JP6178407B2 - 抗炎症薬 - Google Patents
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Description
〔一般式(1)において、Wは下記一般式(2)〜(4)のいずれかによって示される基を、Xは下記一般式(5)〜(8)のいずれかによって示される基をそれぞれ表すか、あるいはWとXとの組み合わせであるW−Xは下記一般式(9)で示される基を表し、Yは下記一般式(10)〜(12)のいずれかによって示される基を、Zは下記一般式(13)〜(21)のいずれかによって示される基をそれぞれ表すか、あるいはYとZとの組み合わせであるY−Zは下記一般式(22)〜(24)のいずれかで示される基を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR3;
−COOR4;
−CONR5R6;
−PO(OR7)(OR8);または
−SO2R9を表し、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R7およびR8は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
R10、R11およびR12は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、水素原子または−OQ1を表し、
Q1は、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR16;
−COOR17;
−CONR18R19;
−PO(OR20)(OR21);または
−SO2R22を表し、
R16、R17、R18、R19およびR22は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R20およびR21は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR23;
−COOR24;
−CONR25R26;
−PO(OR27)(OR28);または
−SO2R29を表し、
R23、R24、R25、R26およびR29は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R27およびR28は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。)〕
また、Xとしては一般式(5)で示されるものが、Yとしては一般式(10)で示されるものが、Zとしては一般式(13)、(14)および(15)のいずれかで示されるものが挙げられる。
さらに、本発明において、一般式(2)または(3)において、R1が水素原子を表すものを例示することができる。
一般式(1)、及び式(1)中の置換基(W、X、およびWとXとの組み合わせであるW−X、並びにY、Z、およびYとZとの組み合わせであるY−Z)の定義は前記と同様である。
本発明の機能性食品に含まれるキサントフィル化合物としては、ゼアキサンチン、α-クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、アステロイデノン、アドニキサンチンおよびルテイン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つが挙げられる。
本発明において、「キサントフィル」は、抗皮膚炎作用を有し皮膚炎の治療に有効である限り特に限定されるものではない。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR3;
−COOR4;
−CONR5R6;
−PO(OR7)(OR8);または
−SO2R9を表し、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R7およびR8は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
R10、R11およびR12は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、水素原子または−OQ1を表し、
Q1は、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR16;
−COOR17;
−CONR18R19;
−PO(OR20)(OR21);または
−SO2R22を表し、
R16、R17、R18、R19およびR22は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R20およびR21は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR23;
−COOR24;
−CONR25R26;
−PO(OR27)(OR28);または
−SO2R29を表し、
R23、R24、R25、R26およびR29は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R27およびR28は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
従って、例えば「C1−20」のときの鎖状の基は、構成炭素原子数が1から20の直鎖または分枝鎖を意味する。また、環状の基は、環の構成炭素員数が1から20の環状基を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基は、総炭素原子数が1から20の基を意味する。
他の炭素原子数の表示のときも上記と同様である。
「置換基を有していてもよい」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−8シクロアルコキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C2−7アシルまたはC2−7アルコキシカルボニルなどを挙げることができる。
ただし、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C3−8シクロアルコキシ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、C2−7アシル基およびC2−7アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい。
(置換基群:ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオ基。)
「3〜20員非芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(オキサニル)、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられる。
「シリル基」とは、−Si(R30)3示される基を意味する。
R30は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基を表す。シリル基は、例えば−SiH3である。
さらに、本発明においては、一般式(2)または(3)において、R1が水素原子を表すものがさらに好ましい。
アドニキサンチンの製造方法を以下に示す。 本発明に用いる細菌としては、キサントフィル化合物を産生する細菌であれば何ら限定されないが、好ましくはParacoccus属、Sphingomonas属、Brevundimonas属またはErythrobacter属に属する細菌が用いられ、中でもParacoccus属に属する細菌が好ましい。Paracoccus属に属する細菌の中では、Paracoccus carotinifaciens、Paracoccus marcusii、Paracoccus haeundaensisおよびParacoccus zeaxanthinifaciensが好ましく用いられ、特にParacoccus carotinifaciensが好ましく用いられる。Paracoccus属に属する細菌の具体的な菌株の例として、Paracoccus carotinifaciens E−396株(FERM BP−4283)およびParacoccus属細菌A−581−1株(FERM BP−4671)が挙げられ、これらの変異株も本発明に好ましく用いられる。
他のキサントフィル化合物産生細菌であるParacoccus marcusii DSM 11574株、Paracoccus属細菌N-81106株、Paracoccus haeundaensis BC 74171株、Paracoccus属細菌 A-581-1株、Paracoccus zeaxanthinifaciens ATCC 21588株、およびParacoccus sp. PC-1株の16SリボソームRNAの塩基配列との相同性は、それぞれ99.7%、99.7%、99.6%、99.4%、95.7%、および95.4%であり、これらは分類学上極めて近縁な菌株であることが分かる。従って、これらの菌株はキサントフィル化合物を産生する細菌として一つのグループを形成しているといえる。よって、これらの菌株は本発明に好ましく用いられ、キサントフィル化合物を効率的に産生することができる。
例えば、特開2010-172293の方法に従い、キサントフィル化合物産生細菌を培養し、菌
体(培養物)を作製する。
公知技術に基づき、培養が終了した菌体培養液等の培養物から培地成分のみを取り除く。その後、ドラムドライヤーにて菌体を乾燥させてもよい。乾燥方法としては、ドラムドライヤーの他、スプレードライ、造粒型スプレードライ、凍結乾燥等を用いることができる。以下、詳細に記載する。
分離に供する培養物の温度は、通常行われる温度であれば特に制限はないが、好ましくは0℃〜90℃、より好ましくは2℃〜75℃、さらに好ましくは4℃〜60℃である。
抽出は、以下に示すように当業者であれば公知技術に基づき実施することができる。例えば、(i)〜(iii)の方法が挙げられるが、これに限定されるわけではない。
(i) 特許第4969370号に記載の方法による高温エタノール抽出。
(ii) 50℃のアセトンに菌体を入れ、2時間懸濁(または常温6時間)したのち、ろ過。続いて、溶媒を除去し、乾燥させる(公知技術)。
(iii) 常温クロロホルム溶液に菌体をいれ、3時間懸濁した後、ろ過。続いて、溶媒を除去し、乾燥させる(公知技術)。
本発明の経口投与剤である皮膚炎の治療剤(以下、「本発明の治療剤」ともいう)は、抗皮膚炎作用を有する本発明のキサントフィル化合物を有効成分として含むものである。本発明の治療剤において、抗皮膚炎作用を有するキサントフィル化合物は、好ましくはゼアキサンチン、α−クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、アステロイデノン、アドニキサンチンまたはルテインであり、より好ましくはアドニキサンチンである。本発明の治療剤に含まれる抗皮膚炎作用を有するキサントフィル化合物には、その薬学的に許容される塩、光学異性体、エステル体、またはグルコシド体などが含まれる。
本発明の機能性食品は、上記一般式(1)で示されるキサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有するものであり、抗皮膚炎作用を有することから、特に機能性食品(サプリメント、健康食品を含む)として使用される。
コーン油50mLに対し、0.03gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のアドニキサンチン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのアドニルビンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のアドニルビン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのα-クリプトキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のα-クリプトキサンチン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのβ-クリプトキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のβ-クリプトキサンチン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのルテインを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のルテイン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのアステロイデノンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のアステロイデノン・コーン油液50mLを得た。
オリーブ油50mLに対し、0.15gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤薬としての赤色のアドニキサンチン含有オリーブ油50mLを得た。
キャノーラ油50mLに対し、0.15gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、健康食品としての赤色のアドニキサンチン含有キャノーラ油50mLを得た。
スクアレン50mLに対し、0.15gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、健康食品としての赤色のアドニキサンチン含有スクアレン50mLを得た。
乳酸カルシウム175mg、グリセロリン酸カルシウム175mg、重炭酸ナトリウム250mg、アスパラギン酸カルシウム0.5mg、コロイド状二酸化ケイ素12mg、コーンスターチ15mg、デキストロース10mg、マルトデキストリン3mg、マンニトール6mg、プレゼラチン化デンプン3mg、アドニキサンチン6mgを完全に混和させた後、打錠し、健康食品用錠剤として10mgの錠剤を得た。
乳酸カルシウム175mg、グリセロリン酸カルシウム175mg、重炭酸ナトリウム250mg、アスパラギン酸カルシウム0.5mg、コロイド状二酸化ケイ素12mg、コーンスターチ15mg、デキストロース10mg、マルトデキストリン3mg、マンニトール6mg、プレゼラチン化デンプン3mg、ゼアキサンチン6mgを完全に混和させた後、打錠し、健康食品用錠剤として10mgの錠剤を得た。
乳酸カルシウム175mg、グリセロリン酸カルシウム175mg、重炭酸ナトリウム250mg、アスパラギン酸カルシウム0.5mg、コロイド状二酸化ケイ素12mg、コーンスターチ15mg、デキストロース10mg、マルトデキストリン3mg、マンニトール6mg、プレゼラチン化デンプン3mg、β-クリプトキサンチン6mgを完全に混和させた後、打錠し、健康食品用錠剤として10mgの錠剤を得た。
<Paracoccus中のキサントフィル化合物の分離方法>
(1)Paracoccus生菌体からの濃縮乾固品の製造
キサントフィル化合物産生細菌を定法に従い培養した。培養が終了した培養物から遠心操作によってある程度上清を除いた生菌体100gを抽出工程に用いた。生菌体100gにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(i)と菌体(i)とに分離した。菌体(i)にさらにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(ii)と菌体(ii)とに分離した。さらに、菌体(ii)に同様の操作に行い、抽出液(iii)と菌体(iii)を得た。抽出液(i)〜(iii)を混合し、全抽出液約1.5Lを得た。得られた全抽出液を水と油分が分離するまでエバポレーター濃縮した後、ヘキサン・クロロホルム1:1溶液100mLを添加し、分液操作により有機溶媒層と水層とに分離した。有機溶媒層を40℃以下でエバポレーター濃縮し、濃縮乾固品を得た。エバポレーター濃縮の際、水分が残存するようであれば、エタノールを少量加え、50℃で共沸させて取り除いた。
上記(1)と同様に培養が終了した培養物から培地成分のみを取り除いた後、菌体を乾燥させて乾燥菌体を得た。得られた乾燥菌体に菌体が湿る程度の水分を添加したものを抽出工程に用いた(100g)。アセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(iv)と菌体(iv)とに分離した。菌体(iv)にさらにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(v)と菌体(v)とに分離した。抽出液(iv)〜(v)を混合し、全抽出液を得た。全抽出液から上記(1)と同様の方法により、濃縮乾固品を得た。
濃縮乾固品を、定法(JP2009−019935)に従い、テトラヒドロフランにて溶解した後、高速液体クロマト装置(HPLC)を用いてキサントフィル化合物の分取を行った。
アドニキサンチン(ADX)の抗皮膚炎作用、特に抗アトピー性皮膚炎作用に関する有効性についての非臨床試験として、アトピー性皮膚炎罹患NCマウスにアドニキサンチンを28日間経口投与し、期間中後述する検査により病変の変化および副作用(体重減少)を調べた。
(1)投与液(被験物質)
アドニキサンチン(ADX)粉末にコーン油を加えて懸濁し、それぞれ0.0002mg/mL、0.02mg/mL、0.2mg/mLの濃度となるように3種の投与液を調製した。陰性対照としてはアドニキサンチンを含まないコーン油を用いた。
試験には8週齢の雌:NCマウス70匹(NC/Nga Tnd Crlj系統)を用い、NCマウスにアトピー性皮膚炎を発症させるダニ抗原のビオスタ(登録商標)AD(株式会社ビオスタ)を投与した。これらのマウスについて、被験物質投与前に測定する体重、皮膚炎スコア及び血中総IgE量に基づいて32匹を選択し、完全無作為抽出法により各群の平均体重及び皮膚炎スコアが可能な限り等しくなるよう4群に割り当てた。また完全陰性対照区として、アトピー性皮膚炎を発症させないNCマウス(無処置マウス)に対しても投与を行った。無処置マウスについては、被験物質投与開始直前に測定する体重に基づいて10匹を選択し、コンピュータを用いた完全無作為抽出法により各群の平均値が等しくなるよう2群に割り当てた。
各実験群について、投与物質、その濃度、および1日(1回)当たりの投与液量を表6に示す。投与は、ディスポーザブルシリンジ及び経口ゾンデを用い、28日間(被験物質の投与開始日を1日目と起算)行った。
体重測定:試験期間中は週1回体重を測定した。
病変観察:ビオスタAD投与前、ビオスタAD投与8日目、被験物質投与前(ビオスタAD投与15日目)、被験物質投与8、15、22及び29日目に皮膚病変の観察を行った。観察は耳介部、頭部、頸背部の各部位について、症状の程度を軽度1点、中度2点、重度3点でスコア化し、合計のスコアで評価した。また、皮膚病変の観察と同時に写真撮影を行った。
測定値は平均値±標準誤差で表した。統計解析には、Excel 2003及びExcel 2004(マイクロソフト株式会社)、StatLight(登録商標)(ユックムス株式会社)を使用し、有意水準は5%未満とした。
(1)皮膚病変スコア
各実験群について、皮膚病変スコアの平均値および標準偏差を表7に示す。
各群における投与15日目および期間終了後の血中IgE値について、投与前値を100とした相対値を表8に示す。表8中、「カロテノイドX」はアドニキサンチンを示す。
なお、無処置区に関しては、アトピー性皮膚炎を発症していないため、IgEの増加がほとんど見られなかった。
被験物質の副作用判定として、体重を測定した。測定結果を表9に示す。また、試験開始時からの体重増減結果を表10に示す。
試験例2は、試験例1で採取した対照群(コーン油投与群)およびアドニキサンチン(ADX)投与群の皮膚組織について、ヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)、ギムザ染色、各種免疫染色下での病理組織検査を行い、その結果より、病理組織学的にアドニキサンチンの抗皮膚炎効果を検討することを目的として実施した。
・頚背部皮膚採取、凍結切片作製:3枚×16匹
(a) CD4免疫組織化学:CD4陽性ヘルパーT細胞カウント
(b) IgE免疫組織化学:IgE陽性細胞カウント
(c) F4/80免疫組織化学:F4/80陽性マクロファージカウント
・パラフィン切片作製:2枚×16匹
(d) HE染色:病理所見評価
(e) Giemsa染色:肥満細胞カウント
A.ヘマトキシリン・エオジン(H.E.)染色、ギムザ染色
(1)対象皮膚組織:試験例1において採取したNCマウス頚背部皮膚を10%中性緩衝ホルマリン固定し、病理組織学的検査に供した。具体的には、頚背部皮膚のうち、半分を10%中性緩衝ホルマリンで固定後、常法に従ってパラフィン包埋し、厚さ約3μmのパラフィン切片を2枚作製した。パラフィン切片はH.E.染色またはギムザ染色を行った。表11は群構成を表す。
頚背部の皮膚を常法に従って切り出し、パラフィン包埋、薄切した後、ヘマトキシリン・エオジン(H.E.)染色またはギムザ染色を行い、病理組織標本を作製した。
H.E.染色標本について病理組織学的診断を行った。ギムザ染色標本について、1視野(倍率:×400)当たりの肥満細胞を計測した。
対照群(コーン油)とアドニキサンチン(ADX)群との間の統計学的な有意差検定を行い、有意水準を5%及び1%とした。全ての病理組織学的所見は、程度のある病変であったため、Wilcoxon検定(両側)にて統計解析を行った。
(1)対象皮膚組織
試験例1において採取したNCマウス頚背部皮膚を、病理組織学的検査に供した。表12は群構成を表す。
頚背部皮膚のうち、中央部の半分をOCTコンパウンドに包埋後、凍結保存し、厚さ約6μmの凍結切片を作製した。凍結切片は、
Anti-CD4(Rat monoclonal(GK1.5), sc-13573, Santa Cruz Biotechnology inc., ×200希釈)、
Anti-F4/80(Rat monoclonal(3H21113), sc-71088, Santa Cruz Biotechnology inc., x200希釈)又は
Mouse IgE Antibody(FITC Conjugated, A90-115F, Bethyl Laboratories Inc., ×2000希釈)
を用いた免疫組織化学染色を行った。具体的には、Anti-CD4及びAnti-F4/80はABC法(VECTASTAIN ABC Kit Elite, Code No. PK-6104, Vector Laboratories, Inc.)で行い、Anti-IgEは直接法で行った。
免疫染色標本について、強拡大5視野の陽性細胞数を計測した。
免疫染色標本における陽性細胞数について、対照群及びADX群の2群間でF検定により分散に一様性が認められたため、Student t検定を行った。有意水準は5%及び1%とした。
A.H.E.染色およびギムザ染色
(1)病理学的所見
結果を表13に示す。コーン油(コントロール)区、ADX−1区、およびADX−2区において、表皮の痂皮形成、角化亢進、顆粒層肥厚または表皮の肥厚が認められ、真皮上層及び深層に細胞浸潤、真皮に乳頭腫及びメラノファージが認められた。したがって、これらの群において、接触性感作性皮膚炎の発症及びそれに伴う慢性掻爬行動による表皮の障害像及び真皮の乳頭腫症が確認された。ADX各群におけるこれらの症状の発生頻度・程度はコントロール区に比較して減少したが、統計学的な有意性は見られなかった。
(1)免疫染色陽性細胞計測
コントロール(A−1)のコーン油を100とした場合の測定結果の相対値を表15に示す。対照群と比較してADX(カロテノイドX)群はCD4陽性細胞数、F4/80陽性細胞数、およびIgE陽性細胞数において、有意な変化ではないが低値であった。
Claims (6)
- アドニキサンチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、経口アレルギー性皮膚炎治療剤。
- アレルギー性皮膚炎がアトピー性皮膚炎である、請求項1に記載の治療剤。
- 皮膚炎がIgEに起因するものである、請求項1または2に記載の治療剤。
- アドニキサンチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎抑制用食品組成物。
- アレルギー性皮膚炎がアトピー性皮膚炎である、請求項4に記載の食品組成物。
- 皮膚炎がIgEに起因するものである、請求項4または5に記載の食品組成物。
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