるまで調節し、反応液を732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩し、その後減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末531gを得た。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は85%、融点は180〜183℃、収率は85%であり、総収率は68.4%であった。   3) 463 g of 0.71 mol 7-monohydroxyethyl lutoside obtained in 2) and 5.6 g of sodium hydroxide were added to 1880 ml of deionized water and heated to 75-80 ° C. with stirring. Then, 92 g (2.1 mol) of ethylene oxide was gradually introduced into the reaction solution, and the reaction was maintained for 5 to 6 hours. When the proportion of trihydroxyethyltoside by HPLC detection reached 75 to 78%, addition of ethylene oxide was stopped and nitrogen gas was introduced into the reaction solution to quickly cool the temperature. When the reaction solution becomes 40 ° C. or less, 3N hydrochloric acid is added to adjust the pH value to 5.0 ± 0.2, and the reaction solution is passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively. After salting, the solution was concentrated under reduced pressure and spray-dried to obtain 531 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 85%, the melting point was 180 to 183 ° C., the yield was 85%, and the total yield was 68.4%.

4) 3)において得られた固体粉末531gをメタノール8000mlに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭1.0gを添加して30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド435gが得られた。その含有量は95.8%、収率は82%であり、総収率は56%であった。   4) 531 g of the solid powder obtained in 3) was added to 8000 ml of methanol and dissolved by heating, 1.0 g of activated carbon for injection was added and refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was dried at 40-50 ° C. to obtain 435 g of trihydroxyethyl lutoside. The content was 95.8%, the yield was 82%, and the total yield was 56%.

5) 4)において得られた固体粉末435gをメタノール10500mlに添加して、加熱して溶解し、30分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で6時間自然に結晶化させてからろ過し、40〜50℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド354gが得られた。その含有量は98.4%、クロマトグラフ純度は98.4%、融点は184〜186℃、収率は81.5%であり、総収率は45.6%であった。   5) 435 g of the solid powder obtained in 4) was added to 10500 ml of methanol, dissolved by heating, refluxed for 30 minutes, and filtered while hot. The filtrate was naturally crystallized at room temperature for 6 hours and then filtered, and the solid was vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 354 g of trihydroxyethyltoside. The content was 98.4%, the chromatographic purity was 98.4%, the melting point was 184 to 186 ° C., the yield was 81.5%, and the total yield was 45.6%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 1)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよび水酸化ナトリウム5.6gを脱イオン水1000mlとエタノール800mlとの混合溶液中に添加し、攪拌しながら加熱して70〜75℃に維持し、エチレンオキシド92g(2.1モル)を反応液中に徐々に導入して添加した。10〜13時間反応を保持し、トリヒドロキシエチルルトシドの割合が75〜78%に達したことをHPLCにより検出したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が40℃以下になったら、3N塩酸を添加してpH値が5.0±0.2になるまで調節し、エタノールを減圧回収した。反応液を732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれに通過させて脱塩し、スプレー乾燥することにより、固体粉末480gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は93.4%、融点は181〜184℃、収率は85%であった。   2) 510 g of 0.71 mol of 7-monohydroxyethyl lutoside obtained in 1) and 5.6 g of sodium hydroxide were added to a mixed solution of 1000 ml of deionized water and 800 ml of ethanol and heated with stirring. The temperature was maintained at 70 to 75 ° C., and 92 g (2.1 mol) of ethylene oxide was gradually introduced into the reaction solution and added. When the reaction was maintained for 10 to 13 hours and when the proportion of trihydroxyethyltoside reached 75 to 78% was detected by HPLC, the addition of ethylene oxide was stopped and nitrogen gas was introduced into the reaction solution immediately. The temperature was lowered. When the reaction solution became 40 ° C. or lower, 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH value to 5.0 ± 0.2, and ethanol was collected under reduced pressure. The reaction solution was passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column for desalting and spray drying to obtain 480 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 93.4%, the melting point was 181 to 184 ° C., and the yield was 85%.

3) 得られた固体を、実施例1の方法に応じてメタノールを用いて再結晶化を2回行うことにより、トリヒドロキシエチルルトシド323gが得られた。クロマトグラフ純度は98.6%、純度は98.5%、融点は185〜186℃であり、総収率は53.5%であった。   3) According to the method of Example 1, the obtained solid was recrystallized twice using methanol to obtain 323 g of trihydroxyethyltoside. The chromatographic purity was 98.6%, the purity was 98.5%, the melting point was 185 to 186 ° C., and the total yield was 53.5%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 1)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよび水酸化ナトリウム5.6gを脱イオン水1000mlとメタノール800mlとの混合溶液中に添加し、攪拌しながら加熱して60〜70℃に維持し、エチレンオキシド92g(2.1モル)を反応液中に徐々に導入し添加した。10〜13時間反応を保持し、HPLC検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が75〜78%に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が40℃以下になったら、3N塩酸を添加してpH値が5.0±0.2になるまで調節し、さらに、反応液を732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩した。メタノールを減圧回収し、スプレー乾燥することにより、固体粉末474gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は94.5%、融点は181〜184℃、収率は84%であった。   2) 510 g of 0.71 mol of 7-monohydroxyethyl lutoside obtained in 1) and 5.6 g of sodium hydroxide were added to a mixed solution of 1000 ml of deionized water and 800 ml of methanol, and heated with stirring. The temperature was maintained at 60 to 70 ° C., and 92 g (2.1 mol) of ethylene oxide was gradually introduced into the reaction solution and added. When the reaction was maintained for 10 to 13 hours and the ratio of trihydroxyethyltoside by HPLC detection reached 75 to 78%, addition of ethylene oxide was stopped and nitrogen gas was introduced into the reaction solution to quickly lower the temperature. . When the reaction solution becomes 40 ° C. or lower, 3N hydrochloric acid is added to adjust the pH value to 5.0 ± 0.2, and the reaction solution is passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, respectively. And desalted. Methanol was collected under reduced pressure and spray dried to obtain 474 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 94.5%, the melting point was 181 to 184 ° C., and the yield was 84%.

3) 得られた固体を、実施例1の方法に応じてメタノールで再結晶を2回行うことにより、トリヒドロキシエチルルトシド317gが得られた。クロマトグラフ純度は98.7%、融点は185〜186℃であり、総収率は52.5%であった。   3) The obtained solid was recrystallized twice with methanol according to the method of Example 1 to obtain 317 g of trihydroxyethyltoside. The chromatographic purity was 98.7%, the melting point was 185 to 186 ° C., and the total yield was 52.5%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 5000mlのオートクレーブ中に、1)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよびトリエチルアミン10ml、メタノール2000mlを添加し、最後にエチレンオキシド132g(3.0モル)を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して75〜80℃に維持し、2〜3時間反応を保持した。40℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、pH値が5.0±0.2になるまで5N塩酸を用いて調節し、室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ380gが得られた。   2) In a 5000 ml autoclave, add 510 g of 0.71 mol of 7-monohydroxyethyl rutoside obtained in 1) and 10 ml of triethylamine, 2000 ml of methanol, and finally add 132 g (3.0 mol) of ethylene oxide. The mixture was immediately sealed, stirred and heated to 75 to 80 ° C., and the reaction was maintained for 2 to 3 hours. When the temperature is lowered to 40 ° C. or lower, the pressure is released, the reaction solution is filtered, passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, and then 5N hydrochloric acid until the pH value becomes 5.0 ± 0.2. 380 g was obtained by filtering the crystals after standing at room temperature for 6-8 hours.

3) さらに、ろ過ケーキを20倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、30分間還流してろ過した。ろ液を室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過し、40〜50℃で真空乾燥することにより、固体粉末304gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.1%、融点は184〜186℃、収率は58%であった。   3) Further, the filter cake was dissolved by heating with 20 times the amount of methanol, and refluxed for 30 minutes for filtration. The filtrate was allowed to stand at room temperature for 6 to 8 hours, and then the crystals were filtered and vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 304 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 98.1%, the melting point was 184 to 186 ° C., and the yield was 58%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 5000mlのオートクレーブ中に、1)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよびジエチルアミン12ml、メタノール2000mlを添加し、最後にエチレンオキシド132g(3.0モル)を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して75〜80℃に維持し、2〜3時間反応を保持した。40℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、pH値が5.0±0.2になるまで5N塩酸を用いて調節し、室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ375gが得られた。   2) In a 5000 ml autoclave was added 510 g of 0.71 mol of 7-monohydroxyethyl rutoside obtained in 1) and 12 ml of diethylamine, 2000 ml of methanol, and finally 132 g (3.0 mol) of ethylene oxide were added. The mixture was immediately sealed, stirred and heated to 75 to 80 ° C., and the reaction was maintained for 2 to 3 hours. When the temperature is lowered to 40 ° C. or lower, the pressure is released, the reaction solution is filtered, passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, and then 5N hydrochloric acid until the pH value becomes 5.0 ± 0.2. The mixture was allowed to stand for 6 to 8 hours at room temperature, and the crystals were filtered to obtain 375 g of a filter cake.

3) さらに、ろ過ケーキを20倍量のメタノール−イソプロパノール(37:3)を用いて加熱して溶解し、30分間還流してろ過した。ろ液を室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過し、40〜50℃で真空乾燥することにより、固体粉末302gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.3%、融点は184〜186℃、収率は57%であった。   3) Further, the filter cake was dissolved by heating with 20 times the amount of methanol-isopropanol (37: 3), refluxed for 30 minutes and filtered. The filtrate was allowed to stand at room temperature for 6 to 8 hours, and then the crystals were filtered and vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 302 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 98.3%, the melting point was 184 to 186 ° C., and the yield was 57%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 5000mlのオートクレーブ中に、1)において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよびアンモニア水30ml、メタノール2000ml、エチレンオキシド154g(3.5モル)を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して75〜80℃に維持し、2〜3時間反応を保持した。40℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、732カチオン樹脂カラム、717アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、pH値が5.0±0.2になるまで5N塩酸を用いて調節し、室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ360gが得られた。   2) In a 5000 ml autoclave, add 0.71 mol of 7-monohydroxyethyl rutoside obtained in 1) and 30 ml of aqueous ammonia, 2000 ml of methanol, 154 g of ethylene oxide (3.5 mol) and seal immediately. The mixture was heated with stirring and heated to 75 to 80 ° C., and the reaction was maintained for 2 to 3 hours. When the temperature is lowered to 40 ° C. or lower, the pressure is released, the reaction solution is filtered, passed through a 732 cation resin column and a 717 anion resin column, and then 5N hydrochloric acid until the pH value becomes 5.0 ± 0.2. The solution was allowed to stand at room temperature for 6 to 8 hours, and the crystals were filtered to obtain 360 g of a filter cake.

3) さらに、ろ過ケーキを20倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、30分間還流してろ過し、ろ液を室温に6〜8時間放置して、結晶をろ過し、40〜50℃で真空乾燥することにより、固体粉末290gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.2%、融点は184〜186℃、収率は55%であった。   3) Further, the filter cake was heated and dissolved with 20 times the amount of methanol, refluxed for 30 minutes and filtered, the filtrate was left at room temperature for 6 to 8 hours, the crystals were filtered, and 40 to 50 By vacuum drying at 0 ° C., 290 g of solid powder was obtained. The content of trihydroxyethyl rutoside was 98.2%, the melting point was 184 to 186 ° C., and the yield was 55%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 5000mlのオートクレーブ中に、1において得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよびピリジン10ml、メタノール1600ml、エタノール400mlを添加し、最後にエチレンオキシド154g(3.5モル)を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して77〜82℃に維持し、2〜3時間反応を保持した。40℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、717アニオン樹脂カラムに通過させた後、pH値が5.0±0.2になるまで5N塩酸を用いて調節し、室温に6〜8時間放置して、結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ420gが得られた。   2) In a 5000 ml autoclave are added 0.71 mol of 7-monohydroxyethyltoside obtained in 1 and 10 ml of pyridine, 1600 ml of methanol, 400 ml of ethanol, and finally 154 g (3.5 mol) of ethylene oxide. Add, seal immediately, stir to raise temperature, heat to maintain at 77-82 ° C., hold reaction for 2-3 hours. When the temperature is lowered to 40 ° C. or lower, the pressure is released, the reaction solution is filtered, passed through a 717 anion resin column, and adjusted with 5N hydrochloric acid until the pH value becomes 5.0 ± 0.2, By leaving the crystals at room temperature for 6 to 8 hours and filtering the crystals, 420 g of a filter cake was obtained.

3) さらに、ろ過ケーキを20倍量のメタノール−エタノール(95:5)を用いて加熱下で溶解し、30分間還流した後にろ過した。ろ液を室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過し、40〜50℃で真空乾燥することにより、固体粉末336gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.2%、融点は184〜186℃、収率は64%であった。   3) Further, the filter cake was dissolved under heating with 20 times the amount of methanol-ethanol (95: 5), refluxed for 30 minutes, and then filtered. The filtrate was allowed to stand at room temperature for 6 to 8 hours, and then the crystals were filtered and vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 336 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 98.2%, the melting point was 184 to 186 ° C., and the yield was 64%.

1) 7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例1と同様である。   1) Preparation of 7-monohydroxyethylrutoside is the same as in Example 1.

2) 5000mlのオートクレーブ中に、1)から得られた0.71モルの7−モノヒドロキシエチルルトシド510gおよびピリジン10ml、メタノール2000mlを添加し、最後にエチレンオキシド154g(3.5モル)を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して75〜80℃に維持し、2〜3時間反応を保持した。40℃以下に降温したら圧力を解放し、5N塩酸を用いて反応液のpH値が5.0±0.2になるまで調節し、室温に6〜8時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ410gが得られた。   2) In a 5000 ml autoclave are added 0.71 mol of 7-monohydroxyethyltoside from 1) and 10 ml of pyridine, 2000 ml of methanol, and finally 154 g (3.5 mol) of ethylene oxide are added. The mixture was immediately sealed, stirred and heated to 75 to 80 ° C., and the reaction was maintained for 2 to 3 hours. When the temperature falls below 40 ° C., release the pressure, adjust the pH of the reaction solution to 5.0 ± 0.2 using 5N hydrochloric acid, leave it at room temperature for 6-8 hours, and filter the crystals. As a result, 410 g of a filter cake was obtained.

3) さらに、ろ過ケーキを20倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、30分間還流した後にろ過した。ろ液を室温に6〜8時間放置して、結晶をろ過し、40〜50℃で真空乾燥することにより、固体粉末310gが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は98.3%、融点は184〜186℃、収率は61%であった。   3) Further, the filter cake was dissolved by heating with 20 times the amount of methanol, and after refluxing for 30 minutes, it was filtered. The filtrate was allowed to stand at room temperature for 6 to 8 hours, and the crystals were filtered and vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 310 g of a solid powder. The content of trihydroxyethyl rutoside was 98.3%, the melting point was 184 to 186 ° C., and the yield was 61%.

1) 実施例5において得られた98.7%のトリヒドロキシエチルルトシド100gをメタノール−エタノール(50:50)3000mlに添加し、30分間還流して、熱いうちにろ過し、ろ液を室温で6時間自然に結晶化させた。ろ過した後、40〜50℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド80.2gが得られた。クロマトグラフ純度は98.8%、純度は98.8%、融点は186〜188℃であった。   1) 100 g of 98.7% trihydroxyethyltoside obtained in Example 5 was added to 3000 ml of methanol-ethanol (50:50), refluxed for 30 minutes, filtered while hot, and the filtrate was cooled to room temperature. And crystallized spontaneously for 6 hours. After filtration, the solid was vacuum-dried at 40 to 50 ° C. to obtain 80.2 g of trihydroxyethyltoside. The chromatographic purity was 98.8%, the purity was 98.8%, and the melting point was 186 to 188 ° C.

2) 1)において得られた純度98.8%のトリヒドロキシエチルルトシド80gをメタノール−イソプロパノール(95:5)2400mlに添加し、30分間還流して、熱いうちにろ過し、ろ液を室温で6時間自然に結晶化させた。ろ過して、40〜50℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド64.3gが得られた。クロマトグラフ純度は99.2%、純度は99.2%、融点は187〜189℃であった。   2) Add 80 g of 98.8% pure trihydroxyethyl lutoside obtained in 1) to 2400 ml of methanol-isopropanol (95: 5), reflux for 30 minutes, filter while hot, and filter the filtrate at room temperature And crystallized spontaneously for 6 hours. Filtration and vacuum drying of the solid at 40-50 ° C. yielded 64.3 g of trihydroxyethyltoside. The chromatographic purity was 99.2%, the purity was 99.2%, and the melting point was 187 to 189 ° C.

Claims (10)

7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法において、
ルチンをヒドロキシエチル化することにより、7−モノヒドロキシエチルルトシドを作製し、7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製してから引き続きヒドロキシエチル化することにより、7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドを作製することを特徴とする、調製方法。
In the process for preparing 7,3 ′, 4′-trihydroxyethylrutoside ,
Rutin is hydroxyethylated to produce 7-monohydroxyethylrutoside, 7-monohydroxyethylrutoside is purified and subsequently hydroxyethylated to produce 7,3 ′, 4′-trihydroxy A preparation method characterized by producing ethylrutoside .
ルチンを7−モノヒドロキシエチルルトシドに調製するステップ1)と、
7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ2)と、
精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを用いて7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドを調製するステップ3)と、
7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ4)と
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。
Preparing rutin to 7-monohydroxyethylrutoside 1);
Purifying 7-monohydroxyethyl rutoside 2);
Preparing 3,3 ′, 4′-trihydroxyethyl rutoside using purified 7-monohydroxyethyl rutoside 3);
And a step 4) of purifying 7,3 ′, 4′-trihydroxyethylrutoside .
前記7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、7−モノヒドロキシエチルルトシドを純度95%以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。   2. The preparation method according to claim 1, wherein in the step of purifying the 7-monohydroxyethylrutoside, the following step is performed after the 7-monohydroxyethylrutoside is purified to a purity of 95% or more. . 前記7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、7−モノヒドロキシエチルルトシドを純度98%以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。   2. The preparation method according to claim 1, wherein in the step of purifying the 7-monohydroxyethyl rutoside, the next step is performed after purifying the 7-monohydroxyethyl rutoside to a purity of 98% or more. . 前記7−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、7−モノヒドロキシエチルルトシドを純度99%以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。   2. The preparation method according to claim 1, wherein in the step of purifying the 7-monohydroxyethylrutoside, the following step is performed after the 7-monohydroxyethylrutoside is purified to a purity of 99% or more. . ステップ1)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製工程において、ヒドロキシ基保護剤を用いてルチンのヒドロキシ基を保護し、その後、ヒドロキシエチル化剤を添加して溶媒中で反応させ、ここで、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は30〜50℃、反応時間は4〜12時間であり、
ステップ2)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は、再結晶法を利用し、再結晶溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の工程が含まれ、
ステップ3)における精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを用いて7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドを調製する工程において、7−モノヒドロキシエチルルトシドを溶媒に分散または溶解してから、ヒドロキシエチル化剤を添加して反応させ、ここでヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノール、ピリジンまたはそれらの混合物から選ばれ、触媒は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水から選択して使用し、反応温度は50〜80℃、反応時間は3〜8時間であり、反応完了後に、カチオン樹脂およびアニオン樹脂をそれぞれ通過させるか、またはマクロ孔質樹脂を用いて処理し、
前記カチオン樹脂およびアニオン樹脂を通過させる工程において、カチオン樹脂は、強酸性スチレン系カチオン交換樹脂であり、アニオン樹脂は、強塩基性スチレン系アニオン交換樹脂であり
前記マクロ孔質樹脂は、弱スチレン系非極性マクロ孔質樹脂、および弱極性マクロ孔質樹脂から選ばれ、
ステップ4)における前記精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の工程が含まれる
ことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。
In the preparation process of 7-monohydroxyethylrutoside in step 1), the hydroxy group of rutin is protected with a hydroxy group protecting agent, and then the hydroxyethylating agent is added and reacted in a solvent, where The hydroxy group protecting agent is borax, the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is selected from water, methanol, and ethanol, the reaction temperature is 30 to 50 ° C., the reaction time is 4 to 12 hours,
The purification of 7-monohydroxyethyltoside in step 2) utilizes a recrystallization method, and the recrystallization solvent is selected from water, methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof, and the recrystallization step involves dissolution. , Including crystallization and filtration steps,
In the step of preparing 7,3 ′, 4′-trihydroxyethyl rutoside using the purified 7-monohydroxyethyl rutoside in step 3), 7-monohydroxyethyl rutoside is dispersed or dissolved in a solvent. Then, a hydroxyethylating agent is added and reacted, wherein the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is selected from water, methanol, ethanol, pyridine or a mixture thereof, and the catalyst is sodium hydroxide, water It is selected from potassium oxide and aqueous ammonia, the reaction temperature is 50 to 80 ° C., the reaction time is 3 to 8 hours, and after completion of the reaction, the cation resin and the anion resin are passed through, respectively, or macroporous Processing with resin,
In the step of passing the cationic resin and the anionic resin, the cationic resin is a strongly acidic styrene cation exchange resin, the anion resin is a strongly basic styrene anion exchange resin ,
The macroporous resin is selected from weak styrenic nonpolar macroporous resin, and weakly polar macroporous resin ,
The purification in step 4) uses a recrystallization method, and the recrystallization solvent is selected from water, methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof, and the recrystallization step includes steps of dissolution, crystallization, and filtration. The preparation method according to claim 1, wherein:
ステップ1)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの調製において、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は30〜50℃、反応時間は4〜12時間であり、
ステップ2)における7−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれ、
ステップ3)における精製された7−モノヒドロキシエチルルトシドを用いて7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドを調製する工程において、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれ、反応温度は50〜80℃、反応時間は3〜13時間であり、反応完了後に、カチオン樹脂およびアニオン樹脂をそれぞれ通過させて脱塩するか、またはマクロ孔質樹脂によって不純物を除去し、
ステップ4)における前記精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれる
ことを特徴とする、請求項6に記載の調製方法。
In the preparation of 7-monohydroxyethyltoside in step 1), the hydroxy group protecting agent is borax, the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is selected from water, methanol, and ethanol, and the reaction temperature is 30. ~ 50 ° C, reaction time is 4-12 hours,
The purification of 7-monohydroxyethylrutoside in step 2) utilizes a recrystallization method, and the recrystallization solvent is selected from water, methanol, ethanol or mixtures thereof;
In the step of preparing 7,3 ′, 4′-trihydroxyethylrutoside using the purified 7-monohydroxyethylrutoside in step 3), the hydroxyethylating agent is ethylene oxide, the reaction solvent is water, It is selected from methanol, ethanol or a mixture thereof, the reaction temperature is 50 to 80 ° C., the reaction time is 3 to 13 hours, and after completion of the reaction, it is desalted by passing through a cationic resin and an anion resin, respectively, Impurities are removed by the porous resin,
The preparation method according to claim 6, wherein the purification in step 4) utilizes a recrystallization method, and the recrystallization solvent is selected from water, methanol, ethanol or a mixture thereof.
ルチンのヒドロキシエチル化産物において、非ヒドロキシエチル化ルチン誘導体の含有量が2%未満であることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。   The preparation method according to claim 1, wherein the content of the non-hydroxyethylated rutin derivative is less than 2% in the hydroxyethylated product of rutin. 最終生成物である7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドにおいて、不純物の含有量が2%未満であることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。 The preparation method according to claim 1, wherein the final product, 7,3 ′, 4′-trihydroxyethylrutoside , has an impurity content of less than 2%. 最終生成物である7,3’,4’−トリヒドロキシエチルルトシドにおいて、不純物の含有量が1%未満であることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。 The preparation method according to claim 1, characterized in that the content of impurities is less than 1% in the final product 7,3 ', 4'-trihydroxyethylrutoside .
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