JP6201076B1 - ベンジル化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化せずに容易ならしめる保護基を形成する化合物の提供。【解決手段】式（１）で表されるベンジル化合物。[Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ14）ハロゲノメチル基等；Ｒ14はＨ、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基；Ｒ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基で、残余はＨ、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基（Ｒ6はアルキレン基；Ｘ2はエーテル又はアミド結合によるリンカー部；Ａは少なくとも1個のケイ素を含有する置換基）］【選択図】なし

Description

本発明は、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、メルカプト基等の官能基の保護剤として有用な新規ベンジル化合物に関する。
ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基やアミノ基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が知られており、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物が保護基として有用であることが報告されている（特許文献１）。
国際公開第２０１２／０２９７９４号
しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。
そこで本発明者は、ベンジルアルコールに代表されるベンジル化合物の置換基について種々検討した結果、ベンゼン環にオキシアルキレン基を介したトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物を用いて官能基を保護した化合物が析出しにくく、液−液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
（式中、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも１個は式（２）
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；
Ｒ6は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16（ここでＲ16は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
（ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ10は単結合又は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるベンジル化合物。
〔２〕Ｘ1が−ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はハロゲノメチル基である〔１〕記載のベンジル化合物。
〔３〕Ｒ6が炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕又は〔２〕記載のベンジル化合物。
〔４〕Ｒ6が炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔５〕Ｒ10が単結合又はメチレン基であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔６〕〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。
本発明のベンジル化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液−液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。また、当該保護基の脱離操作も容易である。
医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のベンジル化合物（１）を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決できる。
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）に対する溶解度測定結果を示す。
一般式（１）で表される本発明のベンジル化合物は、Ｒ1〜Ｒ5の少なくとも１個が式（２）の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、本発明のベンジル化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
一般式（１）中、Ｘ1は、−ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示す。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミドが挙げられる。
活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ15で示される炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。またアラルキル基としては、フェニルＣ1-4アルキル基、例えばベンジル基等が挙げられる。
Ｘ1としては、−ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は前記と同じ）又は−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）が好ましく、ヒドロキシメチル基又はアミノメチル基がより好ましい。
本発明のベンジル化合物は、Ｒ1〜Ｒ5のうち、少なくとも１個が式（２）で示される基を示すが、このうち１〜４個が式（２）で示される基であることが、さらにこのうち１〜３個が式（２）で示される基であることが好ましい。残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基である。
ここで、Ｒ1〜Ｒ5で示される残余のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。また残余の炭素数１〜４のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が好ましい。また、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
Ｒ6は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明ベンジル化合物（１）を結合させた化合物の溶媒への溶解性を向上させる点から、２以上が好ましく、６以上がより好ましく、８以上がさらに好ましく、また１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。
当該アルキレン基のうち、炭素数２以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数６以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数８以上１４以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数８以上１２以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16を示す。Ｒ16は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
Ａは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で示される基を示す。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基がさらに好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１〜３のアルキル基が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
Ｒ10は、単結合又は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうちメチレン基が特に好ましい。
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
一般式（１）において、Ｘ1が−ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は前記と同じ）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）又はハロゲノメチル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうち１〜３個が式（２）で示される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり；Ｒ6が炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基（より好ましくは炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、さらに好ましくは炭素数８〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基）であり；Ｘ2がＯ又はＣＯＮＨであり、Ｒ10が単結合又はメチレン基であり；Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である化合物がより好ましい。
式（１）におけるＸ1及びＲ1〜Ｒ5が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。
（式中、Ｒ5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6及びＡは前記と同じ）
本発明のベンジル化合物（１）としては、次の（ａ）〜（ｈ）が挙げられる。
（ａ）ＴＩＰＳ２−ＯＰ型保護剤
（式中、Ｘ1は、−ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し、Ｒ5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。）
（ｂ）ＴＩＰＳ３−ＯＭＰ型保護剤
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｃ）ＴＩＰＳ３−ＭＭＰ型保護剤
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｄ）ＴＩＰＳ３−Ｏ型保護剤
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｅ）ＴＩＰＳ６−ＯＰ型保護剤
（式中、但し、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｆ）ＴＩＰＳ６−ＭＭＰ型保護剤
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｇ）ＴＩＰＳ９−ＯＭＰ型保護剤
（式中、但し、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｈ）ＴＢＤＰＳ２−ＯＰ型保護剤
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
本発明のベンジル化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aのうち少なくとも１個は水酸基を示し、残余は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｘ1bは、−ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基又はオキシムを示し、Ｒ1〜Ｒ6、Ｘ2及びＡは前記と同じ）
すなわち、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とベンズアルデヒド類（１５）とを反応させて、シリルオキシ化ベンズアルデヒド類（１ａ）を得、次いでホルミル基をヒドロキシメチル基等の他の置換基に変換することにより、ベンジル化合物（１ｂ）が得られる。
原料であるシリルオキシ化アルキルハライド（１４）は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。式（１４）中のハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ）、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、ｐ−トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）等が挙げられる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２、６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＡｇＮＯ3、Ｐｂ（ＮＯ3）2等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とベンズアルデヒド類（１５）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
上記反応に用いられる塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２、６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＡｇＮＯ3、Ｐｂ（ＮＯ3）2等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば４０℃〜１５０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
式（１ａ）の化合物のホルミル基を、式（１ｂ）におけるＸ1bがヒドロキシメチルである化合物に変換する方法としては、還元する手段が挙げられる。還元方法としては、還元剤を用いる方法が好ましい。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜９０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
また、式（１ｂ）中のＸ1bがアミノメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基をアジドメチル基へ変換し、還元することで得られる。アジド化の方法としては、ジフェニルリン酸アジドを用いる方法が好ましい。
塩基としてはＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
還元方法としては、水存在下でトリフェニルホスフィンと反応させるシュタウディンガー反応か、接触水素還元が挙げられるが、シュタウディンガー反応が好ましい。
シュタウディンガー反応の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
式（１ｂ）中のＸ1bがハロゲン化メチル基である化合物は、例えばヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化試薬を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。Ｘ1bのハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化アセチル、臭化アセチル、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素等が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間行えばよい。
式（１ｂ）中のＸ1bがハロゲノカルボニルオキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、ホスゲンやトリホスゲンでクロロギ酸エステル化することで得られるが、トリホスゲンを用いる方法が好ましい。
塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、２、６−ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば−１０℃〜５０℃で１時間〜４８時間行えばよい。
式（１ｂ）中のＸ1bがＮ−スクシンイミジルカルボキシ置換オキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、炭酸 Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルやＮ,Ｎ'−ジサクシニミジルオキサレートで炭酸エステル化することで得られるが、炭酸 Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルを用いる方法が好ましい。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、２、６−ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜６０℃で１時間〜４８時間行えばよい。
式（１ｂ）中のＸ1bが−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）である化合物は、例えば、酸触媒化で、式（１ａ）中のホルミル基とＨ2Ｎ−Ｒ15で示されるアミン又はその酸付加塩を反応させ、還元剤で還元することで得られる。
Ｈ2Ｎ−Ｒ15で示されるアミンの酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
酸触媒としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸が挙げられる。
還元剤としては、２−ピコリンボラン、５−エチル−２−メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）、水素化シアノボロヒドリド、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜５０℃で０．５時間〜２４時間行えばよい。
式（１ｂ）中のＸ1bがオキシムである化合物は、塩基存在化、式（１ａ）中のホルミル基とヒドロキシルアミンの酸付加塩を反応させることで得られる。
ヒドロキシルアミンの塩付加体としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
塩基としては、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜５０℃で１時間〜４８時間行えばよい。
本発明のベンジル化合物（１）は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基などの官能基の保護剤として使用できる。本発明のベンジル化合物（１）でカルボキシ基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のベンジル化合物（１）を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は有機溶媒に溶解され易く、液−液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。
本発明のベンジル化合物（１）で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基等の官能基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
本発明のベンジル化合物（１）を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程（１）〜（４）を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチドや目的ペプチドの分離を液−液分離することができることから、工業的に特に有利である。
（１）本発明のベンジル化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ−保護アミノ酸又はＮ−保護ペプチドのＣ末端カルボキシル基と縮合させて、本発明のベンジル化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ−保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ−保護Ｃ−保護ペプチドを得る。
（２）得られたＮ−保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ−保護Ｃ−保護ペプチドのＮ末端の保護基を除去して、Ｃ−保護アミノ酸又はＣ−保護ペプチドを得る。
（３）得られたＣ−保護アミノ酸又はＣ−保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ保護アミノ酸又はＮ−保護ペプチドを縮合させて、Ｎ−保護Ｃ−保護ペプチドを得る。
（４）得られたＮ−保護Ｃ−保護ペプチドのＮ末端の保護基及びＣ末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例１
ＴＩＰＳ２−ＯＰ型保護剤の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ、ＴＩＰＳ２−ＯＨ、ＴＩＰＳ２−Ｎ3、ＴＩＰＳ２−ＮＨ2、ＴＩＰＳ２−ＯＣＯＣｌは図中の構造を示すこと）とする。）
実施例（１−ａ）
１−ブロモウンデカノール０．９０ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２．８ｍＬに溶解し、イミダゾール０．６１ｇ（８．９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、ＴＩＰＳＣｌ０．９１ｍＬ（４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、室温に戻し、２時間撹拌した。反応溶液にＣＰＭＥ５１．２ｍＬを加え、水１２．８ｍＬで１回、１Ｎ塩酸１２．８ｍＬで１回、水１２．８ｍＬで３回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン５１．２ｍＬに溶解し、アセトニトリル２５．６ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１２．８ｍＬを加え、アセトニトリル２５．６ｍＬで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳ １．４５ｇ（収率９９．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２４−１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５４（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ４０７．１
実施例（１−ｂ）：ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ
Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳ １．２０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．１７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６１２ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８．２ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１７．２ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、ＤＭＦ８．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン８．２ｍＬを加え、１Ｎ塩酸８．２ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液８．２ｍＬで１回、水８．２ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、ＤＭＦ８．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、アセトニトリル８．２ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ０．８２ｇ（８４．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０６（ｍ，４２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２−２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ）６３．７（２Ｃ），６８．６，６８．７，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．４，１６３．５，１６５．９，１８８．６
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ７９１．６
実施例（１−ｃ）：ＴＩＰＳ２−ＯＨ
ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ ０．４９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）４．７ｍＬ、メタノール０．２４ｍＬの混合溶液に溶解させ、５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸０．５９ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１２．３ｍＬ加え、１Ｎ塩酸３．７ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．７ｍＬで１回、水３．７ｍＬで１回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン１２．３ｍＬに溶解し、ＤＭＦ６．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン６．２ｍＬを加え、アセトニトリル６．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ２−ＯＨ ０．４４ｇ（収率８９．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．３９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４−２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．３，１００．０，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８１５．６
実施例（１−ｄ）：ＴＩＰＳ２−Ｎ3
ＴＩＰＳ２−ＯＨ ０．８５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ２１．４ｍＬに溶解し、ジフェニルリン酸アジド０．６９ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ０．４８ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応溶液をＣＰＭＥ１０．７ｍＬで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．４ｍＬで２回、水２１．４ｍＬで４回、分液洗浄した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン２１．４ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ１０．７ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに３回行った後、ヘプタン層にヘプタンを１０．７ｍＬ加え、アセトニトリル１０．７ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行った後、溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２−Ｎ3０．６１ｇ（収率７０．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．１９−１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．３−２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），５０．１，６３．７（２Ｃ），６８．３（２Ｃ），９９．９，１０４．７，１１６．４，１３１．１，１５８．４，１６０．９
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８４０．８
実施例（１−ｅ）：ＴＩＰＳ２−ＮＨ2
トルエン１１ｍＬにＴＩＰＳ２−Ｎ3０．４５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を溶解させ、トリフェニルホスフィン０．４３ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）と水０．２０ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン１１ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ６ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに２回行った後、ヘプタン層にヘプタンを１１ｍＬ加え、アセトニトリル６ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行った後、溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２−ＮＨ2０．３９ｇ（収率８９．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，４Ｈ），６．３８−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．４，２９．４−２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），４２．４，６３．７（２Ｃ），６８．０，６８．３，１００．０，１０４．５，１２３．６，１２９．３，１５８．１，１５９．８
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８１４．６
実施例（１−ｆ）：ＴＩＰＳ２−ＯＣＯＣｌ
ジクロロメタン０．３８ｍＬにトリホスゲン０．１８７ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を溶解させ、−５℃に冷却し、ピリジン０．１５ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳ２−ＯＨ１．００ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．２５ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、−５℃で２時間撹拌した後、室温で１７時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン５ｍＬに溶解させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２−ＯＣＯＣｌを０．９５ｇ（収率８８．０％）得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ８５５．８
実施例（１−ｇ）：ＴＩＰＳ２−ＯＳｕ
（以下、ＴＩＰＳ２−ＯＳｕは式中の構造を示すこととする。）
炭酸Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミジル１．５８ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却し、ＴＩＰＳ２−ＯＨ ０．２４ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ １．１ｍＬ（７．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１.０ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、５℃で５分撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン３．０ｍＬを加え、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦを４．０ｍＬ加え、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン８．０ｍＬに溶解し、アセトニトリル８．０ｍＬで分液洗浄した。ヘプタン層にヘプタンを４．０ｍＬ加え、アセトニトリル８ｍＬで４回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタンを１．０ｍＬ加え、アセトニトリル８ｍＬで分液洗浄した後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ２−ＯＳｕ ３４ｍｇ（収率１１．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．６（２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．３−２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．８，７３．３，１００．０，１０５．１，１１４．８，１３３．３，１５２．６，１５９．５，１６１．８，１７１．３
実施例（１−ｈ）：ＴＩＰＳ２−Ｃｌ
（以下、ＴＩＰＳ２−Ｃｌは式中の構造を示すこととする。）
ＴＩＰＳ２−ＯＨ ０．４２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をクロロホルム８．５ｍＬに溶解し、ＤＭＦ８μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン９５μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却した後、塩化チオニル７８μＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応溶液にヘプタン２５.２ｍＬを加え、アセトニトリル２５.２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン４．２ｍＬ、ＣＰＭＥ１．３ｍＬを加え、アセトニトリル２５．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン４．２ｍＬを加え、アセトニトリル２５．２ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに1回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２−Ｃｌ ０．１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ6）δ１．１２−１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，２８Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，８Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ6）δ１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．７（３Ｃ），２６．９，２９．８−３０．５（１２Ｃ），３３．９（２Ｃ），４２．５，６４．１（２Ｃ），６８．４，６８．５，１００．８，１０５．４，１１９．４，１３２．１，１５９．０，１６１．９
実施例２
ＴＩＰＳ３−ＯＭＰ型保護剤の合成
（以下、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ、ＴＩＰＳ３−ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
実施例（２−ａ）：ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ
Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳ４．６４ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド０．５０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．２５ｇ（１６．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２１．７ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４５．５ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、ＤＭＦ２１．７ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン２１．７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２１．７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．７ｍＬで１回、水２１．７ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、ＤＭＦ２１．７ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、アセトニトリル２１．７ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ３．９７ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０８（ｍ，６３Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，４２Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）
実施例（２−ｂ）
ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ２．９５ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１９．８ｍＬ、メタノール０．９９ｍＬの混合溶液に溶解させ、 ５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸２．５ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを７３．８ｍＬ加え、１Ｎ塩酸２２．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２２．１ｍＬで１回、水２２．１ｍＬで１回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン７３．８ｍＬに溶解し、ＤＭＦ３６．９ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３６．９ｍＬを加え、アセトニトリル３６．９ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２０:１→１２：１）で精製して、ＴＩＰＳ３−ＯＨ ２．５７ｇ（収率８７．０％，２ｓｔｅｐｓ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０７（ｍ，６３Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，４２Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｔ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（９Ｃ），１８．２（１８Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．２，２６．３（２Ｃ），２９．５−３０．７（１８Ｃ），３３．２（３Ｃ），６２．２，６３．７（３Ｃ），６８．９，７３．７，７４．２，１０８．０，１２３．２，１２７．０，１４１．７，１５１．６，１５３．６
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １１５８．２
実施例３
ＴＩＰＳ６−ＯＰ型保護剤の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ、ＴＩＰＳ６−ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
実施例（３−ａ）
１１−ブロモウンデカン酸１．００ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、トリヒドロキシメチルアミノメタン０．６９ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３７．７ｍＬに懸濁した。そこへＤＭＴ−ＭＭ３．１３ｇ（１１．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２．６ｍＬ（１５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１８９ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９４ｍＬで１回、２０％食塩水９４．３ｍＬで３回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3を含む混合物を得た。
実施例（３−ｂ）
工程（ａ）で得た混合物をＤＭＦ４０．７ｍＬに溶解し、イミダゾール２．５６ｇ（３７．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＩＰＳＣｌ３．９ｍＬ（１８．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１００ｍＬで１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回、２０％食塩水１００ｍＬで２回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：１）で精製し、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3 ２．２３ｇ（収率７０．６％、２ ｓｔｅｐｓ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９３−１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２１−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，６Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．６（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．８，２７．０，２９．０−２９．５（６Ｃ），３２．７，３７．８，４５．２，６１．３（２Ｃ），６２．１，１７２．５
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ８３６．５
実施例（３−ｃ）：ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ
Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3 １．０２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド７０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．１ｍＬに懸濁し、１００℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１０．６ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、ＤＭＦ５．１ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン５．１ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５．１ｍＬで１回、水５．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、ＤＭＦ５．１ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、アセトニトリル５．１ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２５：１）で精製し、ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ ０．４８ｇ（収率５７．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９０−１．１１（ｍ，１２６Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，２４Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，１６Ｈ），５．７１−５．７４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１８Ｃ），１８．１（３６Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２−２９．７（１２Ｃ），３７．９（２Ｃ），６１．３（６Ｃ），６２．２（２Ｃ），６８．４，６８．５，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１７２．６（２Ｃ），１８８．５
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １６５０．７
実施例（３−ｄ）：ＴＩＰＳ６−ＯＨ
ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ ０．４４ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．０ｍＬ、メタノール０．１０ｍＬの混合溶液に溶解させ、５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温に戻し１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１１．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸３．３ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．３ｍＬで１回、水３．３ｍＬで１回洗浄し、水相を除去した。得られた残渣をヘプタン１１．０ｍＬに溶解し、ＤＭＦ５．５ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．５ｍＬを加え、アセトニトリル５．５ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ６−ＯＨ ０．２２ｇ（収率５０．１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９３−１．１０（ｍ，１２６Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，２４Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，１６Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），５．７１−５．７４（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．０（１８Ｃ），１８．１（３６Ｃ），２５．７（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．３−２９．６（１２Ｃ），３７．７（２Ｃ），６１．２，６１．３（６Ｃ），６２．０，６２．１，６８．１，６８．３，９９．８，１０４．４，１２１．９，１２９．５，１５８．０，１６０．２，１７２．５（２Ｃ）
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １６５２．７
実施例４
ＴＩＰＳ９−ＯＭＰ型保護剤の合成
（以下、ＴＩＰＳ９−ＣＨＯは式中の構造を示すこととする。）
実施例（４−ａ）：ＴＩＰＳ９−ＣＨＯ
Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3 ０．９１ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２２ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．２ｍＬに懸濁し、１００℃に加熱し、２時間撹拌した後、１２０℃に昇温し、８．５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン６．８ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン３．２ｍＬを加え、ＤＭＦ３．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン３．２ｍＬを加え、１Ｎ塩酸３．２ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．２ｍＬで１回、水３．２ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３．２ｍＬを加え、アセトニトリル３．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行い、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１→１２：１）で精製し、ＴＩＰＳ９−ＣＨＯ ０．３８ｇ（収率４７．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２−１．０８（ｍ，１８９Ｈ），１．２３−１．５１（ｍ，３６Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｔ，６Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，２２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（２７Ｃ），１８．１（５４Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．１，２６．２（２Ｃ），２９．３−３０．４（１８Ｃ），３７．９（３Ｃ），６１．３（９Ｃ），６２．２（３Ｃ），６９．１，７３．９，７５．４，１０８．２，１２３．６，１２３．８，１４１．２，１５６．８，１５９．３，１７２．６（３Ｃ），１８９．３
実施例（４−ｂ）：ＴＩＰＳ９−ＯＨ
（以下、ＴＩＰＳ９−ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
ＴＩＰＳ９−ＣＨＯ ０．１７ｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）０．５３ｍＬ、メタノール０．０２６ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム３.１ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸０．０６６ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを４．２ｍＬ加え、１Ｎ塩酸１．３ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．３ｍＬで１回、水１．３ｍＬで１回洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン４．２ｍＬに溶解し、ＤＭＦ２．１ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２．１ｍＬを加え、アセトニトリル２．１ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去してＴＩＰＳ９−ＯＨ ０．１５ｇ（収率８９．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２−１．０８（ｍ，１８９Ｈ），１．２３−１．５１（ｍ，３６Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，７Ｈ），３．９６−４．００（ｔ，２Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，２２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（２７Ｃ），１８．１（５４Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．２（２Ｃ），２６．３，２９．４−３０．７（１８Ｃ），３７．９（３Ｃ），６１．４（９Ｃ），６２．１，６２．２（３Ｃ），６８．９，７３．７，７４．１，１０８．１，１２３．２，１２７．０，１４１．７，１５１．６，１５３．５，１７２．６（３Ｃ）
実施例５
ＴＢＤＰＳ２−ＯＰ型保護剤の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＰＳ２−ＣＨＯ、ＴＢＤＰＳ２−ＯＨは式中の構造を示すこと）とする。）
実施例（５−ａ）
１−ブロモウンデカノール４．００ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５．９ｍＬに溶解し、イミダゾール２．３９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ４．４７ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻し、３０分撹拌した。反応溶液にＣＰＭＥ６３．７ｍＬを加え、水１５．９ｍＬで１回、１Ｎ塩酸１５．９ｍＬで１回、水１５．９ｍＬで２回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン６１．７ｍＬに溶解し、ＤＭＦ３１．８ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１５．９ｍＬを加え、アセトニトリル３１．８ｍＬで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＢＤＰＳ ６．６２ｇ（収率８４．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，4Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９.４，２５．９，２７．０（３Ｃ），２８．３，２８．９，２９．５，２９．６（２Ｃ），２９．７，３２．７，３３．０，３４．２，６４．２，１２７．７（４Ｃ），１２９．６（２Ｃ），１３４．３（２Ｃ），１３５．７（４Ｃ）
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ５１１．３
実施例（５−ｂ）：ＴＢＤＰＳ２−ＣＨＯ
Ｂｒ−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＢＤＰＳ ３．３４ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．４２ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．５２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０．４ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４２．９ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、ＤＭＦ２０．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン２０．４ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２０．４ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０．４ｍＬで１回、水２０．４ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、アセトニトリル２０．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、アセトニトリル２０．４ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１）で精製し、ＴＢＤＰＳ２−ＣＨＯ ０．６２ｇ（２１．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｓ，１８Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．４１−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．４（２Ｃ），２５.９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２７．０（６Ｃ），２９．２−２９．７（１２Ｃ），３２．７（２Ｃ）６４．１（２Ｃ），６８．６（２Ｃ），９９．１，１０６．３，１１９．１，１２７．７（８Ｃ），１２９．６（４Ｃ），１３０．３，１３４．３（４Ｃ），１３５．７（８Ｃ），１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ９７７．７
実施例（５−ｃ）：ＴＢＤＰＳ２−ＯＨ
ＴＢＤＰＳ２−ＣＨＯ ０．１５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１．２ｍＬ、メタノール６１μＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム７．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、１Ｎ塩酸０．１５ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを３．８ｍＬ加え、１Ｎ塩酸１．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．１ｍＬで１回、水１．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン１．５ｍＬに溶解した後、減圧濃縮することにより溶媒を留去して、ＴＢＤＰＳ２−ＯＨ ０．１５ｇ（収率ｑｕａｎｔ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．４１−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．３８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，８Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．４（２Ｃ），２５.９（２Ｃ），２６．２，２６．３，２７．０（６Ｃ），２９．４−２９．８（１２Ｃ），３２．７（２Ｃ）６２．２，６４．２（２Ｃ），６８．２，６８．３，１００．０，１０４．６，１２１．８，１２７．７（８Ｃ），１２９．６（４Ｃ），１２９．７，１３４．４（４Ｃ），１３５．７（８Ｃ），１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ９７９．７
実施例６
ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8）の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）8−Ｏ−ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8）、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（６−ａ）：ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8）
Ｂｒ−（ＣＨ2）8−Ｏ−ＴＩＰＳ １．７８ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．３０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．０８ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１４．４ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン３０．３ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１４．４ｍＬを加え、アセトニトリル１４．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１４．４ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１４．４ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１４．４ｍＬで１回、水１４．４ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１４．４ｍＬを加え、アセトニトリル１４．４ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8）１．２９ｇ（収率８４．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０９（ｍ，４２Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２（２Ｃ），２９．５（４Ｃ），３３．１（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．５，６８．６，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ７０７．３
実施例（６−ｂ）：ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8）
ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8） １．０４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１１．２ｍＬ、メタノール０．５６ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム６７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸１．４０ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを２６．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸７．８ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７．８ｍＬで１回、水７．８ｍＬで１回分液洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン２０．８ｍＬに溶解し、アセトニトリル１０．４ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8） １．００ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４（２Ｃ），２９．５−２９．６（４Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．６（２Ｃ），６８．２，６８．３，９９．９，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ７３１．４
実施例７
ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ14）の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）14−Ｏ−ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（７−ａ）
１４−ブロモ−１−テトラデカノール１０．００ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３４．１ｍＬに溶解し、イミダゾール５．１１ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＩＰＳＣｌ７．９５ｍＬ（３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン１３６ｍＬに溶解し、水３４ｍＬで１回、１Ｎ塩酸３４ｍＬで１回、水３４ｍＬで２回、アセトニトリル３４ｍＬで一回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３４ｍＬを加え、アセトニトリル３４ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Ｂｒ−（ＣＨ2）14−Ｏ−ＴＩＰＳ １５.４１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０８（ｍ，２１Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，１８Ｈ），１．４２（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ）
実施例（７−ｂ）：ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）
Ｂｒ−（ＣＨ2）14−Ｏ−ＴＩＰＳ １．７４ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．２４ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８６ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１１．５ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン２４．１ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１１．５ｍＬを加え、ＤＭＦ１１．５ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１１．５ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１１．５ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．５ｍＬで１回、水１１．５ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１１．５ｍＬを加え、アセトニトリル１１．５ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）１．２２ｇ（収率８０．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，３６Ｈ），１．４０−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２−２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．６（２Ｃ），９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８９７．７
実施例（７−ｃ）：ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ14）
ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14） ０．２８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．４５ｍＬ、メタノール０．１２ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．３１ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを７．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸２．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．１ｍＬで１回、水２．１ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ14） ０．２７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，３６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４−２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．３，９９．９，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８９９．７
実施例８
ＴＩＰＳ２−ＮＯＨ（Ｃ14）の合成
（以下、ＴＩＰＳ２−ＮＯＨ（Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（８−ａ）：ＴＩＰＳ２−ＮＯＨ（Ｃ14）
ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）０．２２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．２ｍＬに溶解し、ヒドロキルアミン塩酸塩５３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した。トリエチルアミン１７７μＬ（１.２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温し、２３時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．５１ｍＬで反応を停止し、ヘプタン６．７ｍＬを添加し、１Ｎ塩酸３．３ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．３ｍＬで３回、水３．３ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３．３ｍＬを加え、アセトニトリル３．３ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２−ＮＯＨ（Ｃ14）０．１７ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ８９０．８
実施例９
ＴＩＰＳ２−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）の合成
（以下、ＴＩＰＳ２−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（９−ａ）：ＴＩＰＳ２−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）
ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）０．３０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）０．３５ｍＬに溶解し、プロピルアミン４０μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸１２４μＬ（２.１７ｍｍｏｌ）、２−ピコリンボラン６３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間４５分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．２４ｍＬで反応を停止し、ＣＰＭＥ１２．１ｍＬを添加し、１Ｎ塩酸３．６ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．６ｍＬで２回、水３．６ｍＬで１回分液洗浄し、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン２４．２ｍＬに溶解し、アセトニトリル２４．２ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）０．３０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０８（ｍ，４５Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，３６Ｈ），１．３９−１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．０，１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２３．３，２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．４，２９．５−２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），４９．３，５１．１，６３．７（２Ｃ），６７．９，６８．２，９９．８，１０４．３，１２１．０，１３０．５，１５８．３，１５９．６
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ９１８．８
実施例１０
ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）の合成
（以下、ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ、Ｂｒ−（ＣＨ2）8−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１０−ａ）
１，８−ジブロモオクタン５．０９ｍＬ（２７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯ−（ＣＨ2）2−ＯＴＩＰＳ ３．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）１．１０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸２７．５ｍＬで反応を停止し、トルエン１８ｍＬを加え分液した。得られた有機層を１Ｎ塩酸２７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２７ｍＬと１Ｎ塩酸１４ｍＬの混合溶液で１回、水２７ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１：１）で精製し、Ｂｒ−（ＣＨ2）8−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ５．１２ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ４０９．０
実施例（１０−ｂ）：ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）
前記のＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ14）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２−ＣＨＯ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４−１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ７９５．６
実施例（１０−ｃ）：ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）
前記のＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ14）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8−Ｏ−Ｃ2）を得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ８１９．６
実施例１１
ＴＩＰＳ３−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）、ＴＩＰＳ３−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１１−ａ）
１１−ブロモウンデカン酸８．００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン２．７６ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０１ｍＬに懸濁した。そこへＤＭＴ−ＭＭ・１.８Ｈ2Ｏ １８．６５ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２１．０ｍＬ（１２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１００６ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０３ｍＬで１回、２０％食塩水５０３ｍＬで３回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にヘキサン９３ｍＬを加え、沈澱物を濾取し、減圧下で乾燥し、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨを含む混合物を得た。
実施例（１１−ｂ）
工程（ａ）で得た混合物をＤＭＦ２１５ｍＬに溶解し、イミダゾール４．５２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温でＴＩＰＳＣｌ ７．０ｍＬ（３３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、１時間１０分撹拌した。さらにＴＩＰＳＣｌ ０．６４ｍＬ（３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０７７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５３９ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５３９ｍＬで１回、２０％食塩水５３９ｍＬで２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ １３．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２−１．０５（ｍ，２１Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ）
実施例（１１−ｃ）：ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）
Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＴＩＰＳ １．４４ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド０．１２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．２ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル５１．５ｍＬを加え、水４６．４ｍＬで４回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）１．１６ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １３０４．９
実施例（１１−ｄ）：ＴＩＰＳ３−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）
ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2） ０．６６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）３．８５ｍＬ、メタノール０．１９ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム２３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．４８ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１６．５ｍＬ加え、１Ｎ塩酸４．９ｍＬで２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４．９ｍＬで１回、水４．９ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2） ０．６４ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ １３２９．０
実施例１２
ＴＩＰＳ６−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）の合成
（以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）2、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＴＩＰＳ）2、ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）、ＴＩＰＳ６−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１２−ａ）、（１２−ｂ）
前記のＢｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨと同様の方法で、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）2を含む混合物を得た。このＢｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）2を含む混合物１０．２ｇをＤＭＦ２１５ｍＬに溶解し、イミダゾール９．０４ｇ（１３２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温でＴＩＰＳＣｌ １４．１ｍＬ（６６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、２時間１０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０７７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５３９ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５３９ｍＬで１回、２０％食塩水５３９ｍＬで２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＴＩＰＳ）2 １９．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ）
実施例（１２−ｃ）：ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）
Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＴＩＰＳ）2 ２．０２ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド０．１３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６１ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．７ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、９時間撹拌した。さらに、Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＴＩＰＳ）2 ０．２２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１２．０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５．７ｍＬを加え、ＤＭＦ５．７ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン５．７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５．７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５．７ｍＬで１回、水５．７ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．７ｍＬを加え、アセトニトリル５．７ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ６−ＣＨＯ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）１．０５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．０８（ｍ，１２６Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，３０Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，６Ｈ），２.１５（ｔ，６Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，９Ｈ），５．８４（ｄ，３Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １８６４．０
実施例（１２−ｄ）：ＴＩＰＳ６−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）
ＴＩＰＳ３−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−Ｃ2）と同様の方法で、ＴＩＰＳ６−ＯＨ（Ｃ10−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2）2）を得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １８６５．５
実施例１３
ＴＩＰＳ３−ＯＨ（４−ＯＭｅ）の合成
（以下、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（４−ＯＭｅ）、ＴＩＰＳ３−ＯＨ（４−ＯＭｅ）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１３−ａ）：ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（４−ＯＭｅ）
Ｂｒ−（ＣＨ2）10−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3 ３．１３ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド０．６８ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２４ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２４．９ｍＬに懸濁し、１２０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン３４．０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１７.０ｍＬを加え、ＤＭＦ１７．０ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとＤＭＦによる分液洗浄をさらに一回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン１７.０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１７.０ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１７.０ｍＬで１回、水１７.０ｍＬで１回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン１７.０ｍＬに溶解し、アセトニトリル１７.０ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３−ＣＨＯ（４−ＯＭｅ）１．６４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５６（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２.０８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ９０８．７
実施例（１３−ｂ）：ＴＩＰＳ３−ＯＨ（４−ＯＭｅ）
ＴＩＰＳ２−ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ３−ＯＨ（４−ＯＭｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３−１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２.０８（ｔ，２Ｈ），２.３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．９，２６．３，２９．４−２９．７（６Ｃ），３７．９，５５．５，６１．３（３Ｃ），６２．０，６２．２，６８．１，９９．４，１０３．９，１２２．１，１２９．６，１５８．２，１６０．７，１７２．６
ＥＳＩＭＳ ＭＮａ＋ ９３２．７
実施例１４
ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
モデルとして使用したペプチド：Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（モデルペプチド）、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ３、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ６を合成し、２５℃における、それぞれのＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）に対する溶解度を測定した。その結果、ＴＩＰＳ型保護剤の結合していないＨ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨがＣＰＭＥに対しわずか０.０３２ｍＭしか溶解しないのに比べ、ＴＩＰＳ２−ＯＨ、ＴＩＰＳ３−ＯＨを結合した場合、それぞれ１８１ｍＭ、１７５ｍＭと約５千倍、ＴＩＰＳ６−ＯＨを結合した場合は２８６ｍＭと約９千倍近く向上した。その結果を図１に示す。
この結果から、新規ベンジル型化合物で誘導体化することで、モデルとして使用したペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ３、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ６は下記の構造を示すこととする。
実施例（１４−ａ）：
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２の合成
ＴＩＰＳ２−ＯＨ ０．８１ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ１６．２ｍＬに溶解し、ＤＭＦ４．１ｍｌ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ ０．９１ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ ０．５８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ １２．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＩＰＳ２−ＯＨの消失を確認後、ＤＢＵ１．７６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ３．５４ｍＬを滴下した。室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．８１ｍＬ、２０％食塩水２１ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液１８ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に２０％食塩水３８ｍＬ、ＤＭＳＯ １.０ｍＬ、ＤＭＦ １.０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液１９ｍＬ、ＤＭＳＯ ０．５ｍＬ、ＤＭＦ ０．５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液１９ｍＬ、ＤＭＳＯ ０．５ｍＬ、ＤＭＦ ０．５ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２を含む混合液を得た。なお、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２は下記の構造を示すこととする。
得られた混合液に対し、ＣＰＭＥ １．４ｍＬ、ＤＭＦ５．１ｍｌ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ １．０８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ ０．５８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ ０．７１ｍＬ（４．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。Ｈ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２の消失を確認後、ＤＢＵ１．７６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ３．５０ｍＬを滴下した。室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．８６ｍＬ、２０％食塩水２４ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に２０％食塩水４４ｍＬ、ＤＭＳＯ １．２ｍＬ、ＤＭＦ １．２ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液１５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液２２ｍＬ、ＤＭＳＯ ０．６ｍＬ、ＤＭＦ ０．６ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液２２ｍＬ、ＤＭＳＯ ０．６ｍＬ、ＤＭＦ ０．６ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機を減圧濃縮することにより溶媒を留去し、得られた残渣に、アセトニトリル２８ｍＬを加え、沈澱物を濾過で回収した。回収した沈澱物にアセトニトリル２８ｍＬを加え、スラリー洗浄し、沈澱物を濾過で回収した。このアセトニトリルによるスラリー洗浄をさらに２回行い、減圧乾燥し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２を０．９５ｇ（９７．３％）得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ ９６４．８
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２と同様の方法で、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ３（収率８８．７％、ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １３０７．２）、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ６（収率６９．４％、ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １８２３．３）を合成した。
実施例（１４−ｂ）：Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨの合成
トリフルオロ酢酸１．０４ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール ２７μＬ（０．１６８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン２７μＬ（０．１２７ｍｍｏｌ）の混合溶液を５℃に冷却し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２ ５３ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＴＩＰＳ２の消失を確認後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル３．５ｍＬを加え、５℃に冷却し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに３回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ ９．８ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ ＭＨ＋ １８９.９

Claims (4)

  1. 一般式（１）
    （式中、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基、又はオキシムを示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも１個は式（２）
    で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；
    Ｒ6は炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
    Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16（ここでＲ16は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
    を示し；
    Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
    （ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ10は単結合又は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
    で表される基を示す。ただし、Ｘ1がホルミル基であり、式（２）の置換基が１個だけの場合、Ｒ1又はＲ5のいずれかが式（２）で表される基である。）
    で表されるベンジル化合物。
  2. Ｘ1が−ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を示す）、−ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はハロゲノメチル基である請求項１記載のベンジル化合物。
  3. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の２個〜４個が式（２）で表される基である請求項１又は２記載のベンジル化合物。
  4. Ｒ10が単結合又はメチレン基であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である請求項１〜３のいずれか１項記載のベンジル化合物。
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