JP6196156B2 - 過剰増殖性障害および血管新生に関連する疾患の治療のために有用なアミノアルコール置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン誘導体 - Google Patents
過剰増殖性障害および血管新生に関連する疾患の治療のために有用なアミノアルコール置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、本明細書において記載および定義される、アリールアミノアルコール-置換(substituted)2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キノリン (以下、「一般式(I)の化合物」と称する)、該化合物を調製する方法、該化合物の調製のための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ(combination)および、単剤(sole agent)としての、またはその他の活性成分と組み合わせての、疾患、特に過剰増殖性 および/または 血管新生障害の治療または予防のための医薬組成物を製造するための該化合物の使用に関する。
この10年間において、異常に活性のタンパク質キナーゼを標的とする抗癌剤の開発の構想が、多数の成功を導いてきた。タンパク質キナーゼの作用に加えて、脂質キナーゼも、重要な調節性セカンドメッセンジャーの生成において重要な役割を果たしている。脂質キナーゼのPI3K ファミリーは様々な細胞内標的に結合し、活性化して、広範なシグナル伝達カスケードを開始させる3’-ホスホイノシチドを生成する (Vanhaesebroeck et al.、2001; Toker、2002; Pendaries et al.、2003; Downes et al.、2005)。これらのカスケードは、最終的には、複数の細胞過程、例えば、細胞増殖、細胞生存、分化、小胞輸送、遊走、および走化性における変化を誘導する。
本発明の一つの態様は、一般式 (I)を有する化合物:
[式中:
R1 は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)を表し;
R2 は、1、2または3の R6 基により置換されていてもよい、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の化合物の残りとの結合点(point of attachment)を表し、
Xは、 NまたはC-R6を表し、
X’は、O、S、NH、N-R6、NまたはC-R6を表し、
ただし、XおよびX’が両方C-R6の場合、一方のC-R6はC-Hである;)
のヘテロアリールを表し、
R3 は、メチルであり;
R4 は、ヒドロキシであり;
R5 およびR5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、3-から7-員窒素含有複素環を表し;
存在するそれぞれの(each occurrence of) R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7 であり;
存在するそれぞれの(each occurrence of) R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7であり;
存在するそれぞれの (each occurrence of)R7 および R7’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル(alklyl)、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
存在するそれぞれの(each occurrence of) R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
nは、整数1であり、mは、整数1であり;
ただし、
- 該R5 およびR5’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
を表す場合:
-下記構造 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
ではない]
またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される(physiologically acceptable) 塩、またはそれらの混合物を包含する。
本出願において言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する :
* は、該ヘテロアリールと上記定義通りの一般式(I)の化合物の残りとの結合点を表し、
X は、NまたはC-R6を表し
X’は、O、S、NH、N-R6、N または C-R6を表し、
- 存在するそれぞれの(each occurrence of)R6は、 同一であっても異なっていてもよく、 そして独立して、そのそれぞれが、1または複数の R8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、 3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7であり;
- 存在するそれぞれの R7およびR7’は、 同一であっても異なっていてもよく、 そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
- 存在するそれぞれの R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルである]
のものである。
R1 は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)を表し;
R2 は、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す;)
のヘテロアリールを表し、
R3 は、メチルであり;
R4 は、ヒドロキシであり ;
R5 および R5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5 およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、3-から7-員窒素含有複素環を表し;
存在するそれぞれの R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7 であり;
存在するそれぞれの R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7であり;
存在するそれぞれの R7 およびR7’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
存在するそれぞれの R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
nは、整数1であり、mは、整数1であり;
ただし、
- 該R5およびR5’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下:
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
を表す場合:
-下記構造 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
ではない。
R1 は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)を表し ;
R2 は、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す;)
のヘテロアリールを表し、
R3 は、メチルであり;
R4 は、ヒドロキシであり;
R5 およびR5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、または C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5 および R5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、 3-から7-員窒素含有複素環を表し;
存在するそれぞれの R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7であり;
存在するそれぞれの R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7であり;
存在するそれぞれの R7 および R7’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
存在するそれぞれの R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
nは、整数1であり、mは、整数1であり;
ただし、
- 該R5 およびR5’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
を表す場合:
-下記構造 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
ではない。
R1 は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’) を表し;
R2 は、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表し、
Zは、NまたはC-R6を表す;)
のヘテロアリールを表し、
R3 は、メチルであり;
R4 は、ヒドロキシであり ;
R5 およびR5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5 およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、 3-から7-員窒素含有複素環を表し;
存在するそれぞれの R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7であり;
存在するそれぞれの R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7であり;
存在するそれぞれの R7 および R7’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、または C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
存在するそれぞれの R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
nは、整数1であり、mは、整数1である;。
R1は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)を表し ;
R2 は、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表し、
Zは、NまたはC-R6 を表す;)
のヘテロアリールを表し、
R3は、メチルであり;
R4 は、ヒドロキシであり ;
R5 およびR5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5 およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、3-から7-員窒素含有複素環を表し;
存在するそれぞれの R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、 3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7であり;
存在するそれぞれの R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7であり;
存在するそれぞれの R7 および R7’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
存在するそれぞれの R8 は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルであり;
nは、整数1であり、mは、整数1である;。
R1 は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’) を表す;。
R2 は、1、2または3のR6 基により置換されていてもよい以下の構造のヘテロアリールを表し:
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の化合物の残りとの結合点を表し、
X は、NまたはC-R6を表し、
X’ は、O、S、NH、N-R6、NまたはC-R6を表し、
ただし、 X およびX’が両方C-R6の場合、一方のC-R6 はC-Hである ; 〕。
R3 は、メチルである ;。
R4 は、ヒドロキシである ;。
R5 およびR5’は同一であるかまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルであり、
あるいは、
R5 および R5’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1または複数のR6’ 基により置換されていてもよい、3-から8-員窒素含有複素環を表す;。
存在するそれぞれの R6 は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが1または複数のR8 基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、 3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-OR7、-C1-C6-アルキル-SR7、-C1-C6-アルキル-N(R7)(R7’)、-C1-C6-アルキル-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、または-NR7C(=O)R7 である;。
存在するそれぞれの R6’ は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、 C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルキル-OR7である;。
存在するそれぞれの R7およびR7’は、 同一であっても異なっていてもよく、 そして独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、3-から8-員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルである ;。
存在するそれぞれの R8 は、独立して、 ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C1-C6-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、3-から8-員複素環、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキルである;。
nは、整数1であり、mは、整数1であり;
ただし、
- 該R5 およびR5’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
を表す場合:
-下記構造 :
* は、一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表す)
ではない。
R2 は、下記構造 :
* は、該ヘテロアリールと一般式 (I)の構造の残りとの結合点を表し、
Z は、N またはC-R6 を表す;)
のヘテロアリールを表す。
[式中、R1およびR3 は一般式(I)についての上記定義の通りである]
を包含する。
一般的調製方法
本発明のこの態様において使用される化合物の調製において使用されるべき特定の方法は、望まれる特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択といった因子は、本発明の特定の化合物の調製において従うべき経路において役割を果たす。それらの因子は当業者に容易に認識されている。
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。
当該技術分野における通常の技術を有する有機化学者によって用いられる略語の総覧は、The ACS Style Guide (third edition) または Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryにおいてみられる。該総覧に含まれる略語、および当該技術分野における通常の技術を有する有機化学者により使用されるすべての略語は引用により本明細書に含める。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、67th Ed.、1986-87にしたがって同定される。
Ac2O:無水酢酸
AcO (または OAc):アセテート(acetate)
anh:無水(anhrous)
aq:水性
Ar:アリール
atm:雰囲気(atmosphere)
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノニル
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Bn:ベンジル
bp:沸点
br s:ブロードシングレット(broad singlet)
Bz:ベンゾイル
BOC:tert-ブトキシカルボニル
n-BuOH:n-ブタノール
t-BuOH:tert-ブタノール
t-BuOK:カリウム tert-ブトキシド
C:セ氏
calcd:計算(calculated)
CAN:硝酸セリウムアンモニウム
Cbz:カルボベンジルオキシ
CDI:カルボニルジイミダゾール
CD3OD:メタノール-d4
Celite(登録商標):珪藻土ろ過剤、Celite (登録商標) Corp.
CI-MS:化学イオン化質量分析
13C NMR:炭素-13 核磁気共鳴
m-CPBA:メタ-クロロペルオキシ安息香酸
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブレットオブダブレット(doublet of doublets)
DABCO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
dec:分解
DIA:ジイソプロピルアミン
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP:4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
E:エントゲーゲン(entgegen) (配置)
EDCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
または
EDCl ・ HCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee:エナンチオマー過剰率
EI:電子衝撃
ELSD:蒸発光散乱検出器
equiv:当量
ES-MS:エレクトロスプレー質量分析
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール (100%)
EtSH:エタンチオール
Et2O:ジエチルエーテル
Et3N:トリエチルアミン
Fmoc :9-フルオレニルメトキシカルボニル
GC:ガスクロマトグラフィー
GC-MS:ガスクロマトグラフィー-質量分析
h:時間(hour、hours)
hex:ヘキサン類(hexanes)、またはヘキサン
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド
HMPT:ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
insol:不溶性
IPA:イソプロピルアミン
iPrOH:イソプロピルアルコール
IR:赤外線
J:カップリング定数 (NMR 分光法)
L:リットル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LC:液体クロマトグラフィー
LC-MS:液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
M:モル(mol) L-1 (モル濃度(molar))
m:マルチプレット
m:メタ
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MHz:メガヘルツ
min:分(minute、minutes)
μL:マイクロリットル
mL:ミリリットル
μM:マイクロモル濃度(micromolar)
mol:モル(mole)
mp:融点
MS:マススペクトル、質量分析
Ms:メタンスルホニル
m/z:質量電荷比
N:当量(equiv) L-1 (規定度(normal))
NBS:N-ブロモスクシンイミド
nM:ナノモル濃度(nanomolar)
NMM:4-メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
o:オルト
obsd:観測(observed)
p:パラ
p:ページ(page)
pp:複数ページ(pages)
PdCl2dppf:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
PG:当業者に周知の、保護基、(例えば、
pH:水素イオン濃度の負の対数
Ph:フェニル
pK:平衡定数の負の対数
pKa:結合のための平衡定数の負の対数(negative logarithm of equilibrium constant for association)
PPA :ポリ(リン酸)
PS-DIEA:ポリスチレン-結合(bound) ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム
q:カルテット
rac:ラセミ
R:レクタス(rectus) (配置)
rel:一つの不斉中心が規定されず、該不斉中心が規定された一以上のその他の不斉中心の存在下にある化合物をいう
Rf:遅延係数 (TLC)
RT:保持時間 (HPLC)
rt:室温
s:シングレット
S:シニスター(sinister) (配置)
t:トリプレット
TBDMS、TBP:tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS、TPS:tert-ブチルジフェニルシリル
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル (トリフリル)
TFA:トリフルオロ酢酸
TFFH:フルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMAD:N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン
TMSCl:塩化トリメチルシリル
Ts:p-トルエンスルホニル
v/v:体積比(volume to volume ratio)
w/v:重量体積比 (weight to volume ratio)
w/w:重量比(weight to weight ratio)
Z:ツザンメン(zusammen) (配置)
特に断りのない限り、以下の具体的な実験の記載における、「分取 HPLCによる精製」は以下の条件をいう:
以下の具体的な実験の記載において与えられるキラル HPLC-データは、以下の条件をいう:
分取中圧液体クロマトグラフィー (MPLC) は、標準的シリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技術(例えば、Still et al.、1978)によって、またはシリカゲルカートリッジおよび装置 、例えば、FlashmasterまたはBiotage Flash システムを用いることによって、行った。
旋光度は、DMSO中、589 nmの波長、20℃、濃度 1.0000 g/100mL、積分時間(intergration time) 10 s、膜厚100.00 mmにて測定した。
NMR スペクトルを各化合物について獲得し、示された構造と一致した。
DMF (8 mL)中の5-アミノ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-8-オール ビス(トリフルオロ酢酸塩) (中間体 E、0.30 g、0.65 mmol) の溶液に、炭酸セシウムを添加し、白色懸濁液を得た。 懸濁液を室温で 1.5時間撹拌し、次いで (R)-グリシジル メタンスルホナート (中間体 F、工程 1、DMF 中0.34 M 溶液を3.9 mL、1.30 mmol、2.0 当量) を添加し、結果として得られた溶液を60℃で20時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を処理して飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (30 mL) と4:1 CH2Cl2 / イソプロパノール 溶液 (30 mL) とに分離した。水相を 4:1 CH2Cl2 / イソプロパノール溶液 (30 mL) で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ (無水硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をMPLC (Isolute Flash NH2 逆相 カラム; 100% CH2Cl2 、5 分間、95% CH2Cl2: 5% MeOHまでグラジエント、15 分間; 90% CH2Cl2: 10% MeOHまでグラジエント、15 分間; 80% CH2Cl2 : 20% MeOHまでグラジエント、15 分間; および75% CH2Cl2: 25% MeOH までグラジエント、15 分間) を用いて精製し、7-メトキシ-8-[(2R)-オキシラン-2-イルメトキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-アミン (0.080 g、43%)を得た: 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ2.71 (dd、J=2.5、4.8 Hz、1H)、2.85、(t、J=4.6 Hz、1H)、3.34-3.40 (br m、1H)、3.75 (s、3H)、3.82 (s、3H)、4.30 (dd、J=6.6、11.4 Hz、1H)、4.10 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.31 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.54 (dd、J=2.3、11.6 Hz、1H)、7.26 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.84 (d、J=9.1 Hz、1H)。
中間体 Gをラセミ グリシジル メタンスルホナートを(R)-グリシジル メタンスルホナートの代わりに用いて、中間体 F、工程 2と同様の方法にて合成した(0.30 g、24%): HPLC 保持時間 0.62 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ2.71 (dd、J=2.5、4.8 Hz、1H)、2.85、(t、J=4.6 Hz、1H)、3.34-3.40 (br m、1H)、4.30 (dd、J=6.6、11.4 Hz、1H)、4.10 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.31 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.54 (dd、J=2.3、11.6 Hz、1H)、7.21 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.79 (d、J=9.1 Hz、1H)。
中間体 G を、(S)-グリシジル メタンスルホナートを(R)-グリシジル メタンスルホナートの代わりに用いて、中間体 F、工程 2と同様の方法にて合成した(0.14 g、15%): HPLC 保持時間 0.62 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ2.71 (dd、J=2.5、4.8 Hz、1H)、2.85、(t、J=4.6 Hz、1H)、3.34-3.40 (br m、1H)、4.30 (dd、J=6.6、11.4 Hz、1H)、4.10 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.31 (br t、J=9.7 Hz、2H)、4.54 (dd、J=2.3、11.6 Hz、1H)、7.21 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.79 (d、J=9.1 Hz、1H)。
DMF (12.5 mL)中のN-{8-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル}ピリジン-3-カルボキサミド (0.85 g、1.50 mmol)および炭酸セシウム (2.93 g、8.99 mmol、6.0 当量)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ラセミ エピクロルヒドリン (0.29 mL、3.75 mmol、2.5 当量) で処理し、結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を、DMF中のN-[7-メトキシ-8-(オキシラン-2-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの0.120 M溶液としてさらなる変換に用いた。
比較例 1 (WO 2008/070150から) :
N-{8-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル}ピリジン-3-カルボキサミドの調製
N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (50 mL)中のN-(8-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドビス-TFA 塩 (中間体 I、工程 2、0.750 g、1.3 mmol)の溶液に、炭酸セシウム (1.30 g、3.9 mmol、3.0 当量) を添加し、結果として得られたスラリーを室温で1.5時間撹拌し、次いで、環状亜硫酸エステル (0.275 g、1.3 mmol、1.0 当量)を添加した。この混合物を60℃で12 時間撹拌し、室温に冷却し、さらなる炭酸セシウム (0.86 g、2.6 mmol、2.0 当量)および環状亜硫酸エステル (0.275 g、1.3 mmol、1.0 当量) で処理し、60℃でさらに12 時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を4:1 CH2Cl2 / イソプロパノール溶液 (100 mL)に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)および飽和塩化ナトリウム溶液 (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (無水硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣 (1.77 g)を分取 HPLCにより精製し、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (0.52 g、82%)を得た: TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + MeOH 中1% NH4OH) Rf 0.35; 分取 HPLC (条件 A) 保持時間 3.70 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ3.10-3.40 (m、4H)、3.47 (br d、J=11.9 Hz、2H)、3.63-3.84 (m、2H)、3.88-4.01 (m、2 H)、4.03 (s、3H)、4.20-4.30 (m、4H)、4.42 (br s、1H)、4.57 (app t、J=10.3 Hz、2H)、7.50 (d、J=9.2 Hz、1H)、7.96 (dd、J=5.0、7.5 Hz、1H)、8.04 (d、J=9.2 Hz、1H)、8.94 (br d、J=7.7 Hz、1H)、8.99 (D、J=5.2 Hz、1H)、9.50 (d、J=1.1 Hz、1H); 質量スペクトル m/z 481 ((M+1)+、11%)。
N-(8-{[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (12 mL)中の、N-(8-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドビス-TFA 塩 (中間体 I、工程 2、0.210 g、0.37 mmol)の溶液に、Cs2CO3 (0.61 g、1.86 mmol、5.0 当量) を添加し、結果として得られたスラリー を室温で1.5時間撹拌し、次いで、環状亜硫酸エステル (0.092 g、0.45 mmol、1.2 当量)を添加した。この混合物を60℃で12時間撹拌し、室温に冷却し、さらなる炭酸セシウム (0.86 g、2.6 mmol、2.0 当量)および環状亜硫酸エステル (0.076 g、0.37 mmol、1.0 当量) で処理し、60℃でさらに3.5 日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を4:1 CH2Cl2 / イソプロパノール溶液 (50 mL)に溶解し、次いで飽和 NaHCO3 (25 mL)および飽和 NaCl 溶液 (25 mL)で洗浄し、乾燥させ (無水(anh.)Na2SO4)、減圧下で濃縮した。MeOHでの粉砕により結晶を得、これを、水、次いで MeOHで洗浄し、50℃で減圧下で乾燥させた。結果として得られた固体 (0.077 g)を分取 HPLCにより精製し、N-(8-{[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (0.52 g、82%)を得た: TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + MeOH 中1% NH4OH) Rf 0.35; HPLC (条件 A) 保持時間 4.29 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ3.09-3.41 (m、4H)、3.48 (br d、J=11.7 Hz、2H)、3.62-3.85 (m、2H)、3.88-4.01 (m、2H)、4.03 (s、3H)、4.20-4.31 (m、4H)、4.41 (br s、1H)、4.52-4.62 (m、2H)、7.50 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.95 (dd、J=5.3、7.9 Hz、1H)、8.04 (d、J=9.2 Hz、1H)、8.92 (br d、J=8.1 Hz、1H)、8.98 (dd、J=1.1、5.3 Hz、1H)、9.49 (d、J=1.5 Hz、1H)。
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (139 mL)中の、N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル]アミン (2.02 g、5.01 mmol)およびニコチン酸 (0.80 g、6.51 mmol、1.3 当量)の混合物を、PyBOP (3.39 g、6.51 mmol、1.3 当量)、次いで、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.50 mL、20.0 mmol、4.0 当量) で処理し、ゆっくりと清澄溶液が導かれた。混合物を室温で24時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過し、DMF、H2O、およびMeOHで洗浄し、次いで60℃で減圧下で乾燥させ、N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド (1.64 g、64%)を得た: TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + MeOH 中1% NH4OH) Rf 0.40; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ1.15 (d、J=9.5 Hz、3H)、1.16 (d、J=9.5 Hz、3H)、2.76 (t、J=11.2 Hz、1H)、2.83 (t、J=11.4Hz、1H)、3.26-3.38 (m、2H)、3.50-3.58 (m、2H)、3.86-3.93 (m、1H)、3.95-4.02 (m、1H)、4.08 (s、3H)、4.26-4.33 (m、4H)、4.50 (br s、1H)、4.61 (app t、J=10.7 Hz、2H)、7.54 (d、J=9.1 Hz、1H)、7.96 (dd、J=5.7、7.6 Hz、1H)、8.09 (d、J=9.1 Hz、1H)、8.92 (d、J=7.9 Hz、1H)、9.01 (d、J=4.1 Hz、1H)、9.53 (s、1H); 質量スペクトル m/z 507 ((M-1)-、100%)、509 ((M+1)+、24%)。
N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (2.5 mL)中の、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イルアミン (70.0 mg、0.17 mmol)およびニコチン酸 (26.0 mg、0.22 mmol、1.3 当量)の混合物を、PyBOP (11.3 mg、0.22 mmol、1.3 当量)、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL、0.70 mmol、4.0 当量) で処理し、ゆっくりと透明溶液を導いた。混合物を室温で2 日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水 (10 mL)と4:1 CH2Cl2 /イソプロパノール溶液 (10 mL)とに分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ (無水硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をMPLC を用いて精製し、部分的に精製された物質(36.6 mg) を得、これをさらに 分取HPLC を用いて精製し、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (10.0 mg、11%) を得た: HPLC 保持時間 0.98 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ1.85-2.00 (m、3H)、2.10-2.19 (m、1H)、3.24 (app t、J=11.5 Hz、2H)、3.29-3.38 (m、2H)、3.44 (d、J=11.9 Hz、2H)、4.02 (s、3H)、4.20-4.29 (m、4H)、4.41 (br s、1H)、4.49 (br app t、J=8.1 Hz、2H)、4.57 (t、J=9.7 Hz、2H)、7.49 (d、J=9.4 Hz、1H)、8.00-8.06 (m、1H)、8.04 (d、J=11.1 Hz、1H)、8.98-9.04 (m、2H)、9.52 (d、J=1.8 Hz、1H); 質量スペクトルm/z 507 ((M+1)+、3%)。
N-(8-{[(2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (4 mL)中の、N-(8-{[(2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)アミン (0.128 g、0.37 mmol) およびニコチン酸 (0.057 g、0.46 mmol、1.3 当量)のスラリーに、PyBOP (241 mg、0.46 mmol、1.3 当量)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.25 mL、1.48 mmol、4.0 当量)を添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。数時間後、混合物は透明溶液となった。結果として得られた溶液を室温で48時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水 25 mLと4:1 CH2Cl2 /イソプロパノール溶液 (25 mL)とに分離した。結果として得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ (無水硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。結果として得られた材料を、MPLCを用いて精製し、部分的に精製された物質(82 mg)を得、これをさらに分取HPLC を用いて精製し、次いでエチルエーテルで粉砕し(triturated)、N-(8-{[(2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (0.050 g、28%)を得た: HPLC 保持時間 0.91 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ2.18-2.28 (m、1H)、2.37-2.45 (m、1H)、3.24 (dd、J=9.8、12.8 Hz、1H)、3.38 (dd、J=2.5、12.6 Hz、1H)、4.02 (s、3H)、4.06-4.18 (m、5H)、4.21 (app t、J=4.9 Hz、2H)、4.23-4.29 (m、2H)、4.52-4.60 (m、2H)、7.48 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.88 (dd、J=5.3、7.6 Hz、1H)、8.30 (d、J=9.1 Hz、1H)、8.85 (br d、J=8.1 Hz、1H)、8.95 (dd、J=1.5、6.8 Hz、1H)、9.48 (d、J=1.5 Hz、1H); 質量スペクトルm/z 451((M+1)+、0.2%)。
N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (10 mL)中の、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)アミン (0.250 g、0.70 mmol) およびニコチン酸 (0.107 g、0.87 mmol、1.3 当量)のスラリーに、PyBOP (0.452 g、0.87 mmol、1.3 当量)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.48 mL、2.78 mmol、4.0 当量)を添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。数時間後、混合物は透明溶液となった。結果として得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水 (25 mL)と4:1 CH2Cl2 /イソプロパノール溶液 (50 mL)とに分離した。結果として得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ (無水硫酸ナトリウム) 、減圧下で濃縮した。結果として得られた材料(0.588 g) をMPLC を用いて精製し、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (0.16 g、50%)を得た: HPLC 保持時間 1.00 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ1.83-1.93 (m、2H)、1.93-2.05 (m、2H)、3.04-3.15 (m、2H)、3.29-3.34 (m、2H)、3.53-3.62 (m、2H)、4.03 (s、3H)、4.20-4.32 (m、5H)、4.53-4.60 (m、2H)、7.48 (d、J=9.1 Hz)、7.88 (dd、J=5.6、8.1 Hz、1H)、8.03 (d、J=9.1 Hz、1H)、8.84、(br d、J=8.1 Hz、1H)、8.94 (dd、J=1.5、5.3 Hz、1H)、9.47 (d、J=1.5 Hz、1H); 質量スペクトルm/z 465 ((M+1)+、17%)。
N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミドの調製
DMF (3.6 mL)中の、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)アミン (0.125 g、0.34 mmol)およびニコチン酸 (0.052 g、0.42 mmol、1.3 当量)のスラリーに、PyBOP (0.218 g、0.42 mmol、1.3 当量)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.23 mL、1.34 mmol、4.0 当量)を添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。数時間後、混合物は透明溶液となった。結果として得られた固体をろ過により取り出し(removed)、連続してDMF、水、次いで MeOHで洗浄し、50℃で減圧下で乾燥させて、N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド (0.11 g、66%)を得た: HPLC 保持時間 1.00 分間; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ1.30.1.44 m、1H)、1.58-1.71 (m、2H)、1.72-1.85 (m、3H)、2.89-3.56 (m、2H)、3.18(dd、J=10.1、13.1 Hz、1H)、3.25-3.31 (m、1H)、3.45-3.52 (m、2H)、4.03 (s、3H)、4.20-4.29 (m、4H)、4.38-4.49 (m、1H)、4.53-4.60 (m、2H)、7.48 (d、J=9.4 Hz、1H)、7.85 (dd、J=5.3,7.9 Hz、1H)、8.04 (d、J=9.1 Hz、1H)、8.82 (br d、J=8.1 Hz、1H)、8.93 (dd、J=1.5,5.3 Hz、1H)、9.47 (d、J=1.5 Hz、1H); 質量スペクトルm/z 479 ((M+1)+、0.4%)。
本発明はまた、一以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により、望ましい薬理作用を達成するために用いることができる。本発明の目的のためには、患者は、特定の症状または疾患のための治療を必要としている、哺乳類、例えば、ヒトである。それゆえ、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効量の本発明の化合物、またはその塩から構成される医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、活性成分の効果的な活性に一致する濃度において患者に対して比較的非毒性かつ無害の担体であって、それにより、担体に起因するいかなる副作用も、活性成分の有利な効果を損なうことがないものである。化合物の医薬上有効量は、好ましくは、治療すべき特定の症状に対して結果をもたらすかまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅効性および徐放性調製物を含むあらゆる有効な常套の投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼により、経眼的に(optically)、舌下で、経直腸的に、経膣的に、等にて、当該技術分野において周知の医薬上許容される担体とともに投与することができる。
50 mg/mL の、望ましい、本発明の水不溶性化合物
5 mg/mLの、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4 mg/mLの、TWEEN 80
9 mg/mLの、塩化ナトリウム
9 mg/mLの、ベンジルアルコール。
本発明の化合物は、単一の医薬として、または一以上のその他の医薬との組み合わせにおいて、投与することができ、ここで、組み合わせは許容不可能な副作用をもたらさないものである。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗-過剰増殖性薬またはその他の適応症薬(indication agents)等、ならびにそれらの混合剤(admixture)および組み合わせと組み合わせることができる。その他の適応症薬(indication agents) としては、これらに限定されないが、抗-血管新生薬、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA-挿入(intercalating) 抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、または抗-ホルモンが挙げられる。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖の低下におけるより良好な効力を生じるか、またはさらに腫瘍を排除すること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるよりも、より少ない有害な薬理学的合併症をもたらし、患者において良好に耐容される化学療法を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおける、より広範な異なる癌のタイプの治療を提供すること、
(5)治療された患者のなかでのより高い応答率を提供すること、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療された患者のなかでのより長い生存期間を提供すること、
(7)腫瘍進行についてのより長い時間を提供すること、および/または、
(7)その他の癌に対する薬剤の組み合わせが拮抗作用を生ずる公知の例と比較して、単独のみにて用いた薬剤の結果と少なくとも同程度に良好な有効性および忍容性の結果を得ること。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、細胞を放射線に対して感作する(sensitize)ために用いられ得る。即ち、細胞の放射線処理の前の本発明の化合物による細胞の処理は、本発明の化合物による処理をなんら受けなかった細胞と比較してDNA 損傷および細胞死に対して細胞をより感受性にする。一つの側面において、細胞を少なくとも一つの本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳類の過剰増殖性障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞***を阻害する、阻止する、低減する、軽減する等のために、および/またはアポトーシスを生じさせるために利用することができる。この方法は、それを必要とする哺乳類、例えば、ヒトに、障害を治療するために効果的な量の、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステル; 等を投与することを含む。過剰増殖性障害としてはこれらに限定されないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼすその他の過形成、良性前立腺肥大症 (BPH)、固形腫瘍、例えば、 ***(breast)、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、および白血病も含まれる。
本発明はまた、異常な***促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症候、 敗血性ショックまたはぜんそくの治療のための方法を提供する。
本発明はまた、過剰のおよび/または異常な血管新生を伴う障害および疾患を治療する方法も提供する。
過剰増殖性障害および血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価するための公知の標準的実験室技術に基づき、標準的毒性試験により、および哺乳類において上記に同定した症状の治療の決定のための標準的薬理アッセイにより、およびそれらの結果とこれらの症状を治療するために用いられている公知の医薬の結果との比較により、本発明の化合物の有効用量は、それぞれの所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの症状の一つの治療において投与すべき活性成分の量は、使用する特定の化合物および用量単位、投与方法、治療期間、治療すべき患者の年齢および性別、および治療すべき症状の性質および程度などを考慮することにより広範に変動しうる。
本発明の化合物の有用性は、例えば、以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロでの活性によって例証できる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と抗-腫瘍活性との臨床状況における関連性は、当該技術分野において非常によく確立されている。例えば、タキソール (Silvestrini et al., 1993)、タキソテール (Bissery et al., 1995)、およびトポイソメラーゼ阻害剤 (Edelman & Gandara, 1996)の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により実証された。
実施例を、選択された生物学的アッセイにおいて一回以上試験した。2回以上試験した場合、データは、平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の和を試験した回数で割った値を表し、そして、
・中央値は、昇順または降順にて順位付けした場合の値の群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数の場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は、2つの真ん中の値の算術平均である。
本発明の化合物のPI3Kα 阻害活性は、以下に記載するHTRF-に基づく PI3K 阻害アッセイを用いて定量した。
キナーゼ反応自体および反応生成物の定量のための試薬として、Millipore (番号 33-017)からのPI3-キナーゼ HTRF アッセイキットを用いた。このキットを用いて、キナーゼ反応において生じるホスファチジルイノシトール 3,4,5-三リン酸 (PIP3) を、ユウロピウム-標識抗-GST モノクローナル抗体、GST-タグ付加(tagged)PH ドメイン、ビオチン化 PIP3 およびストレプトアビジン-アロフィコシアニン (APC)からなるエネルギー移動複合体からのビオチン化リガンドの転置(displacement)によって検出する。キナーゼとして、バキュロウイルスにより感染した Sf21 昆虫細胞によって共発現され、Ni2+/NTA-アガロースを用いて精製された、N-末端 His6-タグ付加組換え全長ヒト p110αおよび、非タグ付加、組換え全長ヒト p85αの複合体を用いた (Millipore 製品番号 14-602)。
本発明の化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下に記載するHTRFに基づく PI3K 阻害アッセイを用いて定量した。
キナーゼ反応自体および反応生成物の定量のための試薬として、Millipore (番号 33-017)からのPI3-キナーゼ HTRF アッセイキットを用いた。このキットを用いて、キナーゼ反応において生じるホスファチジルイノシトール 3,4,5-三リン酸 (PIP3) を、ユウロピウム-標識抗-GST モノクローナル抗体、GST-タグ付加(tagged)PH ドメイン、ビオチン化 PIP3 およびストレプトアビジン-アロフィコシアニン (APC)からなるエネルギー移動複合体からのビオチン化リガンドの転置(displacement)によって検出する。キナーゼとして、バキュロウイルスにより感染した Sf21 昆虫細胞によって共発現され、Ni2+/NTA-アガロースを用いて精製された、N-末端 His6-タグ付加組換え全長ヒト p110βおよび、非タグ付加、組換え全長ヒト p85αの複合体を用いた (Millipore 製品番号 14-603)。
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Claims (13)
- 化合物N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド、またはその互変異性体、水和物、溶媒和物、または塩。
- 化合物N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド、またはその医薬上許容される塩。
- 化合物N-(8-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]オキシ}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)-2-メチルピリジン-3-カルボキサミド。
- 前記塩が医薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、水和物、溶媒和物、または塩、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む、疾患の予防または治療のための医薬組成物。
- 以下を含む医薬組成物:
-請求項1から4のいずれかに記載の一以上の化合物、またはその互変異性体、水和物、溶媒和物、または塩;
および、
- 以下から選択される一以上の剤:抗-過剰増殖性薬、抗-血管新生薬、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA-挿入(intercalating) 抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、または抗-ホルモン剤。 - 前記剤が、タキサン;エポチロン; ミトキサントロン; プレドニゾロン; デキサメタゾン; エストラムスチン; ビンブラスチン; ビンクリスチン; ドキソルビシン; アドリアマイシン; イダルビシン; ダウノルビシン; ブレオマイシン; エトポシド; シクロホスファミド; イホスファミド; プロカルバジン; メルファラン; 5-フルオロウラシル; カペシタビン; フルダラビン; シタラビン; Ara-C; 2-クロロ-2’-デオキシアデノシン; チオグアニン;抗アンドロゲン; ボルテゾミブ;白金誘導体; クロラムブシル; メトトレキサート; およびリツキシマブから選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され、前記エポチロンがイクサベピロン、パツピロン、およびサゴピロンから選択され、前記抗アンドロゲンがフルタミド、酢酸シプロテロン、およびビカルタミドから選択され、および/または前記白金誘導体がシスプラチンおよびカルボプラチンから選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ (PI3K)経路により媒介される、制御されない細胞の成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患、血液腫瘍、固形腫瘍 および/またはそれらの転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、***およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはそれらの転移である疾患である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記頭頸部腫瘍が脳腫瘍および脳転移から選択され、前記胸部の腫瘍が非小細胞および小細胞肺腫瘍から選択され、および/または前記泌尿器系腫瘍が腎臓、膀胱、および前立腺腫瘍から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、水和物、溶媒和物、または塩の使用。
- 前記疾患が、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ (PI3K)経路により媒介される、制御されない細胞の成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患、血液腫瘍、固形腫瘍 および/またはそれらの転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、***およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはそれらの転移である疾患である、請求項11に記載の使用。
- 前記頭頸部腫瘍が脳腫瘍および脳転移から選択され、前記胸部の腫瘍が非小細胞および小細胞肺腫瘍から選択され、および/または前記泌尿器系腫瘍が腎臓、膀胱、および前立腺腫瘍から選択される、請求項12に記載の使用。
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