JP6199956B2 - インスリン製剤 - Google Patents
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Description
用語「糖尿病」または「真性糖尿病」には、高血糖を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病(妊娠中)および他の状態が含まれる。この用語は、すい臓が不十分な量のインスリンを生産するか、体細胞がインスリンに適切に応答することができず、したがって細胞がグルコースを吸収することを阻止する代謝異常のために用いられる。その結果、血液中にグルコースが蓄積する。
上の明細書を要約し、補足すると、本発明の特徴および条項は以下の通りである:
この実験の目的は、A14E、B16H、B25H、B29K((Nεエイコサンジオイル-gGlu-[2-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル))、desB30ヒトインスリンによる製剤中の亜鉛濃度の関数としての化学的および物理的安定性を測定することであった。
A14E、B16H、B25H、B29K((Nεエイコサンジオイル-gGlu-[2-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル))、desB30ヒトインスリンを、約8のpH値において26.2mMの最終濃度までmilliq水に溶解した。フェノール、クレゾール、塩化亜鉛(Zn)およびグリセロールを、下の表のZn/6インスリン(本明細書では「ins」と略す)の濃度により、指摘された順序で加え、7.1mMの最終インスリン濃度にした。
上の表に基づき、亜鉛濃度の関数としてオリゴマー化が増加および減少すると結論づけることができる。六量体の最大量は、2.3Zn/6インスリンを含有する製剤にある。ジ六量体の最大量は、3.5Zn/6insから5.9Zn/6の間を含有する製剤にある。5.9Zn/6インスリンから7.1Zn/6インスリンへのZn濃度の増加は、ジ六量体の量を減少させる。
この実験の目的は、固定化製剤中のA14E、B16H、B25H、B29K((Nεエイコサンジオイル-gGlu-[2-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル))、desB30ヒトインスリン濃度の関数としての化学的および物理的安定性を測定することであった。インスリンの安定性は、オリゴマー化の程度に依存することが示されている;亜鉛による六量体インスリンは、亜鉛のないインスリンよりも安定している(BrangeおよびLangkjaer 1992)。オリゴマー化は希釈によっても作動されるので、試料中のインスリン濃度は安定性に影響を及ぼすことができる。
A14E、B16H、B25H、B29K((Nεエイコサンジオイル-gGlu-[2-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル))、desB30ヒトインスリンを、約8のpH値のmilliq水に溶解した。フェノール、クレゾール、塩化亜鉛(Zn)およびグリセロールを指摘した順序で加え、4.7Zn/6インスリン、1.6%グリセロール、16mMフェノール、20mMクレゾール、20mM NaCl、pH7.4、を含有する最終製剤にし、インスリン濃度は下の表に明記する。
この実験の目的は、4.2mMのインスリン濃度の、インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8による製剤中の亜鉛濃度の関数として、化学的および物理的安定性を測定することであった。
インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8を、約8のpH値で、約9mMの最終濃度にmilliq水で溶解した。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)、塩化ナトリウムおよびグリセロールを、下の表のZn/6インスリン(本明細書では「ins」と略す)の濃度により、指摘された順序で加え、4.2mMインスリン、20mM塩化ナトリウム、25mMフェノール、25mMクレゾールpH7.4、の最終インスリン濃度にした。
製剤の化学的安定性は、4℃での保存後のHMWPの量と比較した、37℃で8週間(w)の保存の後の高分子量タンパク質(HMWP)の増加、インスリン関連の不純物の増加として測定した。
HMWPは、方法1を用いて測定した。本明細書で、文字「w」は、週数の略記号として用いられる。
インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8が3亜鉛/6ins〜6亜鉛/6insの範囲内の亜鉛を有する4.2mMインスリンで製剤化される場合は、それらはNovoRapidよりもTHT遅延時間が長く、HMWP形成が少なく、および不純物形成が少ない。
この実験の目的は、インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8を含有する製剤中の固定亜鉛濃度を有するインスリン濃度の関数として、化学的および物理的安定性を測定することであった。インスリンの安定性は、オリゴマー化の程度に依存することが示されている;亜鉛による六量体インスリンは、亜鉛のないインスリンよりも安定している(BrangeおよびLangkjaer 1992)。オリゴマー化は希釈によっても作動されるので、試料中のインスリン濃度は安定性に影響を及ぼすことができる。
インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8を、約8のpH値でmilliq水で溶解した。
フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)、塩化ナトリウムおよびグリセロールを指摘した順序で加え、4.5Zn/6インスリン、1.6%グリセロール、25mMフェノール、25mMクレゾール、20mM NaCl、pH7.4、を含有する最終製剤にし、インスリン濃度は下の表に明記する。
HMWPは、方法1を用いて測定した。
亜鉛比が4.5Zn/6insに固定される場合は、インスリン7、インスリン3、インスリン6、インスリン2およびインスリン8は、より高いインスリン濃度より低い濃度でより多くの量の単量体を有する。これは、より高いインスリン濃度での一般により高いTHT遅延時間、およびより高いインスリン濃度でのより高い化学的安定性に対応する。
この実験の目的は、4.2mMインスリンのインスリン7および固定亜鉛/6インスリンを含有する製剤中のNaCl含有量の関数として、オリゴマー化をサイズ排除クロマトグラフィーによって調査することであった。さらに、目的は物理的および化学的安定性を測定することであった。
インスリン7を、約8のpH値のmilliq水に溶解した。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)およびグリセロールを指摘した順序で加え、4.5Zn/6インスリン、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、を含有する最終製剤にし、4.2mMのインスリン濃度および塩化ナトリウム(NaCl)、酢酸亜鉛およびグリセロールは下の表に明記する通りである。
1.フィブリル化傾向。チオフラビンTアッセイで測定する。フィブリル化傾向は、フィブリル化までの遅延時間として、チオフラビンT(THT)アッセイで測定した。THTアッセイは、新たに調製した試料に関して記載する通りに測定した。
2.動的光散乱によるnmでのオリゴマー半径および4μm未満の凝集体形成。
HMWPは、HMWP方法2を用いて測定した。
脱アミドのようなインスリン関連の不純物の形成は、逆相クロマトグラフィー(UPLC)を用いて測定した。
インスリン7単量体の量は、わずか最高50mMのNaClの添加の大きな影響を有する塩化ナトリウム濃度の関数として減少する。
HMWP形成および不純物形成として測定される化学的分解は、単量体の含有量にもかかわらず全ての製剤で低い。
THT遅延時間は、亜鉛含有量および塩化ナトリウム含有量とともに増加する。
・流体力学半径は、塩濃度の増加とともに増加する。
・6Insにつき7Zn以外では、Zn濃度はサイズに軽微な影響を及ぼす。
インキュベーション温度からは、オリゴマーサイズおよび物理的安定性に有意な影響はない。
この実験の目的は、4.2mMのインスリン7による製剤中の塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの濃度の関数として、化学的および物理的安定性を測定することであった。
インスリン7を、約8のpH値で、約9mMの最終濃度にmilliq水で溶解した。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびグリセロールを指摘した順序で加え、4.5Zn/6インスリン、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、を含有する最終製剤にし、4.2mMのインスリン濃度および塩化ナトリウム(NaCl)、酢酸ナトリウム(NaAc)およびグリセロールは下の表に明記する通りである。
3.フィブリル化傾向。チオフラビンTアッセイで測定した。フィブリル化傾向は、フィブリル化までの遅延時間として、チオフラビンT(THT)アッセイで測定した。THTアッセイは、新たに調製した試料について記載する通りに測定した。
4.動的光散乱によるnmでのオリゴマー半径および4μm未満の凝集体形成。
HMWPは、HMWP方法2を用いて測定した。
脱アミドのようなインスリン関連の不純物の形成は、逆相クロマトグラフィー(UPLC)を用いて測定した。
・流体力学半径は、イオン強度の増加とともに増加する。
・サイズおよび散乱強度の非常に小さな経時的変化(NovoRapidに類似するかより優れる。)
インキュベーション温度からは、オリゴマーサイズおよび物理的安定性に有意な影響はない。
4.2mMインスリンのインスリン7および4.5亜鉛/6モルインスリンが、増加する塩化ナトリウム濃度または酢酸塩と組み合わせた塩化ナトリウムで製剤化される場合は、固有ゲル濾過で分析するとき、単量体含有量は減少する。
塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの影響は類似し、総イオン強度は単量体の量を減少させる。
この実験の目的は、塩化ナトリウムの濃度の関数として、インスリン7の化学的および物理的安定性を測定することであった。
インスリン7を、約8のpH値のmilliq水に溶解した。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)およびグリセロールを指摘した順序で加え、4.5Zn/6インスリン、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、を含有する最終製剤にし、塩化ナトリウムおよび塩化ナトリウムは下の表に明記する通りである。
1.フィブリル化までの遅延時間は、チオフラビンT(ThT)アッセイでの時間で表した遅延時間として測定し、インスリンの回収は、THTアッセイの後にHPLCで測定した。
2.4μm未満のサイズ範囲での凝集および粒子形成は、動的光散乱(DLS)で測定した。
3.4μmを超えるサイズ範囲での凝集および粒子形成は、インキュベーションの時間および温度の関数としてのMFI粒子によるタンパク質粒子の濃度を推定することによって、製剤の微流画像化(MFI)で測定した。
HMWPは、HMWP方法2を用いて測定した。
脱アミドのようなインスリン関連の不純物の形成は、逆相クロマトグラフィー(UPLC)を用いて測定した。
・試料は、そのサイズが塩濃度に依存するオリゴマーを形成する。
・オリゴマーは、実験全体を通じて安定なままである。
・指定条件下で、温度はオリゴマーのサイズおよび安定性に影響を及ぼさない。
化学的安定性
製剤の化学的安定性は、4℃での保存後のHMWPの量と比較した、37℃で8週間(w)の保存の後の高分子量タンパク質(HMWP)の増加、インスリン関連の不純物の増加として測定した。
HMWPは、以下の通りに測定した。ペプチド(単量体)ならびにHMWP含有量の定量は、4mMのL-アルギニンHCl、496mM NaCl、10mM NaH2PO4、5mM H3PO4、50%(容量/容量)2-プロパノールを含有する溶出剤により、0.5ml/分の流量および50℃においてWaters(300×7.8mm、品番wat201549)で実施した。検出は、調整可能な吸光度検出器(Waters486)により276nmで実施した。注入容量は2μlであり、600μMヒトインスリン標準が含まれた。HWMPの量は、クロマトグラムでのインスリンの総面積に対する面積百分率で判定した。
HMWPは、以下の通りに測定した。ペプチド単量体の含有量と比較したHMWP含有量の定量は、4mMのL-アルギニン、496mM NaCl、10mM NaH2PO4、5mM H3PO4、50%(容量/容量)2-プロパノールを含有する溶出剤により、0.5ml/分の流量および50℃においてWaters(150×4.5mm、品番wat)で実施した。検出は、調整可能な吸光度検出器(Waters486)により276nmで実施した。600μMヒトインスリン標準が含まれた。HWMPの量は、クロマトグラムでのインスリンの総面積に対する面積百分率で判定した。
逆相クロマトグラフィー(UPLC)
インスリン関連の不純物の定量は、Phenomenex Kinetix RP C18 2.1×150mmカラム、1.7μmの粒径を用いるUPLCシステムで、0.3ml/分の流量、50℃、220nmでの検出により実施した。溶出は、以下からなる移動相で実施した:
A. 10%(v/v)アセトニトリル、0.09Mリン酸水素二アンモニウムpH3.6 B. 80%(容量/容量)アセトニトリル。勾配:85%/15%のA/Bから74%/26%のA/Bへ0〜7分の線形変化、60%/40%のA/Bへ7〜34分の線形変化、20%/80%のA/Bへ34〜36分の線形変化、20%/80%のA/Bで36〜38分のアイソクラチック勾配、85%/15%のA/Bへ38〜39分の線形変化、85%/15%のA/Bで39〜42分のアイソクラチック勾配。
ペプチドの低い物理的安定性はアミロイド繊維形成につながることがあり、それは、最終的にゲル形成を起こす試料で、秩序立った糸のような巨大分子構造として観察される。これは、伝統的に試料の目視検査で測定されている。しかし、その種の測定は非常に主観的であり、観察者に依存する。したがって、小分子指標プローブの応用がずっと有利である。チオフラビンT(ThT)はそのようなプローブであり、フィブリルに結合するとき、互いに異なる蛍光サインを有する(Naikiら、Anal. Biochem. 177 (1989)、244〜249頁;およびLeVine、Methods. Enzymol. 309 (1999)、274〜284頁)。
試料は、各アッセイの前に新たに調製した。各試料組成は、実施例に記載される。試料のpHは、適当な量の濃縮NaOHおよびHClを用いて所望の値に調整した。1μMの最終濃度まで、H2Oでの保存溶液からチオフラビンTを試料に加えた。
所与の温度でのインキュベーション、振盪およびThT蛍光発光の測定は、Fluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダー(Thermo Labsystems)で行った。温度は、37℃に調整した。プレートは、振盪なし(外部の物理的ストレスなし)で、または1mmの振幅で960rpmに調整したオービタル振盪でインキュベートした。蛍光測定は、444nmフィルター通した励起を用いて行い、発光の測定は485nmフィルターを通して行った。各実行は、アッセイ温度で10分間、プレートをインキュベートすることによって開始した。プレートは、20分おきに所望の時間測定した。各測定の間に、記載の通りにプレートを振盪し、加熱した。アッセイは、最高45時間実行した。
ThTアッセイの完了後、各試料の4つまたは8つの複製をプールし、18℃で30分の間20,000rpmで遠心分離した。上清を0.22μmフィルターを通して濾過し、一定分量をHPLCバイアルに移した。
さらなる処理および曲線描画のために測定点をMicrosoft Excelフォーマットで保存し、GraphPad Prismを用いてフィッティングを実施した。フィブリル不在下でのThTからのバックグラウンド発光は、無視できた。データポイントは一般的に4つまたは8つの試料の平均であり、標準偏差エラーバーと一緒に示す。同じ実験(すなわち、同じプレート上の試料)で得られたデータだけを同じグラフに示し、実験間でのフィブリル化の相対的測定を確保する。
動的光散乱
動的光散乱では、水性試料の上での散乱レーザ光線入射のマイクロ秒変動を検出し、いわゆる自己相関関数を通して個々の種の拡散係数(Df)に転換される。便宜上、拡散係数は一般的に、試料が球状種からなると仮定して、水力学的半径(Rh)で報告される。さらに、半径から、分子量の実験的推定値が得られる。動的光散乱は非常に高感度の方法であり、それはサイズの小さい変化、ならびに医薬製剤で望ましくない微量の凝集種を分析することができる。
試料は20mMリン酸pH7.5緩衝液で調製し、0.9mg/mLまたは45.5mg/mL(それぞれ、11.5および0.23mM)の濃度を有した。測定は、25℃でWyatt(Santa Barbara、CA)DynaPro DLSプレートリーダーで実施し、試料は測定から測定の間37℃に保った。試料は、Table 1(表1)に示す時点で、最高2週間測定した。測定は、透明プラスチックホイル(Thermo Fischer Scientific、Waltham、MA)で密封したCorning 3540 384穴マイクロタイタープレート(Corning、NY)で、1測定につき20個の10秒取得により、25μLの3反復または5反復で実施した。自己相関曲線は、Dynamics 7.1.7.16で正規化フィットをあてはめ、生じた拡散係数は、球形およびサイズと質量の間の実験的関係を仮定して、水力学的半径および分子質量に転換した。散乱強度は、レーザ強度および検出器感度に関して標準化した。
溶液は、表に明記される温度で、Penfill(登録商標)カートリッジでインキュベートした。所与のインキュベーション期間の後、Penfill(登録商標)カートリッジを14mLファルコン管にあけた。試料の2x1mLを、MFI5200+Bot1システムで分析した。シリコーン油様の液滴の濃度のPenfil(登録商標)からPenfill(登録商標)の変動性を濾去するために、タンパク質様粒子(ECD>4μmおよびCircularity*AspectRatio*IntensitySTD<70)の濃度を測定した。
方法1。
掛け流し緩衝液は、150mM NaCl、2mMフェノールおよび10mMトリスpH7.6であった。MW標準は、単量体インスリン(X2)(19.0分)、非解離六量体インスリン(Co(III)HI(「HI」はヒトインスリンである)(16.0分)、HSA(14.0分)を含み、HSA二量体(12.5分)は種の帰属のために用いた。カラム排除限界は、2x106Daであった。クロマトグラフィーエンベロープを統合し、ジ六量体はAUC 12.5分〜14.3分、六量体は14.3分〜16.0分、および六量体より小さなオリゴマーは16.0分〜21.0分と規定した。
カラム、BEH200、1.7μm、フェノールによる方法では8mMフェノールの、またはフェノールなしの方法では0mMフェノールの22℃で0.3ml/分の流量によるWatersからの4.6x150mmカラム、140mM NaCl、10mMトリス/HCl pH7.4。種分布は、UVVisによって検出し、適当なMWタンパク質標準に対して評価する。
Claims (7)
- インスリン誘導体を含む医薬製剤であって、
前記インスリン誘導体が、
A14E、B16H、B25H、B29K((Nε-エイコサンジオイル-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル))、desB30ヒトインスリン;
であり、かつ、
1〜2%(重量/重量)のグリセロール;
16〜35mMのフェノール;
16〜35mMのm-クレゾール;
6モルの前記インスリン誘導体につき3.5〜5.5モルの亜鉛イオン;
を含有し、
塩化ナトリウムを含まないか、75mMを超える塩化ナトリウムを含まない、医薬製剤。 - 前記インスリン誘導体の量が、1.2mMを超える、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記インスリン誘導体の量が、2.1mMを超える、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記インスリン誘導体の量が、9mM未満である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記インスリン誘導体の量が、7.1mM未満である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記インスリン誘導体の量が、6mM未満である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 4.2mMのインスリン誘導体;
1.6%(重量/重量)のグリセロール;
25mMのフェノール;
25mMのm-クレゾール;
6モルのインスリン誘導体につき4.5モルのZnイオン;
20mMの塩化ナトリウム;
を含有し、かつ、
7.4のpH値を有する、請求項1に記載の医薬製剤。
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