JP6207401B2 - Syringe for prefilled syringe - Google Patents

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Description

本発明は、プレフィルドシリンジ用シリンジに関する。   The present invention relates to a syringe for a prefilled syringe.

プレフィルドシリンジは、薬剤充填済み注射器をいい、先端にノズルを備え、かつ基端には開口部を備えるシリンジ外筒と、当該シリンジ外筒の内周面を液密に摺動可能な押子であるプランジャとから構成されており、当該ノズルの先端はシール材で封口され、使用時に当該シール材を開口し、かつプランジャを押して薬剤を注出させる構造である。また、シリンジ外筒の内周面を液密かつ摺動可能にするためには、プランジャの先端に取り付けられたガスケットの径はシリンジ外筒の内径より大きく設計され、かつシリコンオイルなどの潤滑材をシリンジ外筒の内周面やガスケットの表面に塗布されている。   A prefilled syringe is a syringe filled with a medicine, and includes a syringe outer cylinder having a nozzle at the distal end and an opening at the proximal end, and a pusher capable of liquid-tight sliding on the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder. The nozzle has a structure in which the tip of the nozzle is sealed with a sealing material, the sealing material is opened during use, and the plunger is pushed to dispense the medicine. In order to make the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder liquid-tight and slidable, the diameter of the gasket attached to the tip of the plunger is designed to be larger than the inner diameter of the syringe outer cylinder, and a lubricant such as silicone oil Is applied to the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder and the surface of the gasket.

一般に、アンプルやバイアル入りの注射薬を患者に投与する際には、一旦シリンジで薬液を吸引しなければならないが、日本薬学会によれば、プレフィルドシリンジの場合、この操作が省略されることによって、「医療現場における業務の効率化」、「薬液の取違え・誤投与などの医療事故防止」、「異物混入・細菌汚染のリスクの軽減」が期待できるとされている。しかし、プレフィルドシリンジの製品化にあたり、薬液の安定性やプラスチック容器による保存性などの検討が重要となるとされている。   Generally, when injecting ampules or vials into a patient, the drug solution must be aspirated once with a syringe. According to the Japan Pharmaceutical Association, this operation is omitted for prefilled syringes. It is said that "Efficiency of work in the medical field", "Prevention of medical accidents such as mixing and misadministration of chemicals", and "Reducing the risk of contamination with foreign substances and bacteria" are expected. However, when commercializing prefilled syringes, it is considered important to study the stability of chemicals and the storage stability of plastic containers.

なかでも、プランジャがシリンジ外筒の内周面を液密かつ摺動自在にするために使用されている潤滑剤が、シリンジ内に充填されている薬液に溶解や拡散することにより薬液の安定性が損なわれるという問題がある。すなわち、例えば潤滑剤としてシリコンオイルを使用した場合、シリンジ内部の薬液に溶け込んだシリコンオイルが、低分子の薬剤に吸着することにより製剤の長期安定性へ悪影響を及ぼす虞がある。   Above all, the stability of the chemical solution is achieved by the fact that the lubricant used to make the plunger liquid-tight and slidable on the inner peripheral surface of the syringe outer tube dissolves and diffuses in the chemical solution filled in the syringe. There is a problem that is damaged. That is, for example, when silicone oil is used as a lubricant, the silicone oil dissolved in the chemical solution inside the syringe may adsorb to a low-molecular drug, which may adversely affect the long-term stability of the preparation.

かかる問題点を解決する技術としては、特開２００５−２７８３１号が挙げられる。当該特開２００５−２７８３１号では、一端側にノズルが設けられたシリンジ本体と、他端側からシリンジ本体内部に挿入されたプランジャと、当該シリンジ本体内部において液体を貯留すると共に、プランジャからの押圧力により内容積が縮小されることで前記ノズル側から前記液体を吐出する液貯留器とを備えるプレフィルドシリンジであって、シリンジ本体内部には第一の係合部が形成され、プランジャには、シリンジ本体内部における当該プランジャの移動方向で前記第一の係合部と係合する第二の係合部が形成されている構成とするプレフィルドシリンジが開示されている。当該特開２００５−２７８３１号のプレフィルドシリンジでは、袋状のフィルムシート体である薬液貯留器（バッグ５０）内に薬液が密封されているため、薬剤への異物混入が回避できるとされている。   JP-A-2005-27831 can be cited as a technique for solving such a problem. In JP-A-2005-27831, a syringe main body provided with a nozzle on one end side, a plunger inserted into the syringe main body from the other end side, a liquid is stored inside the syringe main body, and a push from the plunger is performed. A prefilled syringe comprising a liquid reservoir that discharges the liquid from the nozzle side by reducing the internal volume by pressure, a first engagement portion is formed inside the syringe body, A prefilled syringe is disclosed in which a second engagement portion that engages with the first engagement portion is formed in the direction of movement of the plunger inside the syringe body. In the prefilled syringe of Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-27831, since the chemical solution is sealed in the chemical solution reservoir (bag 50) that is a bag-like film sheet body, mixing of foreign substances into the drug can be avoided.

また、薬剤への異物混入を回避するその他の技術としては、特開２００６−１６７１１０号が挙げられる。当該特開２００６−１６７１１０号では、フッ素系樹脂、ケイ素系樹脂、ウレタン系樹脂、および微粒子を含む分散液を、シリンジ用外筒やガスケット表面に塗布して被膜層を形成したシリンジが開示されている。特開２００６−１６７１１０号のシリンジでは、フッ素系樹脂およびケイ素系樹脂が摺動性を付与する成分として、ウレタン系樹脂が柔軟性を付与する成分として作用するために、薬剤への異物混入が回避でき、かつ安定して高い摺動性を備えたシリンジであるとされている。   Japanese Patent Laid-Open No. 2006-167110 can be cited as another technique for avoiding contamination of the drug with foreign substances. JP-A-2006-167110 discloses a syringe in which a coating liquid is formed by applying a dispersion containing a fluorine-based resin, a silicon-based resin, a urethane-based resin, and fine particles to a syringe outer cylinder or a gasket surface. Yes. In the syringe disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-167110, the fluorine-based resin and the silicon-based resin act as components that impart slidability, and the urethane-based resin acts as a component that imparts flexibility. It is said that this is a syringe that is stable and has high slidability.

確かに、上記特開２００５−２７８３１号のプレフィルドシリンジは、図１および図７でも示すように、薬液がバッグ５０内に密封されているため、シリンジ外筒の内周面やガスケットの表面に塗布されている潤滑剤が薬液に溶け込む問題点は解決されるが、バッグによる薬液の保存性、すなわち薬液とバッグとの関係の問題が新たに生じるため、当該特開２００５−２７８３１号の発明は、潤滑剤が薬液に溶け込むという問題点を根本的に解決するものではない。また例えば、特開２００５−２７８３１号の図１に示す形態では、シリンジ本体の内部にプランジャと噛合するラチェット爪が複数個規則的に配置形成されているため、万が一術者などが誤ってプランジャを牽引した場合、バッグが当該爪により破損して内部から薬液が漏れだす虞があり、薬液の安定性やプラスチック容器による保存性に不安が残る。さらに、仮にバッグの破損の問題を無視したとしても、当該実施形態ではシリンジ本体の内部にラチェット爪である突起が形成されているため、どうしても突起がある分、摺動性の面では特開２００６−１６７１１０号のシリンジより一歩劣る。   Certainly, the prefilled syringe disclosed in JP-A-2005-27831 is applied to the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder and the surface of the gasket because the chemical solution is sealed in the bag 50 as shown in FIGS. Although the problem of the lubricant being dissolved in the chemical solution is solved, the problem of the preservation of the chemical solution by the bag, that is, the problem of the relationship between the chemical solution and the bag is newly generated. It does not fundamentally solve the problem that the lubricant dissolves in the chemical solution. Further, for example, in the form shown in FIG. 1 of Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-27831, a plurality of ratchet claws that mesh with the plunger are regularly arranged inside the syringe body. When towed, the bag may be damaged by the nail and the chemical solution may leak from the inside, and there remains concern about the stability of the chemical solution and the storage stability of the plastic container. Further, even if the problem of the bag breakage is ignored, in the present embodiment, since the protrusion which is a ratchet claw is formed inside the syringe body, the protrusion is inevitably, and in terms of slidability, it is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006. One step inferior to the -167110 syringe.

また、上記特開２００６−１６７１１０号のシリンジ用外筒の内周面やガスケットの表面は、フッ素系樹脂、ケイ素系樹脂、ウレタン系樹脂、および微粒子を含む組成物からなる被覆層を備えているため、当該微粒子に起因する粗面構造からの点接触効果と、それぞれの樹脂の特性からの摺動性および柔軟性とはある程度期待できるものの、実際はまだ摺動性が不十分である。また、当該特開２００６−１６７１１０号の表面が粗面構造であるため、どうしても薬液と直接接触する部分の表面積が高くなり、薬剤が粗面に吸着しやすくなるという問題が生じる。   In addition, the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder and the surface of the gasket of JP-A-2006-167110 are provided with a coating layer made of a composition containing a fluorine resin, a silicon resin, a urethane resin, and fine particles. Therefore, although the point contact effect from the rough surface structure caused by the fine particles and the slidability and flexibility from the characteristics of the respective resins can be expected to some extent, the slidability is still insufficient. Moreover, since the surface of the said Unexamined-Japanese-Patent No. 2006-167110 has a rough surface structure, the surface area of the part which contacts a chemical | medical solution directly becomes high, and the problem that a chemical | medical agent becomes easy to adsorb | suck to a rough surface arises.

そこで、本発明は、長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着が極めて起こりにくいプレフィルドシリンジ用シリンジを提供することを目的とする。本発明の他の目的としてはシリコンオイルをコートした場合よりも高い摺動性が得られ、円滑な操作が可能なプレフィルドシリンジ用シリンジを提供することを目的とする。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a syringe for a prefilled syringe that is unlikely to cause adsorption of a low molecular drug or protein for a long period of time. Another object of the present invention is to provide a syringe for a prefilled syringe that can obtain a higher slidability than that obtained by coating silicon oil and can be operated smoothly.

本発明は、先端にガスケットが取り付けられたプランジャと、前記プランジャを内部で摺動可能に収容するシリンジ外筒と、を有するプレフィルドシリンジ用シリンジであって、前記シリンジ外筒の内壁が双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたことを特徴とする、プレフィルドシリンジ用シリンジにより上記目的を達成する。   The present invention is a prefilled syringe syringe having a plunger with a gasket attached to the tip and a syringe outer cylinder that slidably accommodates the plunger therein, and the inner wall of the syringe outer cylinder is bipolar ion The above object is achieved by a syringe for a prefilled syringe, which is surface-modified with a polymer having

図１は、本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジの一例を示す模式図である。Drawing 1 is a mimetic diagram showing an example of the syringe for prefilled syringes of the present invention. 図２は、本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジの他の一例を示す模式図である。FIG. 2 is a schematic view showing another example of the syringe for the prefilled syringe of the present invention. 図３は、本発明のガスケットの一例の正面図である。FIG. 3 is a front view of an example of the gasket of the present invention. 図４は、図３の本発明のガスケットの平面図である。FIG. 4 is a plan view of the gasket of the present invention shown in FIG. 図５は、図３の本発明のガスケットの断面図である。FIG. 5 is a cross-sectional view of the gasket of the present invention shown in FIG. 図６は、図３の本発明のガスケットの底面図である。FIG. 6 is a bottom view of the gasket of the present invention shown in FIG. 図７は、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーが表面修飾された一態様を示す模式図である。FIG. 7 is a schematic view showing an embodiment in which a polymer having a bipolar ion according to the present invention is surface-modified. 図８は、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーが表面修飾された一態様を示す模式図である。FIG. 8 is a schematic view showing an embodiment in which a polymer having a bipolar ion according to the present invention is surface-modified. 図９は、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーが表面修飾された一態様を示す模式図である。FIG. 9 is a schematic view showing one embodiment in which a polymer having a bipolar ion according to the present invention is surface-modified.

（発明の効果）
本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジは、薬液と接触する部位に双極性イオンを有するブラシ状のポリマーを表面に固定化されているため、シリンジ内部に潤滑剤が溶け込むことなく、長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着を抑制・防止することができる。(Effect of the invention)
The syringe for prefilled syringe of the present invention has a low molecular weight drug for a long period of time without dissolving the lubricant inside the syringe because the brush-like polymer having a bipolar ion is immobilized on the surface at the site in contact with the drug solution. Adsorption and protein adsorption can be suppressed / prevented.

本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジのガスケット側面に双極性イオンを有するポリマーが固定化されているため、シリコンオイルをコートした場合よりも高い摺動性が得られる。   Since the polymer having a bipolar ion is immobilized on the gasket side surface of the syringe for the prefilled syringe of the present invention, higher slidability can be obtained than when silicon oil is coated.

以下、本発明の詳細を次に説明する。さらに、本出願は、２０１２年１月３１日に出願された日本国特許出願番号２０１２−０１８８７８号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。   Details of the present invention will be described below. Furthermore, this application is based on the JP Patent application number 2012-018878 for which it applied on January 31, 2012, The content of an indication is referred and is incorporated as a whole.

本発明の第一は、先端にガスケットが取り付けられたプランジャと、前記プランジャを内部で摺動可能に収容するシリンジ外筒と、を有するプレフィルドシリンジ用シリンジであって、前記シリンジ外筒の内壁が双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたことを特徴とする、プレフィルドシリンジ用シリンジである。   A first aspect of the present invention is a prefilled syringe syringe having a plunger having a gasket attached to the tip and a syringe outer cylinder that slidably accommodates the plunger therein, the inner wall of the syringe outer cylinder being A syringe for a prefilled syringe, which is surface-modified with a polymer having a zwitterion ion.

これにより、シリンジ内の長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着を抑制・防止することができる。   As a result, it is possible to suppress and prevent low-molecular drug adsorption and protein adsorption in the syringe for a long period of time.

本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジは、薬液と接触する部位、特にシリンジ外筒の内壁に双極性イオンを有するブラシ状のポリマーを表面に固定化されているため、シリンジ内部に潤滑剤が溶け込むことなく、長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着を抑制・防止することができる。   The syringe for prefilled syringes of the present invention has a brush-like polymer having bipolar ions on the surface thereof, particularly the inner wall of the syringe outer cylinder, which is in contact with the chemical solution, so that the lubricant does not dissolve inside the syringe. In addition, it is possible to suppress and prevent low-molecular-weight drug adsorption and protein adsorption for a long period of time.

また、本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジにおいて、前記ガスケットの表面が双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されていることが好ましい。   In the syringe for a prefilled syringe according to the present invention, the surface of the gasket is preferably surface-modified with a polymer having a bipolar ion.

これにより、本発明のプレフィルドシリンジ用シリンジのガスケットの加圧面だけでなく側面にも双極性イオンを有するポリマーが固定化されるため、シリコンオイルをコートした場合よりも高い摺動性が得られる。   Thereby, since the polymer which has a bipolar ion is fixed not only to the pressurization surface of the gasket of the syringe for prefilled syringes of this invention but to a side surface, higher slidability than the case where it coats with silicon oil is acquired.

そのため、本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジにおいて、前記ガスケットの表面および前記シリンジ外筒の内壁が双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたことがより好ましい。   Therefore, in the prefilled syringe syringe according to the present invention, it is more preferable that the surface of the gasket and the inner wall of the syringe outer cylinder are surface-modified with a polymer having a bipolar ion.

これにより、シリンジ内の長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着を抑制・防止できるだけでなく、シリコンオイルをコートした場合よりも高い摺動性が得られる。   As a result, not only long-term low-molecular drug adsorption and protein adsorption in the syringe can be suppressed and prevented, but also higher slidability can be obtained than when silicon oil is coated.

本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジは特に制限されることなく、公知のシリンジの構造であれば本発明に適用することができる。本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジの構成の例を、以下図面を用いて説明する。図１に示すように、シリンジ１は、注射針取付部であるノズル２３が先端に設けられたシリンジ外筒２と、当該シリンジ外筒２内で摺動し得るガスケット３と、ガスケット３に装着され、ガスケット３を移動操作するプランジャ４とを備えている。また、必要により図２に示すシリンジ外筒のノズル２３を封止する封止部材１８や、注射針（図示せず）を取り付けてもよい。以下、各構成要素の好ましい例について説明する。   The syringe for a prefilled syringe according to the present invention is not particularly limited, and any known syringe structure can be applied to the present invention. The example of the structure of the syringe for prefilled syringes which concerns on this invention is demonstrated using drawing below. As shown in FIG. 1, the syringe 1 is mounted on the syringe outer cylinder 2 having a nozzle 23 serving as an injection needle mounting portion provided at the tip, a gasket 3 that can slide in the syringe outer cylinder 2, and the gasket 3. And a plunger 4 for moving the gasket 3. Moreover, you may attach the sealing member 18 and the injection needle (not shown) which seal the nozzle 23 of the syringe outer cylinder shown in FIG. 2 as needed. Hereinafter, preferable examples of each component will be described.

シリンジ外筒２は、底部２１を有する有底筒状の部材で構成され、この底部２１の中央部には、外筒２の胴部より縮径した縮径部２２が一体的に形成されている。この縮径部２２には、例えば、薬液投与用、採血用等の針管のハブ、各種コネクタ、チューブ、カテーテル等（図示せず）が嵌合、装着されて使用される。   The syringe outer cylinder 2 is composed of a bottomed cylindrical member having a bottom portion 21, and a reduced diameter portion 22 whose diameter is smaller than that of the body portion of the outer cylinder 2 is integrally formed at the center portion of the bottom portion 21. Yes. For example, a hub of a needle tube for drug solution administration or blood collection, various connectors, a tube, a catheter or the like (not shown) is fitted to and attached to the reduced diameter portion 22.

このシリンジ外筒２には、当該シリンジ外筒２の内周面とガスケット３とで囲まれる部分に薬液を貯留する貯留空間２４が形成され、この貯留空間２４は、縮径部２２のノズル２３と連通している。そのため、ガスケット３をノズル２３方向に押し出すことにより貯留空間２４中の薬液は、シリンジ外筒２内部からノズル２３を通って外部に吐出される。また、貯留空間２４内には、予め所望の薬液を貯留することができる。   In the syringe outer cylinder 2, a storage space 24 for storing a chemical solution is formed in a portion surrounded by the inner peripheral surface of the syringe outer cylinder 2 and the gasket 3, and the storage space 24 is a nozzle 23 of the reduced diameter portion 22. Communicated with. Therefore, the chemical | medical solution in the storage space 24 is discharged outside from the inside of the syringe outer cylinder 2 through the nozzle 23 by pushing the gasket 3 toward the nozzle 23. In addition, a desired chemical solution can be stored in the storage space 24 in advance.

さらに、シリンジ外筒２の基端外周には、板状のフランジ２５が一体的に形成されていることが好ましい。プランジャ４をシリンジ外筒２に対し相対的に移動操作する際などには、このフランジ２５に指を掛けて操作を行うことができる。   Furthermore, it is preferable that a plate-like flange 25 is integrally formed on the base end outer periphery of the syringe outer cylinder 2. When the plunger 4 is moved and operated relative to the syringe outer cylinder 2, the operation can be performed by putting a finger on the flange 25.

このシリンジ外筒２は、好ましくは透明（無色透明）、有色透明または半透明の樹脂で構成され、貯留空間２４の視認性が確保されている。   The syringe outer cylinder 2 is preferably made of transparent (colorless and transparent), colored transparent or translucent resin, and the visibility of the storage space 24 is ensured.

本発明に係るシリンジ外筒２の構成材料としては、特に限定されず、例えば、石英ガラス、ポリエチレンテレフタレート、共重合ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタアクリレート、ポリメタアクリル酸等のアクリル樹脂、ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン、ナイロン等のポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレンナフタレート、環状ポリオレフィン（例えば、エチレンとテトラシクロ［４．４．０．１２．５．１７．１０］−３−ドデセン共重合体等）、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート、ポリスルホンなどが挙げられるが、中でもポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましい。   The constituent material of the syringe outer cylinder 2 according to the present invention is not particularly limited. For example, polyester such as quartz glass, polyethylene terephthalate, copolymerized polyethylene terephthalate, acrylic such as polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polymethacrylic acid, etc. Resin, polyolefin such as polypropylene and polyethylene, polyamide such as nylon, polyvinyl chloride, polystyrene, polyethylene naphthalate, cyclic polyolefin (for example, ethylene and tetracyclo [4.4.0.12.5.17.10] -3- Dodecene copolymer, etc.), polystyrene, polymethylpentene, polycarbonate, polysulfone and the like. Among them, polypropylene and cyclic polyolefin are preferable.

シリンジ外筒２の構成材料として、上記材料を使用すると、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾した際の耐剥離性の観点で好ましい。   The use of the above material as the constituent material of the syringe outer cylinder 2 is preferable from the viewpoint of peeling resistance when the surface is modified with the polymer having a bipolar ion according to the present invention.

シリンジ外筒２内には、ガスケット３が収納（設置）されている。このガスケット３は、嵌入部（中空部）３１を有し、この嵌入部３１には、プランジャ４のヘッド部４３が嵌合する。   A gasket 3 is housed (installed) in the syringe outer cylinder 2. The gasket 3 has a fitting portion (hollow portion) 31, and the head portion 43 of the plunger 4 is fitted into the fitting portion 31.

ガスケット３は、略円柱状の部材で構成され、その外周部には、シリンジ外筒２の内周面２６に向かって突出する２つのリング状の凸部３２が長手方向に所定間隔おいて形成されている。すなわち、図１では、軸に対して対称なテーパー状の円筒体の底面同士を接続した略円柱状の部材を１ユニットとして２個接続したものである。また、図１では当該ユニットを２つ接続しているが、複数個の軸に対して対称なテーパー状の円筒体の底面同士を接続した略円柱状の部材を接続して、蛇腹状にしてもよい。また、図１に示すような蛇腹構造のガスケット３は、軸方向の力に対して、凹部３３が内側に変形することにより、軸方向の長さが収縮される。これらの凸部３２がシリンジ外筒２の内周面２６に対し密着しつつ摺動することで、液密性をより確実に保持するとともに、摺動性の向上が図れる。   The gasket 3 is composed of a substantially cylindrical member, and two ring-shaped convex portions 32 projecting toward the inner peripheral surface 26 of the syringe outer cylinder 2 are formed at predetermined intervals in the longitudinal direction on the outer peripheral portion thereof. Has been. That is, in FIG. 1, two substantially columnar members in which the bottom surfaces of a tapered cylindrical body symmetrical with respect to the axis are connected are connected as one unit. In FIG. 1, two units are connected, but a substantially cylindrical member connecting the bottom surfaces of a tapered cylindrical body symmetrical with respect to a plurality of axes is connected to form a bellows shape. Also good. In addition, the bellows structure gasket 3 as shown in FIG. 1 is contracted in the axial length by the recess 33 being deformed inward with respect to the axial force. By sliding these convex portions 32 in close contact with the inner peripheral surface 26 of the syringe outer cylinder 2, the liquid tightness can be more reliably maintained and the slidability can be improved.

本発明に係るガスケット３の他の実施形態としては、図３〜６に示すように、ガスケット３の先端側と、後端側とに環状リブが設けられているものでもよい。図３は、当該ガスケット３の正面図であり、図４は、図３の当該ガスケット３の平面図であり、図５は、図３の当該ガスケット３の断面図であり、図６は図３の当該ガスケット３の底面図である。具体的には、ガスケット３のコア部５１は、ほぼ同一外径に延びるガスケット本体部５５と、ガスケット本体部５５の先端側に設けられ先端側に向かってテーパー状に縮径するガスケットテーパー部５６と、ガスケット本体部５５の基端から先端側に向かって内部に設けられたプランジャ取付部５４と、ガスケット本体部５５の先端部側面に設けられた先端側環状リブ７ａと、ガスケット本体部５５の後端部側面に設けられた後端側環状リブ７ｂを備えている。また、前記先端側環状リブ７ａ，７ｂは、シリンジ外筒２内径より若干大きく作製されているため、シリンジ外筒２内で圧縮変形するものとなっている。また、図において環状リブは、２つ設けられているが、３つ以上設けられていてもよい。   As other embodiment of the gasket 3 which concerns on this invention, as shown to FIGS. 3-6, the cyclic | annular rib may be provided in the front end side of the gasket 3, and a rear-end side. 3 is a front view of the gasket 3, FIG. 4 is a plan view of the gasket 3 in FIG. 3, FIG. 5 is a cross-sectional view of the gasket 3 in FIG. 3, and FIG. It is a bottom view of the said gasket 3. Specifically, the core portion 51 of the gasket 3 includes a gasket main body portion 55 that extends to substantially the same outer diameter, and a gasket taper portion 56 that is provided on the front end side of the gasket main body portion 55 and decreases in a taper shape toward the front end side. A plunger mounting portion 54 provided inside from the base end of the gasket main body portion 55 toward the front end side, a front end side annular rib 7 a provided on a side surface of the front end portion of the gasket main body portion 55, and a gasket main body portion 55. A rear end side annular rib 7b provided on the side surface of the rear end portion is provided. Further, the distal end side annular ribs 7 a and 7 b are made slightly larger than the inner diameter of the syringe outer cylinder 2, and therefore are compressed and deformed in the syringe outer cylinder 2. In the figure, two annular ribs are provided, but three or more may be provided.

このようなガスケット３には、ガスケット３をシリンジ外筒２内で長手方向に移動操作するプランジャ４が連結されている。   A plunger 4 for moving the gasket 3 in the longitudinal direction within the syringe outer cylinder 2 is connected to the gasket 3.

本発明に係るガスケット３の構成材料としては、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料や、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマー等が挙げられるが、中でも天然ゴム、ブチルゴム、ポリウレタン系熱可塑性エラストマーが好ましい。   Examples of the constituent material of the gasket 3 according to the present invention include various rubber materials such as natural rubber, butyl rubber, isoprene rubber, butadiene rubber, styrene-butadiene rubber, and silicone rubber, and polyurethane, polyester, polyamide, and olefin. Various thermoplastic elastomers such as styrene and styrene may be mentioned, among which natural rubber, butyl rubber and polyurethane thermoplastic elastomer are preferable.

ガスケット３の構成材料として、上記材料を使用すると、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾した際に、より摺動性が向上し円滑な操作が可能になる観点で好ましい。   The use of the above materials as the constituent material of the gasket 3 is preferable from the viewpoint of improving slidability and enabling smooth operation when the surface is modified with a polymer having a bipolar ion according to the present invention.

本発明に係るプランジャ４は、主に、横断面が十文字状をなす部材で構成され、その先端側には、板部材４１が一体的に形成されている。また、プランジャ４の基端には、板状（円盤状）のフランジ４２が一体的に形成されている。このフランジ４２に指等を掛けてプランジャ４を操作する。   The plunger 4 according to the present invention is mainly composed of a member whose cross section is a cross shape, and a plate member 41 is integrally formed on the tip side thereof. Further, a plate-like (disc-like) flange 42 is integrally formed at the base end of the plunger 4. The plunger 4 is operated by placing a finger or the like on the flange 42.

また、プランジャ４の先端部には、ガスケット３の嵌入部３１に挿入、嵌合されるきのこ状のヘッド部（連結部）４３が形成されている。なお、プランジャ４のガスケット３に対する固定方法は、嵌合に代わり、例えば、カシメ、融着、接着剤による接着、螺合等の方法が挙げられる。図１では、嵌合によりガスケット３とプランジャ４とを接続しており、図２ではネジ式で螺合して接続している。より詳細には、図５、６において、プランジャ取付部５４は、ガスケット本体部５５の内部において基端から先端部付近まで延びる略円柱状の凹部となっており、凹部側面には、プランジャの先端部に形成された螺合部と螺合可能な螺合部５８が設けられている。凹部の先端面は、ほぼ平坦に形成されている。   In addition, a mushroom-like head portion (connecting portion) 43 that is inserted and fitted into the fitting portion 31 of the gasket 3 is formed at the distal end portion of the plunger 4. Note that the method for fixing the plunger 4 to the gasket 3 may be, for example, a method such as caulking, fusing, bonding with an adhesive, or screwing instead of fitting. In FIG. 1, the gasket 3 and the plunger 4 are connected by fitting, and in FIG. 2, they are screwed and connected. More specifically, in FIGS. 5 and 6, the plunger mounting portion 54 is a substantially cylindrical recess extending from the base end to the vicinity of the distal end inside the gasket main body portion 55, and the distal end of the plunger is disposed on the side of the recess. A screwing portion 58 that can be screwed with a screwing portion formed in the portion is provided. The front end surface of the recess is formed substantially flat.

本発明に係るプランジャ４の構成材料としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、ポリカーボネート、アクリル樹脂、アクリルニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ブタジエン−スチレン共重合体、ポリアミド（例えば、ナイロン６、ナイロン６・６、ナイロン６・１０、ナイロン１２）が挙げられるが、ポリプロピレンが最も好ましい。   As a constituent material of the plunger 4 according to the present invention, polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, polystyrene, poly- (4-methylpentene-1), polycarbonate, acrylic resin, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer, polyethylene terephthalate Polyester such as butadiene-styrene copolymer and polyamide (for example, nylon 6, nylon 6,6, nylon 6,10, nylon 12) are mentioned, and polypropylene is most preferable.

本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジに使用できる薬液としては、血液、ブドウ糖等の糖質注射液、塩化ナトリウムや乳酸カリウム等の電解質補正用注射液、ビタミン剤、ワクチン、抗生物質注射液、造影剤、ステロイド剤、蛋白質分解酵素阻害剤、脂肪乳剤、抗癌剤、麻酔薬、覚せい剤、麻薬のような各種薬液、あるいは、蒸留水、消毒薬、流動食、アルコール等の液体などが挙げられる。   Examples of the chemical solution that can be used in the syringe for the prefilled syringe according to the present invention include blood, glucose injection solution such as glucose, electrolyte correction injection solution such as sodium chloride and potassium lactate, vitamin agent, vaccine, antibiotic injection solution, and contrast agent Steroids, proteolytic enzyme inhibitors, fat emulsions, anticancer agents, anesthetics, stimulants, liquids such as narcotics, or liquids such as distilled water, disinfectants, liquid foods, alcohol, and the like.

本発明に係るシリンジ外筒の内壁は、双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されており、好ましくは当該ポリマーによりシリンジ外筒の内壁およびガスケットの表面に表面修飾されている。すなわち、本発明に係る前記シリンジ外筒の内壁の表面および／または前記ガスケットの表面に、双極性イオンを有するポリマーが直接または間接的に化学結合で固定化されている。オリゴエチレングリコール鎖で表面修飾された表面はタンパク質吸着をほぼ完全に防止することができると解されており（Ｏｓｔｕｎｉ， Ｅ．， Ｃｈａｐｍａｎ， Ｒ．Ｇ．， Ｈｏｌｍｌｉｎ， Ｒ．Ｅ．， Ｔａｋａｙａｍａ， Ｓ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ， Ｇ．Ｍ．： Ａ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｔｈａｔ Ｒｅｓｉｓｔ ｔｈｅ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｌａｎｇｍｕｉｒ （２００１）， １７（１８）， ５６０５−５６２０））、その理由としては、溶液中でのオリゴエチレングリコール鎖中のエーテル部への水素結合による水和、およびオリゴエチレングリコール鎖が昆布のようにふらふら漂っていることによる立体的斥力の寄与（排除体積効果）でタンパク質の吸着を阻害していると考えられている。したがって、本発明では、上記の２つの効果に加えて、さらにイオン性の水和を期待することができ、より高いタンパク非吸着能、薬剤非吸着能を有する双極性イオンを有するポリマーを表面修飾するものであり、これにより長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着をより起こりにくくする。その上本発明では、ガスケット部にも双極性イオンを有するポリマーを表面修飾することで、シリコンオイルを塗布した場合に比べて、より高い摺動性を備え円滑な操作が可能なプレフィルドシリンジ用シリンジを提供することができる。さらに、双極性イオンを有するポリマーの種類や表面密度をより厳密にコントロールすることで、長期間低分子の薬剤吸着やタンパク吸着がより起こりにくく、かつ高い摺動性を備えたプレフィルドシリンジ用シリンジを提供することが可能となる。   The inner wall of the syringe outer cylinder according to the present invention is surface-modified with a polymer having bipolar ions, and preferably the inner wall of the syringe outer cylinder and the surface of the gasket are surface-modified with the polymer. That is, the polymer which has a bipolar ion is fix | immobilized by the chemical bond directly or indirectly on the surface of the inner wall of the said syringe outer cylinder and / or the surface of the said gasket which concerns on this invention. It is understood that the surface modified with oligoethylene glycol chain can almost completely prevent protein adsorption (Ostuni, EE, Chapman, RG, Hollin, RE, Takayama, S). , Whitesides, G.M .: A Survey of Structure-Property Relationship of Surfaces the Thesis of the Prevention of Protein.Langmuir (2001), 20 (2001). Hydration by hydrogen bonding to the ether part in the oligoethylene glycol chain, and that the oligoethylene glycol chain drifts like a kelp That it is believed to inhibit steric adsorption of proteins in the contribution (bulky) of repulsion. Therefore, in the present invention, in addition to the above two effects, further ionic hydration can be expected, and a polymer having a bipolar ion having higher protein non-adsorption ability and drug non-adsorption ability is surface-modified. This makes it difficult for low-molecular drug adsorption and protein adsorption to occur for a long time. Moreover, in the present invention, a syringe for a prefilled syringe that has a higher slidability and can be operated more smoothly than the case where silicon oil is applied by surface-modifying a polymer having bipolar ions in the gasket portion. Can be provided. In addition, by strictly controlling the type and surface density of the polymer having bipolar ions, a syringe for prefilled syringes that is less susceptible to low-molecular drug adsorption and protein adsorption for a long period of time and has high slidability It becomes possible to provide.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーは、アニオン性イオンとカチオン性イオンとが隣接しない位置で共存するベタイン構造を備えたポリマーであれば良く（アニオン性イオンとカチオン性イオンとを共存して備えるため双極性イオンと称している。）、当該ベタイン構造としては、アニオン性イオン部分とカチオン性部分が連結基を介して化学結合していることが好ましい。前記アニオン性イオン部分としては、例えば、カルボン酸イオン（−ＣＯＯ−）、硫酸イオン（−ＯＳＯ３ −）、スルホン酸イオン（−ＳＯ３ −）が挙げられ、前記カチオン性イオン部分としては、例えば、第４級アンモニウムイオン（−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）２ ＋：Ｒｘは炭素数１〜６個のアルキレン基であり、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子以外の置換基であり、好ましくは、炭素数１〜６個のアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基である）が挙げられる。また、連結基としては炭素数１〜６個のアルキレン基が好ましい。The polymer having a bipolar ion according to the present invention may be a polymer having a betaine structure in which an anionic ion and a cationic ion coexist at positions that are not adjacent to each other (the anionic ion and the cationic ion coexist). In order to provide this, it is called a bipolar ion.) As the betaine structure, it is preferable that the anionic ion portion and the cationic portion are chemically bonded via a linking group. Examples of the anionic ion moiety include carboxylate ion (—COO − ), sulfate ion (—OSO 3 − ), and sulfonate ion (—SO 3 − ). Examples of the cationic ion moiety include Quaternary ammonium ion (—N (R x ) (R y ) 2 + : R x is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R y is independently a substituent other than a hydrogen atom. And preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted alkyl group, an aryl group, or a substituted aryl group. Moreover, as a coupling group, a C1-C6 alkylene group is preferable.

また、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーは、以下の化学式（１）〜（４）のからなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。   Moreover, it is preferable that the polymer which has a bipolar ion which concerns on this invention is at least one selected from the group which consists of following chemical formula (1)-(4).

「上記式中、Ｘａ、Ｙａ、およびＺａは、それぞれ独立であり、前記Ｘａは、水素原子またはメチル基であることが好ましく、前記Ｙａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であることが好ましく、前記Ｚａは、−ＯＨ基、−ＳＨ基、または−Ｓｉ（ＯＲ）３であることが好ましく、ここでＲは、水素原子、メチル基、およびエチル基からなる群から選択される少なくとも一つの基が好ましく、前記Ｘａは、メチル基であることがより好ましく、前記Ｙａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であることがより好ましく、前記Ｚａは、−ＳＨ基であることが好ましく、ここでＲａは、ベタイン基であることが好ましく、当該ベタイン基は以下の一般式１であることが好ましく、“In the above formula, X a , Y a , and Z a are each independent, and X a is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and Y a is —C (O) O—, or -C (O) NH- is preferably the Z a is, -OH group, -SH group, or preferably a -Si (oR) 3,, wherein R is a hydrogen atom, a methyl group, And at least one group selected from the group consisting of ethyl group, X a is more preferably a methyl group, Y a is more preferably —C (O) O—, Z a is preferably a —SH group, where R a is preferably a betaine group, and the betaine group is preferably the following general formula 1,

上記一般式１中において、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立であって、
Ａ１が第４級アンモニウムイオン（−（Ｒｘ）−Ｎ（Ｒｙ）２（Ｒｚ）−）＋であることが好ましく、この際、当該Ｒｘは炭素数１〜６個のアルキレン基であり、当該Ｒｙはそれぞれ独立して、炭素数１〜６個のアルキル基であり、当該Ｒｚは連結基と結合する単結合の結合手であり、
Ａ２がカルボン酸イオン（−ＣＯＯ−）、リン酸イオン（−ＯＰＯ３ ２−）、硫酸イオン（−ＯＳＯ３ −）、およびスルホン酸イオン（−ＳＯ３ −）からなる群から選択される一つであることが好ましく、
Ｌは炭素数１〜６のアルキレン基であることが好ましく、
重合度であるｋおよびｌはそれぞれ独立であって、
ｋは、１〜１００，０００の整数が好ましく、１，０００〜３５，０００の整数がより好ましく、ｌは、１〜１８の整数が好ましく、６〜１２の整数がより好ましく、
前記Ｒａは、スルホベタイン基またはカルボキシベタイン基であることがより好ましく、下記化学式（Ａ）：In the above general formula 1, A 1 and A 2 are each independent,
A 1 is preferably a quaternary ammonium ion (— (R x ) —N (R y ) 2 (R z ) —) + , where R x is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. And each R y is independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R z is a single bond bond bonded to a linking group,
A 2 is selected from the group consisting of carboxylate ion (—COO − ), phosphate ion (—OPO 3 2− ), sulfate ion (—OSO 3 − ), and sulfonate ion (—SO 3 − ). Preferably,
L is preferably an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms,
The polymerization degrees k and l are independent of each other,
k is preferably an integer of 1 to 100,000, more preferably an integer of 1,000 to 35,000, l is preferably an integer of 1 to 18, and more preferably an integer of 6 to 12,
The Ra is more preferably a sulfobetaine group or a carboxybetaine group, and the following chemical formula (A):

または下記化学式（Ｂ）： Or the following chemical formula (B):

のいずれかであることが特に好ましい。」 It is particularly preferred that "

「上記式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ独立であり、前記Ｘ１および前記Ｘ２は、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙ１および前記Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
重合度であるｎ１およびｎ２はそれぞれ独立であって、ｎ１は、１〜１００，０００の整数が好ましく、１，０００〜３５，０００の整数がより好ましく、
ｎ２は、１〜１００，０００の整数が好ましく、１，０００〜３５，０００の整数がより好ましく、
また、前記Ｒ１およびＲ２は、ベタイン基であることが好ましく、当該ベタイン基は上記一般式１であることがより好ましく、スルホベタイン基またはカルボキシベタイン基であることがさらに好ましく、下記化学式（Ａ）：“In the above formula, X 1 , X 2 , Y 1 , and Y 2 are each independent, X 1 and X 2 are hydrogen atoms or methyl groups, and Y 1 and Y 2 are -C (O) O- or -C (O) NH-
N1 and n2 which are polymerization degrees are respectively independent, and n1 is preferably an integer of 1 to 100,000, more preferably an integer of 1,000 to 35,000,
n2 is preferably an integer of 1 to 100,000, more preferably an integer of 1,000 to 35,000,
The R 1 and R 2 are preferably a betaine group, the betaine group is more preferably the above general formula 1, more preferably a sulfobetaine group or a carboxybetaine group, and the following chemical formula ( A):

または下記化学式（Ｂ）： Or the following chemical formula (B):

のいずれかであることが特に好ましい。」 It is particularly preferred that "

「上記式中、Ｘ３およびＹ３はそれぞれ独立であり、前記Ｘ３は、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
重合度であるｎ１は、１〜１００，０００の整数が好ましく、１，０００〜３５，０００の整数がより好ましく、
また、前記Ｒ3は、ベタイン基であることが好ましく、当該ベタイン基は上記一般式１であることがより好ましく、スルホベタイン基またはカルボキシベタイン基であることがさらに好ましく、下記化学式（Ａ）：“In the above formula, X 3 and Y 3 are each independent, X 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and Y 3 is —C (O) O— or —C (O) NH”. −
N1 which is a polymerization degree is preferably an integer of 1 to 100,000, more preferably an integer of 1,000 to 35,000,
In addition, R 3 is preferably a betaine group, more preferably the above general formula 1, more preferably a sulfobetaine group or a carboxybetaine group, and the following chemical formula (A):

または下記化学式（Ｂ）： Or the following chemical formula (B):

のいずれかであることが特に好ましい。」 It is particularly preferred that "

「上記式中、Ｘｂ、Ｙｂ、およびＺｂはそれぞれ独立であり、前記Ｘｂは、水素原子またはメチル基であることが好ましく、前記Ｙｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であることが好ましく、前記Ｚｂは、−ＯＨ基、−ＳＨ基、または−Ｓｉ（ＯＲ）３であることが好ましく、ここでＲは、水素原子、メチル基、エチル基からなる群から選択される少なくとも一つの基であることが好ましく、
前記Ｘｂはメチル基であることが好ましく、前記Ｙｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であることが好ましく、前記Ｚｂは、−ＳＨ基であることが好ましく、
ここでＲｂはベタイン基であることが好ましく、当該ベタイン基は上記一般式１であることがより好ましく、スルホベタイン基またはカルボキシベタイン基であることがさらに好ましく
重合度であるａおよびｃは、それぞれ独立であって、１〜１００，０００の整数が好ましく、１，０００〜３５，０００の整数がより好ましく、また、Ｒｂは、下記化学式（Ａ）：“In the above formula, X b , Y b , and Z b are each independent, X b is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and Y b is —C (O) O—, or — preferably C (O) is NH-, wherein Z b is, -OH group, -SH group, or preferably a -Si (oR) 3,, wherein R is a hydrogen atom, a methyl group, ethyl It is preferably at least one group selected from the group consisting of groups,
The X b is preferably a methyl group, the Y b is preferably —C (O) O—, and the Z b is preferably a —SH group,
Here, R b is preferably a betaine group, the betaine group is more preferably the above general formula 1, more preferably a sulfobetaine group or a carboxybetaine group, and the polymerization degrees a and c are: Each is independent, preferably an integer of 1 to 100,000, more preferably an integer of 1,000 to 35,000, and R b is represented by the following chemical formula (A):

または下記化学式（Ｂ）： Or the following chemical formula (B):

のいずれかであることが特に好ましい。」
なお、本発明に係る炭素数１〜６個のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ｉｓｏ−ペンチレン、へキシレンなどが挙げられる。本発明に係る炭素数１〜６個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、１，３−ジメチルブチル基、１−イソプロピルプロピル基等が挙げられる。It is particularly preferred that "
Examples of the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms according to the present invention include methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, pentylene, iso-pentylene, hexylene and the like. It is done. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms according to the present invention include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl. Group, cyclobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 1-isopropylpropyl group, etc. Can be mentioned.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーは、化学式（１）および化学式（４）で示される双極性イオンを有するポリマーがより好ましく、末端にカルボキシル基が結合したカルボキシベタインがさらに好ましい。特にカルボキシベタインが好ましい理由としては、他のベタインと比べて水のクラスター構造を破壊しにくく、よりマイルドな水和が起きていることにより、さらに良好なタンパク非吸着性、ならびに薬剤非吸着性を実現することが可能であることによる。   The polymer having a bipolar ion according to the present invention is more preferably a polymer having a bipolar ion represented by chemical formulas (1) and (4), and more preferably a carboxybetaine having a carboxyl group bonded to the terminal. Carboxybetaine is particularly preferred because it is less likely to destroy the water cluster structure than other betaines, and because milder hydration has occurred, it has further improved protein non-adsorption and drug non-adsorption. This is because it can be realized.

本発明における「シリンジ外筒の内壁表面（および／またはガスケット表面）が、双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されている」ということは、シリンジ外筒の内壁表面（および／またはガスケット表面）に、上記化学式（１）〜（４）に記載のポリマーが、当該表面に直接または後述するプライマー層に直接化学結合または固定化されており、実質的に上記化学式（１）〜（４）に記載のポリマー残基が（および／またはガスケット表面）に存在していることをいう。また、前記ガスケット表面とは、ガスケット表面のうちガスケットの先端に位置する加圧面と、ガスケット表面のうち前記シリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面と、をいう。   In the present invention, “the inner wall surface (and / or gasket surface) of the syringe outer cylinder is surface-modified with a polymer having a bipolar ion” means that the inner wall surface (and / or gasket surface) of the syringe outer cylinder is The polymers described in the chemical formulas (1) to (4) are chemically bonded or immobilized directly on the surface or directly to a primer layer described later, and substantially described in the chemical formulas (1) to (4). Are present on (and / or on the gasket surface). Moreover, the said gasket surface means the pressurization surface located in the front-end | tip of a gasket among gasket surfaces, and the gasket side surface which touches the inner wall of the said syringe outer cylinder among gasket surfaces.

そのため、上記化学式（１）においては、当該ポリマー末端のＺａがガスケットの表面やシリンジ外筒の内壁表面に直接または後述するプライマー層に直接化学結合される部位であり、上記化学式（２）および（３）においては、カテコール構造のベンゼン環に結合したＯＨ基のいずれか１つが化学結合される部位であり、４つ全てのＯＨ基がシリンジ外筒の内壁表面に直接または後述するプライマー層に直接化学結合されていることが好ましい。また、上記化学式（４）においては、当該ポリマー末端のＺｂ基が化学結合される部位である。Therefore, in the above formula (1) is a region Z a of the polymer end is directly chemically bonded to the primer layer directly or later on the inner wall surface of the surface and the syringe barrel of the gasket, the chemical formula (2) and In (3), any one of the OH groups bonded to the benzene ring of the catechol structure is a chemically bonded site, and all four OH groups are directly on the inner wall surface of the syringe outer cylinder or on the primer layer described later. Direct chemical bonding is preferred. In the above chemical formula (4), the Zb group at the end of the polymer is a chemical bond.

これにより、溶液中において運動性のあるポリマー鎖をガスケットの表面および／またはシリンジ外筒の内壁表面に固定化することができるため、立体的反発により薬剤吸着やタンパク吸着を抑制・防止することができるだけでなく、本発明のポリマーにおける双極性イオンを薬液と接触する表面に局在化できるため、当該双極性イオンがプロトンのアクセプター性の官能基として作用することも可能になり（分子間水素結合）、タンパク吸着を効果的に抑制・防止できると考えられる。   This makes it possible to immobilize a polymer chain having mobility in the solution on the surface of the gasket and / or the inner wall surface of the syringe outer cylinder, thereby suppressing and preventing drug adsorption and protein adsorption by steric repulsion. In addition, since the dipolar ion in the polymer of the present invention can be localized on the surface in contact with the chemical solution, the dipolar ion can also act as an acceptor functional group of a proton (intermolecular hydrogen bonding). ), It is thought that protein adsorption can be effectively suppressed / prevented.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーの分子量（数平均分子量）は、２００〜２，０００，０００であることが好ましく、２０，０００〜１，０００，０００がより好ましく、２００，０００〜８００，０００が特に好ましい。   The molecular weight (number average molecular weight) of the polymer having a bipolar ion according to the present invention is preferably 200 to 2,000,000, more preferably 20,000 to 1,000,000, and 200,000 to 800. Is particularly preferred.

双極性イオンを有するポリマーの分子量が２０，０００〜８０，０００の範囲であると低分子の薬剤吸着やタンパク吸着の観点で好ましい。   When the molecular weight of the polymer having a zwitterion is in the range of 20,000 to 80,000, it is preferable from the viewpoint of adsorption of a low molecular drug or protein.

また、双極性イオンを有するポリマーの分子量が２００，０００〜８００，０００の範囲であると高い摺動性、円滑な操作性の観点で好ましい。   Moreover, it is preferable from the viewpoint of high slidability and smooth operability that the molecular weight of the polymer having a bipolar ion is in the range of 200,000 to 800,000.

尚、数平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーは、ＧＰＣ（装置名：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ）により数平均分子量を測定している。   Examples of the method for measuring the number average molecular weight include GPC, light scattering method, viscosity measurement method, mass spectrometry method (TOFASS, etc.), and the polymer having bipolar ions according to the present invention is GPC (device name: Waters 2695). The number average molecular weight is measured by Separation Module).

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーが、シリンジ外筒の内壁表面やガスケットの表面に固定化する場合、ガスケットの表面またはシリンジ外筒の内壁表面に当該ポリマーを直接固定化、または間接的に固定化してもよく、間接的に固定する場合、ガスケットの表面および／またはシリンジ外筒の内壁表面にプライマー層を形成してもよい。   When the polymer having bipolar ions according to the present invention is immobilized on the inner wall surface of the syringe outer cylinder or the surface of the gasket, the polymer is directly immobilized on the surface of the gasket or the inner wall surface of the syringe outer cylinder, or indirectly. The primer layer may be fixed, or when indirectly fixed, a primer layer may be formed on the surface of the gasket and / or the inner wall surface of the syringe outer cylinder.

本発明に係るプライマー層としては、使用するガスケットの材料およびシリンジ外筒の材料に応じて適宜選択されるものであるが、カップリング剤、ポリリシン溶液、Ｔｉ薄膜、シリコン薄膜、およびＡｕ薄膜をガスケットの表面および／またはシリンジ外筒の内壁表面に被覆したものが好ましい。   The primer layer according to the present invention is appropriately selected according to the material of the gasket to be used and the material of the syringe outer cylinder. The coupling agent, polylysine solution, Ti thin film, silicon thin film, and Au thin film are used as the gasket. And / or the inner wall surface of the syringe outer cylinder is preferable.

前記Ｔｉ薄膜、ＴｉＯ２薄膜、シリコン薄膜、酸化シリコン薄膜、およびＡｕ薄膜を、ガスケットの表面および／またはシリンジ外筒の内壁表面に形成する方法としては、いかなる方法でも良いが、真空蒸着法、スパッタリング法、イオンプレーティング法、分子ビームエピタキシー（ＭＢＥ）法などの物理気相成長法あるいはプラズマ重合などの化学気相蒸着（ＣＶＤ）法、電気めっき法、無電解めっき法等によって行うことができる。また、カップリング剤を使用する場合は、溶液プロセスによる成膜により行われる。すなわち、当該カップリング剤を溶解させることができる溶媒中に溶解させ、その溶液を用いて成膜する方法をさす。具体的には、キャスト法、ブレードコーティング法、ワイヤーバーコーティング法、スプレーコーティング法、ディッピング（浸漬）コーティング法、ビードコーティング法、エアーナイフコーティング法、カーテンコーティング法、インクジェット法、スピンコート法、ラングミュア−ブロジェット（Ｌａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｌｏｄｇｅｔｔ）（ＬＢ）法などの通常の方法を用いることができる。The Ti thin film, the TiO 2 thin film, the silicon thin film, the silicon oxide thin film, and the Au thin film may be formed on the surface of the gasket and / or the inner wall surface of the syringe outer tube by any method. It can be carried out by a physical vapor deposition method such as a method, an ion plating method, a molecular beam epitaxy (MBE) method, a chemical vapor deposition (CVD) method such as plasma polymerization, an electroplating method, an electroless plating method or the like. Moreover, when using a coupling agent, it performs by the film-forming by a solution process. That is, it refers to a method in which the coupling agent is dissolved in a solvent that can be dissolved, and a film is formed using the solution. Specifically, casting method, blade coating method, wire bar coating method, spray coating method, dipping (dipping) coating method, bead coating method, air knife coating method, curtain coating method, ink jet method, spin coating method, Langmuir- An ordinary method such as a Langmuir-Blodgett (LB) method can be used.

また、必要によりプライマー層を形成する前に、公知の前処理を行ってもよく、特にガスケットの材料およびシリンジ外筒の材料として合成樹脂を採用する場合は、その表面をプラズマ処理及びＤＵＶ（ＤｅｅｐＵＶ、遠赤外）照射処理してもよい。   In addition, a known pretreatment may be performed before forming the primer layer, if necessary. In particular, when a synthetic resin is used as the material of the gasket and the material of the syringe outer cylinder, the surface is treated with plasma treatment and DUV (DeepUV). , Far infrared) irradiation treatment.

当該プライマー層の厚さは、０．００１〜１μｍが好ましく、０．００２〜０．２μｍがより好ましい。   The thickness of the primer layer is preferably 0.001-1 μm, and more preferably 0.002-0.2 μm.

プライマー層の厚さが０．００２〜０．２μｍの範囲であると耐剥離性の観点で好ましい。   The thickness of the primer layer is preferably in the range of 0.002 to 0.2 μm from the viewpoint of peel resistance.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたシリンジ外筒の内壁と水との接触角は、例えば０〜９０°が好ましく、０〜３０°がより好ましい。   The contact angle between the inner wall of the syringe outer cylinder surface-modified with the polymer having a bipolar ion according to the present invention and water is preferably, for example, 0 to 90 °, and more preferably 0 to 30 °.

接触角が０〜３０°の範囲であれば、親水性表面となりタンパク質の吸着を抑制・防止する観点で好ましい。   When the contact angle is in the range of 0 to 30 °, it is preferable from the viewpoint of becoming a hydrophilic surface and suppressing / preventing protein adsorption.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたガスケットの先端に位置する加圧面と水との接触角は、例えば０〜９０°が好ましく、０〜３０°がより好ましい。   For example, 0 to 90 ° is preferable and 0 to 30 ° is more preferable as the contact angle between the pressure surface located at the tip of the gasket surface-modified with the polymer having a bipolar ion according to the present invention and water.

接触角が０〜３０°の範囲であれば、親水性表面となりタンパク質の吸着を抑制・防止する観点で好ましい。   When the contact angle is in the range of 0 to 30 °, it is preferable from the viewpoint of becoming a hydrophilic surface and suppressing / preventing protein adsorption.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾されたシリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面と水との接触角は、例えば０〜９０°が好ましく、０〜３０°がより好ましい。   For example, 0 to 90 ° is preferable and 0 to 30 ° is more preferable as the contact angle between the gasket side surface in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder whose surface is modified with the polymer having bipolar ions according to the present invention.

接触角が０〜３０°の範囲であれば、親水性表面となりタンパク質の吸着を抑制・防止する観点で好ましい。   When the contact angle is in the range of 0 to 30 °, it is preferable from the viewpoint of becoming a hydrophilic surface and suppressing / preventing protein adsorption.

本発明の接触角の測定は、公知の方法や装置を使用することができ、本発明では協和界面科学株式会社製の接触角計（ＤＭ３０１）を使用して測定している。   For the measurement of the contact angle of the present invention, a known method or apparatus can be used. In the present invention, the contact angle is measured using a contact angle meter (DM301) manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーの単位面積当たり表面修飾の量（密度）は、修飾する箇所によって適宜選択されるものであり、シリンジ外筒の内壁上に表面修飾される場合は、単位面積当たり双極性イオンを有するポリマー密度が、０．５μｇ〜５ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、１μｇ〜１００μｇ／ｃｍ２であることがより好ましい。The amount (density) of the surface modification per unit area of the polymer having a bipolar ion according to the present invention is appropriately selected depending on the portion to be modified, and when the surface modification is performed on the inner wall of the syringe outer cylinder, the unit polymer density having an area per dipolar ions, is preferably 0.5μg~5mg / cm 2, more preferably 1μg~100μg / cm 2.

シリンジ外筒の内壁は、プレフィルドシリンジ用シリンジでは薬液の薬剤やタンパク質などの吸着を抑制・防止するものであり、かつガスケットと直接接するためガスケットの摺動性にも影響が生じるためポリマー密度が、２μｇ〜５０μｇ／ｃｍ２であることが好ましい。The inner wall of the syringe outer cylinder suppresses / prevents the adsorption of chemicals and proteins in the prefilled syringe, and because it is in direct contact with the gasket, it also affects the slidability of the gasket. It is preferably 2 μg to 50 μg / cm 2 .

また、ガスケット表面のうちガスケットの先端に位置する加圧面上に表面修飾される場合は、単位面積当たり双極性イオンを有するポリマー密度が、０．５μｇ〜５ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、１μｇ〜１００μｇ／ｃｍ２であることがより好ましい。Further, when the surface of the gasket is modified on the pressure surface located at the tip of the gasket, the polymer density having bipolar ions per unit area is preferably 0.5 μg to 5 mg / cm 2 , and 1 μg. More preferably, it is -100 microgram / cm < 2 >.

ガスケット表面のうちガスケットの先端に位置する加圧面は、シリンジ外筒の内壁と接触しないため、主に薬液の薬剤やタンパク質などの吸着を抑制・防止するものであるため、ポリマー密度が、２μｇ〜５０μｇ／ｃｍ２であることが好ましい。Of the gasket surface, the pressure surface located at the tip of the gasket is not in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder, and mainly suppresses / prevents the adsorption of chemicals, proteins and the like in the chemical solution, so that the polymer density is 2 μg to It is preferably 50 μg / cm 2 .

さらに、ガスケット表面のうち前記シリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面上に表面修飾される場合は、単位面積当たり双極性イオンを有するポリマー密度が、０．５μｇ〜１００ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、１０μｇ〜５０ｍｇ／ｃｍ２であることがより好ましい。Furthermore, when the surface of the gasket is modified on the side of the gasket in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder, the polymer density having bipolar ions per unit area is preferably 0.5 μg to 100 mg / cm 2. More preferably, it is 10 μg to 50 mg / cm 2 .

ガスケット側面は、主に薬液との接触がなく、主にシリンジ外筒の内壁と直接接する箇所であるため、シリンジ外筒に対するガスケットの摺動性にも影響が生じるためポリマー密度が、５０μｇ〜２５ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。The side surface of the gasket is mainly a portion that is not in contact with the chemical solution and is mainly in direct contact with the inner wall of the syringe outer cylinder. Therefore, the slidability of the gasket with respect to the syringe outer cylinder is also affected, so the polymer density is 50 μg to 25 mg. / Cm 2 is preferable.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーは、「前記シリンジ外筒の内壁上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ａ）」≦「前記ガスケット表面のうち前記ガスケットの先端に位置する加圧面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ｂ）」≦「前記ガスケット表面のうち前記シリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ｃ）」の順の長さであることが好ましい。   The polymer having bipolar ions according to the present invention is “the molecular chain length (a) of a polymer having bipolar ions surface-modified on the inner wall of the syringe outer cylinder” ≦≦ “tip of the gasket among the gasket surfaces” The molecular chain length (b) of the polymer having a bipolar ion whose surface is modified on the pressure surface positioned at ≦ “the bipolar whose surface is modified on the side of the gasket in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder among the gasket surfaces” The length is preferably in the order of “molecular chain length (c) of polymer having ions”.

本発明に係る双極性イオンを有するポリマーにおいて、前記分子鎖長（ａ）、（ｂ）、（ｃ）が、下記式：   In the polymer having a bipolar ion according to the present invention, the molecular chain length (a), (b), (c) is represented by the following formula:

で示されるが、特に（ａ）＝（ｂ）＜（ｃ）を満たす場合、タンパク非吸着、薬剤非吸着と摺動性向上の両立の観点で最も好ましい。 In particular, when (a) = (b) <(c) is satisfied, it is most preferable from the viewpoint of coexistence of protein non-adsorption, drug non-adsorption and improvement of sliding property.

以下、本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジの好ましい実施形態を表面修飾方法と併せて説明する。公知の方法でそれぞれ製造しておいたシリンジ外筒、プランジャ、ガスケットを用意する。   Hereinafter, a preferred embodiment of a syringe for a prefilled syringe according to the present invention will be described together with a surface modification method. A syringe outer cylinder, a plunger, and a gasket that have been manufactured by a known method are prepared.

図１、図２、および図５において、シリンジ外筒の内壁上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ａ）、ガスケット表面のうち前記ガスケットの先端に位置する加圧面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ｂ）、前記ガスケット表面のうち前記シリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長（ｃ）の関係を示している。   In FIG. 1, FIG. 2, and FIG. 5, the molecular chain length (a) of the polymer having bipolar ions surface-modified on the inner wall of the syringe outer cylinder, on the pressure surface located at the tip of the gasket among the gasket surfaces The molecular chain length (b) of a polymer having a bipolar ion whose surface is modified on the surface, and the molecular chain length of a polymer having a bipolar ion whose surface is modified on the side of the gasket in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder among the gasket surfaces The relationship of (c) is shown.

（シリンジ外筒の第１の好ましい表面修飾方法）
シリンジ外筒がガラス製の場合は、ＮａＯＨ溶液に１晩浸漬し蒸留水で洗浄した後、ＵＶ照射を行い、エタノールおよび蒸留水で洗浄し、窒素ガスで乾燥した後、公知のシランカップリング剤（例えば、下記の化学式（５）を含むエタノール溶液）をシリンジ外筒の内壁に塗布する。次いで減圧下で所定温度（１００℃）にシランカップリング剤を塗布したシリンジ外筒を加熱する。さらに、ＣｕＢｒ、２，２’‐ビピリジン、および下記の化学式（６）のＳＢＭＡ、または下記の化学式（７）のＣＢＭＡを水とメタノール溶媒に添加した溶液をシリンジ外筒の内壁に塗布して原子移動ラジカル重合を行う。(First preferred surface modification method of syringe outer cylinder)
When the syringe barrel is made of glass, it is immersed in a NaOH solution overnight and washed with distilled water, then irradiated with UV, washed with ethanol and distilled water, dried with nitrogen gas, and then a known silane coupling agent. (For example, an ethanol solution containing the following chemical formula (5)) is applied to the inner wall of the syringe outer cylinder. Subsequently, the syringe outer cylinder which apply | coated the silane coupling agent to predetermined temperature (100 degreeC) under pressure reduction is heated. Further, a solution obtained by adding CuBr, 2,2′-bipyridine, and SBMA of the following chemical formula (6), or CBMA of the following chemical formula (7) to water and a methanol solvent is applied to the inner wall of the syringe outer cylinder to form atoms. Perform transfer radical polymerization.

当該シリンジ外筒が合成樹脂の場合は、シランカップリング剤（例えば、上記の化学式（５）を含むエタノール溶液）を塗布する前に、表面をプラズマ処理する以外は前記の工程と同様である。   When the syringe outer cylinder is a synthetic resin, it is the same as the above step except that the surface is subjected to plasma treatment before applying a silane coupling agent (for example, an ethanol solution containing the above chemical formula (5)).

かかる操作により、図７で示す双極性イオンを有するポリマー（化学式（１））により表面修飾されたシリンジ外筒を製造することができる。かかる製造方法を詳細に示す参考文献としては、Ｚｈｅｎｇ Ｚｈａｎｇ， ｅｔ．ａｌ．， Ｓｕｒｐｅｒｌｏｗ Ｆｏｕｌｉｎｇ Ｓｕｌｆｏｂｅｔａｉｎｅ ａｎｄ Ｃａｒｂｏｘｙｂｅｔａｉｎｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｎ Ｇｌａｓｓ Ｓｌｉｄｅｓ． Ｌａｎｇｍｕｉｒ （２００６）， ２２， １００７２−１００７７が参照される。   By such an operation, a syringe outer cylinder whose surface is modified with a polymer having a bipolar ion shown in FIG. 7 (chemical formula (1)) can be produced. References detailing such production methods include Zheng Zhang, et. al. , Superlow Fouling Sulfobetaine and Carboxybeta Polymers on Glass Slides. Reference is made to Langmuir (2006), 22, 10072-10077.

（シリンジ外筒の第２の好ましい表面修飾方法）
下記の反応式（１）および（２）で得られた化学式（２）および／または化学式（３）の双極性イオンを有するポリマーを溶媒（水およびＴＨＦ）に添加した溶液を調製した後、ＣＶＤ法により内壁が酸化チタン薄膜（２０μｍ）で被覆されたシリンジ外筒の当該内壁に当該溶液を塗布して乾燥することで、図８で示すＤＯＰＡ末端の双極性イオンを有するポリマー（化学式（２、３））でコートすることにより表面修飾（固定化）されたシリンジ外筒を製造することができる（図８参照）。(Second preferred surface modification method for syringe outer cylinder)
After preparing the solution which added the polymer which has the bipolar ion of Chemical formula (2) and / or Chemical formula (3) obtained by following Reaction Formula (1) and (2) to the solvent (water and THF), it is CVD. By applying the solution to the inner wall of a syringe outer cylinder whose inner wall is coated with a titanium oxide thin film (20 μm) by the method and drying, a polymer having a DOPA terminal bipolar ion (chemical formula (2, By coating with 3)), a surface-modified (immobilized) syringe outer cylinder can be manufactured (see FIG. 8).

なお、上記反応式（１）および（２）において、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチル クロロジメチルシラン、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライド、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの略語である。   In the above reaction formulas (1) and (2), NHS is N-hydroxysuccinimide, TBDMS is t-butyl chlorodimethylsilane, DCC is dicyclohexylcarbodiimide, TBAF is tetrabutylammonium fluoride, and DIEA is N, N-diisopropyl. Abbreviation for ethylamine.

かかる製造方法を詳細に示す参考文献としては、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００５，２１，６４０−６４６，ＴｉＯ２ （２０ｎｍ） ｂｙ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｒｏｎ ｓｐｕｔｔｅｒｉｎｇ（ＰＳＩ，Ｖｉｌｌｉｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が参照される。References detailing such production methods include Langmuir 2005, 21, 640-646, TiO 2 (20 nm) by physical vapor deposition using reactive magnesium sputtering (PSI, Villigen, Switzerland).

（ガスケットの第１の好ましい表面修飾方法）
ＮａＯＨ溶液にガスケットを１晩浸漬し蒸留水で洗浄した後、ＵＶ照射を行い、エタノールおよび蒸留水で洗浄、窒素ガスで乾燥し、ガスケット表面をプラズマ処理した後、公知のシランカップリング剤（例えば、上記の化学式（５）を含むエタノール溶液）をガスケット表面に塗布する。次いで減圧下で所定温度（１００℃）にシランカップリング剤を塗布したガスケットを加熱する。さらに、ＣｕＢｒ、２，２’−ビピリジン、および上記の化学式（６）のＳＢＭＡ、または上記の化学式（７）のＣＢＭＡを水とメタノール溶媒に添加した溶液をガスケットの表面に塗布して原子移動ラジカル重合を行う。かかる操作により、図７で示す双極性イオンを有するポリマー（化学式（１））により表面修飾されたガスケットを製造することができる。かかる製造方法を詳細に示す文献としては、上記と同様である。(First Preferred Surface Modification Method for Gasket)
After immersing the gasket in an NaOH solution overnight and washing with distilled water, UV irradiation is performed, washing with ethanol and distilled water, drying with nitrogen gas, plasma treatment of the gasket surface, and a known silane coupling agent (for example, The ethanol solution containing the chemical formula (5) is applied to the gasket surface. Next, the gasket coated with the silane coupling agent is heated to a predetermined temperature (100 ° C.) under reduced pressure. Further, a solution in which CuBr, 2,2′-bipyridine, and SBMA of the above chemical formula (6) or CBMA of the above chemical formula (7) is added to water and a methanol solvent is applied to the surface of the gasket to apply an atom transfer radical. Polymerize. By such an operation, a gasket whose surface is modified with a polymer having a bipolar ion (chemical formula (1)) shown in FIG. 7 can be produced. References detailing the production method are the same as described above.

（ガスケットの第２の好ましい表面修飾方法）
上記の反応式（１）および（２）で得られた化学式（２）および／または化学式（３）の双極性イオンを有するポリマーを溶媒（水およびＴＨＦ）に添加した溶液を調製した後、ＣＶＤ法により表面が酸化チタン薄膜で被覆されたガスケットの表面に当該溶液を塗布して乾燥することで、図８で示す双極性イオンを有するポリマー（化学式（２、３））により表面修飾されたガスケットを製造することができる。かかる製造方法を詳細に示す文献としては、上記と同様である。(Second preferred surface modification method of gasket)
After preparing the solution which added the polymer which has the bipolar ion of Chemical formula (2) and / or Chemical formula (3) obtained by said Reaction Formula (1) and (2) to a solvent (water and THF), it is CVD. The surface of the gasket whose surface is coated with a titanium oxide thin film is coated and dried by applying the solution to the surface of the gasket having a bipolar ion polymer (chemical formula (2, 3)) shown in FIG. Can be manufactured. References detailing the production method are the same as described above.

（ガスケットの第３の好ましい表面修飾方法）
下記化学式（８）のω−メルカプトウンデシル−ブロモイソブチレートを溶媒（エタノール）に添加した溶液を調製した後、ＣＶＤ法により表面が金薄膜で被覆されたガスケットの当該表面に当該溶液を塗布して乾燥した後ＣｕＢｒ、２，２’−ビピリジン、および上記の化学式（６）のＳＢＭＡ、または上記の化学式（７）のＣＢＭＡを水とメタノール溶媒に添加した溶液をガスケットの表面に塗布して原子移動ラジカル重合を行う。(Third preferred surface modification method of gasket)
After preparing a solution in which ω-mercaptoundecyl-bromoisobutyrate of the following chemical formula (8) is added to a solvent (ethanol), the solution is applied to the surface of the gasket whose surface is coated with a gold thin film by the CVD method. After drying, CuBr, 2,2′-bipyridine, and SBMA of the above chemical formula (6) or CBMA of the above chemical formula (7) are added to water and a methanol solvent to the surface of the gasket. Perform atom transfer radical polymerization.

かかる操作により、図９で示す双極性イオンを有するポリマー（化学式（４））により表面修飾されたガスケットを製造することができる。かかる製造方法を詳細に示す文献としては、Ｚｈｅｎｇ Ｚｈａｎｇ， ｅｔ．ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｌｏｗ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２９（２００８），４２８５−４２９１が参照される。 By such an operation, a gasket whose surface is modified with a polymer having a bipolar ion (chemical formula (4)) shown in FIG. 9 can be produced. References detailing such production methods include Zheng Zhang, et. al. , Blood compatibility of surfaces with superlow protein advertisement. Reference is made to Biomaterials 29 (2008), 4285-4291.

また、本発明の範囲には、上記３つの参考文献を全て包含するものである。   The scope of the present invention includes all the above three references.

本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジにおいて、前記分子鎖長（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、下記式：   In the syringe for a prefilled syringe according to the present invention, the molecular chain length (a), (b), (c) is represented by the following formula:

を満たすことが好ましく、特に（ａ）＝（ｂ）＜（ｃ）を満たす場合、タンパク非吸着、薬剤非吸着と摺動性向上の両立の観点で最も好ましい。このように、本発明に係るプレフィルドシリンジ用シリンジにおいて、シリンジ外筒内壁表面と、ガスケットの加圧面と、ガスケット側面とに、異なる鎖長の双極性イオンを有するポリマーを表面修飾する方法としては、シリンジ外筒内壁表面（ａ）とガスケット（ｂ）、（ｃ）は別々に処理を行う。具体的には、シリンジ外筒の内壁表面（ａ）の鎖長は均一で良いため、必要によりシリンジ外筒の内壁表面を酸で洗浄またはプラズマ処理などの前処理を行った後、所望の表面処理する双極性イオンを有するポリマーによって上述した方法で適宜金属薄膜を形成し、双極性イオンを有するポリマーを表面処理する。また、ガスケット側面（ｃ）とガスケットのテーパー部表面（ｂ）とで鎖長が同じ場合も、（ｂ）および（ｃ）の鎖長は均一で良いため、同様に必要により前処理を行った後、所望の表面処理する双極性イオンを有するポリマーによって上述した方法で適宜金属薄膜を形成し、双極性イオンを有するポリマーを表面処理する。 In particular, when (a) = (b) <(c) is satisfied, it is most preferable from the viewpoint of coexistence of protein non-adsorption, drug non-adsorption and slidability. Thus, in the syringe for a prefilled syringe according to the present invention, as a method for surface-modifying a polymer having bipolar ions with different chain lengths on the syringe outer cylinder inner wall surface, the pressure surface of the gasket, and the gasket side surface, The syringe outer cylinder inner wall surface (a) and gaskets (b) and (c) are processed separately. Specifically, since the chain length of the inner wall surface (a) of the syringe outer cylinder may be uniform, if necessary, the inner wall surface of the syringe outer cylinder is cleaned with an acid or subjected to pretreatment such as plasma treatment, and then the desired surface. A metal thin film is appropriately formed by the above-described method using the polymer having the bipolar ion to be treated, and the polymer having the bipolar ion is surface-treated. In addition, even when the chain length is the same on the gasket side surface ( c ) and the taper portion surface ( b ) of the gasket, the chain lengths of (b) and (c) may be uniform. Thereafter, a metal thin film is appropriately formed by the above-described method using a polymer having a dipolar ion to be surface-treated, and the polymer having a dipolar ion is surface-treated.

ガスケット側面（ｃ）とガスケットのテーパー部表面（ｂ）とで鎖長を変える方法は、例えば、化学式（２）および（３）のように直接双極性イオンを有するポリマーを表面に固定化する場合は、必要により上記した前処理を行った後、予め鎖長の違うポリマーを用意し、まず、ガスケット側面またはガスケットのテーパー部表面のいずれか一方の面をレジスト樹脂などでマスクして、他方に双極性イオンを有するポリマーを固定化した後、当該マスクを除去して当該鎖長の違うポリマーを固定化する。また、表面からＣＢＭＡやＳＢＭＡをグラフト重合させる場合にも、同様に、片方をマスクして、順次グラフト重合を行うことでガスケット側面（ｃ）とガスケットのテーパー部表面（ｂ）とで鎖長を変えることが可能である。 The method of changing the chain length between the gasket side surface ( c ) and the taper portion surface ( b ) of the gasket is, for example, when a polymer having a dipolar ion is directly immobilized on the surface as in chemical formulas (2) and (3) If necessary, after performing the above pretreatment, prepare polymers with different chain lengths in advance. First, mask either the gasket side surface or the taper surface of the gasket with a resist resin, etc. After immobilizing a polymer having a zwitterion, the mask is removed to immobilize polymers having different chain lengths. Similarly, when CBMA or SBMA is graft-polymerized from the surface, similarly, masking one side and sequentially carrying out graft polymerization increases the chain length between the gasket side surface ( c ) and the taper surface of the gasket ( b ). It is possible to change.

（タンパク質吸着の評価方法）
上記方法で得られた、双極性イオンを有するポリマーが表面修飾されたガスケットおよびシリンジ外筒について、タンパク質吸着の評価方法を以下簡単に説明する。双極性イオンを有するポリマーが表面修飾されたガスケットおよびシリンジ外筒表面にタンパク質吸着がされているか否かは、公知の測定方法、例えば赤外分光法、ＥＳＣＡ、接触角測定、表面プラズモン共鳴角測定など挙げられる。溶液中で当該表面をｉｎ ｓｉｔｕで観測できる観点から表面プラズモン共鳴角測定によりタンパク質吸着を測定することが好ましい。(Protein adsorption evaluation method)
A method for evaluating protein adsorption will be briefly described below for the gasket and syringe outer cylinder obtained by the above method and having a surface-modified polymer having a bipolar ion. Whether or not protein adsorption is performed on the surface of the gasket and syringe outer cylinder whose surface is modified with a polymer having a zwitterion ion is determined by a known measurement method such as infrared spectroscopy, ESCA, contact angle measurement, and surface plasmon resonance angle measurement. Etc. It is preferable to measure protein adsorption by surface plasmon resonance angle measurement from the viewpoint that the surface can be observed in situ in a solution.

例えば、本発明に係る双極性イオンを有するポリマーが表面修飾されたシリンジ外筒内およびガスケット表面を、リン酸緩衝溶液および蒸留水などで洗浄して乾燥して、当該シリンジ外筒表面の一部およびガスケット表面の一部を所定の大きさに切り出しチップ状断片とする。次いで、当該断片を表面プラズモン共鳴角装置にセットし、フローセルをリン酸緩衝溶液（生理条件など）で満たした後、フィブリノーゲン、リゾチームなどの公知のタンパク質を含む溶液（０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ）をアナライトとして流し、共鳴角の変化を観測する。   For example, the inside of the syringe outer cylinder and the gasket surface on which the polymer having a bipolar ion according to the present invention is surface-modified are washed with a phosphate buffer solution and distilled water and dried, and a part of the surface of the syringe outer cylinder Further, a part of the gasket surface is cut into a predetermined size to obtain chip-shaped pieces. Next, the fragment is set in a surface plasmon resonance angle device, and after filling the flow cell with a phosphate buffer solution (physiological conditions, etc.), a solution containing a known protein such as fibrinogen or lysozyme (0.1-100 mg / mL) As an analyte and observe the change in resonance angle.

Claims (3)

先端にガスケットが取り付けられたプランジャと、
前記プランジャを内部で摺動可能に収容するシリンジ外筒と、を有するプレフィルドシリンジ用シリンジであって、
前記シリンジ外筒の内壁および前記ガスケットの表面が双極性イオンを有するポリマーにより表面修飾され、
前記シリンジ外筒の内壁上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長を分子鎖長（ａ）とし、前記ガスケット表面のうち前記ガスケットの先端に位置する加圧面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長を分子鎖長（ｂ）とし、および前記ガスケット表面のうち前記シリンジ外筒の内壁と接するガスケット側面上に表面修飾される双極性イオンを有するポリマーの分子鎖長を分子鎖長（ｃ）とした場合、
前記分子鎖長（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、下記式：

を満たす、プレフィルドシリンジ用シリンジ。 A plunger with a gasket attached to the tip;
A syringe outer cylinder that slidably accommodates the plunger therein, and a syringe for a prefilled syringe,
The inner wall of the syringe outer cylinder and the surface of the gasket are surface-modified with a polymer having a bipolar ion ,
The molecular chain length of the polymer having a bipolar ion surface-modified on the inner wall of the syringe outer cylinder is defined as a molecular chain length (a), and the surface of the gasket surface is modified on the pressure surface located at the tip of the gasket. The molecular chain length of the polymer having a bipolar ion is the molecular chain length (b), and the molecule of the polymer having the bipolar ion is surface-modified on the gasket side surface in contact with the inner wall of the syringe outer cylinder of the gasket surface When the chain length is the molecular chain length (c),
The molecular chain length (a), (b), (c) is represented by the following formula:

Satisfies a prefilled syringe. 前記双極性イオンを有するポリマーは以下の化学式（１）〜（４）：
「上記式中、Ｘａ、Ｙａ、およびＺａは、それぞれ独立であり、前記Ｘａは、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、前記Ｚａは、−ＯＨ基、−ＳＨ基、または−Ｓｉ（ＯＲ）３であり、ここでＲは、水素原子、メチル基、エチル基からなる群から選択される少なくとも一つの基であり、
重合度であるｌおよびｋはそれぞれ独立であって、ｌは、１〜１８の整数であり、ｋは、１〜１００，０００の整数であり、
前記Ｒａは、下記一般式１で示されるベタイン基である：
上記一般式１中において、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立であって、
Ａ１が第４級アンモニウムイオン（−（Ｒｘ）−Ｎ（Ｒｙ）２（Ｒｚ）−）＋であり、この際、当該Ｒｘは炭素数１〜６個のアルキレン基であり、当該Ｒｙはそれぞれ独立して、炭素数１〜６個のアルキル基であり、当該Ｒｚは連結基と結合する単結合の結合手であり、
Ａ２がカルボン酸イオン（−ＣＯＯ−）、リン酸イオン（−ＯＰＯ３ ２−）、硫酸イオン（−ＯＳＯ３ −）、およびスルホン酸イオン（−ＳＯ３ −）からなる群から選択される一つであり、
Ｌは炭素数１〜６のアルキレン基である。」
「上記式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ独立であり、前記Ｘ１および前記Ｘ２は、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙ１および前記Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
重合度であるｎ１およびｎ２はそれぞれ独立であって、ｎ１は、１〜１００，０００の整数であり、ｎ２は、１〜１００，０００の整数であり、
また、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、上記一般式１で示されるベタイン基である。」
「上記式中、Ｘ３およびＹ３はそれぞれ独立であり、前記Ｘ３は、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
重合度であるｎ１は、１〜１００，０００の整数であり、
また、前記Ｒ３は、上記一般式１で示されるベタイン基である。」
「上記式中、Ｘｂ、Ｙｂ、およびＺｂはそれぞれ独立であり、前記Ｘｂは、水素原子またはメチル基であって、前記Ｙｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、前記Ｚｂは、−ＯＨ基、−ＳＨ基、または−Ｓｉ（ＯＲ）３であり、ここでＲは、水素原子、メチル基、エチル基からなる群から選択される少なくとも一つの基であり、
重合度であるａおよびｃは、それぞれ独立であって、ａは１〜１００，０００の整数であり、ｃは１〜１８の整数であり、
また、Ｒｂは、上記一般式１で示されるベタイン基である」
からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１に記載のプレフィルドシリンジ用シリンジ。 The polymer having a zwitterionic ion has the following chemical formulas (1) to (4):
“In the above formula, X a , Y a , and Z a are each independent, X a is a hydrogen atom or a methyl group, and Y a is —C (O) O—, or —C (O) NH-, wherein Z a is, -OH group, -SH group or a -Si (oR) 3,, wherein R is a hydrogen atom, methyl group, the group consisting of ethyl At least one group
The polymerization degrees l and k are independent, l is an integer of 1 to 18, k is an integer of 1 to 100,000,
The Ra is a betaine group represented by the following general formula 1:
In the above general formula 1, A 1 and A 2 are each independent,
A 1 is a quaternary ammonium ion (— (R x ) —N (R y ) 2 (R z ) —) + , wherein R x is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, Each R y is independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R z is a single bond bond bonded to a linking group,
A 2 is selected from the group consisting of carboxylate ion (—COO − ), phosphate ion (—OPO 3 2− ), sulfate ion (—OSO 3 − ), and sulfonate ion (—SO 3 − ). And
L is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. "
“In the above formula, X 1 , X 2 , Y 1 , and Y 2 are each independent, X 1 and X 2 are hydrogen atoms or methyl groups, and Y 1 and Y 2 are -C (O) O- or -C (O) NH-
N1 and n2 which are polymerization degrees are respectively independent, n1 is an integer of 1-100,000, n2 is an integer of 1-100,000,
R 1 and R 2 are each independently a betaine group represented by the above general formula 1. "
“In the above formula, X 3 and Y 3 are each independent, X 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and Y 3 is —C (O) O— or —C (O) NH”. −
N1 which is a polymerization degree is an integer of 1 to 100,000,
The R 3 is a betaine group represented by the general formula 1. "
“In the above formula, X b , Y b , and Z b are each independent, X b is a hydrogen atom or a methyl group, and Y b is —C (O) O—, or —C ( O) NH—, and Z b is —OH group, —SH group, or —Si (OR) 3 , wherein R is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group. At least one group,
A and c which are polymerization degrees are respectively independent, a is an integer of 1-100,000, c is an integer of 1-18,
R b is a betaine group represented by the above general formula 1 ”
The syringe for prefilled syringes according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of: 前記一般式１は、下記化学式（Ａ）：
または下記化学式（Ｂ）：
のいずれかである、請求項２に記載のプレフィルドシリンジ用シリンジ。 The general formula 1 is represented by the following chemical formula (A):
Or the following chemical formula (B):
The syringe for prefilled syringes according to claim 2 , which is any one of the above.
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