JP6166996B2 - Method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids - Google Patents
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Description
本発明は、医農薬分野等に於ける機能中間体として有用なヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法に関する。更に詳しくは、ヒドラジノ安息香酸類及びヒドラジノフタル酸類の簡便な工業的製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids useful as functional intermediates in the fields of medicine and agrochemicals. More specifically, the present invention relates to a simple industrial production method for hydrazinobenzoic acids and hydrazinophthalic acids.
置換アリール化合物とヒドラジン類との反応によるアリールヒドラジン化合物の製造方法として、特開２００５−６０３６７号公報（特許文献１）及び特開平９−１７６１０１号公報（特許文献２）に記載された方法が知られている。しかしながら、これらの方法ではニトロ基やハロゲン等の強い電子吸引性基を持つアリール化合物に限定され、その他の置換基や置換基を持たない化合物に於いては反応しないか、若しくは非常に低収率である。また、本発明のヒドラジノ基やカルボキシル基のような水親和性の高い置換基をもった化合物では、特許文献に記載されているような水分散により沈殿させる取り出し方法を行っても、結晶が析出しないか、微量しか析出せず、実際の製造に於いて実用的な方法とは言えない。 As a method for producing an aryl hydrazine compound by reacting a substituted aryl compound with hydrazines, the methods described in JP-A-2005-60367 (Patent Document 1) and JP-A-9-176101 (Patent Document 2) are known. It has been. However, these methods are limited to aryl compounds having strong electron-withdrawing groups such as nitro groups and halogens, and do not react with other substituents or compounds having no substituents or have very low yields. It is. In the case of a compound having a high water affinity substituent such as a hydrazino group or a carboxyl group of the present invention, crystals are precipitated even if the extraction method for precipitation by aqueous dispersion as described in the patent literature is performed. Or only a small amount is deposited, which is not a practical method in actual production.
特表２００２−５０４５３５号公報（特許文献３）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６９（２０１３）６１３（非特許文献１）には、上記と同様な反応に於いてパラジウム又は銅触媒を用いることで、強い電子吸引性基を持たないアリール化合物に於いても好収率で対応するヒドラジン化合物が得られることが記載されている。しかしながら、その取り出しには多量の有機溶剤を用いた抽出、濃縮等の煩雑な操作に加え、工業的規模での実施には不向きなカラムクロマトグラフィーによる手法を用いており、到底実用には耐えない。また、ヒドラジノアリールカルボン酸類についての具体的な記載はない。 In Japanese translations of PCT publication No. 2002-504535 (patent document 3) and Tetrahedron 69 (2013) 613 (non-patent document 1), a strong electron-withdrawing group is obtained by using a palladium or copper catalyst in a reaction similar to the above. It is described that the corresponding hydrazine compound can be obtained in a good yield even in the case of an aryl compound having no benzene. However, in addition to complicated operations such as extraction and concentration using a large amount of an organic solvent, the column chromatography method that is unsuitable for implementation on an industrial scale is used, and it cannot be put into practical use. . Further, there is no specific description about hydrazinoarylcarboxylic acids.
本発明の目的は医薬、農薬原料あるいは中間体として有用なヒドラジノアリールカルボン酸化合物の従来よりも有利な工業的製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an industrial production method more advantageous than the conventional hydrazinoarylcarboxylic acid compound useful as a pharmaceutical, agrochemical raw material or intermediate.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類とを、銅及び／又はパラジウム触媒と塩基を用い、水の共存下に反応させることで円滑に反応が進行することを見出した。更に、この反応液に酸類を添加して酸析し、結晶として析出させて濾取することで、ヒドラジノアリールカルボン酸類が簡便に製造出来ることを見いだし、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have reacted carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones and hydrazine in the presence of water using a copper and / or palladium catalyst and a base. It was found that the reaction proceeds smoothly. Furthermore, the inventors found that hydrazinoarylcarboxylic acids can be easily produced by adding acid to the reaction solution, acidifying it, precipitating it as crystals, and collecting it by filtration, thereby completing the present invention.
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する方法であって、
一般式（２）で示されるヒドラジン類と
一般式（３）で示される
カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とを、銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類及び塩基類を用いて、水の共存下反応させた後、酸析してヒドラジノアリールカルボン酸類を取得することを特徴とするヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法に関するものである。
なお、一般式（１）や一般式（３）で示されている置換基Ａｒに於いて、ヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基等が挙げられ、かかるアリール基が有していてもよい電子吸引性置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アシル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等が、また、電子供与性置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。一方、一般式（１）や一般式（２）で示されている置換基Ｒ1からＲ3における置換基を有することのあるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロペンチル基等のアルキル基やシクロアルキル基が挙げられ、かかるアルキル基やシクロアルキル基が有することのある置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボニル基、ビニル基等があり、また、置換基を有することのあるアリール基としては、上記置換基Ａｒに於いて例示したアリール基と同様の基が挙げられる。
That is, the present invention relates to the general formula (1)
A process for producing hydrazinoarylcarboxylic acids represented by the formula:
Hydrazines represented by the general formula (2)
Shown by general formula (3)
Carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones are reacted with copper, copper salts, and / or palladium, palladium salts, and bases in the presence of water, and then acidified for hydrazinoarylcarboxylic acid. The present invention relates to a method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids characterized by obtaining acids.
In addition, in the substituent Ar represented by the general formula (1) or the general formula (3), it may be composed of a heteroatom, and an electron-withdrawing substituent and / or an electron-donating substituent may be used. Examples of the aryl group that may have include a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, and the like. Examples of the electron-withdrawing substituent that the aryl group may have include, for example, halogen An atom, an acyl group, an amide group, a nitro group, a cyano group, a phenyl group, and the like, and examples of the electron donating substituent include an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, and a hydroxyl group. On the other hand, examples of the alkyl group which may have a substituent in the substituents R 1 to R 3 represented by the general formula (1) or the general formula (2) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and butyl. Group, an alkyl group such as a cyclopentyl group, and a cycloalkyl group. Examples of the substituent that the alkyl group or cycloalkyl group may have include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carbonyl group, and a vinyl group. In addition, examples of the aryl group that may have a substituent include the same groups as the aryl groups exemplified in the substituent Ar.
本発明のヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法によると、水溶媒あるいは水混合溶媒中で反応を円滑に進行させることが出来、その後、酸析することにより目的物を水溶媒あるいは水混合溶媒中から簡便な操作で濾取することが出来る。これにより従来技術で見られる様な煩雑な取り出し操作を必要としないため、工業的により有利に目的物を製造することが可能となった。 According to the method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids of the present invention, the reaction can proceed smoothly in an aqueous solvent or an aqueous mixed solvent, and then the target product is extracted from the aqueous solvent or aqueous mixed solvent by acid precipitation. It can be filtered by a simple operation. This eliminates the need for a troublesome take-out operation as found in the prior art, and thus makes it possible to produce the target product more advantageously industrially.
以下に本発明の製造方法について更に詳細に説明する。
本発明の方法ではカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類とを、触媒と塩基を用い、水の存在下に反応することによって、ヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する。
The production method of the present invention will be described in detail below.
In the method of the present invention, hydrazinoarylcarboxylic acids are produced by reacting carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones with hydrazine using a catalyst and a base in the presence of water.
本発明で出発原料として用いる一般式（３）で表されるカルボキシアリールハライド類（３）、又はカルボキシアリールスルホン類（３）の具体例としては、４−クロロ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、４−ヨード安息香酸、４−トシル安息香酸、４−スルホ安息香酸、３−クロロ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、３−フルオロ安息香酸、３−ヨード安息香酸、３−トシル安息香酸、３−スルホ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−ブロモ安息香酸、２−フルオロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、２−トシル安息香酸、２−スルホ安息香酸、４−クロロフタル酸、４−ブロモフタル酸、４−フルオロフタル酸、４−ヨードフタル酸、４−トシルフタル酸、４−スルホフタル酸、３−クロロフタル酸、３−ブロモフタル酸、３−フルオロフタル酸、３−ヨードフタル酸、３−トシルフタル酸、３−スルホフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２−フルオロテレフタル酸、２−ヨードテレフタル酸、２−トシルテレフタル酸、２−スルホテレフタル酸、４−クロロイソフタル酸、４−ブロモイソフタル酸、４−フルオロイソフタル酸、４−ヨードイソフタル酸、４−トシルイソフタル酸、４−スルホイソフタル酸、５−クロロイソフタル酸、５−ブロモイソフタル酸、５−フルオロイソフタル酸、５−ヨードイソフタル酸、４−トシルイソフタル酸、５−スルホイソフタル酸、６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸、６−ヨード−２−ピリジンカルボン酸、６−トシル−２−ピリジンカルボン酸、６−スルホ−２−ピリジンカルボン酸等が挙げられる。
これらのうち、副生する臭化カリウム等の無機塩が水溶媒中に溶解しやすい点でカルボキシアリールハライド類が好ましく、塩素化物又は臭素化物が原料入手の容易性及び経済性の点で、さらに好ましい。
Specific examples of the carboxyaryl halides (3) or carboxyaryl sulfones (3) represented by the general formula (3) used as a starting material in the present invention include 4-chlorobenzoic acid, 4-bromobenzoic acid, 4-fluorobenzoic acid, 4-iodobenzoic acid, 4-tosylbenzoic acid, 4-sulfobenzoic acid, 3-chlorobenzoic acid, 3-bromobenzoic acid, 3-fluorobenzoic acid, 3-iodobenzoic acid, 3- Tosylbenzoic acid, 3-sulfobenzoic acid, 2-chlorobenzoic acid, 2-bromobenzoic acid, 2-fluorobenzoic acid, 2-iodobenzoic acid, 2-tosylbenzoic acid, 2-sulfobenzoic acid, 4-chlorophthalic acid 4-bromophthalic acid, 4-fluorophthalic acid, 4-iodophthalic acid, 4-tosylphthalic acid, 4-sulfophthalic acid, 3-chlorophthalic acid, 3-bromophthalic acid 3-fluorophthalic acid, 3-iodophthalic acid, 3-tosylphthalic acid, 3-sulfophthalic acid, 2-chloroterephthalic acid, 2-bromoterephthalic acid, 2-fluoroterephthalic acid, 2-iodoterephthalic acid, 2-tosylterephthalic acid Acid, 2-sulfoterephthalic acid, 4-chloroisophthalic acid, 4-bromoisophthalic acid, 4-fluoroisophthalic acid, 4-iodoisophthalic acid, 4-tosylisophthalic acid, 4-sulfoisophthalic acid, 5-chloroisophthalic acid, 5-bromoisophthalic acid, 5-fluoroisophthalic acid, 5-iodoisophthalic acid, 4-tosylisophthalic acid, 5-sulfoisophthalic acid, 6-chloro-2-pyridinecarboxylic acid, 6-bromo-2-pyridinecarboxylic acid, 6-fluoro-2-pyridinecarboxylic acid, 6-iodo-2-pyridinecarboxylic acid , 6-tosyl-2-pyridine carboxylic acid, and 6-sulfo-2-pyridinecarboxylic acid.
Of these, carboxyaryl halides are preferred in that inorganic salts such as by-product potassium bromide are easily dissolved in an aqueous solvent, and chlorinated products or brominated products are more preferable in terms of availability of raw materials and economical efficiency. preferable.
反応に用いるヒドラジン類（２）は、無水物、水和物、塩類或いは水溶液又は溶液のいずれでも使用することが出来る。ヒドラジン類(２)の具体例としては、水加ヒドラジン、硫酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン、メチルヒドラジン、１，１−ジメチルヒドラジン、１，２−ジメチルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が挙げられる。また、これらのヒドラジン類は、市販品として、例えば、(株)日本ファインケム等から入手することが出来る。 The hydrazines (2) used for the reaction can be any of anhydrides, hydrates, salts, aqueous solutions or solutions. Specific examples of the hydrazines (2) include hydrazine hydrate, hydrazine sulfate, hydrazine hydrochloride, methyl hydrazine, 1,1-dimethyl hydrazine, 1,2-dimethyl hydrazine, tert-butyl hydrazine, phenyl hydrazine and the like. In addition, these hydrazines can be obtained as commercial products from, for example, Nippon Finechem Co., Ltd.
ヒドラジン類（２）の使用量としては、カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類（３）に対するモル比で１．０から２０．０が良く、より好ましくは１．５から３．０の範囲である。多量に用いると生産性に支障をきたし、逆に少なすぎると収率が低下する傾向が見られる。 The amount of hydrazines (2) used is preferably 1.0 to 20.0, more preferably in the range of 1.5 to 3.0 in terms of molar ratio to carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones (3). It is. If it is used in a large amount, the productivity will be hindered. Conversely, if it is too small, the yield tends to decrease.
反応に用いる触媒としては銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類等が挙げられ、反応液に溶解出来るという点で、銅塩類やパラジウム塩類が好ましい。また、安価であり、収率の面でも満足出来る範囲であるという点で、銅又は銅塩類が好ましい。 Examples of the catalyst used in the reaction include copper, copper salts, and / or palladium, palladium salts, and the like, and copper salts and palladium salts are preferable in that they can be dissolved in the reaction solution. In addition, copper or copper salts are preferable because they are inexpensive and within a range that can be satisfied in terms of yield.
銅としては、銅粉末、銅担持触媒及び酸化銅等の銅化合物等が挙げられ、また、パラジウムとしては、パラジウム粉末、パラジウムカーボン等が挙げられる。このような金属や銅化合物などの形態としては粉末状のものが反応を効率的に行う観点から好ましい。
一方、銅塩類の具体例としては、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、フッ化銅、硝酸銅等が挙げられ、パラジウム塩類の具体例としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、フェニルアリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム(II)（ユミコア社製 商品名：Ｕｍｉｃｏｒｅ ＣＸ３１）、フェニルアリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム(II)（ユミコア社製 商品名：Ｕｍｉｃｏｒｅ ＣＸ３２）等が挙げられる。
これらのうち、反応液に溶解し、目的物の収率が良く、安価である点でヨウ化銅や塩化銅が好ましい。これら触媒は、一種のみ或いは二種以上を用いても良い。
Examples of copper include copper powder, a copper-supported catalyst, and copper compounds such as copper oxide. Examples of palladium include palladium powder and palladium carbon. As such a form of a metal or a copper compound, a powder form is preferable from the viewpoint of efficiently performing the reaction.
On the other hand, specific examples of copper salts include copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper fluoride, copper nitrate and the like, and specific examples of palladium salts include palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide. , Palladium acetate, palladium nitrate, phenylallylchloro [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium (II) (trade name: Umicore CX31, manufactured by Umicore), phenylallylchloro [1 , 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -2-imidazolidinylidene] palladium (II) (trade name: Umicore CX32, manufactured by Umicore).
Among these, copper iodide and copper chloride are preferable in that they are dissolved in the reaction solution, yield of the target product is good, and they are inexpensive. These catalysts may be used alone or in combination of two or more.
触媒使用量は特に制限されないが、反応基質であるカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類に対するモル比で０．０００１から１が良く、より好ましくは０．０１から０．４の範囲とすることにより、収率良く目的物を得ることが出来る。 The amount of catalyst used is not particularly limited, but the molar ratio to the reaction substrate carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones is preferably 0.0001 to 1, more preferably 0.01 to 0.4. Thus, the target product can be obtained with good yield.
上記の触媒とともに用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩、或いはピリジン、モルホリン等の有機塩基を使用することが出来る。これらのうちでも、水への溶解性や反応性の点で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩が好ましく、中でも、目的物の収率が良く、安価である炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが特に好ましい。
塩基の使用モル比はカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類（３）に対して０．１から１０．０であることが好ましく、０．２から５．０であることが更に好ましく、０．５から２．０の範囲であることが収率の面で特に好ましい。
Examples of the base used together with the above catalyst include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate and magnesium carbonate, and alkali metal phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate. Alternatively, organic bases such as pyridine and morpholine can be used. Of these, alkali metal carbonates and alkali metal phosphates are preferable from the viewpoint of solubility in water and reactivity. Among them, potassium carbonate or sodium carbonate is particularly preferable because the yield of the target product is good and inexpensive. preferable.
The molar ratio of the base used is preferably 0.1 to 10.0, more preferably 0.2 to 5.0, based on carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones (3). The range of 0.5 to 2.0 is particularly preferable in terms of yield.
反応はヒドラジン類等の反応原料に溶媒を兼ねさせれば無溶媒でも可能であるが、反応系の攪拌性等の観点から水を含む溶媒を用いるのが好ましい。水を含む溶媒としては水単独或いは、水と有機溶媒との混合溶媒であっても良い。有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、ブタンジオール等の脂肪族アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド、及びトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。
これら溶媒は必要に応じて二種以上を用いることも出来、これらの有機溶媒と水とを混合して用いることが出来る。水に対する有機溶媒の混合量に特に制限はないが、水の量に対して１倍量（質量）以下程度が、無機塩の除去と 攪拌性の点で好ましい。
なお、ヒドラジン類が水和物であるとか、水溶液で供給されている等、水を含む場合には、改めて、溶媒として水を用いることはせずに、有機溶媒のみを用いて反応させることも出来る。
溶媒の種類は、反応させるカルボキシアリールハライド類又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類との種類や得られるヒドラジノアリールカルボン酸類の特性等により、水単独の溶媒とするか、あるいは上記のような水混合溶媒を用いて反応させることになるが、一般に、水単独で反応することが好ましい。水溶媒を用いることで反応が円滑に進行し、有機溶剤を用いない分コスト的にも有利である。また、反応後には目的物を結晶で析出させて濾取することで、母液中に無機塩が除去され、高品質なヒドラジノアリールカルボン酸類を得ることが出来る。
The reaction can be carried out without a solvent if the reaction raw material such as hydrazine also serves as a solvent, but it is preferable to use a solvent containing water from the viewpoint of the stirring ability of the reaction system. The solvent containing water may be water alone or a mixed solvent of water and an organic solvent. Examples of the organic solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol and butanediol, ethers such as methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and toluene. And aromatic hydrocarbons such as xylene and chlorobenzene.
Two or more kinds of these solvents can be used as necessary, and these organic solvents and water can be mixed and used. Although there is no restriction | limiting in particular in the mixing amount of the organic solvent with respect to water, About 1 time amount (mass) or less with respect to the amount of water is preferable at the point of removal of an inorganic salt and stirring property.
In addition, when water is included, such as when hydrazine is a hydrate or is supplied as an aqueous solution, the reaction may be carried out using only an organic solvent without using water as a solvent. I can do it.
Depending on the type of carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones and hydrazines to be reacted and the characteristics of the hydrazinoaryl carboxylic acids to be obtained, the solvent may be water alone or mixed with water as described above. Although the reaction is performed using a solvent, it is generally preferable to react with water alone. By using an aqueous solvent, the reaction proceeds smoothly, which is advantageous in terms of cost because no organic solvent is used. In addition, after the reaction, the target product is precipitated as crystals and collected by filtration, whereby the inorganic salt is removed from the mother liquor and high-quality hydrazinoarylcarboxylic acids can be obtained.
溶媒の使用量は特に限定されないが、反応原料に応じて適宜選択することが出来る。通常は式（３）で表されるカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類に対する質量比で１から２０倍が良く、特に好ましくは２から１０倍の範囲である。 Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, According to the reaction raw material, it can select suitably. Usually, the mass ratio to the carboxyaryl halides or carboxyarylsulfones represented by the formula (3) is preferably 1 to 20 times, particularly preferably 2 to 10 times.
合成時の反応温度は５０から１８０℃が好ましく、より好ましくは８０から１２０℃の範囲である。上記反応温度条件下に於いて反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１から２０時間の範囲が適当である。 The reaction temperature at the time of synthesis is preferably 50 to 180 ° C, more preferably 80 to 120 ° C. The reaction time is not particularly limited under the above reaction temperature conditions, but preferably in the range of 1 to 20 hours from the viewpoint of suppressing by-products.
反応により得られたヒドラジノアリールカルボン酸類の溶液は、使用した塩基類によってカルボン酸と塩基に由来する金属の塩（例えば、カリウムやナトリウム等の塩）か、アミン塩（例えば、ピリジン塩）となっており、水溶媒を用いた反応液に溶解している。しかし、この反応液に酸類を添加してｐＨを４付近に調整することで、水への溶解度が下がり、目的物を結晶として析出させることが出来る。これにより抽出や、濃縮等の煩雑な操作を行うことなく、ろ過により結晶として取り出しが可能であり、工業的な製造にも好適である。 Depending on the bases used, the solution of hydrazinoarylcarboxylic acids obtained by the reaction may be a salt of a metal derived from a carboxylic acid and a base (for example, a salt such as potassium or sodium) or an amine salt (for example, a pyridine salt). It is dissolved in a reaction solution using an aqueous solvent. However, by adjusting the pH to around 4 by adding acids to the reaction solution, the solubility in water is lowered, and the target product can be precipitated as crystals. Thus, it can be taken out as a crystal by filtration without performing complicated operations such as extraction and concentration, and is also suitable for industrial production.
酸析に使用する酸類の具体例としては、塩酸、硫酸等の無機酸類やスルホン酸、カルボン酸等の有機酸類等が挙げられる。使用する酸類としては、副生する無機塩の溶解性と安価な点から、塩酸が特に好ましい。 Specific examples of acids used for acid precipitation include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as sulfonic acid and carboxylic acid. As the acid to be used, hydrochloric acid is particularly preferable from the viewpoint of the solubility of the by-product inorganic salt and the low cost.
適切なｐＨとしては２．０から６．０であり、特に３．０から５．０の範囲であることが収率の面で好ましい。ｐＨがより酸側ではヒドラジノ基との塩が生じ、また、アルカリ側ではカルボン酸基との塩が生じるため、水への溶解度が増し、結晶での取り出しが困難となる。 The appropriate pH is 2.0 to 6.0, and particularly preferably in the range of 3.0 to 5.0 in terms of yield. A salt with a hydrazino group is formed on the acid side when the pH is higher, and a salt with a carboxylic acid group is formed on the alkali side, so that the solubility in water is increased and it is difficult to take out the crystals.
以上の方法により、ヒドラジノアリールカルボン酸類のように水溶性が高く、水分散等による取り出しが困難な化合物も水溶媒中から簡便に濾取することが出来、同時に水溶媒により無機塩等の不純物混入を抑えることも可能となった。これにより従来技術に見られる様な煩雑取り出し操作と多量の有機溶媒の消費も必要とせず、工業的により有利に目的物を製造することが可能となった。 By the above method, a compound having high water solubility such as hydrazinoarylcarboxylic acids and difficult to take out by water dispersion can be easily filtered out from an aqueous solvent, and at the same time, impurities such as inorganic salts can be obtained by the aqueous solvent. It has also become possible to suppress mixing. This eliminates the need for a complicated removal operation and consumption of a large amount of organic solvent as found in the prior art, making it possible to produce the target product more advantageously industrially.
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲が限定されるものではない。また、以下の実施例及び比較例等に於いて、ヒドラジノアリールカルボン酸類は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples. In the following examples and comparative examples, hydrazinoarylcarboxylic acids were analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
実施例１
４−ブロモフタル酸２５．０ｇ（０．１０モル）、炭酸カリウム２９．０ｇ（０．２１モル）、ヨウ化銅１．０ｇ（０．００５モル）、水７５．６ｇ、１００％水加ヒドラジン１１．１ｇ（０．２２モル）を混合し、これを９０℃まで昇温して、９時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、沈殿していた銅を含む不溶分を濾別し、水２１．２ｇで洗浄した。得られた濾液のｐＨは９．０となっており、この段階では目的物は完全に溶解していた。この濾液に３６％塩酸４７．３ｇ（０．４７モル）を２０分間かけて添加すると淡黄色の粉状結晶が析出し、添加後のｐＨは３．５であった。析出した結晶を濾取し、水３０．２ｇで洗浄後、４０℃、真空（１Ｔｏｒｒ）で１０時間乾燥して４−ヒドラジノフタル酸１７．６ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は９６％で、収率は８４％であった。この方法により水溶媒中でも反応が円滑に進行し、酸析と濾過という簡便な操作でヒドラジノアリールカルボン酸が得られ、下記比較例１及び２に比べても良好な結果であった。
Example 1
4-Bromophthalic acid 25.0 g (0.10 mol), potassium carbonate 29.0 g (0.21 mol), copper iodide 1.0 g (0.005 mol), water 75.6 g, 100% hydrazine 11 0.1 g (0.22 mol) was mixed, the temperature was raised to 90 ° C., and the mixture was heated and stirred for 9 hours. After cooling to room temperature, the precipitated insoluble matter containing copper was separated by filtration and washed with 21.2 g of water. The pH of the obtained filtrate was 9.0, and the target product was completely dissolved at this stage. When 47.3 g (0.47 mol) of 36% hydrochloric acid was added to this filtrate over 20 minutes, pale yellow powder crystals were precipitated, and the pH after addition was 3.5. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 30.2 g of water, and then dried at 40 ° C. under vacuum (1 Torr) for 10 hours to obtain 17.6 g of 4-hydrazinophthalic acid. The purity determined by the absolute calibration curve method of HPLC analysis was 96%, and the yield was 84%. By this method, the reaction smoothly proceeded even in an aqueous solvent, and hydrazinoarylcarboxylic acid was obtained by a simple operation of acid precipitation and filtration, which was a better result than Comparative Examples 1 and 2 below.
比較例１
４−ブロモフタル酸５．１ｇ（０．０２モル）、１００％水加ヒドラジン２０．８ｇ（０．４２モル）を混合し、これを１００℃まで昇温して２４時間加熱・攪拌した。反応液をＨＰＬＣで定量分析した結果、反応収率は６．２％に止まった。
Comparative Example 1
4-Bromophthalic acid 5.1 g (0.02 mol) and 100% hydrated hydrazine 20.8 g (0.42 mol) were mixed, and the mixture was heated to 100 ° C. and heated and stirred for 24 hours. As a result of quantitative analysis of the reaction solution by HPLC, the reaction yield was 6.2%.
比較例２
４−ブロモフタル酸５．１ｇ（０．０２モル）、炭酸カリウム３．０ｇ（０．０２モル）、ヨウ化銅０．２ｇ（０．００１モル）、１,３−ブタンジオール２０．０ｇ、１００％水加ヒドラジン２．３ｇ（０．０５モル）を混合し、これを１２０℃まで昇温して８時間加熱・攪拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、水７９ｇで洗浄後、５０℃、真空で４時間乾燥して４−ヒドラジノフタル酸８．１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は２９％で、収率は５７％に止まった。
Comparative Example 2
4-bromophthalic acid 5.1 g (0.02 mol), potassium carbonate 3.0 g (0.02 mol), copper iodide 0.2 g (0.001 mol), 1,3-butanediol 20.0 g, 100 % Hydrazine 2.3 g (0.05 mol) was mixed, heated to 120 ° C. and heated and stirred for 8 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 79 g of water, and dried in vacuo at 50 ° C. for 4 hours to obtain 8.1 g of 4-hydrazinophthalic acid. The purity determined by the absolute calibration curve method of HPLC analysis was 29%, and the yield was only 57%.
実施例２
４−ブロモ安息香酸４.２ｇ（０．０２モル）、炭酸カリウム１．５ｇ（０．０１モル）、ヨウ化銅０．４ｇ（０．００２モル）、水３０．０ｇ、１００％水加ヒドラジン３．２ｇ（０．０６モル）を混合し、これを９０℃まで昇温して８時間加熱・攪拌した。室温まで冷却後、沈殿していた銅を含む不溶分０．２ｇを濾別し、水５．２ｇで洗浄した。得られた濾液のｐＨは７．９となっており、この段階では目的物は完全に溶解していた。この濾液に３６％塩酸３．９ｇ（０．０４モル）を添加すると淡黄色の粉状結晶が析出し、添加後のｐＨは４.０であった。析出した結晶を濾取し、水２．１ｇで洗浄後、４０℃、真空（１Ｔｏｒｒ）で１８時間乾燥して４−ヒドラジノ安息香酸２．７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は９１％で、収率は７７％であった。
Example 2
4-Bromobenzoic acid 4.2 g (0.02 mol), potassium carbonate 1.5 g (0.01 mol), copper iodide 0.4 g (0.002 mol), water 30.0 g, 100% hydrazine hydrate 3.2 g (0.06 mol) was mixed, and this was heated to 90 ° C. and heated and stirred for 8 hours. After cooling to room temperature, 0.2 g of the insoluble matter containing precipitated copper was separated by filtration and washed with 5.2 g of water. The pH of the obtained filtrate was 7.9, and the target product was completely dissolved at this stage. When 3.9 g (0.04 mol) of 36% hydrochloric acid was added to the filtrate, pale yellow powder crystals were precipitated, and the pH after the addition was 4.0. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 2.1 g of water, and then dried at 40 ° C. under vacuum (1 Torr) for 18 hours to obtain 2.7 g of 4-hydrazinobenzoic acid. The purity determined by the absolute calibration curve method of HPLC analysis was 91%, and the yield was 77%.
本発明によれば、医農薬中間体として用いられるヒドラジノアリールカルボン酸を簡便な操作で得ることが可能である。また、大量生産を行う際に問題となる有機溶剤による抽出等の煩雑な操作を必要としないので、簡便かつ経済的な製造方法を提供することが出来、医薬及び農薬分野に於いて本発明の意義は高い。 According to the present invention, it is possible to obtain hydrazinoarylcarboxylic acid used as an intermediate for medicines and agricultural chemicals by a simple operation. In addition, since complicated operations such as extraction with an organic solvent, which is a problem in mass production, are not required, a simple and economical production method can be provided. Significance is high.
Claims (6)
（式中、Ａｒは、ヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基であり、Ｒ１からＲ３は何れも、水素原子、置換基を有することのある炭素数１から２０迄のアルキル基、又はヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基を表し、ｎは１以上の整数を表す。）
で示されるヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する方法であって、
一般式（２）で示されるヒドラジン類と、
（式中、Ｒ１からＲ３は水素原子、アルキル基又はアリール基であり、式（１）のＲ１からＲ３と同じ意味を表す。）
一般式（３）で示される
（式中、Ａｒは式（１）と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシル基、トシル基、スルホニル基、スルフリル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を表し、複数個有っても良い。）
カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とを、銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類及び塩基類を用い、かつ溶媒として水を用いて水溶媒中で反応させた後、酸析してヒドラジノアリールカルボン酸類を取得することを特徴とするヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法。 General formula (1)
(In the formula, Ar is an aryl group that may be composed of heteroatoms and may have an electron-withdrawing substituent and / or an electron-donating substituent, and R 1 to R 3 are all It may be composed of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a hetero atom, and may have an electron-withdrawing substituent and / or an electron-donating substituent Represents an aryl group, and n represents an integer of 1 or more.)
A process for producing hydrazinoarylcarboxylic acids represented by the formula:
Hydrazines represented by the general formula (2);
(In the formula, R 1 to R 3 are a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and have the same meaning as R 1 to R 3 in formula (1).)
Shown by general formula (3)
(Wherein Ar represents the same meaning as in formula (1), X represents a halogen atom (F, Cl, Br, I), mesyl group, tosyl group, sulfonyl group, sulfuryl group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group or Represents a trifluoromethanesulfonyl group, and there may be a plurality thereof.)
Carboxyaryl halides or carboxyaryl sulfones are reacted in a water solvent using copper, copper salts, and / or palladium, palladium salts and bases and water as a solvent , and then acidified. To obtain a hydrazinoarylcarboxylic acid, a method for producing a hydrazinoarylcarboxylic acid.
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