JP6189960B2 - 活性酸素種発生材料及び使用方法 - Google Patents
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Description
本願は2012年8月31日に提出された米国特許仮出願番号第61/695432号の優先権を主張する。
本発明は活性酸素種を発生することができる安定化フリーラジカルを含む材料及びそれらの材料の使用法に関する。
特定の試料中に存在するROSの量を決定するために典型的には96ウェル試料プレートと共にFLUOstar Omegaマルチモードマイクロプレートリーダー(BMG Labtech社、ケーリー、ノースカロライナ州)を利用した。このリーダーは二重注射筒型注入器容を有し、試薬を試料ウェルに注入する能力を有する。マイクロプレートパラメーターについては、ROS感受性光タンパク質であるフォラシン(登録商標)を含むABELアッセイキット61M(Knight Scientific社、15 ウォルズリー・クロース・ビジネス・パーク、プリマス、PL2 3BY、英国)のプロトコルに従った。注入器ポンプを逆浸透/脱イオン(RO/DI)水で洗浄し、リーダーを適切な温度(通常は37℃)に設定した。
所与の試料についてスーパーオキシドに起因するシグナルを決定するため、実施例1に記載される方法に従って、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)により緩衝液が追加的に増加したマイクロプレート用の姉妹試料ウェルを同時に調製した。SODはABEL−61M試験キットの中に提供された。実施例1とSOD含有姉妹ウェルとの間の正規化されたRLUトレースの差異は、典型的には最大RLUとして報告されるスーパーオキシドに起因するシグナルを生み出した。スーパーオキシドを含まない「他のROS」はSODを含んだ試料ウェルについて記録されたデータである。
典型的には96ウェル試料プレートと共にFLUOstar Omegaマルチモードマイクロプレートリーダーを利用した。試験チャンバー温度を37℃に設定した。前記重合体試料の試験では、典型的には、約0.5cmの直径のディスクを使用した。そのディスクは所与のウェルの直径よりもわずかに小さかった。スーパーオキシドと一重項酸素を検出するために用いられた化学発光指標はMCLA、すなわち、2−メチル−6−(p−メトキシフェニル)−3,7−(ジヒドロイミダゾ[1,2α]ピラジン−3−オン(Bancirova、Luminescence誌、第26巻(第6号)、685〜88頁(2011年))であった。MCLAはオレゴン州、ユージーンのMolecular Probes社より購入した。姉妹試料ウェルを次のように調製した。
1.放射線照射クーポンと緩衝済みMCLA溶液
2.放射線照射クーポンと緩衝済みMCLAとSOD
3.放射線照射クーポンと緩衝済みMCLAとSODとNaN3
4.放射線照射クーポンと緩衝済みMCLAとNaN3
5.緩衝済みMCLAのみ
次の設定を用いる変調DSCモードを用いてTAインスツルメンツQ2000 DSC上で変調DSC(MDSC)を実施した:
2℃/分の基底加熱速度を用いる−50℃から250℃までの初期試料加熱。60秒の期間と共に+/−0.32℃の温度範囲を用いて変調を実施した。
次の設定を用いてTAインスツルメンツQ2000 DSC上でDSCを実施した:
10℃/分で−50℃から300℃までの初期試料加熱。
供給業者から受領したときのペレット又は粉末を熱間圧縮することによって所与の高分子材料の固形クーポンを固形シートに調製した。それぞれのクーポンを、適切なことにはDSCにより確定した融点において、又は融点を超える温度において50PSIで5分間圧縮した。試料を放冷し、後に照射前の貯蔵のために−20℃の冷凍庫に入れた。全てのクーポンに45kGyで照射した(Sterigenics社、コロナ、カリフォルニア州)。
名目上は100kHz磁場変調と共に約9GHzで運用されているBroker Biospin X−バンドCW−EMX(ビレリカ、マサチューセッツ州)分光計を使用してEPRスペクトルを獲得した。典型的には、シグナル飽和を避けるために1mW未満のマイクロ波出力を用いてスペクトルを獲得し、EPRスペクトルに到達するためにマルチ重層スキャンを行った。
ポリD,L−乳酸(Polysciences社、カタログ番号23976)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)(Polysciences社、カタログ番号16916)、及びポリ(ジオキサノン)(Aldrich社、カタログ番号719846)のクーポンを実施例6のように調製した。ポリ(トリメチレンカーボネート)(pTMC)及び2:1PGA/TMCペレットのブロック共重合体のクーポンを実施例6に従って調製した。クーポンを個々の包装中に封入し、45kGyの標的線量までガンマ照射した(Sterigenics社、コロナ、カリフォルニア州)。試料を室温で維持した。照射とEPR測定との間の時間は約8週間であった。それぞれの照射を受けた試料について実施例(4又は5)によってDSCを実施して融解吸熱の存在を検出した。同様に、安定化フリーラジカルの存在をいくらかでも検出するために実施例7に従ってそれぞれの照射を受けた試料に対してEPRを実施した。結果が表1に作表されている。
45kGy(標的線量)照射2:1PGA/TMCのフリーラジカル濃度を温度の関数としてEPRにより測定した。2:1PGA/TMCのブロック共重合体を米国特許第6165217号明細書に従って調製した。図3は温度上昇と共に減少するEPRシグナルを示す。温度がこの半結晶性重合体の結晶質融解温度(Tm約200℃)に近づくにつれ、EPRシグナルと、したがって、フリーラジカル濃度が消失する。一旦、フリーラジカルが180℃で消失すると、図3中の後の室温の線の平坦なEPR反応によって証明されるように、室温に冷却してもフリーラジカルは再形成されない。
45kGy照射PDOのフリーラジカル濃度を温度の関数としてEPRにより測定した。Aldrich社のカタログ番号719846から半結晶性PDO重合体を購入した。図7は温度上昇と共に減少するEPRシグナルを示す。温度がこの半結晶性重合体の結晶質融解温度(Tm約110℃)に近づくにつれ、EPRシグナルと、したがって、フリーラジカル濃度が消失する。
45kGy照射1:1PGA/TMCのランダムブロックのフリーラジカル濃度を温度の関数としてEPRにより測定した。ペレット状の1:1PGA/TMCのランダムブロック共重合体を実施例6に従って調製した。図5は室温で非常に小さいEPRを示す。この小さなシグナルは最大でPGAの結晶質融解温度(Tm約200℃)までの温度上昇と共に減少する。その後の室温での測定は最初の非加熱試料を用いたものよりもさらに小さいEPRシグナルを示す。この小さなEPRシグナルは、最初の試料の中に存在する少数のフリーラジカルがPGA融解温度まで加熱されて消失し、後に室温まで冷却されてもフリーラジカルが形成されないことを示唆している。
45kGy照射ポリ(3−ヒドロキシブチレート)(P3OHB)のフリーラジカル濃度を温度の関数としてEPRにより測定した。Polysciences社のカタログ番号16916からp3OHBを入手した。その試料を45kGyで照射し、実施例7に従ってEPRシグナルを測定した。図8は、比較的に高フリーラジカル濃度を有する放射線照射を受けた物質に応答する室温での強いEPRシグナルを示す。その後、このフリーラジカル濃度とEPRシグナルは温度上昇と共に減少する。温度がこの半結晶性重合体の結晶質融解温度(Tm約170℃)に近づくにつれ、EPRシグナルと、したがって、フリーラジカル濃度が消失する。一旦、フリーラジカルが180℃で消失すると、後の室温の線の平坦なEPR反応によって証明されるように、室温に冷却してもフリーラジカルは再形成されない。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。次にその試料に25kGyの標的線量でガンマ照射した。その大きな放射線照射を受けたウェブ試料から二次試料クーポンを約2.5cm×約8cmのサイズにした。微量天秤で測定すると、各クーポンの最初の重量は1.5gと1.8gの間の範囲であった。約250mlの3倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical社、P3813、セントルイス、ミズーリ州)を含む8オンス(約237ml)のスクリューキャップ付きジャーに各クーポンを入れた。ジャーの蓋をねじって密閉し、37℃に設定した加熱循環槽の中に置いた。水槽のレベルは各試料ジャー中の水レベルと一致するか、又はそれを越えた。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。次にその試料に25kGyの標的線量でガンマ照射した。その大きな放射線照射を受けたウェブ試料から二次試料クーポンを約2.5cm×約8cmのサイズにした。微量天秤で測定すると、各クーポンの最初の重量は1.5gと1.8gの間の範囲であった。約250mlの3倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical社、P3813、セントルイス、ミズーリ州)を含む8オンス(約237ml)のスクリューキャップ付きジャーに各クーポンを入れた。ジャーの蓋をねじって密閉し、37℃に設定した加熱循環槽の中に置いた。水槽のレベルは各試料ジャー中の水レベルと一致するか、又はそれを越えた。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。次にその試料に25kGyの標的線量でガンマ照射した。その大きな放射線照射を受けたウェブ試料から二次試料クーポンを約2.5cm×約8cmのサイズにした。微量天秤で測定すると、各クーポンの最初の重量は1.5gと1.8gの間の範囲であった。約250mlの3倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical社、P3813、セントルイス、ミズーリ州)を含む8オンス(約237ml)のスクリューキャップ付きジャーに各クーポンを入れた。ジャーの蓋をねじって密閉し、37℃に設定した加熱循環槽の中に置いた。水槽のレベルは各試料ジャー中の水レベルと一致するか、又はそれを越えた。
試験物質を計量し、次に500μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中に入れることによって過酸化水素(H2O2)測定用の試料溶液を調製した。室温でよく混合する条件下で30分後に100μlの結果生じた上清を試料採取した。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。次にその試料に25kGyの標的線量でガンマ照射した。その大きな放射線照射を受けたウェブ試料から二次試料クーポンを約2.5cm×約8cmのサイズにした。微量天秤で測定すると、各クーポンの最初の重量は1.5gと1.8gの間の範囲であった。約250mlの3倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical社、P3813、セントルイス、ミズーリ州)を含む8オンス(約237ml)のスクリューキャップ付きジャーに各クーポンを入れた。ジャーの蓋をねじって密閉し、37℃に設定した加熱循環槽の中に置いた。水槽のレベルは各試料ジャー中の水レベルと一致するか、又はそれを越えた。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。次にその試料に45kGyの標的線量でガンマ照射した。その大きな放射線照射を受けたウェブ試料から二次試料クーポンを約2.5cm×約8cmのサイズにした。各クーポンの最初の重量を微量天秤により測定した。約250mlの3倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical社、P3813、セントルイス、ミズーリ州)を含む個々のスクリューキャップ付きジャーに各クーポンを入れた。ジャーの蓋をねじって密閉し、37℃に設定した加熱循環槽の中に置いた。水槽のレベルは各試料ジャー中の水レベルと一致するか、又はそれを越えた。
90重量%の2:1PGA/TMCと10重量%のポリジオキサノン(PDO)(Boehringer Ingelheim社より購入されたPDO、ロット番号76013)から構成される高分子顆粒混合物を米国特許第6165217号明細書に従って調製した。乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気不浸透性の重合体包装の中にウェブ試料を封入した。それらの試料に25kGyの標的線量で放射線照射した。より少ない二次試料から実施例16に従って過酸化水素発生を測定した。希釈ストック過酸化水素溶液より作製された校正曲線に対する相関により、RLUシグナルを過酸化水素の絶対濃度に変換した。
2:1PGA/TMC共重合体ウェブを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中にウェブ試料を封入した。包装を閉じる直前に乾燥窒素のパージにより包装内部の外界空気を除去した。別の試料包装は閉じる前に空気のパージを有しなかった。その後、45kGyの標的線量で封止された包装をガンマ照射した(Sterigenics社、コロナ、カリフォルニア州)。
2:1PGA/TMC共重合体ウェブを米国特許第6165217号明細書に従って調製し、20kGyの標的ガンマ照射(Sterigenics社、コロナ、カリフォルニア州)とその後のエチレンオキシド滅菌(Sterilization Services社、アトランタ、ジョージア州、30336)の対象とし、実施例1及び2に従って試験した。条件毎に2種類の試料を調製し、平均を報告した。ブランク対照試料と比べて高い約20分におけるピークによって証明されるように、試料は、図6に示されているスーパーオキシドを含む図15に示されているROSを産生した。
米国特許第4243775号明細書に従って材料から2:1PGA/TMCブロック共重合体固形クーポンを調製し、本書の実施例6に従って処理した。この物質の表面積は、後にROS測定のために使用される圧縮ディスクの幾何形状に基づいて約0.002m2/gであると計算された。図17に示されているようにROS測定を本書の実施例1に従って実施した。
電界紡糸45kGyガンマ放射線照射2:1PGA/TMCにより生成されたスーパーオキシドが、フォラシンアッセイ方法を用いて時間の関数として測定された。ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)中の4重量%の2:1PGA/TMCの溶液から4層の電界紡糸試料を調製した。Elmarco NS Lab 500電界紡糸ユニットを使用してこの溶液から繊維を紡糸し、続いて120℃で5分間保温して冷結晶化した。金属プレート上に2:1PGA/TMCナノ繊維の薄い層を電界紡糸することによって第1層を作製した。層の厚みを増すために追加の溶液を添加し、さらに3層の電界紡糸2:1PGA/TMC繊維を堆積した。結果生じる試料は総計で4層の電界紡糸層から構成された。繊維の直径は100nm未満から約1.5ミクロン超までの範囲であった。45kGyの線量のeビームを用いて各試料に照射を行った(Sterigenics社、コロナ、カリフォルニア州)。実施例2に従って試験され、結果が図18に示される。この材料の比表面積はBETにより測定され、約4.3m2/gであることが分かった。
2:1PGA/TMCを米国特許第6165217号明細書に従って調製した。そのウェブを、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に封入した。その後、45kGyの標的ガンマ線量でその試料をガンマ照射した。放射線照射を受けた材料のクーポンを実施例3に従って試験した。スーパーオキシドと一重項酸素の両方に起因するシグナルを図19に示されているように測定した。
エチレンオキシド滅菌した非放射線照射半結晶性加水分解性高分子材料(グループA)を次のように調製した。2:1PGA/TMC共重合体ウェブを米国特許第6165217号明細書に従って調製し、120℃で一晩真空乾燥し、前記重合体の非制御性早期加水分解を最小にするために乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に包装した。そのウェブから名目上1cmのウェブディスクを切り取り、次に乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に再包装した。クーポンを滅菌するためにそれらのクーポンをエチレンオキシド(EO)透過性包装の中に移し、滅菌に充分なエチレンオキシド曝露(300分のEO曝露)(Nelson Labs社、ソルトレイクシティ、ユタ州)の対象とした。その材料を受け取り、後で使用するために必要になるまで、乾燥剤パック(Minipak、Multisorb Technologies社、バッファロー、ニューヨーク州)を含む空気/酸素不浸透性の重合体包装の中に再包装した。
Claims (16)
- 活性酸素種を発生することができる生体適合性器具であって、前記生体適合性器具の少なくとも一部が安定化フリーラジカルを含む少なくとも2種類の加水分解性半結晶性重合体を含む被覆を備え、
前記生体適合性器具が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして、
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする前記生体適合性器具。 - 活性酸素種の発生を可能にする生体適合性複合物であって、異なる活性酸素種発生プロファイルを有する第1加水分解性半結晶性高分子材料と第2加水分解性半結晶性高分子材料を含み、前記第1高分子材料と前記第2高分子材料のうちの少なくとも一方が安定化フリーラジカルを含み、
前記生体適合性複合物が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして、
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする前記生体適合性複合物。 - 前記生体適合性複合物が水性媒体と接触すると活性酸素種産生の初期バーストと長期にわたる活性酸素種産生をもたらすように構成されている、請求項2に記載の生体適合性複合物。
- 前記第1高分子材料が前記第2高分子材料と異なる加水分解速度を有する、請求項2に記載の生体適合性複合物。
- 前記第1高分子材料が前記第2高分子材料と異なる程度の結晶化度を有する、請求項2に記載の生体適合性複合物。
- 前記第1高分子材料と前記第2高分子材料がそれぞれ安定化フリーラジカルを含む、請求項2に記載の生体適合性複合物。
- 前記第1高分子材料が前記第2高分子材料と異なる量の安定化フリーラジカルを含む、請求項6に記載の生体適合性複合物。
- 前記第1高分子材料と前記第2高分子材料のうちの少なくとも一方が生体吸収性である、請求項2に記載の生体適合性複合物。
- 前記生体吸収性重合体が、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(セバシン酸)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)などのポリ(ヒドロキシアルカノエート)、これらの重合体のいずれかの共重合体及びそれらの重合体の混合物からなる群より選択される、請求項8に記載の生体適合性複合物。
- 少なくとも2種類の加水分解性半結晶性高分子材料からなる混合物を含み、前記混合物が安定化フリーラジカルを含む、活性酸素種発生が強化された生体適合性材料であって、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして、
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする生体適合性材料。 - (a)少なくとも2種類の加水分解性半結晶性高分子材料を混合することによって混合物を作製すること、及び
(b)前記混合物に所与の放射線線量の電離放射線を照射して前記混合物の中に安定化フリーラジカルを作り出すこと
によって活性酸素種発生が強化された生体適合性材料を作製する方法であって、
酸素含有水性媒体に曝露されると前記混合物によって産生される活性酸素種の量が、所与の放射線線量の電離放射線に照射された前記の少なくとも2種類の個々の加水分解性半結晶性高分子材料によって産生される活性酸素種の加重平均よりも多いことを特徴とし、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして、
前記加水分解性半結晶性高分子材料が50kGy未満の異なる線量の電離放射線に照射済みであることを特徴とする前記方法。 - 基材、及び少なくとも2種類の半結晶性加水分解性高分子材料を含む、スーパーオキシドを放出することができる生体適合性材料であって、前記高分子材料は前記基材の少なくとも一部と接触しており、
前記半結晶性加水分解性高分子材料の少なくとも1つが安定化フリーラジカルを含み、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする、生体適合性材料。 - 基材、及び少なくとも2種類の半結晶性加水分解性高分子材料を含む、スーパーオキシドを放出することができる生体適合性材料であって、前記高分子材料は前記基材の少なくとも一部と接触しており、
前記半結晶性加水分解性高分子材料の少なくとも1つが安定化フリーラジカルを含み、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする、生体適合性材料。 - (a)少なくとも2種類の半結晶性加水分解性重合体であって、安定化フリーラジカルを含む前記重合体、及び
(b)少なくとも1つの治療活性薬剤
を含む生体適合性材料であって、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして、
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする生体適合性材料。 - (a)少なくとも2種類の半結晶性加水分解性重合体であって、安定化フリーラジカルを含む前記重合体、及び
(b)少なくとも1つの治療活性薬剤
を含む生体適合性材料であって、
前記生体適合性材料が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、そして
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする生体適合性材料。 - 安定化フリーラジカルを含む少なくとも2種類の半結晶性加水分解性高分子材料を含む、哺乳類動物において血管形成を刺激するための医療器具であって、
前記医療器具が水性媒体と接触すると活性酸素種の多相性発生を可能にし、
結晶質融解エンタルピー当たりの安定化フリーラジカルの濃度が10単位を超えることを特徴とする医療器具。
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