JP6173616B2 - Microneedle sheet and manufacturing method thereof - Google Patents

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Description

本発明は、マイクロニードルシート及びその製造方法に関する。   The present invention relates to a microneedle sheet and a manufacturing method thereof.

例えば医療分野において、目的の薬効を有する医薬成分を皮膚の内部に効率的に供給するため、経皮吸収システム（transdermal therapeutic systems；ＴＴＳ）が利用されている。経皮吸収システムは、例えば複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートを用いて構築することができる。このようなマイクロニードルシートは、例えば美容分野にも適用可能であり、近年では、皮膚や骨の主成分として哺乳類における全タンパク質の約３０％を占めるコラーゲンを、皮膚の内部に効率的に供給するために用いられる場合がある。   For example, in the medical field, transdermal therapeutic systems (TTS) are used to efficiently supply a medicinal component having a desired medicinal effect to the inside of the skin. The transdermal absorption system can be constructed using, for example, a microneedle sheet including a plurality of microneedles. Such a microneedle sheet is applicable to, for example, the cosmetic field, and in recent years, collagen, which accounts for about 30% of all proteins in mammals as a main component of skin and bone, is efficiently supplied to the inside of the skin. May be used for

コラーゲン含有マイクロニードルシートを形成するのに、生体内で容易に溶解して消失する性質を有する糖類を基材として用い、この基材中にコラーゲンを分散保持させる技術が、特開２００５−２７２３９８号公報（特許文献１）に開示されている。ここで、特許文献１で実際に用いられている糖類は、マルトース（実施例１〜７，１５〜２０）及びグルコース（実施例８〜１４）に限られている。しかし、単糖類や少糖類（ここでは二糖類）は、これを基材の構成材料として用いた場合に、脆くて十分な機械的強度を提供することができない場合がある。   Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-272398 uses a saccharide having a property of easily dissolving and disappearing in a living body as a base material to form a collagen-containing microneedle sheet and dispersing and holding collagen in the base material. It is disclosed in the gazette (patent document 1). Here, the saccharides actually used in Patent Document 1 are limited to maltose (Examples 1 to 7, 15 to 20) and glucose (Examples 8 to 14). However, monosaccharides and oligosaccharides (here, disaccharides) may be brittle and cannot provide sufficient mechanical strength when used as a constituent material of a substrate.

一方、例えば特開２０１０−９４４１４号公報（特許文献２）に開示されたヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の多糖類を基材として用いれば、機械的強度を高めることは可能ではある。しかし、発明者らの検討によれば、これらの基材材料とコラーゲンとを液相で混合したものを原料溶液としてマイクロニードルシートを製造すると、有効成分であるコラーゲンが複数のマイクロニードルに均一に分配されない場合があることが判明した。なお、このような課題は、基材として多糖類を用いる場合だけでなく、単糖類や少糖類を用いる場合にも生じ得る。   On the other hand, for example, if a polysaccharide such as hyaluronic acid or chondroitin sulfate disclosed in JP 2010-94414 A (Patent Document 2) is used as a substrate, it is possible to increase the mechanical strength. However, according to the study by the inventors, when a microneedle sheet is produced using a raw material solution obtained by mixing these base materials and collagen in a liquid phase, the active ingredient collagen is uniformly distributed into a plurality of microneedles. It has been found that there are cases where it is not distributed. Such a problem may occur not only when a polysaccharide is used as a base material but also when a monosaccharide or oligosaccharide is used.

特開２００５−２７２３９８号公報JP 2005-272398 A 特開２０１０−９４４１４号公報JP 2010-94414 A

マイクロニードルシートにおいて、複数のマイクロニードルの機械的強度及び均質性の両方を確保可能とすることが望まれている。また、複数のマイクロニードルの機械的強度及び均質性の両方を確保可能なマイクロニードルシートを得るのに適した製造方法の実現が望まれている。   In a microneedle sheet, it is desired to be able to ensure both the mechanical strength and homogeneity of a plurality of microneedles. In addition, it is desired to realize a manufacturing method suitable for obtaining a microneedle sheet that can ensure both mechanical strength and homogeneity of a plurality of microneedles.

発明者は、鋭意研究の結果、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等を基材材料とする場合に複数のマイクロニードルにコラーゲンが不均一に分配される原因が、基材材料とコラーゲンとを液相で混合した際に生じる塩析またはポリイオンコンプレックスにあることを見出した。コラーゲンが凝集して塊状となることで、マイクロニードルのサイズとの関係で、個々のマイクロニードルにコラーゲンが行き渡らなくなってしまうのである。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。   As a result of diligent research, the inventor has mixed the base material and collagen in a liquid phase because the cause of the uneven distribution of collagen among multiple microneedles when hyaluronic acid or chondroitin sulfate is used as the base material. It was found to be in the salting out or polyion complex produced during the process. Collagen aggregates into a lump so that the collagen does not reach the individual microneedles due to the size of the microneedles. The present invention has been made based on such knowledge.

本明細書において、塩析とは、コラーゲン水溶液中で、糖類の塩が水分子と水和して，コラーゲンと水和している水分子を奪い取るか、コラーゲンの電荷を糖類のもつ反対電荷で中和して溶質であるコラーゲンの溶解度が減少することによりコラーゲンが析出することをいう。また、ポリイオンコンプレックスとは、極性を持つ糖類とコラーゲンのイオン反応によって難溶性物質が形成されることをいう。   In this specification, salting out means that a salt of saccharide hydrates with water molecules in collagen aqueous solution and takes away water molecules that are hydrated with collagen, or the charge of collagen is the opposite charge of saccharide. Collagen is precipitated by neutralizing and reducing the solubility of collagen as a solute. The polyion complex means that a hardly soluble substance is formed by an ionic reaction between a polar saccharide and collagen.

本発明に係るマイクロニードルシートは、
複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、生体内溶解性を有する基材と、前記基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有し、
前記基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されている。The microneedle sheet according to the present invention,
A microneedle sheet comprising a plurality of microneedles,
The microneedle contains a base material having in vivo solubility, and collagen dispersed and held in the base material,
The base material is configured to include a saccharide that does not cause collagen salting out or a polyion complex when mixed with a collagen solution in a solution state.

この構成によれば、基材材料中にコラーゲンを分散保持させるために当該基材材料とコラーゲンとを液相で混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンを複数のマイクロニードルに均一に分配することができ、均質性を確保することができる。また、コラーゲンを保持する基材を糖類で構成するので、乾燥後における機械的強度や生体内溶解性を確保することができる。これにより、マイクロニードルの先端を皮膚組織に刺入することができ、その後の基材の溶解により、コラーゲンを皮膚の内部に均一かつ効率的に供給することができる。   According to this configuration, even when the base material and collagen are mixed in a liquid phase in order to disperse and hold the collagen in the base material, collagen salting out or polyion complex does not occur. Therefore, collagen can be uniformly distributed to a plurality of microneedles, and homogeneity can be ensured. Moreover, since the base material which hold | maintains collagen is comprised with saccharides, the mechanical strength after a drying and in-vivo solubility can be ensured. As a result, the tip of the microneedle can be inserted into the skin tissue, and collagen can be uniformly and efficiently supplied into the skin by subsequent dissolution of the base material.

以下、本発明に係るマイクロニードルシートの好適な態様について説明する。但し、以下に記載する好適な態様例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。   Hereinafter, the suitable aspect of the microneedle sheet | seat which concerns on this invention is demonstrated. However, the scope of the present invention is not limited by the preferred embodiments described below.

１つの態様として、前記基材を構成する糖類が、多糖類であると好適である。   As one aspect, it is preferable that the saccharide constituting the substrate is a polysaccharide.

この構成によれば、コラーゲンを保持する基材を単糖類や少糖類で構成する場合に比べて、乾燥後に機械的強度の高いマイクロニードルを形成することができる。これにより、マイクロニードルの先端を皮膚組織に確実性高く刺入することができる。   According to this structure, compared with the case where the base material which hold | maintains collagen is comprised with a monosaccharide or oligosaccharide, a microneedle with high mechanical strength can be formed after drying. Thereby, the tip of the microneedle can be inserted into the skin tissue with high certainty.

１つの態様として、前記基材を構成する多糖類が、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物であると好適である。   As one aspect, it is preferable that the polysaccharide constituting the base material is pullulan, dextran, tamarind gum, or a mixture of two or more thereof.

この構成によれば、これらの材料を用いて基材を構成することで、コラーゲンが均一に分配され、かつ、乾燥後に優れた機械的強度を示し、かつ、生体内で容易に溶解するマイクロニードルを適切に形成することができる。   According to this configuration, by forming a base material using these materials, microneedles that uniformly distribute collagen, exhibit excellent mechanical strength after drying, and are easily dissolved in vivo. Can be formed appropriately.

１つの態様として、前記基材を構成する糖類が、非イオン性の官能基のみを有すると好適である。   As one aspect, it is preferable that the saccharide constituting the substrate has only a nonionic functional group.

この構成によれば、基材材料としての糖類が溶媒中に溶解したときに、当該糖類が有する官能基に由来してイオンが遊離することがない。このため、その溶媒中で基材材料とコラーゲンとを混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンを複数のマイクロニードルに均一に分配することができ、均質性を確保することができる。   According to this structure, when saccharide | sugar as a base material melt | dissolves in a solvent, it originates in the functional group which the said saccharide has, and ion does not release | release. Therefore, even when the base material and collagen are mixed in the solvent, collagen salting out or polyion complex does not occur. Therefore, collagen can be uniformly distributed to a plurality of microneedles, and homogeneity can be ensured.

１つの態様として、前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであると好適である。   As one aspect, it is preferable that the collagen is a synthetic collagen obtained by chemical synthesis.

この構成によれば、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来の天然コラーゲンを用いる場合に比べて、抗原性や病原性に関するリスクを低く抑えることができる。また、例えば魚由来の天然コラーゲンを用いる場合とは異なり、原料臭を除去するための工程を不要とすることができる。また、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて耐熱性が高いので、立体構造を維持させつつ高温乾燥を行うことができ、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。その際、乾燥温度によっては、マイクロニードルシートの殺菌を合わせて行うことができ、安全性を高めることができる。さらに、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて対コラゲナーゼ耐性に優れているので、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、生体内においても立体構造を安定な状態で維持することができる。   According to this configuration, for example, the risk relating to antigenicity and pathogenicity can be kept lower than when natural collagen derived from mammals such as cows and pigs is used. In addition, unlike the case of using natural collagen derived from fish, for example, a process for removing the raw material odor can be eliminated. In addition, since synthetic collagen has higher heat resistance than natural collagen, it can be dried at a high temperature while maintaining a three-dimensional structure, and the cycle time can be shortened by shortening the drying time. At that time, depending on the drying temperature, the microneedle sheet can be sterilized together, and safety can be improved. Furthermore, since synthetic collagen is superior in resistance to collagenase as compared with natural collagen, it is less susceptible to degradation by collagenase and can maintain a three-dimensional structure in a stable state in vivo.

本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法は、
コラーゲンと、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成される基材材料と、を溶媒中に溶解させて原料溶液を得る工程と、
前記原料溶液を用いて、マイクロニードル前駆体を形成する工程と、
前記マイクロニードル前駆体を乾燥する工程と、
を含む。The method for producing a microneedle sheet according to the present invention includes:
A step of obtaining a raw material solution by dissolving collagen and a base material comprising a saccharide that does not produce collagen salting out or a polyion complex when mixed with the collagen solution in a solution state; ,
Using the raw material solution to form a microneedle precursor;
Drying the microneedle precursor;
including.

この構成によれば、液相中でコラーゲンと特定の糖類を含む基材材料とを混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンが均一に分散した原料溶液を得ることができる。この原料溶液を用いてマイクロニードル前駆体を形成することで、マイクロニードル前駆体の全体にコラーゲンを均一に分配することができ、得られるマイクロニードルシートの均質性を確保することができる。   According to this configuration, even when collagen and a base material containing a specific saccharide are mixed in the liquid phase, collagen salting out or polyion complex does not occur. Therefore, a raw material solution in which collagen is uniformly dispersed can be obtained. By forming a microneedle precursor using this raw material solution, collagen can be uniformly distributed throughout the microneedle precursor, and the homogeneity of the resulting microneedle sheet can be ensured.

以下、本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法の好適な態様について説明する。但し、以下に記載する好適な態様例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。   Hereinafter, the suitable aspect of the manufacturing method of the microneedle sheet | seat which concerns on this invention is demonstrated. However, the scope of the present invention is not limited by the preferred embodiments described below.

１つの態様として、前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであり、前記乾燥する工程において、前記原料溶液を５０℃以上１００℃以下の温度で乾燥すると好適である。   In one embodiment, the collagen is a synthetic collagen obtained by chemical synthesis, and in the drying step, the raw material solution is preferably dried at a temperature of 50 ° C. or higher and 100 ° C. or lower.

この構成によれば、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来の天然コラーゲンを用いる場合に比べて、抗原性や病原性に関するリスクの低いマイクロニードルシートを得ることができる。また、例えば魚由来の天然コラーゲンを用いる場合とは異なり、原料臭を除去するための工程を不要とすることができる。また、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて耐熱性が高いので、５０℃以上の温度の高温乾燥を行いつつ、合成コラーゲンの立体構造を維持させることができ、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。その際、乾燥温度によっては、マイクロニードルシートの殺菌を合わせて行うことができ、安全性を高めることができる。さらに、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて対コラゲナーゼ耐性に優れているので、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、生体内においても立体構造を安定な状態で維持することができる。   According to this configuration, it is possible to obtain a microneedle sheet having a low risk relating to antigenicity and pathogenicity as compared with the case where natural collagen derived from mammals such as cows and pigs is used. In addition, unlike the case of using natural collagen derived from fish, for example, a process for removing the raw material odor can be eliminated. In addition, since synthetic collagen has higher heat resistance than natural collagen, it can maintain the three-dimensional structure of synthetic collagen while performing high-temperature drying at a temperature of 50 ° C. or higher, and shorten the cycle time by shortening the drying time. be able to. At that time, depending on the drying temperature, the microneedle sheet can be sterilized together, and safety can be improved. Furthermore, since synthetic collagen is superior in resistance to collagenase as compared with natural collagen, it is less susceptible to degradation by collagenase and can maintain a three-dimensional structure in a stable state in vivo.

本発明のさらなる特徴と利点は、図面を参照して記述する以下の例示的かつ非限定的な実施形態の説明によってより明確になるであろう。   Further features and advantages of the present invention will become more apparent from the following description of exemplary and non-limiting embodiments described with reference to the drawings.

実施形態に係るマイクロニードルシートの断面図Sectional drawing of the microneedle sheet | seat which concerns on embodiment 原料溶液調製工程を示す模式図Schematic diagram showing the raw material solution preparation process 前駆体形成工程の一例を示す断面図Sectional drawing which shows an example of a precursor formation process 前駆体形成工程の一例を示す断面図Sectional drawing which shows an example of a precursor formation process 成形型の断面図Cross section of mold 前駆体形成工程の一例を示す断面図Sectional drawing which shows an example of a precursor formation process 乾燥工程の一例を示す断面図Sectional drawing which shows an example of a drying process 取出工程の一例を示す断面図Sectional view showing an example of extraction process

マイクロニードルシート及びその製造方法の実施形態について説明する。本実施形態のマイクロニードルシート１は、コラーゲンを含有する複数のマイクロニードル３を備えるシートである。このマイクロニードルシート１は、マイクロニードル３の先端を皮膚組織に刺入して、美容成分の一種であるコラーゲンを、例えばヒトの皮膚の内部に効率的に供給するために用いられる。   An embodiment of a microneedle sheet and a manufacturing method thereof will be described. The microneedle sheet 1 of this embodiment is a sheet provided with a plurality of microneedles 3 containing collagen. The microneedle sheet 1 is used for inserting the tip of the microneedle 3 into the skin tissue and efficiently supplying collagen, which is a kind of cosmetic component, into the human skin, for example.

図１に示すように、マイクロニードルシート１は、シート状の基体２と、この基体２から突出する複数のマイクロニードル３とを備えている。複数のマイクロニードル３は、基体２の一方側の面において、規則的（例えば格子状、ハニカム状、又は千鳥状等）に配列されている。基体２とマイクロニードル３とは、異なる材料を用いて別部材として構成されても良いし、共通の材料を用いて一体的に構成されても良い。図示の例では、後者が採用され、基体２とマイクロニードル３とが一体的に構成されている。基体２の厚みは、シート全体の機械的強度が確保可能であり、かつ、皮膚の形状に応じて柔軟に変形可能なように、例えば２０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは３０μｍ以上１００μｍ以下に設定されると良い。   As shown in FIG. 1, the microneedle sheet 1 includes a sheet-like base 2 and a plurality of microneedles 3 protruding from the base 2. The plurality of microneedles 3 are regularly arranged on one surface of the substrate 2 (for example, a lattice shape, a honeycomb shape, a staggered shape, or the like). The base body 2 and the microneedle 3 may be configured as separate members using different materials, or may be configured integrally using a common material. In the illustrated example, the latter is adopted, and the base 2 and the microneedle 3 are integrally formed. The thickness of the substrate 2 is set to, for example, 20 μm or more and 500 μm or less, preferably 30 μm or more and 100 μm or less so that the mechanical strength of the entire sheet can be secured and can be flexibly deformed according to the shape of the skin. And good.

なお、基体２とマイクロニードル３とが別部材とされる場合には、基体２は柔軟性を有する材料で構成されることが好ましく、例えば紙類、樹脂フィルム、及び不織布等を例示することができる。   In addition, when the base body 2 and the microneedle 3 are separate members, the base body 2 is preferably made of a material having flexibility, and examples thereof include papers, resin films, and nonwoven fabrics. it can.

マイクロニードル３は、生体内溶解性を有する基材と、基材中に分散保持されたコラーゲンとを構成材料として含有する。本実施形態において、コラーゲンは、天然コラーゲン及び合成コラーゲンの両方を含む。天然コラーゲンは、動物の生体内に存在するタンパク質の１つであり、皮膚や骨の主成分として哺乳類における全タンパク質の約３０％を占めるタンパク質である。天然コラーゲンとしては、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来のものや、魚由来のものを好ましく用いることができる。天然コラーゲンは３重らせん構造を有することが知られており、この３重らせん構造が高い保水性をもたらすことで、コラーゲンは本実施形態のマイクロニードルシート１における美容成分として機能する。   The microneedle 3 contains a base material having in vivo solubility and collagen dispersed and held in the base material as constituent materials. In this embodiment, the collagen includes both natural and synthetic collagen. Natural collagen is one of the proteins present in the living body of animals and is a protein that occupies about 30% of the total protein in mammals as the main component of skin and bone. As natural collagen, for example, those derived from mammals such as cows and pigs, and those derived from fish can be preferably used. Natural collagen is known to have a triple helical structure, and this triple helical structure provides high water retention, so that the collagen functions as a cosmetic component in the microneedle sheet 1 of the present embodiment.

美容成分のコラーゲンとしては、上記のような天然コラーゲンを用いても良いが、化学合成によって得られた合成コラーゲンを用いることが好ましい。合成コラーゲンとしては、例えば下記の式（１）
-(Pro-Y-Gly)n- ・・・式（１）
で表されるコラーゲン様ポリペプチド又はその誘導体を例示することができる。ここで、式（１）において、ＹはPro又はHypを表し、ProはＬ−プロリン残基を表し、HypはＬ−ヒドロキシプロリン残基を表し、Glyはグリシン残基を表す。好適な一例として、化粧品原料の国際命名法（International Nomenclature of Cosmetic Ingredients）に基づくＩＮＣＩ名が「Poly (Tripeptide-6)」である、
-(Pro-Hyp-Gly)n- ・・・式（２）
を例示することができる。Natural collagen as described above may be used as the cosmetic component collagen, but synthetic collagen obtained by chemical synthesis is preferably used. As synthetic collagen, for example, the following formula (1)
-(Pro-Y-Gly) n -Formula (1)
Can be exemplified by the collagen-like polypeptide represented by Here, in Formula (1), Y represents Pro or Hyp, Pro represents an L-proline residue, Hyp represents an L-hydroxyproline residue, and Gly represents a glycine residue. As a suitable example, the INCI name based on the international nomenclature of Cosmetic Ingredients is “Poly (Tripeptide-6)”.
-(Pro-Hyp-Gly) n -... Formula (2)
Can be illustrated.

このような合成コラーゲンも、３重らせん構造を有しており、天然コラーゲンと同様の美容効果を発揮することが確認されている。また、非動物由来の合成コラーゲンは、動物由来の天然コラーゲンと比較して、以下の点で有利である。第１に、ウイルス又は病原性タンパク質等の混入の心配がないため、マイクロニードルシート１における美容成分として用いる場合の安全性が高い。第２に、アレルギーの原因となるテロペプチド（抗原性部位）がないため、安心して使用できる。第３に、無臭であるため、原料臭を除去するための工程を要することなく不快感なく使用できる。第４に、耐熱性が高く、比較的高温条件下でも３重らせん構造が維持される。第５に、対コラゲナーゼ耐性に優れているため、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、皮膚に適用した際にも３重らせん構造が安定的に維持される。   Such synthetic collagen also has a triple helical structure, and it has been confirmed that it exhibits the same cosmetic effect as natural collagen. In addition, non-animal-derived synthetic collagen is advantageous in the following points as compared with natural collagen derived from animals. 1stly, since there is no worry of mixing of a virus or a pathogenic protein, etc., when using it as a cosmetic ingredient in the microneedle sheet 1, safety is high. Second, since there is no telopeptide (antigenic site) that causes allergies, it can be used with confidence. Third, since it is odorless, it can be used without discomfort without requiring a step for removing the raw material odor. Fourth, it has high heat resistance and maintains a triple helical structure even under relatively high temperature conditions. Fifth, since it has excellent resistance to collagenase, it is difficult to be degraded by collagenase, and the triple helical structure is stably maintained even when applied to the skin.

コラーゲンを単独で用いてマイクロニードル３を形成することも不可能ではないが、その場合、先端を問題なく皮膚組織に刺入できる程度に十分な機械的強度を提供することができない可能性がある。また、コラーゲンは比較的高価であるため、必要十分量をマイクロニードル３に含有させるに留めることがコスト面からは好ましい。このため、マイクロニードル３は、美容成分としてのコラーゲンに加え、このコラーゲンを分散保持する基材を構成材料として含有している。   It is not impossible to form the microneedle 3 using collagen alone, but in that case, there is a possibility that the mechanical strength sufficient to allow the tip to be inserted into the skin tissue without any problem may not be provided. . Moreover, since collagen is comparatively expensive, it is preferable from the viewpoint of cost that only a necessary and sufficient amount is contained in the microneedles 3. For this reason, in addition to collagen as a cosmetic component, the microneedle 3 contains a base material for dispersing and holding the collagen as a constituent material.

基材は、乾燥後における機械的強度と、生体内溶解性とを兼ね備えている。このような特性を備える基材は、糖類を主成分として構成されている。「主成分として構成」とは、当該成分が主要な構成成分であることを意味し、より具体的には、例えば全構成成分中の５０％以上を占める成分であることを意味する。このため、マイクロニードル３を構成する基材は、上記の糖類以外に、少量の他の成分を含有しても良い。本実施形態では、マイクロニードル３が溶解型とされ、基材の構成材料とコラーゲンとが混合されて原料溶液６（図２を参照）が調製される。   The base material has both mechanical strength after drying and in vivo solubility. The base material provided with such characteristics is composed mainly of saccharides. “Structure as a main component” means that the component is a main component, and more specifically, for example, a component that occupies 50% or more of all components. For this reason, the base material which comprises the microneedle 3 may contain a small amount of other components other than said saccharide | sugar. In the present embodiment, the microneedle 3 is a dissolution type, and the raw material solution 6 (see FIG. 2) is prepared by mixing the constituent material of the base material and collagen.

ここで、糖類は、単糖類、少糖類、及び多糖類を含む。単糖類は、１つの単糖分子又はその誘導体からなる。少糖類は、少数（例えば２〜１０個）の単糖分子がグリコシド結合によって順次結合した少糖（二糖、三糖、四糖、・・・）又はそれらの誘導体からなる。多糖類は、多数（例えば１１個以上）の単糖分子がグリコシド結合によって重合した多糖又はその誘導体からなる。   Here, saccharides include monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides. A monosaccharide consists of one monosaccharide molecule or a derivative thereof. Oligosaccharides are composed of oligosaccharides (disaccharides, trisaccharides, tetrasaccharides,...) Or derivatives thereof in which a small number (for example, 2 to 10) of monosaccharide molecules are sequentially linked by glycosidic bonds. The polysaccharide is composed of a polysaccharide obtained by polymerizing a large number (for example, 11 or more) of monosaccharide molecules by glycosidic bonds or a derivative thereof.

基材の構成材料としては、従来、一定の美容効果も期待できるヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の水溶性高分子が用いられる場合があった。しかし、発明者らの検討によれば、これらのヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸を、コラーゲンと併用した場合には、原料溶液６を適切に調製できない場合があることが判明した。これは、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸は一般にナトリウム塩等のアルカリ金属塩として溶液中に存在するところ、これがコラーゲン溶液に混合されると、塩析またはポリイオンコンプレックスによってコラーゲンが沈殿してしまうためであると考えられる。このような現象が原料溶液６に生じると、有効成分であるコラーゲンを複数のマイクロニードル３に均一に分配することが困難となってしまう。   Conventionally, water-soluble polymers such as hyaluronic acid and chondroitin sulfate, which can be expected to have a certain cosmetic effect, have been used as the constituent material of the base material. However, according to the study by the inventors, it has been found that when these hyaluronic acid and chondroitin sulfate are used in combination with collagen, the raw material solution 6 may not be appropriately prepared. This is because hyaluronic acid and chondroitin sulfate are generally present in a solution as an alkali metal salt such as a sodium salt, and when this is mixed with a collagen solution, collagen precipitates due to salting out or polyion complex. Conceivable. When such a phenomenon occurs in the raw material solution 6, it becomes difficult to uniformly distribute collagen as an active ingredient to the plurality of microneedles 3.

そこで本実施形態のマイクロニードル３においては、基材を構成する糖類として、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を用いている。基材を構成する糖類は、例えばアルカリ金属塩を形成可能な官能基を有さない糖類であり、別の言い方をすれば、非イオン性の官能基のみを有する糖類である。但し、そのような構成に限定されることなく、液相状態での混合時にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない限り、アルカリ金属塩を形成可能な官能基を一部有する糖類を含んで基材が構成されても良い。   Therefore, in the microneedle 3 of the present embodiment, a saccharide that does not cause collagen salting out or a polyion complex when mixed with a collagen solution in a solution state is used as the saccharide constituting the substrate. The saccharide constituting the substrate is, for example, a saccharide having no functional group capable of forming an alkali metal salt, and in other words, a saccharide having only a nonionic functional group. However, the present invention is not limited to such a configuration, and includes a saccharide having a part of functional groups capable of forming an alkali metal salt as long as it does not cause collagen salting out or a polyion complex when mixed in a liquid phase. A material may be configured.

本実施形態では、基材を構成する糖類として、多糖類（溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない多糖類）を用いている。基材を構成する好適な多糖類は、プルラン、デキストラン、又はタマリンドガムである。これらは、それぞれ単独で基材を構成しても良いし、２種以上の混合物によって基材を構成しても良い。
また、液相状態での混合時におけるコラーゲンの溶解性に影響を与えない限り、低分子有機化合物等の他の添加剤を付加的に含んで基材が構成されても良い。基材の構成材料のより好ましい具体例としては、プルラン単独、プルランとデキストランとの混合物、及びタマリンドガムと添加剤としてのグリセリンとの混合物等が挙げられる。もちろん、これらに限定される訳ではなく、例えばキサンタンガムやグァーガム等、さらには他の多糖類を含んで基材が構成されても良い。また、多糖類に加え、単糖類及び少糖類の少なくとも一方を含んで基材が構成されても良い。或いは、単糖類、少糖類、又はこれらの組み合わせによって基材が構成されても良い。In the present embodiment, polysaccharides (polysaccharides that do not produce collagen salting out or polyion complexes when mixed with a collagen solution in a solution state) are used as the saccharides constituting the substrate. Suitable polysaccharides that make up the substrate are pullulan, dextran, or tamarind gum. These may each constitute a substrate alone, or may comprise a substrate by a mixture of two or more.
Moreover, as long as the solubility of collagen during mixing in a liquid phase state is not affected, the base material may be configured to additionally contain other additives such as a low molecular organic compound. More preferable specific examples of the constituent material of the substrate include pullulan alone, a mixture of pullulan and dextran, a mixture of tamarind gum and glycerin as an additive, and the like. Of course, it is not necessarily limited to these, For example, a base material may be comprised including xanthan gum, guar gum, etc., and also other polysaccharides. In addition to the polysaccharide, the base material may be configured to include at least one of a monosaccharide and an oligosaccharide. Alternatively, the substrate may be composed of monosaccharides, oligosaccharides, or combinations thereof.

マイクロニードル３を構成する基材とコラーゲンとの配合比は特に限定されないが、重量基準で、例えば基材：コラーゲン＝１０：１〜１００：１、好ましくは２０：１〜６０：１とすることができる。基材の配合量が相対的に大きくなる（コラーゲンの配合量が相対的に小さくなる）と、機械的強度に優れたマイクロニードル３が得られるが、美容効果は相対的に低くなる。一方、コラーゲンの配合量が相対的に大きくなると、美容効果は向上するが、原料コストが高騰する。これらを総合的に考慮すれば、基材とコラーゲンとの配合比は、重量基準で、例えば基材：コラーゲン＝３０：１〜５０：１とすることができる。   The compounding ratio of the base material constituting the microneedle 3 and collagen is not particularly limited, but based on weight, for example, base material: collagen = 10: 1 to 100: 1, preferably 20: 1 to 60: 1. Can do. When the blending amount of the base material is relatively large (collagen blending amount is relatively small), the microneedle 3 having excellent mechanical strength can be obtained, but the cosmetic effect is relatively low. On the other hand, when the amount of collagen is relatively large, the cosmetic effect is improved, but the raw material costs are increased. If these are considered comprehensively, the compounding ratio of the base material and the collagen can be set to, for example, base material: collagen = 30: 1 to 50: 1 on a weight basis.

マイクロニードル３は、微小な針状突起として形成されている。マイクロニードル３は、例えば円錐形、円錐台形、又はコニーデ形等を呈するように形成されている。なお、コニーデ形とは、円錐形又は円錐台形の側面が内向きに湾曲した形状を表す。マイクロニードル３の高さ（基体２からのマイクロニードル３の突出高さ）は、例えば１０μｍ以上５００μｍ以下とすることができる。本実施形態のように美容用途では、マイクロニードル３の高さは例えば５０μｍ以上２００μｍ以下であることが好ましい。マイクロニードル３の密度は、例えば１００本／ｃｍ２以上５００本／ｃｍ２以下であることが好ましい。The microneedle 3 is formed as a fine needle-like protrusion. The microneedle 3 is formed so as to exhibit, for example, a conical shape, a truncated cone shape, or a coneide shape. The coneide shape represents a shape in which a side surface of a cone shape or a truncated cone shape is curved inward. The height of the microneedles 3 (the protruding height of the microneedles 3 from the base 2) can be, for example, 10 μm or more and 500 μm or less. For cosmetic use as in the present embodiment, the height of the microneedle 3 is preferably, for example, 50 μm or more and 200 μm or less. The density of the microneedles 3 is preferably 100 / cm 2 or more and 500 / cm 2 or less, for example.

本実施形態のマイクロニードルシート１の製造方法は、原料溶液調製工程（図２を参照）と、前駆体形成工程（図３〜図６を参照）と、乾燥工程（図７を参照）とを含む。これらは、記載の順に実行される。マイクロニードルシート１の製造方法は、乾燥工程の後に、取出工程（図８を参照）及び／又は切削工程（図示せず）をさらに含んでも良い。   The manufacturing method of the microneedle sheet 1 of the present embodiment includes a raw material solution preparation step (see FIG. 2), a precursor formation step (see FIGS. 3 to 6), and a drying step (see FIG. 7). Including. These are executed in the order described. The manufacturing method of the microneedle sheet 1 may further include an extraction step (see FIG. 8) and / or a cutting step (not shown) after the drying step.

原料溶液調製工程は、特定の糖類を含む基材材料と、コラーゲンとを溶媒中に溶解させて原料溶液６を得る工程である。特定の糖類は、上述したように溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類（好ましくは多糖類）である。好ましくは、原料溶液調製工程では、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物と、コラーゲンとを、容器５内で溶媒中に溶解させて原料溶液６を得る。   The raw material solution preparation step is a step of obtaining a raw material solution 6 by dissolving a base material containing a specific saccharide and collagen in a solvent. The specific saccharide is a saccharide (preferably a polysaccharide) that does not cause collagen salting out or polyion complex when mixed with a collagen solution in a solution state as described above. Preferably, in the raw material solution preparation step, pullulan, dextran, tamarind gum, or a mixture of two or more thereof and collagen are dissolved in a solvent in the container 5 to obtain the raw material solution 6.

基材材料とコラーゲンとの配合比は、重量基準で、例えば基材材料：コラーゲン＝１０：１〜１００：１とすることができる。また、基材材料及びコラーゲンの合計配合量は、溶液全体に対して例えば１％以上２０％以下とすることができる。基材材料とコラーゲンとは、溶媒中に順次溶解させても良いし、個々に溶媒中に溶解させた後に混合しても良い。本明細書では、これら両方の態様が、「糖類が溶液の状態でコラーゲン溶液と混合される」との概念に含まれるものとする。溶媒は、例えば水や、水とアルコールとの混合溶媒等を用いることができる。   The compounding ratio of the base material and collagen can be, for example, base material: collagen = 10: 1 to 100: 1 on a weight basis. Moreover, the total amount of the base material and collagen can be, for example, 1% or more and 20% or less with respect to the entire solution. The base material and collagen may be sequentially dissolved in a solvent, or may be mixed after being individually dissolved in a solvent. In this specification, both these aspects shall be included in the concept that "saccharide | sugar is mixed with a collagen solution in the state of a solution." As the solvent, for example, water or a mixed solvent of water and alcohol can be used.

本実施形態では、基材材料とコラーゲンとを液相で混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。すなわち、得られる原料溶液６において、基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散する。   In this embodiment, even when the base material and collagen are mixed in a liquid phase, collagen salting out or polyion complex does not occur. That is, in the obtained raw material solution 6, the base material and the collagen are uniformly dispersed in a dissolved state.

前駆体形成工程は、原料溶液６を用いて、マイクロニードル前駆体７を形成する工程である。前駆体形成工程では、例えば、最終的に得られるマイクロニードル３の外形に応じた立体形状のマイクロニードル前駆体７を直接的に形成することができる。この場合、例えば原料溶液調製工程において原料溶液６を一定の粘度を有するように調製し、平板状の基板８上に原料溶液６の小滴をスポッティングした後に、各小滴に接触させた引上部材９を引き上げてマイクロニードル前駆体７を形成することができる（図３を参照）。或いは、一定の粘度を有する原料溶液６を用いて、平板状の基板８上に当該基板８から離れるに従って小径となるように原料溶液６を順次積層してマイクロニードル前駆体７を形成することができる（図４を参照）。このとき、上述したように原料溶液６において基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散しているので、これらは全てのマイクロニードル前駆体７に均一に分配される。なお、「均一」とは、おおよそ一様であることを意味し、ここでは、通常の製造過程で不可避的に生じ得るバラツキを許容する概念である。   The precursor forming step is a step of forming the microneedle precursor 7 using the raw material solution 6. In the precursor forming step, for example, the three-dimensional microneedle precursor 7 corresponding to the outer shape of the finally obtained microneedle 3 can be directly formed. In this case, for example, in the raw material solution preparation step, the raw material solution 6 is prepared so as to have a certain viscosity. The member 9 can be pulled up to form the microneedle precursor 7 (see FIG. 3). Alternatively, the microneedle precursor 7 may be formed by sequentially laminating the raw material solution 6 on the flat substrate 8 so that the diameter decreases as the distance from the substrate 8 increases, using the raw material solution 6 having a certain viscosity. Yes (see FIG. 4). At this time, as described above, since the base material and the collagen are uniformly dispersed in the raw material solution 6 as described above, they are uniformly distributed to all the microneedle precursors 7. Note that “uniform” means approximately uniform, and here, it is a concept that allows variations that may inevitably occur in a normal manufacturing process.

また、前駆体形成工程は、複数のマイクロ凹部１０ａを備える成形型１０（図５を参照）を用いて実行することもできる。複数のマイクロ凹部１０ａは、平板状の成形型１０の一方側の面に、規則的（例えば格子状、ハニカム状、又は千鳥状等）に配列されている。マイクロ凹部１０ａは、例えば円錐形、円錐台形、又はコニーデ形等の反転形状を呈する微小凹部として形成されている。マイクロ凹部１０ａの深さは、例えば１０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以上２００μｍ以下とすることができる。また、マイクロ凹部１０ａは、例えば１００個／ｃｍ２以上５００個／ｃｍ２以下の密度で設けられていることが好ましい。Moreover, a precursor formation process can also be performed using the shaping | molding die 10 (refer FIG. 5) provided with the some micro recessed part 10a. The plurality of micro concave portions 10a are regularly arranged (for example, a lattice shape, a honeycomb shape, or a staggered shape) on one surface of the flat plate-shaped mold 10. The micro concave portion 10a is formed as a micro concave portion having an inverted shape such as a conical shape, a truncated cone shape, or a cone shape. The depth of the micro recess 10a can be, for example, 10 μm or more and 500 μm or less, preferably 50 μm or more and 200 μm or less. Moreover, it is preferable that the micro recessed part 10a is provided with the density of 100 pieces / cm < 2 > or more and 500 pieces / cm < 2 > or less, for example.

マイクロ凹部１０ａを備える成形型１０（スタンパー）は、例えば針状突起を有する原版を樹脂で型取りする方法、電鋳により原版の反転形状を形成する方法、又はマイクロドリル等を用いた機械加工によって型本体部を穿設する方法等によって得ることができる。成形型１０におけるマイクロ凹部１０ａの形成領域の外郭形状は、最終的に得られるマイクロニードルシート１の形状に応じて設定されれば良く、例えば円形状、勾玉状、又は多角形状等とすることができる。また、その周囲を取り囲むように、堰部が設けられていることが好ましい。   The molding die 10 (stamper) having the micro concave portion 10a is obtained by, for example, a method of molding an original plate having needle-like protrusions with a resin, a method of forming an inverted shape of the original plate by electroforming, or machining using a micro drill or the like. It can be obtained by a method of drilling the mold body. The outer shape of the formation region of the micro concave portion 10a in the molding die 10 may be set according to the shape of the microneedle sheet 1 finally obtained, and may be, for example, a circular shape, a lenticular shape, or a polygonal shape. it can. Moreover, it is preferable that the dam part is provided so that the circumference | surroundings may be surrounded.

成形型１０を用いて前駆体形成工程を行う場合、例えばディスペンサや分注機等を用いて、原料溶液６を成形型１０に滴下して供給することができる。原料溶液６は、例えば成形型１０の上面から一定の厚さとなるように供給される。この過程で、原料溶液６が全てのマイクロ凹部１０ａに充填される。このとき、上述したように原料溶液６において基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散しているので、これらは全てのマイクロ凹部１０ａに均一に分配される。なお、マイクロ凹部１０ａへの原料溶液６の充填を促進するために、成形型１０の上面側を大気圧よりも高圧としても良い。こうして、原料溶液６を、複数のマイクロ凹部１０ａを備える成形型１０に供給してマイクロ凹部１０ａに充填して、マイクロニードル前駆体７を形成することができる（図６を参照）。   When performing a precursor formation process using the shaping | molding die 10, the raw material solution 6 can be dripped and supplied to the shaping | molding die 10 using a dispenser, a dispenser, etc., for example. The raw material solution 6 is supplied from the upper surface of the mold 10 so as to have a constant thickness, for example. In this process, the raw material solution 6 is filled in all the micro concave portions 10a. At this time, as described above, since the base material and collagen are uniformly dispersed in the raw material solution 6 as described above, they are uniformly distributed to all the micro concave portions 10a. In addition, in order to promote the filling of the raw material solution 6 into the micro concave portion 10a, the upper surface side of the mold 10 may be set to a pressure higher than the atmospheric pressure. Thus, the microneedle precursor 7 can be formed by supplying the raw material solution 6 to the mold 10 including the plurality of micro concave portions 10a and filling the micro concave portions 10a (see FIG. 6).

乾燥工程は、マイクロニードル前駆体７（一定の立体形状を有する未硬化状態の原料溶液６）を乾燥する工程である。乾燥工程では、基板８や成形型１０と共に、それらの上面に載置されたマイクロニードル前駆体７を加熱して乾燥する。マイクロニードル前駆体７を構成する原料溶液６に含まれるコラーゲンが天然コラーゲンである場合には、例えば室温以上４０℃以下の温度で乾燥工程を行うことが好ましい。天然コラーゲンは、４０℃以上の温度となると３重らせん構造が不可逆的に崩れてしまうからである。天然コラーゲンの３重らせん構造を維持させて、得られるマイクロニードルシート１の美容効果をより確実に確保するためには、乾燥温度を３５℃以下とすることがより好ましい。   The drying step is a step of drying the microneedle precursor 7 (uncured raw material solution 6 having a certain three-dimensional shape). In the drying step, the microneedle precursor 7 placed on the upper surface of the substrate 8 and the mold 10 is heated and dried. When the collagen contained in the raw material solution 6 constituting the microneedle precursor 7 is natural collagen, it is preferable to perform the drying step at a temperature of room temperature to 40 ° C., for example. This is because natural collagen irreversibly collapses the triple helix structure at a temperature of 40 ° C. or higher. In order to maintain the triple helical structure of natural collagen and to ensure the cosmetic effect of the obtained microneedle sheet 1 more reliably, the drying temperature is more preferably 35 ° C. or lower.

一方、原料溶液６に含まれるコラーゲンが合成コラーゲンである場合には、天然コラーゲンの耐熱温度よりも高い４０℃以上の温度域で乾燥工程を行うことができる。合成コラーゲンは４０℃以上に加熱しても３重らせん構造が崩れないため、得られるマイクロニードルシート１の美容効果を確保しつつ、乾燥温度に応じて乾燥時間の短縮を図ることができるからである。乾燥工程における乾燥温度は、例えば５０℃以上とすることができる。合成コラーゲンは９０℃程度まで加熱しても３重らせん構造が崩れないため、乾燥温度を例えば７０℃以上１００℃以下とすることができ、基材材料によっては８０℃以上の温度で乾燥することも可能である。よって、コラーゲンの美容効果を損なうことなく、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。   On the other hand, when the collagen contained in the raw material solution 6 is synthetic collagen, the drying step can be performed in a temperature range of 40 ° C. or higher, which is higher than the heat resistant temperature of natural collagen. Synthetic collagen does not lose its triple helix structure even when heated to 40 ° C or higher, so that the drying time can be shortened according to the drying temperature while ensuring the cosmetic effect of the resulting microneedle sheet 1. is there. The drying temperature in a drying process can be 50 degreeC or more, for example. Synthetic collagen does not lose its triple helix structure even when heated to about 90 ° C, so the drying temperature can be set at 70 ° C or higher and 100 ° C or lower, and depending on the base material, it can be dried at a temperature of 80 ° C or higher. Is also possible. Therefore, the cycle time can be shortened by shortening the drying time without impairing the cosmetic effect of collagen.

取出工程は、基板８又は成形型１０からマイクロニードル３を剥離させて取り出す工程である。基体２とマイクロニードル３とが一体的に形成される場合には、この取出工程においてマイクロニードルシート１がそのまま得られる。基板８状に形成されたマイクロニードル３だけが剥離される場合には、当該マイクロニードル３を、別途準備された基体２上に固定してマイクロニードルシート１を得ることができる。その後、得られたマイクロニードルシート１を、保護シート内に封入する。   The extraction step is a step of separating the microneedle 3 from the substrate 8 or the mold 10 and taking it out. When the base 2 and the microneedles 3 are integrally formed, the microneedle sheet 1 is obtained as it is in this extraction step. When only the microneedle 3 formed in the shape of the substrate 8 is peeled off, the microneedle sheet 1 can be obtained by fixing the microneedle 3 on the separately prepared substrate 2. Thereafter, the obtained microneedle sheet 1 is sealed in a protective sheet.

なお、前駆体形成工程において原料溶液６から塊状のマイクロニードル前駆体７を形成し、乾燥工程後、切削工程にて、切削治具（例えばダイシングブレード等）を用いてマイクロニードル３を直接的に削り出してマイクロニードルシート１を製造しても良い。   In addition, in the precursor formation process, the block-shaped microneedle precursor 7 is formed from the raw material solution 6, and after the drying process, the microneedle 3 is directly attached to the cutting process using a cutting jig (for example, a dicing blade). The microneedle sheet 1 may be manufactured by cutting.

本実施形態のマイクロニードルシート１では、マイクロニードル３においてコラーゲンを保持する基材を多糖類で構成するので、単糖類や少糖類で基材を構成する場合に比べて、乾燥後に機械的強度の高いマイクロニードル３を得ることができる。よって、マイクロニードル３の機械的強度を確保することができ、マイクロニードルシート１を皮膚に貼付した時に、マイクロニードル３の先端を皮膚組織に確実性高く刺入することができる。このとき、マイクロニードル３は極めて微細なため、ほとんど痛みを感じさせない。その後、基材が生体内で容易に溶解することにより、コラーゲンを皮膚の内部に均一かつ効率的に供給することができる。従って、肌の保湿性や弾力性の維持・向上等の好ましい美容効果を得ることができる。   In the microneedle sheet 1 of the present embodiment, the base material that holds the collagen in the microneedle 3 is made of polysaccharide, so that the mechanical strength after drying is higher than when the base material is made of monosaccharide or oligosaccharide. High microneedles 3 can be obtained. Therefore, the mechanical strength of the microneedle 3 can be ensured, and when the microneedle sheet 1 is affixed to the skin, the tip of the microneedle 3 can be inserted into the skin tissue with high reliability. At this time, since the microneedle 3 is very fine, it hardly feels pain. Thereafter, the base material is easily dissolved in the living body, so that collagen can be uniformly and efficiently supplied into the skin. Therefore, preferable cosmetic effects such as maintaining and improving the moisture retention and elasticity of the skin can be obtained.

以下、本実施形態のマイクロニードルシート１について、実施例及び比較例を示してより詳細に説明する。但し、以下の実施例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。   Hereinafter, the microneedle sheet 1 of the present embodiment will be described in more detail with reference to examples and comparative examples. However, the scope of the present invention is not limited by the following examples.

［実施例１］
プルラン及び合成コラーゲン（商品名；ピュアコラ０．５％水溶液、ＪＮＣ社製）を水に溶解し、３重量％のプルランと０．７５重量％の合成コラーゲンとを含有する水溶液（原料溶液）を調製した。原料溶液において、合成コラーゲンの白濁や沈殿等は確認されなかった。この原料溶液を、ディスペンサを用いて、円錐状のマイクロ凹部を複数備えた成形型に滴下した。このとき、成形型の上面から原料溶液を滴下し、マイクロニードルと基体とを一体形成した。原料溶液が載置された状態の成形型を、７０％に調湿されるとともに２５℃に調温された乾燥機に入れて乾燥した。固化したシートを成形型から剥離して、マイクロニードルシートを得た。[Example 1]
Pullulan and synthetic collagen (trade name; 0.5% aqueous solution of pure collage, manufactured by JNC) are dissolved in water to prepare an aqueous solution (raw material solution) containing 3% by weight pullulan and 0.75% by weight synthetic collagen. did. In the raw material solution, white turbidity or precipitation of synthetic collagen was not confirmed. This raw material solution was dropped onto a mold having a plurality of conical micro recesses using a dispenser. At this time, the raw material solution was dropped from the upper surface of the mold, and the microneedles and the substrate were integrally formed. The mold with the raw material solution placed thereon was dried by placing it in a drier adjusted to 70% and temperature adjusted to 25 ° C. The solidified sheet was peeled from the mold to obtain a microneedle sheet.

［実施例２］
実施例１において、乾燥条件を、５０℃に加熱された乾燥機に入れて乾燥するように変更したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロニードルシートを得た。[Example 2]
In Example 1, a microneedle sheet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the drying conditions were changed so as to be dried in a drier heated to 50 ° C.

［実施例３］
実施例１において、合成コラーゲンに代えてブタの皮膚由来の天然コラーゲンを用いて原料溶液を調製した。原料溶液において、天然コラーゲンの白濁や沈殿等は確認されなかった。それ以外は実施例１と同様にして、マイクロニードルシートを得た。[Example 3]
In Example 1, a raw material solution was prepared using natural collagen derived from porcine skin instead of synthetic collagen. In the raw material solution, white turbidity and precipitation of natural collagen were not confirmed. Other than that was carried out similarly to Example 1, and obtained the microneedle sheet | seat.

＜評価＞
実施例１〜３のマイクロニードルシートにおいては、いずれも、成形型からの剥離性が良好であるとともに、問題なくマイクロニードルが形成されていることが確認された。また、いずれにおいても、皮膚への刺入時にかかり得る圧力に相当する外圧を受けても、マイクロニードルは折れることなくその外形を維持することが確認された。<Evaluation>
In each of the microneedle sheets of Examples 1 to 3, it was confirmed that the microneedle was formed without any problem while having good peelability from the mold. In either case, it was confirmed that the microneedle maintained its outer shape without breaking even when it was subjected to an external pressure corresponding to the pressure that could be applied to the skin.

実施例１〜３のマイクロニードルシートを、２０代〜３０代の複数の女性モニターの目元に適用して美容効果を評価したところ、いずれにおいても、有効成分としてヒアルロン酸を含むシートに比べて遜色ない又はそれ以上の肌機能の改善効果が確認された。   When the cosmetic effect was evaluated by applying the microneedle sheets of Examples 1 to 3 to the eyes of a plurality of female monitors in their 20s to 30s, all of them were discolored compared to sheets containing hyaluronic acid as an active ingredient. No or more skin function improvement effect was confirmed.

［比較例１］
実施例１において、プルランに代えてヒアルロン酸を基材材料に用いて原料溶液を調製した。原料溶液において合成コラーゲンの白濁及び沈殿が見られたため、その後の工程を中止した。[Comparative Example 1]
In Example 1, a raw material solution was prepared using hyaluronic acid as a base material instead of pullulan. Since white turbidity and precipitation of synthetic collagen were observed in the raw material solution, the subsequent steps were stopped.

以上より、基材材料としてのプルランと効能成分としてのコラーゲンとの併用は、（１）塩析またはポリイオンコンプレックスの防止による複数のマイクロニードルの均質性確保、（２）マイクロニードルの機械的強度確保、及び（３）乾燥後における剥離性改善、等の複数の効果を相乗的にもたらす点で、非常に有用性が高いことが示唆される。   From the above, the combined use of pullulan as the base material and collagen as the active ingredient is (1) ensuring homogeneity of multiple microneedles by preventing salting out or polyion complex, and (2) ensuring mechanical strength of microneedles. And (3) It is suggested that the present invention is very useful in terms of synergistically producing a plurality of effects such as improvement in peelability after drying.

なお、上記の実施形態では美容目的で使用されるマイクロニードルシートを主に想定して説明したが、医療用のマイクロニードルシートや他の用途のマイクロニードルシートにも、同様に本発明を適用することが可能である。特に、合成コラーゲンを含む場合には生体に対する安全性が高いことから、医療用のマイクロニードルシートとしても好適に使用することができる。   In the above embodiment, the microneedle sheet used mainly for cosmetic purposes has been described. However, the present invention is similarly applied to medical microneedle sheets and microneedle sheets for other uses. It is possible. In particular, when synthetic collagen is contained, it can be suitably used as a medical microneedle sheet because of its high safety to living bodies.

本明細書において開示された実施形態及びそれを具体化した実施例は全ての点で例示であって、本発明の範囲はそれらによって限定されることはないと理解されるべきである。当業者であれば、上述した実施形態及び実施例に基づき、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、適宜改変が可能であることを容易に理解できるであろう。従って、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変された別の実施形態も、当然、本発明の範囲に含まれる。   It should be understood that the embodiments disclosed herein and examples embodying the same are illustrative in all respects and that the scope of the present invention is not limited thereby. Those skilled in the art will readily understand that appropriate modifications can be made without departing from the spirit of the present invention based on the above-described embodiments and examples. Accordingly, other embodiments modified without departing from the spirit of the present invention are naturally included in the scope of the present invention.

１ マイクロニードルシート
３ マイクロニードル
６ 原料溶液
７ マイクロニードル前駆体1 Microneedle sheet 3 Microneedle 6 Raw material solution 7 Microneedle precursor

Claims (7)

複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、生体内溶解性を有する基材と、前記基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有し、
前記基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されており、
前記基材を構成する糖類が、多数の単糖分子が重合してなる多糖類であり、かつ、非イオン性の官能基のみを有するマイクロニードルシート。 A microneedle sheet comprising a plurality of microneedles,
The microneedle contains a base material having in vivo solubility, and collagen dispersed and held in the base material,
The base material is configured to contain a saccharide that does not produce collagen salting out or a polyion complex when mixed with a collagen solution in a solution state ;
The microneedle sheet | seat which the saccharide | sugar which comprises the said base material is a polysaccharide formed by polymerizing many monosaccharide molecules, and has only a nonionic functional group . 前記基材と前記コラーゲンとの配合比が、重量基準で、基材：コラーゲン＝３０：１〜５０：１である請求項１に記載のマイクロニードルシート。 The microneedle sheet according to claim 1, wherein a mixing ratio of the base material and the collagen is, based on weight, base material: collagen = 30: 1 to 50: 1 . 前記基材を構成する多糖類が、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物である請求項１又は２に記載のマイクロニードルシート。 The microneedle sheet according to claim 1 or 2, wherein the polysaccharide constituting the substrate is pullulan, dextran, tamarind gum, or a mixture of two or more thereof. 前記基材を構成する多糖類が、タマリンドガム、グァーガム、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載のマイクロニードルシート。 The polysaccharide constituting the substrate, tamarind gum, guar gum or microneedle sheet according to claim 1 or 2 a mixture thereof. 前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンである請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。   The microneedle sheet according to any one of claims 1 to 4, wherein the collagen is a synthetic collagen obtained by chemical synthesis. コラーゲンと、多数の単糖分子が重合してなり、かつ、非イオン性の官能基のみを有する多糖類を含んで構成される基材材料と、を溶媒中に溶解させて原料溶液を得る工程と、
前記原料溶液を用いて、マイクロニードル前駆体を形成する工程と、
前記マイクロニードル前駆体を乾燥する工程と、
を含むマイクロニードルシートの製造方法。 A step of obtaining a raw material solution by dissolving collagen and a base material composed of a polysaccharide having a large number of monosaccharide molecules and containing only nonionic functional groups in a solvent. When,
Using the raw material solution to form a microneedle precursor;
Drying the microneedle precursor;
The manufacturing method of the microneedle sheet | seat containing this. 前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであり、
前記乾燥する工程において、前記原料溶液を５０℃以上１００℃以下の温度で乾燥する請求項６に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
The collagen is a synthetic collagen obtained by chemical synthesis,
The manufacturing method of the microneedle sheet | seat of Claim 6 which dries the said raw material solution at the temperature of 50 to 100 degreeC in the said process to dry.
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