本明細書において使用されるように、移行句にあっても、特許請求項の本文にあっても、「〜を含む」及び「〜を含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれ得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用される特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれ得ることを意味する。
本明細書で使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は(or)」という単語は、「及び/又は」という「包括的な」意味において使用されるのであって、「いずれか/又は」という「排他的な」意味では使用されない。
「独立して」という用語は、本明細書において、ある変数が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の変数の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、R”が2回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のR”が炭素であっても、両方のR”が窒素であっても、一方のR”が炭素で他方が窒素であってもよい。
どの変数も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても1回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び/又は変数の複数の組合せが許容される。
結合の末端にある「*」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば:
ある化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、2以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック(prototropic)互変異性体は、共有結合した水素原子の2つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方で、フェノール類では、エノール型が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト/エノール(−C(=O)−CH−⇔−C(−OH)=CH−)、アミド/イミド酸(−C(=O)−NH−⇔−C(−OH)=N−)、及びアミジン(−C(=NR)−NH−⇔−C(−NHR)=N−)の互変異性体が含まれる。終わりの2つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(グッドマン・ギルマンの薬理書)」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク(2001)が含まれる。本発明を実行するにあたっては、当業者に知られたどの好適な材料及び/又は方法も利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される1又は2の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、1〜2のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、1〜2のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−(ヒドロキシメチル)、3−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−(アル)アルキルという用語は、未置換のアルキル基又はアラルキル基のいずれかを意味する。(ヘテロ)アリール又は(ヘト)アリールという用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
本明細書で使用する「カルボニル」又は「アシル」という用語は、式:−C(=O)R(ここでRは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである)の基を意味する。
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、このことは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される1〜2の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、残基:R’R”(ここでR’はフェニル残基であって、R”は本明細書に定義されるようなアルキレン残基である)を意味し、このフェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、3−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、R’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「(ヘト)アリールアルキル」又は「(ヘト)アラルキル」という用語は、R’がアリール残基又はヘテロアリール残基のいずれでもよいこと以外は、同様に解釈される。
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、1個以上の炭素原子が1個以上のハロゲン原子で置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−O−アルキル基(ここでアルキルは、上記に定義される通りである)を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「C1−10アルコキシ」は、−O−アルキル(ここでアルキルは、C1−10である)を意味する。
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、1個以上の炭素原子が1個以上のハロゲン原子で置換された、低級アルコキシ基を意味する。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の1〜3個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の環炭素原子の一価で飽和した単環式又は二環式炭化水素基を意味する。特別な態様において、シクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子の一価で飽和した単環式炭化水素基を意味する。「二環式」は、1個以上の炭素原子を共有する2つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、式:−NR’R”(ここでR’とR”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)の基を意味する。あるいは、R’とR”は、それらが付く窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。「一級アミノ」という用語は、R’とR”がともに水素である基を意味する。「二級アミノ」という用語は、R’が水素であって、R”が水素でない基を意味する。「三級アミノ」という用語は、R’とR”がともに水素でない基を意味する。特別な二級アミンと三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
本明細書で使用する「アミド」という用語は、式:−C(=O)NR’R”又は−NR’C(=O)R”(ここでR’とR”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、N、O、及びSより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、5〜12個の環原子の一価で芳香族の複素環式単環又は二環の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、及びSより選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、3〜9個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環又は二環の環系を意味する。特別な態様において、ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSより選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、4〜7個の環原子の一価で飽和の単環の環系である。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−オキサ−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、又は3−チア−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
本出願は、免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
一般に、本出願において使用する命名法は、AUTONOMTM v.4.0(IUPAC系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム)に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示した構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、1以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される1日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤として、又は溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約5〜約95(w/w)%の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、1以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられることが含まれる。
有効成分の「医薬的に許容される塩」型は、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、有効成分の身体中でのその治療活性に関する薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望される薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩;又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩;又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン(例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン)に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、1以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された有効成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固形調製物は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳液剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固形調製物が含まれる。乳液剤は、溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤といった粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による)用に製剤化してよくて、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体(vehicle)中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳液剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例、オリーブ油)、及び注射可能な有機エステル(例、オレイン酸エチル)が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤,及び/又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体(例、無菌の発熱性物質除去水)で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であってよい。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよくて、一般的には、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有するものである。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤(通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント)に活性薬剤を含んでなる口内錠;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠;及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを最初に融かして、有効成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、5ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって入手することができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン(PVP)のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提示し得る。
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン(1−ドデシルアザ−シクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることもできる。持続放出送達系を、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性の膜(例えば、シリコーンゴム)又は生分解性ポリマー(例えば、ポリ乳酸)の中に化合物を被包化する。
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「レミントン:調剤の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー(1995)、第19版、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができよう。
例えば、本発明の化合物を水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常技術の範囲内にある、わずかな修飾(塩製剤化、エステル化、等)によって容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を患者における最大限に有益な効果に向けて管理するために、特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更することも、当該技術分野の通常の技術の範囲内にある。
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、及び関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び/又は組合せ療法において、1日につき約0.01mg/kg(体重)と約1000mg/kg(体重)の間の1日投与量が適正であるべきである。好ましい1日投与量は、1日につき約0.1mg/kg(体重)と約500mg/kg(体重)の間、より好ましくは、0.1mg/kg(体重)と約100mg/kg(体重)の間、そして最も好ましくは、1.0mg/kg(体重)と約10mg/kg(体重)の間である。従って、70kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、1日につき約7mg〜0.7gであろう。1日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には1日につき1回と5回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者にとって最適な効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、有効成分の適正量を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
組合せ療法のために、本発明の化合物と組み合わされるときに有用であり得る作用機序の薬剤群には、例えば、HCVポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4B阻害剤、NS5A阻害剤、及び内部リボソーム侵入部位(IRES)を機能的に阻害する医療用薬剤と、HCV細胞付着又はウイルス侵入、HCV RNA翻訳、HCV RNA転写、複製、又はHCV成熟化、組立て、又はウイルス放出を阻害する他の医薬品が含まれる。本発明に有用な、上記群の具体的な化合物には、限定されないが、テラプラビル(VX−950)、ボセプレビル(SCH−503034)、ナルラプレビル(SCH−900518)、ITMN−191(R−7227)、TMC−435350(TMC−435としても知られる)、MK−7009、BI−201335、BI−2061(シルプレビル)、BMS−650032、ACH−1625、ACH−1095(HCV NS4Aプロテアーゼ補助因子阻害剤)、VX−500、VX−813、PHX−1766、PHX2054、IDX−136、IDX−316、ABT−450 EP−013420(及び同種のもの)、及びVBY−376のような、大環状、複素環式、及び直鎖状のHCVプロテアーゼ阻害剤が含まれ;本発明に有用なヌクレオシド性HCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤には、限定されないが、R7128、PSI−7851、IDX−184、IDX−102、R1479、UNX−08189、PSI−6130、PSI−938、及びPSI−879と、2’−C−メチル修飾ヌクレオシド(チド)、4’−アザ修飾ヌクレオシド(チド)、及び7’−デアザ修飾ヌクレオシド(チド)として誘導されるもの(限定されないが)を含めて、様々な他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体とHCV阻害剤が含まれる。本発明に有用な非ヌクレオシド性HCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤には、限定されないが、HCV−796、HCV−371、VCH−759、VCH−916、VCH−222、ANA−598、MK−3281、ABT−333、ABT−072、PF−00868554、BI−207127、GS−9190、A−837093、JKT−109、GL−59728、及びGL−60667が含まれる。
加えて、本発明の化合物は、シクロフィリン及びイムノフィリン拮抗薬(例、限定無しに、DEBIO化合物、NM−811、並びにシクロスポリンとその誘導体)、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質(例、HSP90及びHSP70)の阻害剤、限定無しに、Intron(イントロン)−A、Roferon(ロフェロン)−A、Canferon(キャンフェロン)−A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN−β、Feron、等のようなインターフェロン類(−α、−β、−ω、−γ、−λ、又は合成品);PEGインターフェロン−α−2a(Pegasys)、PEGインターフェロン−α−2b(PEGIntron)、ペグ化IFN−α−con1、等のようなポリエチレングリコール誘導体化(ペグ化)インターフェロン化合物;アルブミン融合インターフェロン、Albuferon、Locteron、等のようなインターフェロン化合物の長時間作用型製剤及び誘導体;様々な種類の制御放出系があるインターフェロン類(例、ITCA−638、DUROS皮下送達系によって送達されるω−インターフェロン);レシキモド、等のような、細胞中でのインターフェロンの合成を刺激する化合物;インターロイキン類;SCV−07、等のような、1型ヘルパーT細胞応答の発現を高める化合物;CpG−10101(アクチロン)、イソトラビン、ANA773、等のようなTOLL様受容体作動薬;サイモシンα−1;ANA−245及びANA−246;二塩酸ヒスタミン;プロパゲルマニウム;テトラクロロデカオキシド;アンプリゲン;IMP−321;KRN−7000;シバシル、XTL−6865、等のような抗体、並びに、InnoVacC、HCV E1E2/MF59、等のような予防用及び治療用ワクチンを含めることができる、他の免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。加えて、NS5A阻害剤、I型インターフェロン受容体作動薬(例、IFN−α)及びII型インターフェロン受容体作動薬(例、IFN−γ)を投与することに関連する上記方法のいずれも、有効量のTNF−α拮抗薬の投与によって増強することができる。そのような組合せ療法における使用に適している例示の非限定的なTNF−α拮抗薬には、エンブレル(ENBREL)、レミケード(REMICADE)、及びヒューミラ(HUMIRA)が含まれる。
加えて、本発明の化合物は、限定無しに、プロドラッグのニタゾキサニドのような、HCV感染の治療に有効であると考えられている、抗原虫薬や他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。ニタゾキサニドは、ペグインターフェロンα−2a及びリバビリンのような、HCV感染を治療するのに有用な他の薬剤との組合せにおいてだけでなく、本発明に開示される化合物との組合せにおいても薬剤として使用することが可能である。
本発明の化合物はまた、インターフェロン類及びペグ化インターフェロン類の代替型、リバビリン又はその類似体(例、タラババリン、レボビロン)、マイクロRNA、低分子干渉RNA化合物(例、SIRPLEX−140−N、等)、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン類、肝臓保護薬、抗炎症剤と他のNS5A阻害剤と共に使用し得る。HCV生活環における他の標的の阻害剤には、NS3ヘリカーゼ阻害剤;NS4A補助因子阻害剤;ISIS−14803、AVI−4065、等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤;ベクターコード化ショートヘアピンRNA(shRNA);ヘプタザイム、RPI、13919、等のようなHCV特異的リボザイム;HepeX−C、HuMax−HepC、等のような侵入阻害剤;セルゴシビル、UT−231B、等のようなαグルコシダーゼ阻害剤;KPE−02003002及びBIVN401とIMPDH阻害剤が含まれる。他の例示のHCV阻害性化合物には、以下の公表文献に開示されるものが含まれる:米国特許第5,807,876号;6,498,178号;6,344,465号;及び6,054,472号;PCT特許出願公開公報番号:WO97/40028;WO98/40381;WO00/56331、WO02/04425;WO03/007945;WO03/010141;WO03/000254;WO01/32153;WO00/06529;WO00/18231;WO00/10573;WO00/13708;WO01/85172;WO03/037893;WO03/037894;WO03/037895;WO02/100851;WO02/100846;WO99/01582;WO00/09543;WO02/18369;WO98/17679;WO00/056331;WO98/22496;WO99/07734;WO05/073216;WO05/073195、及びWO08/021927。
付言すると、本発明の化合物の少なくとも1つとの多剤組合せ療法として、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せを投与し得る。本発明は、上述の群にも化合物にも限定されず、既知及び新規の化合物と生理活性薬剤の組合せを考慮する。本発明の組合せ療法には、本発明の群の化合物の、本発明群の他の化合物、又は本発明群以外の他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組合せが、その組合せが本発明群の化合物の抗ウイルス活性も、医薬組成物それ自体の抗ウイルス活性も消失させない限りにおいて、含まれると企図される。
組合せ療法は、連続的であり得る、即ち、1つの薬剤で最初に、次いで第二の薬剤で治療すること(例えば、それぞれの治療が本発明の異なる化合物を含む場合、又は一方の治療が本発明の化合物を含んで、他の治療が1以上の生理活性薬剤を含む場合)、又はそれは、両方の薬剤で同じ時に(同時に)治療することであり得る。連続療法には、第一療法の完了後から第二療法の開始前の妥当な時間が含まれ得る。両方の薬剤で同時の治療は、同じ1日用量であっても、別々の用量でもよい。組合せ療法は、2種の薬剤に限定される必要はなく、3種以上の薬剤を含めてよい。同時的な組合せ療法と連続的な組合せ療法のいずれの投与量も、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝、及び排出の速度、並びに当業者に知られた他の要因に依存するものである。投与量の数値も、緩和すべき状態の重症度に応じて変動するものである。さらに、どの特別な被験者でも、具体的な投与レジメン及び計画は、個々のニーズと、組合せ療法を投与するか又はその投与を監視する当業者の判断に応じて経時的に調整してよい。
略語
通常使用される略語には、アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジtert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカル・アブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、三フッ化ジエチルアミノイオウ(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジシクロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析法(LSMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、重量ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt、又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭辞のノルマル(n−)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)、及びネオ(neo−)が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney「有機化学の命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)」IUPAC(1979),ペルガモン・プレス、オックスフォード)。
全般的な条件
本発明の化合物は、以下の「実施例」セクションに記載する例示の合成反応において図示される多様な方法によって作製することができる。
上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「フィーザーの有機合成試薬(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク(1991)1-15 巻;「ロッドの炭素化合物の化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)」、エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ(1989)1-5 巻、及び補遺;並びに、「有機反応(Organic Reactions)」ウィリー・アンド・サンズ:ニューヨーク(1991)、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。「実施例」セクションに示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾をなし得て、それらが示唆されると理解されたい。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。
反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−78℃〜約150℃、しばしば、約0℃〜約125℃の反応温度範囲で、そしてより頻繁で簡便には、ほぼ室温(又は周囲温度)、例えば、約20℃で行う。
本発明の化合物上の様々な置換基は、出発化合物に存在し得るか又は、既知の置換又は変換反応の方法によって、中間体のいずれへ付加しても、最終生成物の形成の後で付加してもよい。置換基それ自体が反応性であるならば、置換基それ自体を当該技術分野で知られた技術に従って保護することができる。当該技術分野では多様な保護基が知られていて、利用することができる。Green et al. による「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1999)には、可能な基の多くの例を見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができて、そのニトロ基は、還元によってアミノのような他の基へ、そしてこのアミノ基のジアゾ化とジアゾ基のハロゲンでの置換によってハロゲンのような他の基へ変換することができる。フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基を付加することができる。次いで、このアシル基は、ウォルフ・キッシュナー還元とクレメンゼン還元が含まれる様々な方法によって、対応するアルキル基へ変換することができる。アミノ基をアルキル化して、モノ及びジアルキルアミノ基を生成し得て、メルカプト基とヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを生成することができる。一級アルコールを当該技術分野で知られた酸化剤によって酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成し得て、二級アルコールを酸化して、ケトンを生成することができる。このように、置換又は改変の諸反応を利用して、出発材料、中間体、又は最終生成物(単離生成物が含まれる)の分子全体に多様な置換基を提供することができる。
製造の実施例
中間体1
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)
2−ブロモ−1−クロロ−5−イソチオシアネート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(15g,54.7ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)懸濁液へ0℃で1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(11.7g,65.6ミリモル、当量:1.2)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(220g Redisep,5〜15% ジクロロメタン/ヘキサン)して、13.84g(80%)の薄黄色のオイルを得た。
N−4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
2−ブロモ−1−クロロ−5−イソチオシアネート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(13.84g,43.7ミリモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(100mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(3.36g,52.5ミリモル、当量:1.2)とメタノール(10mL)を加えた。30分後、このマゼンタ色の溶液へヨウ化メチル(15.9g,7ml,112ミリモル、当量:2.56)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、約50mLのアセトニトリルに溶かした。100mLの水を加えて、白色の沈殿を得た。白色の固形物を濾過し、水で濯いで一晩空気乾燥させて、16.0g(99%)の白色の固形物を得た。
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)
500mLの丸底フラスコ中で、N−4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(1.45g,3.89ミリモル、当量:1.00)をエタノール(15ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た。ヒドラジン(1.25g,1.22ml,38.9ミリモル、当量:10)を加えて、この反応混合物を70℃へ加熱して3時間撹拌した。この反応物を冷やして、この反応物へ水(約40mL)を振り混ぜながら加えた。生じる懸濁液を濾過し、水で洗浄して、45℃で週末にわたって真空オーブン乾燥させた。所望生成物(1.12g,収率:81%)を白色の固形物として入手した。母液よりさらなる試料(148mg,純度約90%,収率:9.6%)をピンク色の固形物として回収した。
MS m/z 356 [M+H]
中間体2
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)
N−4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
ナトリウムメトキシドの溶液(2.6ml,1.3ミリモル、当量:1.23)をシアナミド(50mg,1.19ミリモル、当量:1.12)へ加えて、室温で15分間撹拌した。この反応混合物へ2−ブロモ−1,3−ジクロロ−5−イソチオシアネートベンゼン(300mg,1.06ミリモル、当量:1.00)を加えて、1時間撹拌した。ヨードメタン(331mg,146μl,2.33ミリモル、当量:2.2)を加えて、この薄黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して空気乾燥させて、154mg(43%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
N*3*−(4−ブロモ−3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)
N−4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(154mg,454μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(153mg,150μl,4.78ミリモル、当量:10.5)のエタノール(5mL)溶液を65℃で加熱した。3時間後、LCMSを実施すると、出発材料は無かった。室温へ冷やしてこの溶液を週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,0〜10% MeOH/CH2Cl2)して、80mg(55%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm
中間体3
手順1
N5−(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体3)
2−ブロモ−1−フルオロ−5−イソチオシアネート−3−トリフルオロメチルベンゼン
4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチルアニリン(4.22g,16.4ミリモル、当量:1.00)と炭酸カルシウム(3.44g,1.17ml,34.3ミリモル、当量:2.1)を50%ジクロロメタン水溶液(20ml)混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を0℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン(2.07g,1.38ml,18.0ミリモル、当量:1.1)をゆっくり滴下した。この添加の後で、この混合物を0℃で1.5時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過して、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、4.71g(96%)の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1H)
(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−(メチル−λ4スルファニリデン)−メチル−シアナミド
2−ブロモ−1−フルオロ−5−イソチオシアネート−3−トリフルオロメチルベンゼン(4.71g,15.7ミリモル、当量:1.00)を無水メタノール(30ml)に溶かした。シアナミド水素ナトリウム(1.00g,15.7ミリモル、当量:1)を加えて、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(4.46g,1.96ml,31.4ミリモル、当量:2)を滴下して、この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この淡褐色の懸濁液を濾過して、1.91g(34%)の所望生成物をピンク色の固形物として得た。
MS +m/z: 357.7. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (s, 3H) 7.87 (s, 1H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 10.38 (br. s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体3)の製造
エタノール(30ml)中の(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−(メチル−λ4スルファニリデン)−メチル−シアナミド(1.9g,5.34ミリモル、当量:1.00)の撹拌懸濁液へヒドラジン(1.71g,53.4ミリモル、当量:10)を加えた。この混合物を70℃まで1時間加熱した。この反応混合物を低下量(約5ml)まで濃縮して、水(約10ml)を撹拌しながら滴下した。この懸濁液を30分間撹拌した。沈殿を濾過して水(約50ml)で洗浄してから高真空下に70℃で2時間乾燥させて濾過して、1.73g(95%)の所望生成物を淡ピンク色の固形物として得た。
MS +m/z: 339.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (s, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 11.40 (s, 1H)
中間体4
手順1
N*5*−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン
4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニリン(5g,24.0ミリモル、当量:1.00)と炭酸カルシウム(5.05g,1.72ml,50.5ミリモル、当量:2.1)を50%ジクロロメタン水溶液(24ml)混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を0℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン(3.04g,2.03ml,26.4ミリモル、当量:1.1)をゆっくり滴下した。この添加の後で、この混合物を0℃で1時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。相を分離させて、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、5.18g(86%)の所望生成物を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−(メチル−λ4−スルファニリデン)−メチル−シアナミド
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン(5.18g,20.7ミリモル、当量:1.00)を無水メタノール(30.0ml)とジクロロメタン(10ml)に溶かした。シアナミド水素ナトリウム(1.33g,20.7ミリモル、当量:1)をゆっくり加えて、この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物を0℃へ冷やして、ヨウ化メチル(5.88g,2.59ml,41.4ミリモル、当量:2)を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この白色の懸濁液を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄して高真空下に乾燥させて、4.62g(73%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
エタノール(78.9ml)中の(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−(メチル−λ4−スルファニリデン)−メチル−シアナミド(4.62g,15.1ミリモル、当量:1.00)の撹拌懸濁液へヒドラジン(4.84g,151ミリモル、当量:10)を加えた。ヒドラジンの添加の間に、反応物は溶液になった。この混合物を70℃まで45分間加熱した。この反応混合物を濃縮した(約10ml)。水(約80ml)を滴下して、この懸濁液を30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水(約100ml)で洗浄して高真空下に70℃で乾燥させて、4.28g(97%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
中間体5
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体5)
N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアミド
3−クロロ−5−フルオロアニリン(5.72g,39.3ミリモル、当量:1.00)のEtOH(25mL)溶液へAc2O(4.87g,4.5ml,47.7ミリモル、当量:1.21)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、7.37g(100%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアミド
N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアミド(5g,26.7ミリモル、当量:1.00)のAcOH(50mL)溶液へ室温の水浴において、臭素(5.58g,1.8ml,34.9ミリモル、当量:1.31)を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。追加の1.5mLの臭素を加えた。この反応物を氷水へ注意深く注いだ。沈殿を濾過して水で洗浄した。約9gの粗製物をクロマトグラフ処理(200 Silicycle,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、5.99g(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロアニリン
N−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアミド(2.93g,11.0ミリモル、当量:1.00)及びHCl(44.4g,37ml,222ミリモル、当量:20.2)のエタノール(35ml)溶液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、NaOH溶液(20mLの水中8.8g)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、2.37g(96%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
2−ブロモ−1−クロロ−3−フルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン
炭酸カルシウム(2.64g,26.4ミリモル、当量:2.5)及びチオホスゲン(1.46g,975μl,12.7ミリモル、当量:1.2)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃で4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロアニリン(2.37g,10.6ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。26mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、2.46g(87%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
N−((4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
2−ブロモ−1−クロロ−3−フルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン(2.46g,9.23ミリモル、当量:1.00)のMeOH(20mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(627mg,9.79ミリモル、当量:1.06)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(2.62g,1.15ml,18.5ミリモル、当量:2)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過し、固形物を家庭用真空機で乾燥させて、2.19g(74%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体5)
N−((4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(2.19g,6.75ミリモル、当量:1.00)のエタノール(30mL)溶液へヒドラジン(2.16g,2.12ml,67.5ミリモル、当量:10)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、Et2Oに懸濁させて濾過して、1.03gの所望生成物を白色の固形物として得た。濾液は、静置時に沈殿を生じて、濾過して、919mgの所望生成物を白色の固形物として得た。この固形物を合わせて、全部で1.95g(94%)の生成物を得た。
MS m/z 306, 308 [M+H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物1)
4−(4−ブロモフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.58g,5.66ミリモル、当量:1.07)、4−ブロモベンゼンチオール(1g,5.29ミリモル、当量:1.00)、及び炭酸カリウム(1.57g,11.4ミリモル、当量:2.15)のアセトニトリル(50mL)懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の残渣をクロマトグラフ処理(80g Redisep,5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.35g(69%)の無色のオイルを得た。
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−ブロモフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.35g,3.63ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(20mL)懸濁液へmCPBA(2.27g,10.1ミリモル、当量:2.79)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をNa2S2O3でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウム(3x)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.157g(79%)の無色のオイルを得た。
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.157g,2.86ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.82g,7.15ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(1.26g,12.9ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(15mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(249mg,340μモル、当量:0.119)を加えた。この反応物を、Arバルーンを付けて、85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、約50%のビス(ピナコラト)ジボロンの不純物を含む、1.248gの所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(400mg,1.46ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(386mg,3.64ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(249mg,215μモル、当量:0.148)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.248g,1.38ミリモル、当量:0.949)のジメトキシエタン(8mL)溶液に続いて水(2mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらアルゴンで5分間脱気してから、マイクロ波反応機において125℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜30%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、450mg(60%)の薄黄色のフォームを得た。
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(217mg,2.17ミリモル、当量:2.5)及び4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg,867μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(135mg,90μl,1.17ミリモル、当量:1.35)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。460mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、351mg(72%)の白色の泡状固形物を得た。
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(351mg,626μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン溶液へシアナミド水素ナトリウム(48.1mg,751μモル、当量:1.2)とメタノールを加えた。30分後、ヨウ化メチル(227mg,100μl,1.6ミリモル、当量:2.56)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,50〜80%酢酸エチル/ヘキサン)して、304mg(79%)の無色のオイルを得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物1)
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(304mg,491μモル、当量:1.00)のエタノール(10mL)溶液へヒドラジン(153mg,150μl,4.78ミリモル、当量:9.73)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep Gold 24g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、255mg(86%)の白色の固形物を得た。
MS m/z: 599 [M-H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物2)
3−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.51g,5.41ミリモル、当量:1.29)、4−ブロモベンゼンチオール(791mg,4.18ミリモル、当量:1.00)、及び炭酸セシウム(3.41g,10.5ミリモル、当量:2.5)のアセトン(40mL)懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、2.13gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、ピペリジン−カルボン酸エステル出発材料の不純物がいくらかある、1.94gの無色のオイルの所望生成物を得た。
3−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.62g,4.19ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(25mL)懸濁液へmCPBA(2.82g,12.6ミリモル、当量:3)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をNa2S2O3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウム(3x)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.18g(67%)の白色の固形物を得た。
3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.18g,2.82ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.79g,7.05ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(1.25g,12.7ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(253mg,346μモル、当量:0.123)を加えた。この反応物を、Arバルーンを付けて、85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、ピナコールジボロン不純物(約20%)がある、450mg(34%)の薄黄色のオイルを得た。
3−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(450mg,1.64ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(434mg,4.1ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(284mg,246μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.6g,1.72ミリモル、当量:1.05)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、125℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜30%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、170mg(20%)の薄黄色のオイルを得た。
3−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(89mg,889μモル、当量:2.79)及び3−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(170mg,319μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(52.5mg,35μl,457μモル、当量:1.43)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理(12g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、134mg(73%)の無色のオイルを得た。
3−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(134mg,233μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(19mg,297μモル、当量:1.27)とメタノール(0.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(82.7mg,36.4μl,583μモル、当量:2.5)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,50〜65%酢酸エチル/ヘキサン)して、95mg(65%)の無色のオイルを得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物2)
3−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(95mg,150μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(51.1mg,50μl,1.59ミリモル、当量:10.6)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Supelco 11g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、77mg(83%)の白色の固形物を得た。
MS m/z 613 [M-H]
手順1,7
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物3)
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル
(S)−3,3−ジメチル−1−(ピロリジン−2−イル)ブタン−1−オン(500mg,2.95ミリモル、当量:1.00)及びEt3N(598mg,823μl,5.91ミリモル、当量:2)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(793mg,3.1ミリモル、当量:1.05)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.21gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Analogix,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、982mg(85%)の所望化合物を白色の固形物として得た。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(982mg,2.52ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.6g,6.29ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(1.11g,11.3ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(15mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(220mg,301μモル、当量:0.119)を加えた。この反応物を、Arバルーンを付けて、85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.43gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、ピナコールジボロン不純物(約50%)を含む、880mg(80%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(400mg,1.46ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(386mg,3.64ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(269mg,233μモル、当量:0.160)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(880mg,2.01ミリモル、当量:1.38)のジメトキシエタン(8mL)溶液に続いて水(2mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、125℃で2時間加熱した。酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.59gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜30%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、255mg(35%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル
炭酸カルシウム(126mg,1.26ミリモル、当量:2.5)及び1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(255mg,505μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(75.0mg,50μl,652μモル、当量:1.29)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。NMRでわずかな不純物を認める、140mg(51%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(140mg,256μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(4mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(19.7mg,307μモル、当量:1.2)とメタノール(0.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.5)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、64mg(42%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物3)
1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(64mg,106μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(35.7mg,35μl,1.12ミリモル、当量:10.5)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Supelco 11g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、34mg(55%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 587 [M+H]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物4)
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(91mg,169μモル、当量:1.00)のメタノール(10mL)懸濁液へ3,3,3−トリフルオロプロパナール(22mg,196μモル、当量:1.16)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(21mg,334μモル、当量:1.97)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、EtAOcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー(12g Redisep Gold,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって、48mgの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
48mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した2mLのHCl溶液(0.2mLのAcClを2mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。6時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、1mLのメタノールに溶かしてエーテルで摩砕して、白色の固形物を得た。濾過して固形物を取って、エーテルで濯いだ。高真空で、70℃で一晩乾燥させて、46mg(43%)の灰白色の固形物を得た。
MS m/z 597 [M+H]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−スルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物5)
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(80mg,149μモル、当量:1.00)のメタノール(8mL)懸濁液へ3,3−ジメチルブタナール(23.9mg,30.0μl,239μモル、当量:1.61)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(19.4mg,309μモル、当量:2.07)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。水相を酢酸エチルで3回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー(12g Redisep,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって、60mgの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
60mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した3mLのHCl溶液(0.3mLのAcClを3mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。白色の沈殿が直ちに形成された。6時間撹拌した。濾過して固形物を取って、エーテルで濯いだ。高真空で、70℃で一晩乾燥させて、60mg(65%)の白色の固形物を得た。
MS m/z 585 [M+H]
手順1,7
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物6)
3−(トシルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g,9.94ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(5.87g,6.00ml,74.2ミリモル、当量:7.47)のジクロロメタン(25mL)溶液へ0℃で塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(2.37g,12.4ミリモル、当量:1.25)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて、週末にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、CuSO4溶液、1N HCl、炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。3.3gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、3.17g(90%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
3−(4−ブロモフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
NaH(498mg,12.5ミリモル、当量:1.4)のTHF(15mL)懸濁液へ0℃で4−ブロモベンゼンチオール(2.02g,10.7ミリモル、当量:1.2)を加えた。この懸濁液を5分間撹拌してから、3−(トシルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.17g,8.92ミリモル、当量:1.00)のTHF(15mL)溶液を加えた。生じる溶液を還流で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。4gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜10〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、900mg(27%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
3−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(4−ブロモフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(900mg,2.42ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(15mL)懸濁液へmCPBA(1.63g,7.25ミリモル、当量:3)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をNa2S2O3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウムで3回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.3gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、908mg(93%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(908mg,2.25ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.43g,5.61ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(992mg,10.1ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(195mg,267μモル、当量:0.119)を加えた。この反応物を、Arバルーンを付けて、85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.19gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、535mg(53%)の所望生成物を白色の油状固形物(約20%のピナコールジボロン不純物を含有する)として得た。
3−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(303mg,1.1ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(292mg,2.76ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(238mg,206μモル、当量:0.187)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(535mg,1.19ミリモル、当量:1.07)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、油浴において110℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜30%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、399mg(70%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
3−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(207mg,2.07ミリモル、当量:2.69)及び3−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(399mg,769μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(112mg,75μl,978μモル、当量:1.27)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。500mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、339mg(79%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
3−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(339mg,604μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(52mg,812μモル、当量:1.34)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(227mg,100μl,1.6ミリモル、当量:2.65)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、292mg(78%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物6)
3−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(292mg,472μモル、当量:1.00)のエタノール(10mL)溶液へヒドラジン(153mg,150μl,4.78ミリモル、当量:10.1)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 24g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、266mg(94%)の白色の固形物を得た。
MS m/z 545 [M+H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物7)
4−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.506g,5.41ミリモル、当量:1.29)、4−ブロモベンゼンチオール(791mg,4.18ミリモル、当量:1.00)、及び炭酸セシウム(3.41g,10.5ミリモル、当量:2.5)のアセトン(40mL)懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、2.2gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、ピペリジン出発材料のわずかな不純物がある、1.71gの所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(900mg,2.33ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(15mL)懸濁液へmCPBA(1.31g,5.82ミリモル、当量:2.5)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をNa2S2O3溶液でクエンチして、飽和炭酸ナトリウムで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.9gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、684mg(70%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(684mg,1.64ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.04g,4.09ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(722mg,7.36ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(143mg,195μモル、当量:0.120)を加えた。この反応物を、Arバルーンを付けて、85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、約50%のピナコールジボロン不純物がある、616mgの白色のロウ状固形物を得た。
4−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(215mg,783μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(193mg,1.82ミリモル、当量:2.32)、及びPd(Ph3P)4(139mg,120μモル、当量:0.154)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。4−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(616mg,794μモル、当量:1.01)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、125℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜10%〜20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、191mg(46%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
4−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(100mg,1.00ミリモル、当量:2.8)及び4−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(191mg,358μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(60.0mg,40μl,522μモル、当量:1.46)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。180mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、168mg(82%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(168mg,292μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(22.4mg,351μモル、当量:1.2)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(114mg,50μl,800μモル、当量:2.74)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,40〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、133mg(72%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物7)
4−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(133mg,210μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(66.4mg,65μl,2.07ミリモル、当量:9.86)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Supelco 11g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、114mg(88%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 613 [M-H]
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルアミド(化合物8)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(100mg,310μモル、当量:1.00)、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100mg,310μモル、当量:1.00)、4−(tert−ブチルカルバモイル)フェニルボロン酸(103mg,464μモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38mg,32.9μモル、当量:0.106)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)に続いて水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。300mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、120mgの所望生成物と出発材料の不純物を得た。分取用プレートクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって、不純物を含有する白色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、ジクロロメタンで濯いだ。35mg(27%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 419 [M+H]
手順6
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物9)
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ペンタンアミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(500mg,2.28ミリモル、当量:1.00)及びEt3N(345mg,475μl,3.41ミリモル、当量:1.49)のTHF(10mL)溶液へ0℃で塩化ペンタノイル(328g,330ml,2.72モル、当量:1190)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30% EtAOc/ヘキサン)して、521mg(75%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物9)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ペンタンアミド(138mg,455μモル、当量:1.47)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及び1,1’−ビス(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウムを含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。262mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、不純物のある、所望生成物を含有する100mgの茶褐色のオイルを得た。この化合物を分取用プレートクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって2回精製して、42mg(32%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 419 [M+H]
手順1,7
N*3*−[4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ*6*−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物10)
5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メチルベンゼンスルホンアミド
2−メチルプロパン−2−アミン(905mg,1.3ml,12.4ミリモル、当量:1.33)及びEt3N(1.89g,2.6ml,18.7ミリモル、当量:2.01)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化5−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニル(2.5g,9.27ミリモル、当量:1.00)を加えた。この溶液は、すぐに白色の懸濁液になった。この反応混合物を室温まで徐々に温めて、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.6gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Analogix,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、2.18g(77%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メチルベンゼンスルホンアミド(1.46g,4.77ミリモル、当量:1.00)のCCl4(25mL)溶液へ過酸化ベンゾイル(120mg,495μモル、当量:0.104)とNBS(852mg,4.79ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.26g(69%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
6−ブロモ−2−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド(1.04g,2.7ミリモル、当量:1.00)のDMF(10mL)溶液へ0℃でNaH(140mg,3.51ミリモル、当量:1.3)を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に一晩温めた。酢酸エチルで希釈し、塩水で3回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、552mg(67%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2−tert−ブチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
反応体1(552mg,1.81ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15g,4.54ミリモル、当量:2.5)、酢酸カリウム(801mg,8.17ミリモル、当量:4.5)、及びPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(133mg,181μモル、当量:0.1)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンで5分間脱気した。ジオキサン(15mL)を加えて、Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep 20〜50% EtOA/ヘキサン)して、所望生成物とピナコールジボロン不純物を含有する、874mgの灰白色の固形物を得た。
4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ*6*−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(400mg,1.46ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(386mg,3.64ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(168mg,146μモル、当量:0.1)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。反応体2(637mg,1.81ミリモル、当量:1.24)のジオキサン(6ml)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜30% EOAc/ヘキサン)して、195mg(32%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
2−tert−ブチル−6−(2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
炭酸カルシウム(121mg,1.21ミリモル、当量:2.61)及び[反応体(複数)]のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(75.0mg,50μl,652μモル、当量:1.41)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep 0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、136mg(64%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
反応体1(136mg,295μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(29mg,453μモル、当量:1.54)とメタノール(0.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(136mg,60μl,960μモル、当量:3.25)を加えて、この反応物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、85mg(56%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ*6*−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物10)
反応体1(85mg,164μモル、当量:1.00)のエタノール(8mL)溶液へヒドラジン(51.1mg,50μl,1.59ミリモル、当量:9.73)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、67mg(83%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 501 [M+H]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物11)
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(136mg,253μモル、当量:1.00)のメタノール(10mL)懸濁液へ3,3,3−トリフルオロプロパナール(35mg,312μモル、当量:1.23)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(31.8mg,506μモル、当量:2)を加えた。この白色のスラリーを室温で一晩撹拌した。生じる濁った溶液を濃縮してから酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液で分配した。水相をEtAOcでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理(12g Redisep Gold,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、82mgの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
82mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した2mLのHCl溶液(0.4mLのAcClを4mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。この溶液を6時間撹拌した。この反応物を濃縮し、1mLのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して白色の沈殿を得て、これを濾過し、エーテルで濯いで、高真空で、70℃で一晩乾燥させて、68mg(42%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 597 [M+H]
手順6
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド(化合物12)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、4−(メチルスルホンアミドメチル)フェニルボロン酸(108mg,471μモル、当量:1.52)、炭酸ナトリウム(84mg,793μモル、当量:2.56)、及びPd(Ph3P)4(43mg,37.2μモル、当量:0.120)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。300mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Supelco,100%ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と不純物を含有する、140mgの橙色のオイルを得た。分取用プレートクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、60mg(45%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
MS m/z 427 [M+H]
手順1,7
N−{(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物13)
(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)メタンスルホンアミド
(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(1g,5.00ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(1.37g,1.4ml,17.3ミリモル、当量:3.46)のジクロロメタン(15mL)溶液へ0℃でMs−Cl(1.43g,975μl,12.5ミリモル、当量:2.5)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.91gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.008g(73%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
(S)−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)メタンスルホンアミド
(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)メタンスルホンアミド(1.008g,3.62ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.3g,9.06ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(1.8g,18.3ミリモル、当量:5.06)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(269mg,368μモル、当量:0.102)を加えた。N2バルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.4gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、473mg(40%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
(S)−N−(1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(200mg,729μモル、当量:1.00)、(S)−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)メタンスルホンアミド(473mg,727μモル、当量:0.998)、炭酸ナトリウム(193mg,1.82ミリモル、当量:2.5)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(58mg,82.6μモル、当量:0.113)をジメトキシエタン(4mL)/水(1mL)に含有するマイクロ波バイアルを、慣用の加熱で、110℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。500mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜25%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、75mg(26%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
(S)−N−(1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
炭酸カルシウム(117mg,1.17ミリモル、当量:3.06)及び(S)−N−(1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(150mg,382μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(52.7mg,35.1μl,458μモル、当量:1.2)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、120mg(72%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
N−((1S)−1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
(S)−N−(1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(120mg,276μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(20mg,312μモル、当量:1.13)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.32)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,25%〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、56mg(41%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−{(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物13)
N−((1S)−1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(56mg,114μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(45.9mg,45μl,1.43ミリモル、当量:12.6)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。室温へ冷やした。沈殿は無かった。濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、42mg(76%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 475 [M+H]
手順6
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物14)
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(498mg,1.64ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.04g,4.11ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(760mg,7.74ミリモル、当量:4.71)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(126mg,172μモル、当量:0.105)を加えた。この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.4gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、627mgの所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物14)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(163mg,464μモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(92mg,868μモル、当量:2.8)、及びビス(ジt−Bu−ホスフィノ)フェロセニルPdCl2(39mg,0.060ミリモル、当量:0.193)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、43mgを得た。NMRは、生成物+des−Br不純物を示す。
8237−68(17mg)と合わせて、HPLC精製へ処した:22.5mg(16%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 466 [M+H]
手順1,7
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物15)
4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール
4−ブロモ−1H−インドール(506mg,2.58ミリモル、当量:1.00)の5mL THF溶液へ0℃でNaH(60%,250mg,6.25ミリモル、当量:2.42)を加えた。氷浴を外した。30分後、この反応物を0℃へ冷やして、Ms−Cl(588mg,400μl,5.13ミリモル、当量:1.99)を加えた。室温まで徐々に一晩温めた。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。720mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,100%ヘキサン〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、約8%のインドール不純物を含有する、428mg(62%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
1−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール(428mg,1.56ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(992mg,3.91ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(644mg,6.56ミリモル、当量:4.2)のジオキサン(15mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(114mg,156μモル、当量:0.1)を加えた。この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー(80g Redisep,10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって、わずかにインドール不純物がある、432mg(86%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物15)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、1−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(149mg,464μモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μモル、当量:0.106)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理(23g Supelco,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、91mgの所望生成物及び不純物を得た。分取用プレートクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によるさらなる精製によって、62mgの不純な生成物を得た。SFC精製によって、19mg(14%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 437 [M+H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物16)
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g,2.47ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.58g,6.22ミリモル、当量:2.52)、及び酢酸カリウム(1.09g,11.1ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(15mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(286mg,391μモル、当量:0.158)を加えた。N2バルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.4gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、742mg(67%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(375mg,1.37ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(367mg,3.46ミリモル、当量:2.53)、及びPd(Ph3P)4(158mg,137μモル、当量:0.1)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(742mg,1.64ミリモル、当量:1.2)のジメトキシエタン(8mL)溶液に続いて水(2mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、110℃で1時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.5gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,15%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、503mg(71%)の所望生成物を橙色のオイルとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(242mg,2.42ミリモル、当量:2.5)及び4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(503mg,967μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(133mg,89.0μl,1.16ミリモル、当量:1.2)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。381mg(70%)の所望生成物を橙色のオイルとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(381mg,678μモル、当量:1.00)のメタノール(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(52mg,812μモル、当量:1.2)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(250mg,110μl,1.76ミリモル、当量:2.6)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、188mg(45%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物16)
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(188mg,303μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(102mg,100μl,3.19ミリモル、当量:10.5)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。室温へ冷やして、懸濁液を濾過して、所望生成物を含有する、57mgの白色の固形物を得た。濾液を濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、追加の93mgの所望生成物を白色の固形物として得て、全部で150mg(82%)の生成物を生じた。
MS m/z 600 [M-H]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−スルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物17)
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(実施例30)(40mg,74.4μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)懸濁液へ3,3−ジメチルブタナール(12.0mg,15μl,120μモル、当量:1.61)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(9.7mg,154μモル、当量:2.07)を加えた。酢酸エチルで希釈して炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機抽出物を分離させた。水層をEtAOcでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(12g Redisep,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、27mgの白色の固形物を遊離アミン生成物として得た。
27mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した2mLのHCl溶液(0.2mLのAcClを2mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。6時間撹拌した。懸濁液を濾過して白色の固形物を得て、これをエーテルで濯いだ。家庭用真空機で、65℃で週末にわたって乾燥させて、26mg(56%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 585 [M+H]
手順1,7
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メチル−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物18)
5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メチルベンゼンスルホンアミド
2−メチルプロパン−2−アミン(905mg,1.3ml,12.4ミリモル、当量:1.33)及びEt3N(1.89g,2.6ml,18.7ミリモル、当量:2.01)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化5−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニル(2.5g,9.27ミリモル、当量:1.00)を加えた。この溶液は、すぐに白色の懸濁液になった。この反応混合物を室温まで徐々に温めて、室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.6gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Analogix,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、2.18g(77%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−tert−ブチル−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メチルベンゼンスルホンアミド(750mg,2.45ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.55g,6.12ミリモル、当量:2.5)、酢酸カリウム(1.08g,11.0ミリモル、当量:4.5)、及びPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(90mg,123μモル、当量:0.0502)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンで5分間脱気した。ジオキサン(10mL)を加えて、Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜25% EtOA/ヘキサン)して、540mg(62%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4’−アミノ−N−tert−ブチル−2’−クロロ−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(352mg,1.28ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(340mg,3.21ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(142mg,123μモル、当量:0.0958)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。N−tert−ブチル−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(540mg,1.53ミリモル、当量:1.19)のジオキサン(4mL)溶液に続いて水(1mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜30% EOAc/ヘキサン)して、458mg(85%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N−tert−ブチル−2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド
炭酸カルシウム(313mg,3.13ミリモル、当量:2.87)及び4’−アミノ−N−tert−ブチル−2’−クロロ−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミドのジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(163mg,108μl,1.41ミリモル、当量:1.3)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。
[9/2 午前9時 TLC完了] 3mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、425mg(84%)の所望生成物を白色の泡状固形物として得た。
N−tert−ブチル−2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド
N−tert−ブチル−2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミドのジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(79mg,1.23ミリモル、当量:1.34)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(340mg,150μL,2.4ミリモル、当量:2.61)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、375mg(79%)の白色の固形物を得た。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メチル−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物18)
N−tert−ブチル−2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−4−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(375mg,720μモル、当量:1.00)のエタノール(10mL)溶液へヒドラジン(204mg,200μl,6.37ミリモル、当量:8.85)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 24g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、333mg(92%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 503 [M+H]
手順6
N*3*−[2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物19)
4−ブロモ−2−(イソプロピルスルホニル)−1−メトキシベンゼン
塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1g,3.5ミリモル、当量:1.00)、亜硫酸ナトリウム(817mg,6.48ミリモル、当量:1.85)、及び重炭酸ナトリウム(588mg,7.00ミリモル、当量:2)の水(10mL)溶液を95℃で1時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、臭化テトラブチルアンモニウム(126mg,391μモル、当量:0.112)と2−ヨードプロパン(3.4g,2mL,20.0ミリモル、当量:5.71)を加えて、この反応物を70℃で6時間加熱してから、室温で週末にわたって撹拌した。水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出して硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、670mg(65%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2−(3−(イソプロピルスルホニル)−4−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
4−ブロモ−2−(イソプロピルスルホニル)−1−メトキシベンゼン(670mg,2.29ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.45g,5.71ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(897mg,9.14ミリモル、当量:4)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(171mg,234μモル、当量:0.102)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.8gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、726mg(93%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物19)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,701μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(186mg,1.75ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(120mg,104μモル、当量:0.148)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。2−(3−(イソプロピルスルホニル)−4−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(726mg,1.07ミリモル、当量:1.52)のジオキサン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、油浴において110℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,1%〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と他の不純物を含有する、195mgの黄色の固形物を得た。SFCによるさらなる精製によって、18mg(4%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS m/z 490 [M+H]
手順1,7
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物20)
10mlのメタノールへAcCl(1.1g,1ml,14.1ミリモル、当量:33.1)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1)(255mg,424μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。この粗製オイルを0.5mLのメタノールに溶かし、Et2Oで摩砕して、この懸濁液を濾過して、213mg(93%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 501 [M+H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物21)
4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(999mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(914mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及びトリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)のTHF(15mL)溶液へ0℃で(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)のTHF(10mL)溶液を滴下した。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtAOcで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(80g Redisep,5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、560mg(31%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(330mg,1.2ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(340mg,3.21ミリモル、当量:2.67)、及びPd(Ph3P)4(208mg,180μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(560mg,1.39ミリモル、当量:1.15)のジオキサン(4mL)溶液に続いて水(1mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜30% EOAc/ヘキサン)して、250mg(44%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(153mg,1.53ミリモル、当量:2.88)及び4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(250mg,531μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(90.0mg,60μl,783μモル、当量:1.47)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep,0〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、175mg(64%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(175mg,341μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(33.2mg,519μモル、当量:1.52)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(145mg,64.0μL,1.02ミリモル、当量:3)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、135mg(70%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物21)
4−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(135mg,236μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(81.7mg,80μl,2.55ミリモル、当量:10.8)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜8%メタノール/ジクロロメタン)して、116mg(89%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 497 [M+H-t-Bu]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物22)
2−クロロ−4’−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(250mg,911μモル、当量:1.00)、1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン(412mg,1.12ミリモル、当量:1.23)、炭酸ナトリウム(248mg,2.34ミリモル、当量:2.57)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(63.9mg,91.1μモル、当量:0.1)をジメトキシエタン(4mL)/水(1ml)に含有するマイクロ波バイアルを110℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。500mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、162mg(41%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4−メチルピペラジン
炭酸カルシウム(126mg,1.26ミリモル、当量:3.37)及びチオホスゲン(75.0mg,50μl,652μモル、当量:1.75)のジクロロメタン(13.2g,10.0ml,155ミリモル、当量:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555ミリモル、当量:90.2)懸濁液へ0℃で2−クロロ−4’−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミン(162mg,373μモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。123mg(69%)の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
N−((2−クロロ−4’−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4−メチルピペラジン(123mg,258μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(21.6mg,337μモル、当量:1.31)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.48)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,10%メタノール/ジクロロメタン)して、51mg(37%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物22)
N−((2−クロロ−4’−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(51mg,95.5μモル、当量:1.00)のエタノール(3mL)溶液へヒドラジン(30.6mg,30.0μl,955μモル、当量:10)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して分取用プレートクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、16mg(33%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 517 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物23)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体5)(100mg,326μモル、当量:1.00)、4−(イソプロピルスルホニル)フェニルボロン酸(112mg,489μモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(86.4mg,816μモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4のジオキサン(2mL)/水(0.5mL)溶液を95℃で一晩加熱した。LCMSは、不完全な変換を示した。2.5mLのジオキサンを加えて、マイクロ波で、100℃で30分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理(24g Supelco,100%ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、出発材料と生成物の混合物を得た。さらなるSFC精製によって、22mg(17%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS m/z 410 [M+H]
手順1,7
N−{(R)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物24)
(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)メタンスルホンアミド
(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(1g,5.00ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(587mg,600μl,7.42ミリモル、当量:1.48)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃でMs−Cl(676mg,460μl,5.9ミリモル、当量:1.18)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.04gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、656mg(47%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
(R)−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)メタンスルホンアミド
(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)メタンスルホンアミド(656mg,2.36ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.853g,7.3ミリモル、当量:3.09)、及び酢酸カリウム(1.06g,10.8ミリモル、当量:4.58)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(185mg,253μモル、当量:0.107)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.5gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、所望生成物とピナコールジボロン不純物を含有する、917mgの白色の固形物を得た。
(R)−N−(1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(304mg,1.11ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(292mg,2.76ミリモル、当量:2.49)、及びPd(Ph3P)4(211mg,183μモル、当量:0.165)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。(R)−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)メタンスルホンアミド(917mg,1.13ミリモル、当量:1.02)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気してから、マイクロ波で、110℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.3gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜25%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、140mg(32%)の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
(R)−N−(1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
炭酸カルシウム(179mg,1.78ミリモル、当量:3.06)及び(R)−N−(1−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(229mg,583μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(90.0mg,60μl,783μモル、当量:1.34)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、220mg(87%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−((1R)−1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
(R)−N−(1−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(220mg,506μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(44mg,687μモル、当量:1.36)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(182mg,80μl,1.28ミリモル、当量:2.53)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、144mg(58%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−{(R)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物24)
N−((1R)−1−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(115mg,233μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(81.7mg,80μl,2.55ミリモル、当量:10.9)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、68mg(61%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 475 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物25)
5mLのメタノールへAcCl(552mg,500μl,7.03ミリモル、当量:67.6)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物2)(64mg,104μモル、当量:1.00)のメタノール(3mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、55mg(96%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/x 515 [M+H]
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ブチロニトリル(化合物26)
4−(2’,6’−ジクロロ−4’−ニトロビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル
2’,6’−ジクロロ−4’−ニトロビフェニル−4−オール(175mg,616μモル、当量:1.00)、炭酸カリウム(183mg,1.32ミリモル、当量:2.15)、及び4−ブロモブタンニトリル(186mg,125μL,1.26ミリモル、当量:2.04)のDMF(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈して、1N HClと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.4gの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、150mg(69%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
4−(4’−アミノ−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル
4−(2’,6’−ジクロロ−4’−ニトロビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル(1.19g,3.39ミリモル、当量:1.00)、鉄(977mg,17.5ミリモル、当量:5.16)、及び塩化アンモニウム(1.85g,34.6ミリモル、当量:10.2)のメタノール(20mL)/水(10mL)溶液を60℃で一晩加熱した。セライト(Celite)で濾過した。メタノール/酢酸エチルで洗浄した。濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで希釈し、有機物を分離させた。有機抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.1gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Analogix,20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、618mg(57%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
4−(2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル
炭酸カルシウム(543mg,5.42ミリモル、当量:2.5)及びチオホスゲン(315mg,210μl,2.74ミリモル、当量:1.26)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃で4−(4’−アミノ−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル(697mg,2.17ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。6mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.8gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Analogix,100%ヘキサン〜25% EtOA/ヘキサン)して、724mg(92%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−4’−(3−シアノプロポキシ)ビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
4−(2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル(724mg,1.99ミリモル、当量:1.00)のメタノール(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(138mg,2.16ミリモル、当量:1.08)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(624mg,275μl,4.4ミリモル、当量:2.21)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、556mg(67%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ブチロニトリル(化合物26)
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−4’−(3−シアノプロポキシ)ビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(556mg,1.33ミリモル、当量:1.00)のメタノール(10mL)溶液へヒドラジン(459mg,450μl,14.3ミリモル、当量:10.8)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(50g Supelco,100%ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、340mg(64%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 403 [M+H]
手順1,7
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸((S)−1−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩(化合物27)
2−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(403mg,2.01ミリモル、当量:1.00)及びEt3N(436mg,600μl,4.3ミリモル、当量:2.14)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(540mg,2.11ミリモル、当量:1.05)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。900mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Analogix,10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、639mg(76%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−((4−ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(639mg,1.52ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(967mg,3.81ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(673mg,6.86ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(112mg,152μモル、当量:0.1)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.4gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、所望生成物をピナコールジボロン不純物とともに含有する、880mgの薄黄色のオイルを得た。
2−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(308mg,1.12ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(297mg,2.81ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(195mg,168μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(880mg,1.13ミリモル、当量:1.01)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、125℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.59gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,10%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、158mg(26%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
2−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
炭酸カルシウム(82.9mg,828μモル、当量:2.8)及び2−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(158mg,296μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(45.0mg,30μl,391μモル、当量:1.32)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。180mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、137mg(90%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
2−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(154mg,267μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(20.5mg,321μモル、当量:1.2)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.39)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,40〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、81mg(48%)の無色のオイルを得た。
2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(81mg,128μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(40.8mg,40μl,1.27ミリモル、当量:9.98)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Supelco 11g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、62mg(79%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸((S)−1−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩(化合物27)
10mLのメタノールへAcCl(552mg,0.5mL,7.03ミリモル、当量:69.9)を加えた。この溶液を2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(62mg,101μモル、当量:1.00)のメタノール(3mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた。Et2Oで摩砕して濾過して、52mg(94%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 516 [M+H]
手順6
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物28)
N−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(300mg,1.27ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(350mg,4.33ミリモル、当量:3.42)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃でMs−Cl(368mg,250μl,3.21ミリモル、当量:2.54)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。600mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,15〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、213mg(53%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物28)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100mg,310μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及びビス(ジt−Bu−ホスフィノ)フェロセニルPdCl2(30.3mg,46.4μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。N−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(213mg,676μモル、当量:2.18)のジオキサン(2mL)溶液に続いて水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理(40g Redisep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって、所望生成物と不純物を含有する、63mgの淡褐色の固形物を得た。ジクロロメタン/メタノールで摩砕して濾過して、40mg(30%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS m/z 433 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物29)
10mLのメタノールへAcCl(1.1g,1mL,14.1ミリモル、当量:33.4)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物6)(253mg,421μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。TLC完了、出発材料無し。白色の沈殿が形成される。濾過して固形物を取って、家庭用真空機で、45℃で週末にわたって乾燥させて、208mg(92%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 501 [M+H]
手順1,7
N*3*−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物30)
N−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアミド(500mg,1.88ミリモル、当量:1.00)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(450mg,2.25ミリモル、当量:1.2)、炭酸ナトリウム(497mg,4.69ミリモル、当量:2.5)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(135mg,192μモル、当量:0.103)のジメトキシエタン(10mL)/水(2.5mL)溶液を95℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.6gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Analogix,10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)して、528mg(82%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−アミン
N−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)アセトアミド(616mg,1.8ミリモル、当量:1.00)及びHCl(7.2g,6mL,36.0ミリモル、当量:20.0)のエタノール(5mL)溶液を還流で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、36mLの1N NaOHで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.6gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Analogix,100%ヘキサン〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、429mg(79%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2−クロロ−6−フルオロ−4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル
炭酸カルシウム(358mg,3.58ミリモル、当量:2.5)及びチオホスゲン(188mg,125μl,1.63ミリモル、当量:1.14)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃で2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−アミン(429mg,1.43ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。4mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。396mg(81%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−((2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
2−クロロ−6−フルオロ−4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル(396mg,1.16ミリモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(77.9mg,1.22ミリモル、当量:1.05)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(340mg,150μl,2.4ミリモル、当量:2.07)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、263mg(57%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物30)
N−((2−クロロ−6−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(264mg,660μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(245mg,240μl,7.65ミリモル、当量:11.6)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を濾過して、190mg(75%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 382 [M+H]
手順6
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物31)
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1−ブロモ−4−(メチルスルホニルメチル)ベンゼン(500mg,2.01ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g,5.02ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(940mg,9.58ミリモル、当量:4.77)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(147mg,201μモル、当量:0.1)を加えた。この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.71gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)して、所望生成物とピナコールジボロン不純物(約50%)を含有する、1.17gの茶褐色のオイルを得た。
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物31)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(101mg,313μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(85.0mg,802μモル、当量:2.56)、及びビス(ジt−Bu−ホスフィノ)フェロセニルPdCl2(33.0mg,50.6μモル、当量:0.162)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(300mg,1.01ミリモル、当量:3.24)のジオキサン(2mL)溶液に続いて水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。190mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、50mgの所望生成物を不純物とともに得た。さらなる精製(SFC)によって、38mg(30%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 412 [M+H]
(化合物32)
手順1,7
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物32)
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(851mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.85g(48.1%)のオイルを得た。MH+ 390.0
3−(4’−アミノ−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−ブロモ−3,5−ジクロロアニリン(303mg,1.26ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(333mg,3.14ミリモル、当量:2.5)、3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(558mg,1.43ミリモル、当量:1.14)、及びPd(Ph3P)4(124mg,107μモル、当量:0.0853)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。ジオキサンに続いて水を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜25% EOAc/ヘキサン)して、282mg(53%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−(2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネート−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸カルシウム(62mg,619μモル、当量:2.72)、3−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルのジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(37.5mg,25μl,326μモル、当量:1.43)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、92mg(81%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
炭酸カルシウム(187mg,1.87ミリモル、当量:2.8)及び3−(4’−アミノ−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(282mg,666μモル、当量:1,00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(105mg,70μl,913μモル、当量:1.37)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をDCMでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、222mg(72%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−(2’,6’−ジクロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−((2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(222mg,477μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(46mg,719μモル、当量:1.51)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(204mg,90μl,1.44ミリモル、当量:3.02)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,50〜75% EtOAc/ヘキサン)して、149mg(60%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−((2’,6’−ジクロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(149mg,285μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(102mg,100μl,3.19ミリモル、当量:11.2)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この懸濁液を濾過して、90mgの所望生成物を白色の固形物として得た。濾液を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜10% MeOH/DCM)して、追加の52mgの所望生成物を白色の固形物として得た。総生成物:142mg(99%)。
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物32)
10mLのメタノールへAcCl(552mg,500μl,7.03ミリモル、当量:88.1)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(43mg,79.8μモル、当量:1.00)のメタノール(2mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、1mLのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、32mg(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 439 [M+H]
10mLのメタノールへAcCl(1.1g,1ml,14.1ミリモル、当量:50.1)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(142mg,281μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、エーテルで濯いで、109mg(88%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 405, 441 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物33)
10mLのメタノールへAcCl(1.1g,1mL,14.1ミリモル、当量:62.3)を加えた。この溶液を4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物16)(136mg,226μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、Et2Oで摩砕して濾過して、106mg(87%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 502 [M+H]
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物34)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、中間体5(100mg,326μモル、当量:1.00)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(153mg,492μモル、当量:1.51)、炭酸ナトリウム(89mg,840μモル、当量:2.57)、及びPd(Ph3P)4(37.7mg,32.6μモル、当量:0.1)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この反応物をマイクロ波で、125℃で30分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。250mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Supelco,100%ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)して、55mgの所望生成物と不純物を得た。さらなる精製(SFC)によって、29mg(22%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 411 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物35)
2−(トシルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(2.5g,12.4ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(7.34g,7.5mL,92.7ミリモル、当量:7.47)のジクロロメタン(25mL)溶液へ0℃で塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(2.96g,15.5ミリモル、当量:1.25)を加えた。この溶液を徐々に室温へ温めて一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、1N HCl、炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。4gの粗製物をクロマトグラフ処理(120g Analogix,10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)して、3.86g(87%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
NaH(263mg,6.58ミリモル、当量:1.3)のTHF(7mL)懸濁液へ0℃で4−ブロモベンゼンチオール(1.15g,6.08ミリモル、当量:1.2)を加えた。この懸濁液を5分間撹拌してから、2−(トシルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.8g,5.06ミリモル、当量:1.00)のTHF(10mL)溶液を加えた。生じる溶液を還流で5時間加熱した。この反応物を0℃で、水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.45gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜7%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.295g(69%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−((4−ブロモフェニルチオ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.295g,3.48ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(15mL)懸濁液へmCPBA(1.8g,8.03ミリモル、当量:2.31)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をNa2S2O3と飽和炭酸ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.302g(93%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−((4−ブロモフェニルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.302g,3.22ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.05g,8.07ミリモル、当量:2.51)、及び酢酸カリウム(1.42g,14.5ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(20mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(250mg,342μモル、当量:0.106)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.9gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,0〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.33g(92%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
2−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(501mg,1.83ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(484mg,4.56ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(316mg,274μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(900mg,1.99ミリモル、当量:1.09)のジメトキシエタン(8mL)溶液に続いて水(2mL)を加えた。この懸濁液を音波処理しながらArで5分間脱気してから、マイクロ波で、110℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.59gの粗製物をクロマトグラフ処理(80g Redisep,10%〜25%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、208mg(22%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
2−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
炭酸カルシウム(110mg,1.1ミリモル、当量:2.74)及び2−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(208mg,401μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(60.0mg,40μl,522μモル、当量:1.3)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。180mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、140mg(62%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
2−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(140mg,250μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(26mg,406μモル、当量:1.63)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.56)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、53mg(34%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(53mg,85.6μモル、当量:1.00)のエタノール(3mL)溶液へヒドラジン(30.6mg,30μl,956μモル、当量:11.2)を加えた。この反応混合物を60℃で6時間加熱した。TLCは、新たなスポットを示し、出発材料は存在しない。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Supelco,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、46.6mg(91%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物35)
5mLのメタノールへAcCl(552mg,0.5ml,7.03ミリモル、当量:90.7)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(46.6mg,77.5μモル、当量:1.00)のメタノール(2mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、Et2Oで摩砕して濾過して、37mg(89%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 501 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物36)
2−クロロ−4’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(250mg,911μモル、当量:1.00)、4−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸(472mg,1.74ミリモル、当量:1.91)、炭酸ナトリウム(237mg,2.24ミリモル、当量:2.45)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(72mg,103μモル、当量:0.113)をジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)に含有するマイクロ波バイアルを110℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。500mgの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、261mg(68%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)モルホリン
炭酸カルシウム(177mg,1.77ミリモル、当量:2.85)及びチオホスゲン(90.0mg,60μl,783μモル、当量:1.26)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃で2−クロロ−4’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミン(261mg,620μモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、229mg(80%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
N−((2−クロロ−4’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)モルホリン(229mg,495μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(34.8mg,544μモル、当量:1.1)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(170mg,75μl,1.2ミリモル、当量:2.42)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,25〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、146mg(57%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物36)
N−((2−クロロ−4’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(146mg,280μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(102mg,100μl,3.19ミリモル、当量:11.4)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を室温へ冷やして濾過して、78mg(55%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 503 [M+H]
手順1,7
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物37)
3−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(500mg,1.82ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(483mg,4.55ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(211mg,182μモル、当量:0.1)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(993mg,2.55ミリモル、当量:1.4)のジメトキシエタン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜30% EOAc/ヘキサン)して、104mg(13%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
炭酸カルシウム(62mg,619μモル、当量:2.72)、3−((4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルのジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(37.5mg,25μl,326μモル、当量:1.43)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、92mg(81%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−((2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(104mg,208μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(23mg,359μモル、当量:1.72)とメタノール(0.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(102mg,45μl,720μモル、当量:3.45)を加えて、この反応物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(12g Redisep,10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、56mg(48%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−((2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(56mg,101μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(40.8mg,40μl,1.27ミリモル、当量:12.7)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この溶液を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、54mg(43%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物37)
10mLのメタノールへAcCl(552mg,500μl,7.03ミリモル、当量:88.1)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(43mg,79.8μモル、当量:1.00)のメタノール(2mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、1mLのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、32mg(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 439 [M+H]
手順1,7
N−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物38)
N−(4−ブロモフェネチル)メタンスルホンアミド
2−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(1g,5.00ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(597mg,610μl,7.54ミリモル、当量:1.51)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化メタンスルホニル(685mg,465μl,5.98ミリモル、当量:1.2)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、480mg(35%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチル)メタンスルホンアミド
N−(4−ブロモフェネチル)メタンスルホンアミド(480mg,1.73ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g,4.31ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(762mg,7.77ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(8mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(128mg,175μモル、当量:0.102)を加えた。N2バルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。1.64gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、微量のピナコールジボロン不純物を含有する、433mg(77%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(2−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(250mg,911μモル、当量:1.00)、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチル)メタンスルホンアミド(433mg,1.33ミリモル、当量:1.46)、炭酸ナトリウム(243mg,2.29ミリモル、当量:2.52)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(63.9mg,91.1μモル、当量:0.1)をジメトキシエタン(2.5mL)/水(0.5mL)に含有するマイクロ波バイアルを、マイクロ波で、115℃で30分間加熱した。LCMSが不完全な反応を示すので、さらにPd(87mg)を加えて、125℃で1時間加熱した。LCMSは、依然として出発材料を示す。慣用の加熱で、110℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、156mg(44%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(2−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
N−(2−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(156mg,397μモル、当量:1.00)、チオホスゲン(188mg,125μl,1.63ミリモル、当量:4.11)、トリエチルアミン(182mg,250μl,1.79ミリモル、当量:4.52)のベンゼン(10.0ml)懸濁液を還流で一晩加熱した。この茶褐色の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、1N HCl(5mL)と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.5gの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redesip,10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、177mgの橙色のオイルの所望生成物を得た。
N−(2−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド
N−(2−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(173mg,398μモル、当量:1.00)のメタノール(4mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(32mg,500μモル、当量:1.26)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(125mg,55μl,880μモル、当量:2.21)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,25%〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、67mg(34%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物38)
N−(2−(2’−クロロ−4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(67mg,136μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(51.1mg,50μl,1.59ミリモル、当量:11.7)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やし、濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、50mg(78%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 475 [M+H]
手順6
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物39)
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ペンタンアミド
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸(505mg,2.07ミリモル、当量:1.00)及び塩化チオニル(16.3g,10ml,137ミリモル、当量:66.3)の溶液を室温で30分間撹拌してから濃縮乾固させた。クロロホルムを加えてもう一度濃縮乾固させた。
塩化5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタノイル(539mg,2.05ミリモル、当量:1.00)のアセトニトリル(10mL)溶液へ4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(449mg,2.05ミリモル、当量:1.00)のアセトニトリル(10mL)溶液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,100%ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)して、205mg(23%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物39)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ペンタンアミド(175mg,393μモル、当量:1.27)、炭酸ナトリウム(88.0mg,830μモル、当量:2.68)、及びビス(ジt−ブチルホスフィノ)フェロセニルPdCl2(32mg,49.1μモル、当量:0.159)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)/水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながらさらに5分間脱気した。この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮して分取用プレートクロマトグラフィー(15%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、22mg(13%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS ok m/z 561 [M-H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物40)
5mLのメタノールへAcCl(1.1g,1ml,14.1ミリモル、当量:86.5)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を4−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物7)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、Et2Oで摩砕して濾過して、67mg(75%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 515 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−3’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物41)
10mLのメタノールへAcCl(552mg,0.5ml,7.03ミリモル、当量:40.5)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物21)(96mg,174μモル、当量:1.00)のメタノール(2mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。この反応物を濃縮し、1mLのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、77mg(91%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 453 [M-HCl]
手順1,7
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物42)
5−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール
5−ブロモ−1H−インドール(502mg,2.56ミリモル、当量:1.00)のTHF(5mL)溶液へ0℃でNaH(60%,285mg,7.13ミリモル、当量:2.78)を加えた。氷浴を外した。30分後、この反応物を0℃へ冷やして、Ms−Cl(588mg,400μl,5.13ミリモル、当量:2.00)を加えた。室温まで徐々に一晩温めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,100%ヘキサン〜15%酢酸エチル/ヘキサン)して、約15%のインドール不純物を含有する、411mg(59%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
5−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール(411mg,1.5ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(953mg,3.75ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(629mg,6.41ミリモル、当量:4.27)のジオキサン(10mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(113mg,154μモル、当量:0.103)を加えた。この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(80g Redisep,10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)して、約15%のインドール不純物を含有する、319mg(66%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物42)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及びPd(PPh3)4(58mg,50.2μモル、当量:0.162)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。1−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(181mg,564μモル、当量:1.82)のジオキサン(2mL)溶液に続いて水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redsiep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と不純物を含有する、86mgの茶褐色の固形物を得た。さらなる精製(SFC)によって、56mg(21%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 437 [M-H]
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−ピロリジン−2−オン(化合物43)
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(500mg,2.28ミリモル、当量:1.00)及びEt3N(272mg,375μl,2.69ミリモル、当量:1.18)のジクロロメタン(15mL)溶液へ0℃で塩化4−ブロモブタノイル(423mg,325μl,2.28ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温めた。4時間後、この反応物を水でクエンチした。有機層を分離させ、炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
4−ブロモ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタンアミド(839mg,2.28ミリモル、当量:1.00)のDMF(20mL)溶液へ0℃でNaH(120mg,3.00ミリモル、当量:1.32)を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温めた。この反応物を酢酸エチルで希釈して塩水で3回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(1.5gの粗製物、80g Redisep,10〜25〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、145mg(22%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−ピロリジン−2−オン(化合物43)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(110mg,341μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(90.2mg,851μモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μモル、当量:0.0966)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。この反応物へ1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン(149mg,519μモル、当量:1.52)のジオキサン(2mL)溶液を加えた。水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(23g Supelco,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、46mg(34%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
MS m/z 403 [M+H]
手順1,7
N*3*−[3−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物44)
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
6−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(2g,8.77ミリモル、当量:1.00)のTHF(20mL)溶液へ0℃でLAH(THF中2.0M,5.2ml,10.4ミリモル、当量:1.19)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物を0℃へ冷やして、水と1N NaOHでクエンチした。THFを蒸発させて除去し、酢酸エチル/水に懸濁させて、固形物を濾過して除いた。濾液を分配して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、1gの粗製物を得た。クロマトグラフ処理(40g Redisep,5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)して、1.59g(85%)の所望生成物を茶褐色のオイルとして得た。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.59g,7.43ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.72g,18.6ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(3.28g,33.4ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(20mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(543mg,742μモル、当量:0.0999)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)して、約20%のピナコールジボロン不純物を含有する、892mg(46%)の所望生成物を淡褐色のオイルとして得た。
4−(メチルスルホニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(892mg,3.42ミリモル、当量:1.00)及びピリジン(538mg,550μl,6.8ミリモル、当量:1.99)のジクロロメタン(15mL)溶液へ0℃でMs−Cl(735mg,500μl,6.42ミリモル、当量:1.88)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、1N HClと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、523mg(45%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
3−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(350mg,1.28ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(340mg,3.21ミリモル、当量:2.52)、及びPd(Ph3P)4(120mg,104μモル、当量:0.0814)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。4−(メチルスルホニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(523mg,1.54ミリモル、当量:1.21)のジオキサン(4mL)溶液に続いて水(1mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。1gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜25% EOAc/ヘキサン)して、354mg(68%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
6−(2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
炭酸カルシウム(244mg,2.44ミリモル、当量:2.8)及び3−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(354mg,870μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(150mg,100μl,1.3ミリモル、当量:1.5)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2.5mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)して、245mg(63%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−((3−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
6−(2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(245mg,546μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(45.4mg,710μモル、当量:1.3)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(227mg,100μl,1.6ミリモル、当量:2.93)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、238mg(86%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
N*3*−[3−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物44)
N−((3−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(238mg,469μモル、当量:1.00)のエタノール(10mL)溶液へヒドラジン(153mg,150μl,4.78ミリモル、当量:10.2)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、170mg(74%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 489 [M+H]
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物45)
チオモルホリン1,1−ジオキシド(635mg,4.7ミリモル、当量:1.2)及びEt3N(799mg,1.1ml,7.89ミリモル、当量:2.02)のジクロロメタン(10mL)溶液へ0℃で塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル、当量:1.00)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、948mg(68%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(4−ブロモベンゼン−1−スルホニル)チオモルホリン1,1ジオキシド(948mg,2.68ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g,6.69ミリモル、当量:2.5)、酢酸カリウム(1.18g,12.0ミリモル、当量:4.5)、及びPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(196mg,268μモル、当量:0.1)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンで5分間脱気した。ジオキサン(20mL)を加えて、Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,30〜50% EtOA/ヘキサン)して、850mg(79%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(255mg,929μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(247mg,2.33ミリモル、当量:2.51)、及びPd(Ph3P)4(182mg,157μモル、当量:0.170)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。N−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルチオモルホリン1,1ジオキシド(850mg,1.06ミリモル、当量:1.14)のジオキサン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,20%〜40% EOAc/ヘキサン)して、290mg(67%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
炭酸カルシウム(161mg,1.61ミリモル、当量:2.6)及びN*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−lλ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニルアミンのジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(105mg,70μl,913μモル、当量:1.48)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。2mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、350mgの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redisep,10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、257mg(81%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−lλ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニルイソチオシアネートのジメトキシエタン(10mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(50mg,781μモル、当量:1.55)とメタノール(1mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(227mg,100μl,1.6ミリモル、当量:3.18)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,40〜60%酢酸エチル/ヘキサン)して、185mg(65%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物45)
N*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−lλ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−フェニルアミノ(メチルチオシアナミド)(185mg,325μモル、当量:1.00)のエタノール(10mL)溶液へヒドラジン(102mg,100μl,3.19ミリモル、当量:9.8)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、白色の固形物を濾過して、高真空で、80℃で一晩乾燥させて、166mg(93%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 551 [M+H]
手順6
N−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物46)
N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(300mg,1.27ミリモル、当量:1.00)のピリジン(10mL)溶液へ0℃でMs−Cl(184mg,125μL,1.6ミリモル、当量:1.27)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。TLCは、不完全な反応を示す。125μLのMsClを加えて6時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で3回洗浄し、1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,15〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、171mg(43%)の所望生成物を無色のロウ状固形物として得た。
N−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物46)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(82.0mg,774μモル、当量:2.5)、及びビス(ジt−Bu−ホスフィノ)フェロセニルPdCl2(29.6mg,45.4μモル、当量:0.147)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。N−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(171mg,543μモル、当量:1.75)のジオキサン(2.5mL)溶液に続いて水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と不純物を含有する、69mgの茶褐色の固形物を得た。この化合物をジクロロメタン/メタノールで摩砕して、54mg(40%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
MS m/z 431 [M+H]
手順1,7
6−[4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(化合物47)
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
6−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1g,4.39ミリモル、当量:1.00)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.78g,11.0ミリモル、当量:2.5)、及び酢酸カリウム(1.94g,19.7ミリモル、当量:4.5)のジオキサン(15mL)溶液へPdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(241mg,329μモル、当量:0.0751)を加えた。Arバルーンを付けて、この反応物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2gの粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、所望生成物と約50%のピナコールジボロン不純物を含有する、1.66gの白色の固形物を得た。
6−(4−アミノ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(400mg,1.46ミリモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(386mg,3.64ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(141mg,122μモル、当量:0.0837)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1g,1.82ミリモル、当量:1.25)のジオキサン(6mL)溶液に続いて水(1.5mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において125℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製物をクロマトグラフ処理(40g Redisep,10%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)して、108mg(22%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
6−(2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
炭酸カルシウム(88.3mg,882μモル、当量:2.8)及び6−(4−アミノ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(108mg,315μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃でチオホスゲン(75.0mg,50μl,652μモル、当量:2.07)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。1mLの1N HClをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、92mg(76%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
N−((3−クロロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
6−(2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(92mg,239μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(5mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(19.9mg,311μモル、当量:1.3)とメタノール(0.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(90.8mg,40μl,640μモル、当量:2.68)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Redisep,50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)して、71mg(67%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
6−[4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(化合物47)
N−((3−クロロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(71mg,160μモル、当量:1.00)のエタノール(5mL)溶液へヒドラジン(51.4mg,50.3μl,1.6ミリモル、当量:10)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(Redisep 12g,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、48mg(71%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 425 [M+H]
手順1,7
N*3*−(2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物48)
2,6−ジクロロ−4−ニトロビフェニル
1,3−ジクロロ−2−ヨード−5−ニトロベンゼン(1g,3.15ミリモル、当量:1.00)、フェニルボロン酸(583mg,4.78ミリモル、当量:1.52)、炭酸ナトリウム(834mg,7.86ミリモル、当量:2.5)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(221mg,315μモル、当量:0.1)のメタノール(4mL)/ジクロロメタン(1mL)溶液をマイクロ波バイアルに入れて、110℃で30分間加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(120g Analogix,100%ヘキサン〜3%酢酸エチル/ヘキサン)して、718mg(85%)の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
2,6−ジクロロビフェニル−4−アミン
2,6−ジクロロ−4−ニトロビフェニル(718mg,2.68ミリモル、当量:1.00)、鉄(745mg,13.3ミリモル、当量:4.98)、及び塩化アンモニウム(1.41g,26.4ミリモル、当量:9.84)のメタノール(10mL)/水(5mL)溶液を60℃で一晩加熱した。セライト(Celite)で濾過して、濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで希釈し、有機抽出物を分離させ、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、615mg(96%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
2,6−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニル
炭酸カルシウム(650mg,6.49ミリモル、当量:2.51)及びチオホスゲン(375mg,250μl,3.26ミリモル、当量:1.26)のジクロロメタン(10.0ml)/水(10.0ml)懸濁液へ0℃で2,6−ジクロロビフェニル−4−アミン(615mg,2.58ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。7mLの1N HClを加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、619mg(86%)の所望生成物を茶褐色のオイルとして得た。
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M)(2.6ml,1.3ミリモル、当量:1.21)をシアナミド(50mg,1.19ミリモル、当量:1.11)へ加えた。15分後、2,6−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニル(300mg,1.07ミリモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液を加えた。1時間後、ヨウ化メチル(318mg,140μl,2.24ミリモル、当量:2.09)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(40g Analogix,25%酢酸エチル/ヘキサン〜40%酢酸エチル/ヘキサン)して、136mg(38%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
N*3*−(2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物48)
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(136mg,404μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(128mg,125μl,3.98ミリモル、当量:9.85)のエタノール(5mL)溶液を70℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,100%ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、89mg(69%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 320, 322 [M+H]
手順1,7
N*3*−[4’−(4−アミノ−ブトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(化合物49)
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ブタンニトリル(化合物26)(196mg,486μモル、当量:1.00)のTHF(8mL)溶液へ0℃でLiAlH4(THF中2M,1.5ml,3.00ミリモル、当量:6.17)を加えた。3時間後、この反応物を5mLの1N HClでクエンチし、30分間撹拌した。5mLの1N NaOHで中和して、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて分取用プレートクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物と不純物を含有する、53mgの薄黄色のオイルを得た。SFCによるさらなる精製によって、16mg(6%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 407 [M+H-TFA]
手順6
N*3*−(4’−アミノ−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物50)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(103mg,470μモル、当量:1.52)、炭酸ナトリウム(85mg,802μモル、当量:2.59)、及びPd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μモル、当量:0.106)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながら5分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、125℃で1.5時間加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と不純物を含有する、67mgの黄色の固形物を得た。この化合物をメタノールとジクロロメタンに懸濁させて濾過して、16mg(15%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 333 [M-H]
手順1,7
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物51)
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(化合物3)(24mg,40.9μモル、当量:1.00)のヘキサンフルオロイソプロパノール(5mL)溶液をマイクロ波で、110℃で6時間加熱した。この反応物を濃縮して真空下に乾燥させて、19mg(88%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS m/z 531
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチル−4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4λ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物52)
6−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン
水素化ナトリウム(油中懸濁液、506mg,11.6ミリモル、当量:1.5)の乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液へ4−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(1.6g,7.73ミリモル、当量:1.00)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。
この反応混合物を15分間撹拌してから、2,2−ジメチルオキシラン(1.11g,1.38mL,15.5ミリモル、当量:2)をゆっくり加えた。このフラッシュ(flash)をシールして、50℃で16時間撹拌した。
この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配してから1N HCl(12mL)を加えて、pHを約5へ調整した。
有機層を水に次いで塩水で洗浄してからシリカ(2g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(シリカ40g,ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、171mg(8%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
6−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサチイン4,4−ジオキシド
6−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン(138mg,532μモル、当量:1.00)の乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液へ炭酸水素ナトリウム(340mg,4.05ミリモル、当量:7.6)と3−クロロ過安息香酸(453mg,2.02ミリモル、当量:3.8)を連続的に加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めてから、14時間撹拌した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。
この有機層をシリカ(1.5g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(シリカ24g,ヘキサン/酢酸エチル 98:2〜60:40)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、128mg(83%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2,2−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサチイン4,4−ジオキシド
6−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサチイン4,4−ジオキシド(125mg,429μモル、当量:1.00)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(273mg,1.07ミリモル、当量:2.5)、酢酸カリウム(190mg,1.93ミリモル、当量:4.5)、及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(31.4mg,42.9μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気(音波処理しながらの窒素バブリング)した乾燥ジオキサン(8ml)を加えた。この混合物を密封バイアルにおいて80℃で18時間撹拌した。
この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(シリカ24g,ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜55:45,30分以内)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、105mg(72%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチル−4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4λ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール(化合物52)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.05)、2,2−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサチイン4,4−ジオキシド(100mg,296μモル、当量:1.00)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.1mg,29.6μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気(音波処理しながらの窒素バブリング)した乾燥ジオキサン(1.06ml)と脱気(音波処理しながらの窒素バブリング)した炭酸ナトリウムの2M水溶液(316μl,633μモル、当量:2.14)を加えて、この反応混合物を密封して、密封したバイアルにおいて100℃で18時間撹拌した。
この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(カラム24g,ジクロロメタン/メタノール 97:3〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、74mgの黄色の固形物を得た。この固形物を逆相HLPCによってさらに精製して、13mgの所望生成物を灰白色の固形物として得た。SFC精製によって、13mgの所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 454 [M+H]
手順1
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物53)
N−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)ブチルアミド
4’−ニトロビフェニル−4−アミン(1g,4.67ミリモル、当量:1.00)及びEt3N(726mg,1mL,7.17ミリモル、当量:1.54)のTHF(10mL)溶液へ0℃で塩化ペンタノイル(696mg,700μL,5.78ミリモル、当量:1.24)を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。TLCは、依然として微量の出発材料を示す。350μLの塩化ペンタノイルを加えて、室温で6時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(40g Redisep,10〜30〜50% EtAOc/ヘキサン)して、1.304g(94%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−(4’−アミノビフェニル−4−イル)ペンタンアミド
N−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)ブチルアミド(700mg,2.46ミリモル、当量:1.00)、鉄(687mg,12.3ミリモル、当量:5)、及び塩化アンモニウム(1.32g,24.6ミリモル、当量:10)のメタノール(40mL)/水(20mL)溶液を60℃で一晩加熱した。セライトで濾過して、メタノール/酢酸エチルで洗浄した。濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して濃縮して、338mg(54%)の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
N−(4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イル)ペンタンアミド
N−(4’−アミノビフェニル−4−イル)ペンタンアミド(338mg,1.26ミリモル、当量:1.00)、チオホスゲン(563mg,375μl,4.89ミリモル、当量:3.88)、トリエチルアミン(545mg,750μl,5.38ミリモル、当量:4.27)のベンゼン(15mL)懸濁液を還流で一晩加熱した。この茶褐色の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、1N HCl(5mL)と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。0.5gの粗製物をクロマトグラフ処理(24g Redesip,10%〜35%酢酸エチル/ヘキサン)して、266mg(68%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N−(4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)ビフェニル−4−イル)ペンタンアミド
N−(4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イル)ペンタンアミド(266mg,857μモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(6mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(69mg,1.08ミリモル、当量:1.26)とメタノール(1.5mL)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(318mg,140μl,2.24ミリモル、当量:2.61)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過してメタノールで濯いで、188mg(60%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物53)
N−(4’−(シアナミド(メチルチオ)メチルアミノ)ビフェニル−4−イル)ペンタンアミド(188mg,510μモル、当量:1.00)のエタノール(8mL)溶液へヒドラジン(179mg,175μl,5.58ミリモル、当量:10.9)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を濾過して、139mg(78%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 351 [M+H]
手順6
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物54)
N−((4−ヨードフェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド
1−ヨード−4−イソチオシアネートベンゼン(2.066g,7.91ミリモル、当量:1.00)のメタノール(20mL)溶液へシアナミド水素ナトリウム(563mg,8.79ミリモル、当量:1.11)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(2.27g,1mL,16.0ミリモル、当量:2.02)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる灰色の懸濁液を濾過して、1.713g(68%)の所望生成物を灰色の固形物として得た。
N3−(4−ヨードフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
N−((4−ヨードフェニルアミノ)(メチルチオ)メチル)シアナミド(500mg,1.57ミリモル、当量:1.00)のエタノール(15mL)溶液へヒドラジン(502mg,492μl,15.7ミリモル、当量:10)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(40g Redisep,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、473mg(100%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 302 [M+H]
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物54)
N3−(4−ヨードフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(50mg,166μモル、当量:1.00)、5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ペンタンアミド(88.8mg,199μモル、当量:1.2)、炭酸ナトリウム(44.0mg,415μモル、当量:2.5)、及びビス(ジt−ブチルホスフィノ)フェロセニルPdCl2(10.8mg,16.6μモル、当量:0.1)を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで15分間脱気した。ジオキサン(2mL)/水(0.5mL)を加えて、この懸濁液を音波処理しながらアルゴンでさらに5分間脱気した。この反応物をマイクロ波で、125℃で1時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。濾過して不溶性の沈殿(有機層と水層のいずれにも溶けない)を除いて、所望生成物と不純物を含有する、茶褐色の固形物を得た。SFCによる精製によって、16mg(20%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 493 [M+H]
手順2
N*3*−ビフェニル−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物55)
N−ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミド酸(Z)−フェニル
ビフェニル−4−アミン(153mg,904μモル、当量:1.00)、及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル(258mg,1.08ミリモル、当量:1.2)のアセトニトリル(5mL)溶液を50℃で一晩加熱した。灰白色の固形物を濾過して取ってヘキサンで濯いで、123mg(43%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
N*3*−ビフェニル−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物55)
N−ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミド酸(Z)−フェニル(123mg,393μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へヒドラジン(128mg,125μl,3.98ミリモル、当量:10.1)を加えた。この反応混合物を60℃で4時間加熱してから、室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理(11g Supelco,0〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、所望生成物と不純物を得た。固形物をジクロロメタンに懸濁させて濾過して、98mg(99%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 252 [M+H]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルメタンスルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物56)
N3−(2−クロロ−4’−((1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−3−イル)メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物25)(30mg,47.2μモル、当量:1.00)のメタノール(4mL)懸濁液へ3,3−ジメチルブタナール(7.98mg,10μl,79.7μモル、当量:1.69)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(6mg,95.5μモル、当量:2.02)を加えた。この白色のスラリーを一晩撹拌した。
この無色の溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機層を分離させた。水層をEtAOcでさらに2回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(12g Redisep,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、17mgの遊離アミンの白色の固形物を得た。
17mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した2mLのHCl溶液(0.2mLのAcClを2mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。6時間撹拌して濃縮乾固させた。0.5mLのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して、濾液をデカントして取って、13.5mg(47%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 599 [M+H-HCl]
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルメタンスルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物57)
N3−(2−クロロ−4’−((1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物40)(50mg,78.7μモル、当量:1.00)のメタノール(6mL)懸濁液へ3,3−ジメチルブタナール(12.8mg,16μl,127μモル、当量:1.62)に続いてシアノホウ水素化ナトリウム(10mg,159μモル、当量:2.02)を加えた。この黄色の溶液を一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機層を分離させた。水層をEtAOcでさらに2回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(12g Redisep,1〜10%メタノール/ジクロロメタン)して、27mgの遊離アミンの白色の固形物を得た。
27mgのアミンの2mLメタノール溶液へ用時調製した2mLのHCl溶液(0.2mLのAcClを2mLのメタノールへ室温で加えてから、0℃へ5分間冷やして調製)を加えた。4時間撹拌した。濾過して固形物を取ってエーテルで濯いで、26mg(52%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS m/z 599 [M+H-HCl]
手順6
N*3*−[4’−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物58)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル、当量:1.00)、炭酸ナトリウム(111mg,1.05ミリモル、当量:2.5)、及びPd(Ph3P)4(72.9mg,63.1μモル、当量:0.15)を含有するマイクロ波バイアルをArで15分間脱気した。2−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)プロパン−2−アミン(183mg,631μモル、当量:1.5)のジオキサン(1.5mL)/ジメトキシエタン(1.5mL)溶液に続いて水(1mL)を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらArで5分間脱気してから蓋をして、125℃で3時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理(24g Redisep Gold,1%〜10%メタノール/ジクロロメタン、メタノール中1% NH4OHを含む)して、57mgの遊離アミンを白色の固形物として得た。
2mLのメタノールに溶かして、用時調製した5mLのHCl溶液(5mLのメタノールと0.5mLのAcClを室温で加えてから、0℃へ5分間冷やした)を加えた。4時間後、この反応物を濃縮し、1mLメタノール/1mLジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで摩砕して濾過して、49mg(25%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 438 [M+H-HCl]
手順6
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物59)
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管において、酢酸カリウム(751mg,7.65ミリモル)、3−(4−ブロモフェニルスルホニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Beta Pharma より購入、576mg,1.53ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.17g,4.60ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、8ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(112mg,0.153ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜30%勾配、次いで30%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、634mg(収率:94%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 324.0 (M-100+H)+
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物59)
マイクロ波バイアルにおいて、(N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,0.84ミリモル)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(386mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、分取用HPLC(JSPhere カラム 3x10cm,NH4Ac/ACN 30〜85%,30ml/分)によってさらに分離させて、11mg(収率:2%)の所望生成物を白色の粉末として得た。
MS +m/z: 516.9 (M-56+H)+
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド(化合物60)
4−ブロモ−N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
DCM(9ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(500mg,1.96ミリモル)及び3−メチルオキセタン−3−アミン(170mg,1.96ミリモル)の混合物へ氷水浴において0℃でDIPEA(1.02ml,5.88ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中和してから、DCMで希釈した。このDCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜30%勾配、そして次いで30%)によって精製して、471mg(収率:78%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 305.9 (M+H)+ 。
N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
圧力管において、酢酸カリウム(751mg,7.65ミリモル)、4−ブロモ−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(469mg,1.53ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.17g,4.60ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、8ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(112mg,0.153ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜40%勾配、次いで40%)によって精製して、501mg(収率:93%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 354.0 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド(化合物60)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,0.84ミリモル)、N−(3−メチルオキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(386mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。
この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて35% MeOH/CO2を70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、64mg(収率:15%)の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 502.1 (M+H)+ 。
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物61)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(300mg,0.84ミリモル)、4−(イソペンチルスルホニル)フェニルボロン酸(430mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0%〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラム(3*25cm)にて30% MeOH/CO2を70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、60mg(収率:15%)の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 488.0 (M+H)+。
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物62)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−3,3−ジフルオロ−ピロリジン
DCM(9ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(600mg,2.35ミリモル)及び(3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(337mg,2.35ミリモル)の混合物へ氷水浴中に0℃でDIPEA(2.05ml,11.75ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、そして次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中性にしてから、DCMで希釈した。DCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜30%勾配、次いで30%)によって精製して、639mg(収率:83%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 326.0 (M+H)+
3,3−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン
圧力管において、酢酸カリウム(751mg,7.65ミリモル)、1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−3,3−ジフルオロピロリジン(499mg,1.53ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.17g,4.60ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、8ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(112mg,0.153ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜30%勾配、次いで30%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、560mg(収率:98%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 374.0 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物62)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,0.84ミリモル)、3,3−ジフルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン(407mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。
この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて30% MeOH/CO2を70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、38mg(収率:9%)の所望生成物を固形物として得た。
MS +m/z: 523.0 (M+H)+ 。
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール(化合物66)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−3−メチル−アゼチジン−3−オール
DCM(9ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(600mg,2.35ミリモル)及び3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(290mg,2.35ミリモル)の混合物へ0℃で(氷水浴中)DIPEA(2.05ml,11.75ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、そして次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中性にしてから、DCMで希釈した。DCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜30%勾配、次いで30%)によって精製して、524mg(収率:73%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 307 (M+H)+。
3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−3−オール
圧力管において、酢酸カリウム(751mg,7.65ミリモル)、1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−3−メチルアゼチジン−3−オール(468mg,1.53ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.17g,4.60ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、8ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(112mg,0.153ミリモル、10%当量)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で4時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜50%勾配、次いで50%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、490mg(収率:88%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 354.1 (M+H)+
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール(化合物63)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(450mg,1.26ミリモル)、3−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール(580mg,1.64ミリモル)、K2CO3(872mg,6.31ミリモル)の混合物にDME(2ml)とジオキサン(2ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(365mg,0.25ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。
生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜1%勾配、次いで1%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Kromasil シリカカラムにて25% MeOH/CO2を70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、127mg(収率:20%)の所望生成物を固形物として得た。
MS +m/z: 503.0 (M+H)+
手順6
N*3*−(6−クロロ−4’−シクロプロピルメタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物64)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(300mg,0.84ミリモル)、4−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニルボロン酸(403mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラム(3*25cm)にて30% MeOH/CO2を70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、75mg(収率:19%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 471.1 (M+H)+ 。
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物65)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(300mg,0.84ミリモル)、4−(イソブチルスルホニル)フェニルボロン酸(430mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 0〜2%勾配、次いで2%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラムにて25% MeOH/CO2+0.1% TEAを70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、90mg(収率:23%)の所望生成物を固形物として得た。
MS +m/z: 473.1 (M+H)+ 。
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール(化合物66)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−4−オール
DCM(15ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル)及び4−メチルピペリジン−4−オール(451mg,3.91ミリモル)の混合物へ氷水浴において0℃でDIPEA(3.41ml,19.55ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、そして次いで室温で4時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中性にしてから、DCMで希釈した。DCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜50%勾配、次いで50%)によって精製して、900mg(収率:69%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 335 (M+H)+ 。
4−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−オール
圧力管において、酢酸カリウム(1.32g,13.45ミリモル)、1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−4−メチルピペリジン−4−オール(900mg,1.53ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.05g,8.08ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、10ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(197mg,0.269ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で4時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜40%勾配、次いで40%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、964mg(収率:93%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 382.0 (M+H)+ 。
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール(化合物66)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,0.84ミリモル)、4−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−オール(385mg,1.09ミリモル)、K2CO3(580mg,4.2ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。次いで、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜5%勾配、5%、5〜10%勾配、次いで10%)によって分離させて、65mg(収率:15%)の所望生成物を灰白色の固形物として入手した。
MS +m/z: 531.1 (M+H)+ 。
手順6
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−スルホニル)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物67)
化合物59、3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(80mg,0.140ミリモル)のDCM(2ml)溶液へHCl(ジオキサン中4M,0.698ml,2.79ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空下に蒸発させて、溶媒とHClを除去した。生じる固形物を高真空下に一晩さらに乾燥させて、70mg(収率:98%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 472.9 (M+H)+ 。
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール(化合物68)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−3−メチル−ピロリジン−3−オール
DCM(15ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル)及び3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩(538mg,3.91ミリモル)の混合物へ氷水浴中の0℃でDIPEA(3.41ml,19.6ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、そして次いで室温で4時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中性にしてから、DCMで希釈した。DCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜50%勾配、次いで50%)によって精製して、949mg(収率:76%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 321 (M+H)+
3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オール
圧力管において、酢酸カリウム(1.32g,13.45ミリモル)、1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−3−メチルピロリジン−3−オール(861mg,2.69ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.05g,8.08ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、10ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(197mg,0.269ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で4時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(40gカートリッジ、EtOAc/ヘキサン 6CVにおいて0〜50%、そして次いで15CVにおいて50%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、890mg(収率:90%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 368.1 (M+H)+
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール(化合物68)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(400mg,1.12ミリモル)、3−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−3−オール(536mg,1.46ミリモル)、K2CO3(775mg,5,61ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(324mg,0.28ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。
この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜5%勾配、5%、5〜10%勾配、次いで10%)によって分離させて、165mg(収率:28%)の所望生成物を灰白色の固形物として入手した。
MS +m/z: 517.0 (M+H)+
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物69)
6−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン
DCM(15ml)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレート(565mg,1.96ミリモル)の混合物へ氷水浴中の0℃でDIPEA(3.41ml,19.6ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で20分間、そして次いで室温で4時間撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を加えて中性にしてから、DCMで希釈した。DCM相を分離させて、水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜50%勾配、次いで50%)によって精製して、503mg(収率:40%)の所望生成物を固形物として入手した。
MS +m/z: 318.9 (M+H)+
6−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン
圧力管において、酢酸カリウム(770mg,7.85ミリモル)、6−(4−ブロモフェニルスルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(500mg,1.57ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2g,4.71ミリモル)を1,4−ジオキサン(無水、8ml)と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた。次いで、この反応混合物へPdCl2(DPPF)(197mg,0.269ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流で4分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を90℃の油浴で4時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離(EtOAc/ヘキサン 0〜60%勾配、次いで60%)によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、508mg(収率:88%)の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
MS +m/z: 366.0 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物69)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,0.84ミリモル)、6−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(400mg,1.09ミリモル)、K2CO3(581mg,4.21ミリモル)の混合物にDME(1.5ml)とジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)を加えた。この混合物を4分で2回の慎重な真空/アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へPd(PPh3)4(243mg,0.21ミリモル)を加えた。この混合物を4分でさらに2回の慎重な真空/アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において130℃で3時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、DCMで洗浄した。生じる濾液をDCM/水で希釈した。生じる水相をDCM(2x)で抽出した。合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜5%勾配、次いで5%、次いで5〜10%勾配、次いで10%)によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて35% MeOH/CO2+0.1% TEAを70ml/分で用いるSFCによってさらに分離させて、45mg(収率:10%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 515.0 (M+H)+
手順6
N5−(2−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−6−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物70)
中間体3(94mg,276μモル、当量:1.00)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(117mg,415μモル、当量:1.5)、及び炭酸セシウム(225mg,691μモル、当量:2.5)を20% n−ブタノール水溶液(2.4ml)に溶かした。PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(12.1mg,16.6μモル、当量:0.06)をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物をマイクロ波において135℃で30分間加熱した。30分後、PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(12.1mg,16.6μモル、当量:0.06)を再び加えて、この反応物を100℃で16時間加熱した。この反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。この固形物をメタノール(2ml)で摩砕して濾過した。濾液を濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗生成物を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA,16分にわたり95%〜10%)によって精製して、24mg(21%)の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.21 (s, 3H) 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.73 (d, J=12.13 Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物71)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(イソプロピルスルホニル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、15mg(16%)の所望材料を黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 444.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (d, J=6.80 Hz, 6H) 3.36-3.46 (m, 1H) 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド(化合物72)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、9mg(10%)の所望材料を黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3H) 7.51 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順6
N−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド(化合物73)
(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体2(0.200g,619μモル、当量:1.00)、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(220mg,929μモル、当量:1.5)、及び炭酸セシウム(504mg,1.55ミリモル、当量:2.5)をジオキサン(2ml)及び水(400μl)に溶かした。PdCl2(DPPF)−CH2Cl2(45.3mg,61.9μモル、当量:0.1)を加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下でマイクロ波において135℃まで45分間加熱した。
反応混合物をシリカゲルカラム(40g)へロードして精製(1:1 酢酸エチル:n−ヘキサン中0〜10% MeOH、15分間)して、淡黄色のゴム(230mg)を得た。このゴムを酢酸エチル(4ml)に溶かしてヘキサン(10ml)を加えた。沈殿を濾過して取って、濾液を濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタン(5ml)で摩砕し、濾過して、先に濾過した固形物と合わせて、142mg(53%)の生成物を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 435.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 9H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.45-7.60 (m, 3H) 7.70 (s, 2H) 9.16-9.24 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.30 (s, 1H)
N3−(4’−(4’−アミノ−2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
2mLマイクロ波バイアルへ1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(54.8mg,326μモル、当量:1.00)中の4’−(3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(142mg,326μモル、当量:1.00)を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において140℃で10分間加熱した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して淡褐色の固形物(139mg)を得て、さらなる精製無しに使用した。
MS +m/z: 335.0 (M+1)
N−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド(化合物73)
N3−(4’−アミノ−2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(70mg,146μモル、当量:1.00)、2−メトキシ酢酸(20mg,222μモル、当量:1.52)、DIEA(37.8mg,51.1μl,292μモル、当量:2)、及びHATU(61.1mg,161μモル、当量:1.1)をDMF(1.22ml)に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(10ml)を加えると、濃褐色の固形物が沈殿した。この反応混合物を濾過して、濾過した固形物を水(0.1% TFA)中0〜10% MeOH(0.1% TFA)の勾配を用いる16g逆相クロマトグラフィーによって精製して、14mg(24%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 407.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.52 (s, 3H) 4.08 (s, 2H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順6
N5−(2−フルオロ−3’−(メチルスルホニル)−6−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物74)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、8mg(11%)の所望材料を黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.16 (s, 3H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.63-7.78 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物75)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、4mg(4%)の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.74 (s, 6H) 7.48-7.92 (m, 6H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物76)
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン
4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニリン(5g,24.0ミリモル、当量:1.00)と炭酸カルシウム(5.05g,1.72ml,50.5ミリモル、当量:2.1)を50%ジクロロメタン水溶液(24ml)混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を0℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン(3.04g,2.03ml,26.4ミリモル、当量:1.1)をゆっくり滴下した。この添加の後でこの混合物を0℃で1時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。相を分離させて、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、5.18g(86%)の所望生成物を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−(メチル−λ4−スルファニリデン)−メチル−シアナミド
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−イソチオシアネートベンゼン(5.18g,20.7ミリモル、当量:1.00)を無水メタノール(30.0ml)及びジクロロメタン(10ml)に溶かした。シアナミド水素ナトリウム(1.33g,20.7ミリモル、当量:1)をゆっくり加えて、この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物を0℃へ冷やして、ヨウ化メチル(5.88g,2.59ml,41.4ミリモル、当量:2)を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この白色の懸濁液を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄して高真空下に乾燥させて、4.62g(73%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
エタノール(78.9ml)中の(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−(メチル−λ4−スルファニリデン)−メチル−シアナミド(4.62g,15.1ミリモル、当量:1.00)の撹拌懸濁液へヒドラジン(4.84g,151ミリモル、当量:10)を加えた。ヒドラジンの添加の間に、反応物は、溶液になった。この混合物を70℃まで45分間加熱した。この反応混合物を濃縮した(約10ml)。水(約80ml)を滴下して、この懸濁液を30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水(約100ml)で洗浄して高真空下に70℃で乾燥させて、4.28g(97%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物76)
中間体4(80mg,276μモル、当量:1.00)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(117mg,414μモル、当量:1.5)、及びCs2CO3(225mg,689μモル、当量:2.5)を20% n−ブタノール水溶液(2.4ml)に溶かした。PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(20.2mg,27.6μモル、当量:0.1)をアルゴン雰囲気下で加えて、この反応混合物をマイクロ波において135℃まで40分間加熱した。
この反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過して、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA,16分にわたり95%〜10% TFA/水)によって精製して、42mg(32%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 366.0. (M+1)
1H NMR (+D2O) (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3H) 7.34 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.87-8.07 (d, 2H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物77)
工程4で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物76と同様の手順によって製造して、72mg(47%)の所望材料を白色のフォームとして得た。
MS +m/z: 437.0. (M+1)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物78)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、8mg(8%)の所望材料を白色のフォームとして得た。
MS +m/z: 486.9. (M+1)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニトリル(化合物79)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、10mg(13%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 363.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (dd, J=12.13, 1.77 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 2H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物80)
工程4で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物76と同様の手順によって製造して、46mg(35%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 366.0. (M+1)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド(化合物81)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに3−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、10mg(11%)の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.55 (d, J=2.27 Hz, 3H) 7.49-7.96 (m, 6H)
手順6
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−アミド(化合物82)
工程3でメトキシ酢酸の代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸を用いること以外は化合物73についての記載のように製造して、10mg(4%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 447.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.75 (m, 2H) 1.94 (d, J=12.88 Hz, 2H) 3.43-3.50 (m, 2H) 3.96 (d, J=9.60 Hz, 2H) 6.83 (br. s., 1H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.72 (br. s., 1H) 7.76 (s, 2H) 9.77 (s, 1H)
手順6
N3−2’,6’−ジクロロ−4−ニトロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物83)
N3−2’,6’−ジクロロ−4−ニトロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
中間体2(422mg,1.31ミリモル、当量:1.00)、4−ニトロフェニルボロン酸(327mg,1.96ミリモル、当量:1.5)、及び炭酸セシウム(1.06g,3.27ミリモル、当量:2.5)を20%ジオキサン水溶液(5ml)に懸濁させた。PdCl2(DPPF)(95.6mg,131μモル、当量:0.1)を加えて、この反応物をマイクロ波において135℃まで30分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサンで洗浄して濃縮して、黒色の非晶性固形物を得た。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40g,ジクロロメタン/メタノール 9:1)によって精製して、280mgの黄色のゴムを得た。この不純なゴムの80mgを分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA、25分にわたり95%〜10% TFA/水)によって精製して、33mg(5%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 365/367 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.53 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.69 (s, 2H) 8.34 (d, J=8.84 Hz, 2H)。
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド(化合物84)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、6mg(7%)の所望材料を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.70 (s, 6H) 7.55-7.91 (m, 6H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド(化合物85)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、7mg(8%)の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 409.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物86)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、17mg(22%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 367.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順6
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−カルボニトリル(化合物87)
工程4で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物76と同様の手順によって製造して、34mg(29%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 313.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52 (br. s, 2H) 7.33 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.85-7.97 (m, 2H) 9.62 (s, 1H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−トリフルオロメタンスルホニル−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物88)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、45mg(26%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 469.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.77-7.89 (m, 4H) 8.23 (d, J=8.34 Hz, 2H) 9.74 (s, 1H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物89)
工程1で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物70と同様の手順によって製造して、5mg(7%)の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 363.0. (M+1)
手順7
N3−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物90)
4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルアミン
250mLの丸底フラスコにおいて、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(1.0g,5.00ミリモル、当量:1.00)、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.2g,5.00ミリモル、当量:1.00)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(578mg,500μモル、当量:0.1)をトルエン(27mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。炭酸ナトリウムの4.0M水溶液(5.00mL,20.0ミリモル、当量:4.00)に続いてエタノールを加えた。この反応混合物を110℃で6時間加熱した。加熱浴を外して、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、この混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、シリカゲルで濃縮した。このシリカ保持された粗生成物を120グラムの SiliCycle カラム上へロードした。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%〜80%酢酸エチル)を使用して、この生成物を精製した。4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルアミン(1.29g,82%)を黄色の液体として入手した。
4−イソチオシアネート−4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル
1Lの丸底フラスコにおいて、4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−アミン(1.28g,4.06ミリモル、当量:1.00)とジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(800mg,4.49ミリモル、当量:1.11)を塩化メチレン(27ml)と合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をシリカゲルで濃縮した。このシリカゲル保持された粗生成物を120グラムの ISCO カラム上へロードした。フラッシュクロマトグラフィー(35%酢酸エチル−ヘキサン)によって、4−イソチオシアネート−4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル(1.18g,81%)を白色の固形物として得た。
N’−シアノ−N−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
50mLの梨型フラスコにおいて、シアナミド(416mg,9.91ミリモル、当量:3.0)とナトリウムメトキシド(9.90ml,4.95ミリモル、当量:1.5)を合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。この時間の後で、このシアナミド及びナトリウムメトキシド混合物を、メタノール(10mL)中の4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル(1.18g,3.3ミリモル、当量:1.00)の混合物へ滴下した。生じる溶液を室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(707mg,310μl,4.98ミリモル、当量:1.51)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、白色の固形物が沈殿していた。この生成物を真空濾過により回収して、N’−シアノ−N−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(505mg,99%)灰白色の固形物として得た。
N3−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物90)
250mLの丸底フラスコにおいて、N’−シアノ−N−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)−ビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(530mg,1.28ミリモル、当量:1.00)とヒドラジン(408mg,400μl,12.7ミリモル、当量:9.94)をエタノール(8ml)と合わせて、無色の溶液を得た。
この混合物を85℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。ロータリーエバポレータを使用して溶媒を蒸発させて、微かに黄色のオイルを得た。この粗生成物を真空オーブンにおいてさらに乾燥させて、N3−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として得た。MS C16H15F3N5O2S [(M+H)] の計算値:398.0, 実測値:398.1。
手順1,6
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物91)
N−3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(64.6mg,0.2ミリモル、当量:1.00)のジオキサン(1ml)溶液へテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.5mg,16μモル、当量:0.08)、炭酸カリウム(133μl,3M,当量:2)、及び4−トリフルオロメトキシボロン酸(82.5mg,0.4ミリモル、当量:2)を加えた。この混合物を窒素下に2回脱気してから、100℃で16時間加熱した。室温へ冷やした後で、溶媒を真空で除去した。この粗生成物へ数滴の酢酸を加えて、MeOH/CH3CN/H2O(45%/45%/10%)(2ml)の混合物の添加を続けた。生じる懸濁液を遠心分離させて、溶液を分離して、逆相HPLC(アセトニトリル及び水中0.1% HOAc)によって精製した。生成物画分を回収して凍結乾燥させて、N−3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(23.8mg,29.4%)を白色の固形物として得た。MS m/z: 405 (M+H)+。
以下の化合物は、いずれも実施例91に類似したやり方で製造した:
N3−(2,3’,6−トリクロロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物92)
3−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率=38%,MS m/z 356 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−カルボニトリル(化合物93)
4−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率=18%,MS m/z 346 (M+H)
N3−(2,6−ジクロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物94)
4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=31%,MS m/z 399 (M+H)
N−3−(3,5−ジクロロ−4−ナフタレン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物95)
1−ナフタレンボロン酸より出発して、収率:1%,MS m/z 371 (M+H)
N−3−(2,6,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物96)
4−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率=54%,MS m/z 356 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物97)
4−メチルフェニルボロン酸より出発して、収率=66%,MS m/z 335 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物98)
4−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率=60%,MS m/z 351 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物99)
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸より出発して、収率=42%,MS m/z 389 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物100)
3−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率=78%,MS m/z 351 (M+H)
N−3−(2,6,2’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物101)
2−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率=2%,MS m/z 356 (M+H)
N−3−(2,6,3’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物102)
3,4−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率=32%,MS m/z 390 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物103)
3−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率=42%,MS m/z 346 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−2−カルボニトリル(化合物104)
2−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率=3%,MS m/z 346 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−4,2’,6’−トリクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物105)
4−クロロ−3−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率=16%,MS m/z 381 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物106)
3−カルボキシフェニルボロン酸より出発して、収率=6%,MS m/z 365 (M+H)
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−エタノン(化合物107)
4−アセチルフェニルボロン酸より出発して、収率=19%,MS m/z 363 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物108)
3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸より出発して、収率=48%,MS m/z 389 (M+H)
N−3−(2,6,2’,3’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物109)
2,3−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率=2%,MS m/z 390 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(化合物110)
4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸より出発して、収率=26%,MS m/z 379 (M+H)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物111)
4−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸より出発して、収率=27%,MS m/z 414 (M+H)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド(化合物112)
3−(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸より出発して、収率=57%,MS m/z 414 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド(化合物113)
4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=36%,MS m/z 392 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物114)
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=63%,MS m/z 399 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸ジメチルアミド(化合物115)
3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸より出発して、収率=54%,MS m/z 392 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド(化合物116)
4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=66%,MS m/z 378 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド(化合物117)
3−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=52%,MS m/z 378 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド(化合物118)
メチル4−ボロノベンゼンスルホンアミドより出発して、収率=57%,MS m/z 414 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド(化合物119)
3−メチルスルファモイルフェニルボロン酸より出発して、収率=59%,MS m/z 414 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物120)
2−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率=17%,MS m/z 351 (M+H)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物121)
3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸より出発して、収率=57%,MS m/z 417 (M+H)
N−3−[2,6−ジクロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物122)
4−(イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸より出発して、収率=39%,MS m/z 427 (M+H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物123)
4−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルボロン酸より出発して、収率=47%,MS m/z 428 (M+H)
N−3−(2,6,2’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物124)
2,4−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率=4%,MS m/z 390 (M+H)
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物125)
メチル−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.3g,5.91ミリモル、当量:1.00)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液へトリフェニルホスフィン(1.63g,6.2ミリモル、当量:1.05)と2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.04g,5.91ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やし、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(1.56g,6.2ミリモル、当量:1.05)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30)によって精製して、1.0g(45%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物125)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(0.18g,505μモル、当量:1.00)、メチル(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.31g,808μモル、当量:1.6)、及び3MのK2CO3溶液(337μl,1.01ミリモル、当量:2)を1,4−ジオキサン(1mL)及びジメトキシエタン(1mL)と合わせて、溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(89.8mg,77.7μモル、当量:0.154)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水/酢酸エチル=15mL/40mLの間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ジクロロメタン中0%〜8%)によって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮して、SFCでさらに精製して、96mg(36%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 527.1 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物126)
化合物125、2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(90mg,171μモル、当量:1.00)溶液のジクロロメタン(5mL)溶液へ用時調製した0.5mLのHCl溶液(1mLの塩化アセチルを10mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過してエタノールで洗浄し、乾燥させて、52mg(66%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 427.0 (M+H)+
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物127)
メタンスルホン酸1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルエステル
ジクロロメタン(83.3mL)中の1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−オール(5g,29.2ミリモル、当量:1.00)及びトリエチルアミン(5.91g,8.14ml,58.4ミリモル、当量:2)の混合物へ0℃で塩化メタンスルホニル(4.01g,2.73ml,35.0ミリモル、当量:1.2)を滴下した。この反応混合物を室温まで温めて1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、6.8g(93%)の生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
4−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン
4−ブロモベンゼンチオール(3.2g,16.9ミリモル、当量:1.00)のDMF(50ml)溶液へメタンスルホン酸1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル(6.33g,25.4ミリモル、当量:1.5)と炭酸セシウム(16.5g,50.8ミリモル、当量:3)を加えた。この反応混合物をアルゴンで5分間泡立ててから、70℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水(150mL)と酢酸エチル(150mL)の間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)によって精製して、1.6g(28%)の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
1,2,2,6,6−ペンタメチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルスルファニル]−ピペリジン
密封管において、4−(4−ブロモフェニルチオ)−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(0.2g,584μモル、当量:1.00)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(445mg,1.75ミリモル、当量:3)、及び酢酸カリウム(287mg,2.92ミリモル、当量:5)を1,4−ジオキサン(5ml)と合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで5分間泡立てた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(42.7mg,58.4μモル、当量:0.10)を加え、密封して、85℃で20時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ジクロロメタン中0%〜15%メタノール)によって精製して、0.13g(57%)の所望生成物を茶色がかったオイルとして得た。
N*3*−[6−クロロ−4’−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物127)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(75mg,210μモル、当量:1.00)、1,2,2,6,6−ペンタメチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルチオ)ピペリジン(131mg,337μモル、当量:1.6)、及び3MのK2CO3(140μl,421μモル、当量:2)を1,4−ジオキサン(0.5mL)及びジメトキシエタン(0.5mL)と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37.4mg,32.4μモル、当量:0.154)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間に分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g,10%メタノール/1%のNH3溶液/ジクロロメタン)によって精製して、7mg(6.2%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 539.1 (M+H)+
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−1,1−ジメチル−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物128)
メタンスルホン酸2−メチル−2−ニトロ−プロピルエステル
ジクロロメタン(200ml)中の2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オール(10g,83.9ミリモル、当量:1.00)及びトリエチルアミン(10.2g,13.0ml,101ミリモル、当量:1.2)の混合物へ0℃で塩化メタンスルホニル(11.5g,7.85ml,101ミリモル、当量:1.2)を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、16g(97%)の所望生成物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
1−ブロモ−4−(2−メチル−2−ニトロ−プロポキシ)−ベンゼン
4−ブロモフェノール(11g,63.6ミリモル、当量:1.00)のDMF(100ml)溶液へメタンスルホン酸2−メチル−2−ニトロプロピル(16g,81.1ミリモル、当量:1.28)と炭酸セシウム(41.7g,127ミリモル、当量:2)を加えた。次いで、この反応混合物を60℃で68時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈して、1NのNaOH溶液(100mL)、水(3x100mL)、塩水(1x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、16g(92%)の所望生成物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
2−(4−ブロモ−フェノキシ)−1,1−ジメチル−エチルアミン
1−ブロモ−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)ベンゼン(9.5g,34.7ミリモル、当量:1.00)のメタノール(50ml)溶液へ塩化アンモニウム(14.8g,277ミリモル、当量:8)の水(150mL)溶液と亜鉛(13.6g,208ミリモル、当量:6)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)と水(100mL)の間に分配した。有機層を回収して、飽和NaHCO3(1x100mL)、塩水(1x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、6g(71%)の所望生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−アミン(6g,24.6ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(100mL)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(9.66g,44.2ミリモル、当量:1.8)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中5%〜50%酢酸エチル)によって精製して、3.6g(43%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(3.5g,10.2ミリモル、当量:1.00)のDMF(20ml)溶液へ0℃で水素化ナトリウム(529mg,13.2ミリモル、当量:1.3)を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、30分間撹拌した。ヨードメタン(1.73g,761μl,12.2ミリモル、当量:1.2)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を60℃まで加熱して、1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の間に分配した。有機層を回収して、水、塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中0%〜35%酢酸エチル)によって精製して、1.4g(38%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
{1,1−ジメチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−メチル−アミン
密封管において、1−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.5g,1.4ミリモル、当量:1.00)、4,4,4’,4’,5,5,5’−ヘプタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.00g,4.19ミリモル、当量:3)、及び酢酸カリウム(685mg,6.98ミリモル、当量:5)を1,4−ジオキサン(6ml)と合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで5分間泡立てた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(102mg,140μモル、当量:0.10)を加え、密封して、80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトベッドに通して濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,12%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、0.18g(42%)の所望生成物を茶色がかった固形物として得た。
{1,1−ジメチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N,2−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−アミン(0.18g,590μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(5mL)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(515mg,2.36ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,5%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、0.17g(71%)の生成物を無色のオイルとして得た。
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−1,1−ジメチル−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物128)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(90mg,252μモル、当量:1.00)、メチル(2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(164mg,404μモル、当量:1.6)、及び3MのK2CO3溶液(168μL,505μモル、当量:2)を1,4−ジオキサン(0.5mL)及びジメトキシエタン(0.5mL)と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで5分間脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(44.9mg,38.9μモル、当量:0.154)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水/酢酸エチル=15mL/40mLで分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をSFCによって、そして次いで分取用HPLCによって精製して、8mg(5.7%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 555.2 (M+H)+
手順7
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物129)
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(4g,18.2ミリモル、当量:1.00)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液へトリフェニルホスフィン(5.01g,19.1ミリモル、当量:1.05)と3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.39g,21.8ミリモル、当量:1.2)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やし、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(4.82g,19.1ミリモル、当量:1.05)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて72時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で希釈し、1N NaOH溶液、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30)によって精製して、1.4g(19%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
3−(4’−アミノ−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
密封管において、4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(823mg,3.00ミリモル、当量:1.1)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.1g,2.73ミリモル、当量:1.00)、及び2MのNa2CO3(3.14ml,6.27ミリモル、当量:2.3)をジオキサン(15.00mL)と合わせて懸濁液を得て、アルゴンで5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(485mg,420μモル、当量:0.154)を加えた。これを密封して、100℃で20時間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,0%〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、0.7g(54%)の所望生成物を淡黄色のオイルとして得た。
3−(6’−クロロ−4’−イソチオシアネート−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,1.49ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(6mL)溶液へ0℃でジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(795mg,4.46ミリモル、当量:3)を加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌してからそのまま室温へ温めて、5時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中0%〜45%酢酸エチル)によって精製して、0.58g(76%)の所望生成物を白色のフォームとして得た。
3−(2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(Z)−tert−ブチル
3−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.58g,1.13ミリモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(15ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(86.9mg,1.36ミリモル、当量:1.2)とメタノール(3mL)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してからヨードメタン(411mg,181μl,2.89ミリモル、当量:2.56)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中20%〜80%酢酸エチル)によって精製して、0.54g(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物129)
乾燥エタノール(10ml)中の3−(2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(Z)−tert−ブチル(0.54g,949μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(304mg,298μl,9.49ミリモル、当量:10)の混合物を65℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ジクロロメタン中1%〜10%メタノール)によって精製して、0.49g(94%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 553.1 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物130)
化合物129、3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.49g,886μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ用時調製したHCl溶液(1.5mLの塩化アセチルを15mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/エーテルで摩砕した。この固形物を回収してエーテルで洗浄し、乾燥させて、0.38g(88%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物131)
化合物130、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(56mg,114μモル、当量:1.00)のメタノール(4mL)溶液へ3,3−ジメチルブタナール(34.4mg,343μモル、当量:3)とシアノホウ水素化ナトリウム(36.0mg,572μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから、飽和NaHCO3を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,ジクロロメタン中2%〜10%メタノール)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(2mL)溶液へ用時調製したHCl溶液(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、28mg(43%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 537.1 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物132)
化合物130、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(70mg,143μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へホルムアルデヒド(37%水溶液)(34.8mg,32.0μl,429μモル、当量:3)とシアノホウ水素化ナトリウム(44.9mg,715μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから飽和NaHCO3を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,2%〜12% メタノール中7N NH3/ジクロロメタン)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(1mL)溶液へ用時調製した0.5mLのHCl溶液(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。生成した沈殿を回収してメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、11mg(15%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 467.0 (M+H)+
実施例10
N*3*−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物133)
化合物130、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(80mg,163μモル、当量:1.00)のメタノール(5ml)溶液へ3,3,3−トリフルオロプロピオンアルデヒド(45.8mg,409μモル、当量:2.5)とシアノホウ水素化ナトリウム(51.4mg,817μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから飽和NaHCO3を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,クロロメタン中2%〜10%メタノール)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(2mL)溶液へ用時調製した1mLのHCl溶液(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収してメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、52mg(54%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 549.0 (M+H)+
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物134)
{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.5g,6.82ミリモル、当量:1.00)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液へトリフェニルホスフィン(1.88g,7.16ミリモル、当量:1.05)と2−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチル(1.1g,6.82ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やした。(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(1.81g,7.16ミリモル、当量:1.05)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、60時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)で希釈して、1NのNaOH溶液(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン/酢酸エチル=60/40)によって精製して、1.0g(40%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物134)
マイクロ波バイアルにおいて、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(0.36g,1.01ミリモル、当量:1.00)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(587mg,1.62ミリモル、当量:1.6)、及び3MのK2CO3(673μl,2.02ミリモル、当量:2)を1,4−ジオキサン(2.00mL)及びジメトキシエタン(2mL)と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで5分間脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(180mg,155μモル、当量:0.154)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水/酢酸エチル=15mL/40mLで分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ジクロロメタン中0%〜8%メタノール)によって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮して、SFCでさらに精製して、0.15mg(29%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 513.1 (M+H)+
N*3*−[4’−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物135)
化合物134、2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(0.14g,273μモル、当量:1.00)のメタノール(2mL)溶液へ用時調製したHCl溶液(0.5mLの塩化アセチルを5mLのメタノールへ加えて調製)を室温で加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルにおいて摩砕して、0.115g(94%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 413.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−4’−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エトキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物136)
化合物135、N3−(4’−(2−アミノエトキシ)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(45mg,100μモル、当量:1.00)のメタノール(3mL)溶液へ3,3−ジメチルブタナール(20.1mg,200μモル、当量:2)とシアノホウ水素化ナトリウム(18.9mg,300μモル、当量:3)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから飽和NaHCO3を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,2%〜10% 7Nのメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(0.5mL)溶液へ用時調製したHCl溶液(0.1mLの塩化アセチルを1mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させて、12mgの所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 497.1 (M+H)+
N*3*−(4’−{2−[ビス−(3,3−ジメチル−ブチル−アミノ)−エトキシ}−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物137)
化合物135、N3−(4’−(2−アミノエトキシ)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(45mg,100μモル、当量:1.00)のメタノール(3mL)溶液へ3,3−ジメチルブタナール(20.1mg,200μモル、当量:2)とシアノホウ水素化ナトリウム(18.9mg,300μモル、当量:3)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから飽和NaHCO3を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,2%〜10% 7Nのメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、15mg(26%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 581.2 (M+H)+
手順7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物138)
4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3g,13.6ミリモル、当量:1.00)のテトラヒドロフラン(45.0ml)溶液へトリフェニルホスフィン(3.75g,14.3ミリモル、当量:1.05)と4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.12g,20.4ミリモル、当量:1.5)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やし、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(3.61g,14.3ミリモル、当量:1.05)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン(100mL)で希釈し、1N NaOH溶液、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30)によって精製して、3.0g(55%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−(4’−アミノ−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
密封管において、4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1g,3.64ミリモル、当量:1.00)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.91g,4.74ミリモル、当量:1.3)、及び2MのNa2CO3(3.64ml,7.29ミリモル、当量:2)を1,4−ジオキサン(15.00mL)と合わせて、懸濁液を得た。これをアルゴンで5分間脱気してからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(505mg,437μモル、当量:0.12)を加えた。この反応混合物を100℃で20時間撹拌してから室温へ冷やした。この反応混合物を水/酢酸エチル=50mL/200mLで希釈した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,0%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、0.7g(41%)の所望生成物を淡黄色のオイルとして得た。
4−(6’−クロロ−4’−イソチオシアネート−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,1.49ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(6mL)溶液へ0℃でジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(795mg,4.46ミリモル、当量:3)を加えた。この反応物を0℃で30分間撹拌してからそのまま室温へ温めて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中0%〜45%酢酸エチル)によって精製して、0.35g(46%)の所望生成物を白色のフォームとして得た。
4−(2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(Z)−tert−ブチル
4−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.85g,1.66ミリモル、当量:1.00)のジメトキシエタン(22.0ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(127mg,1.99ミリモル、当量:1.2)とメタノール(3mL)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してからヨードメタン(602mg,265μl,4.24ミリモル、当量:2.56)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中20%〜80%酢酸エチル)によって精製して、0.73g(77%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物138)
エタノール(15ml)中の4−(2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(Z)−tert−ブチル(0.73g,1.28ミリモル、当量:1.00)及びヒドラジン(411mg,403μl,12.8ミリモル、当量:10)の混合物を65℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ジクロロメタン中1%〜10%メタノール)によって精製して、0.64g(90%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 553.1 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物139)
化合物138、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.64g,1.16ミリモル、当量:1.00)のジクロロメタン(5mL)溶液へ用時調製したHCl溶液(1mLの塩化アセチルを10mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタンで摩砕して、0.5g(88%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物140)
化合物139、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(80mg,163μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ3,3,3−トリフルオロプロパナール(45.8mg,409μモル、当量:2.5)とシアノホウ水素化ナトリウム(51.4mg,817μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えてから、飽和NaHCO3溶液を加えて、pHを7より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,ジクロロメタン中2%〜10%メタノール)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのメタノール(2mL)溶液へ用時調製した1mLのHCl溶液(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、53mg(55%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 549.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物141)
メタンスルホン酸2−メタンスルホニル−エチルエステル
ジクロロメタン(30ml)中の2−(メチルスルホニル)エタノール(2g,16.1ミリモル、当量:1.00)及びトリエチルアミン(2.45g,3.37ml,24.2ミリモル、当量:1.5)の混合物へ0℃で塩化メタンスルホニル(2.21g,1.51ml,19.3ミリモル、当量:1.2)を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、3時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈してから飽和NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、0.7g(21%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物141)
化合物139、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(80mg,163μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(3mL)懸濁液へメタンスルホン酸2−(メチルスルホニル)エチル(99.2mg,490μモル、当量:3)とN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(106mg,142μl,817μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈してから、水(2x20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,ジクロロメタン中2%〜13%メタノール)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(2mL)溶液へ用時調製した1mLのHCl溶液(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、23mg(24%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 559.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物142)
メタンスルホン酸3−メタンスルホニル−プロピルエステル
ジクロロメタン(3.00ml)中の3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オール(0.25g,1.81ミリモル、当量:1.00)及びトリエチルアミン(275mg,378μl,2.71ミリモル、当量:1.5)の混合物へ0℃で塩化メタンスルホニル(249mg,169μl,2.17ミリモル、当量:1.2)を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメ
タン(100mL)で希釈してから飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、0.25g(64%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物142)
化合物139、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(80mg,163μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(3.00ml)懸濁液へメタンスルホン酸3−(メチルスルホニル)プロピル(106mg,490μモル、当量:3)とN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(106mg,142μl,817μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。DMF(3mL)を加えた。この反応混合物を80℃で5時間加熱した。これをジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2x20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,ジクロロメタン中2%〜13%メタノール)によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン(2mL)溶液へ用時調製した1mLのHCl(0.3mLの塩化アセチルを3mLのメタノールへ加えて調製)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール/メチルtert−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させて、17mg(17%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 573.0 (M+H)+
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物143)
メタンスルホン酸2−メトキシ−エチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中の2−メトキシエタノール(2.5g,32.9ミリモル、当量:1.00)及びトリエチルアミン(4.99g,6.87ml,49.3ミリモル、当量:1.5)の混合物へ0℃で塩化メタンスルホニル(4.52g,3.07ml,39.4ミリモル、当量:1.2)を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、1時間撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL)で希釈してから飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、3g(59%)の所望生成物を無色の液体として得た。
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メトキシル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物143)
化合物139、N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(60mg,123μモル、当量:1.00)のジクロロメタン(2mL)懸濁液へメタンスルホン酸2−メトキシエチル(56.7mg,368μモル、当量:3)とN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(79.2mg,107μl,613μモル、当量:5)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。DMF(3mL)を加えた。この反応混合物を80℃で5時間加熱した。これをジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2x20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,ジクロロメタン中2%〜13%メタノール)によって精製して、9mg(14%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 511.1 (M+H)+
手順1
N*3*−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物144)
2−クロロ−4−ニトロビフェニル
三口の250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。その間に、依然としてアルゴンでパージしながら、2−クロロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(1.00g,3.53ミリモル、当量:1.00)、フェニルボロン酸(4646.3mg,38.1ミリモル、当量:10.8)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(412mg,357μモル、当量:0.101)を入れた。トルエン(30mL)、エタノール(6.0mL)、及び2M炭酸ナトリウム溶液(7.06mL,14.1ミリモル、当量:4.0)をいずれもシリンジより加えた。この混合物を(約95℃で)18時間還流させると、この時点で、HPLCによりこの反応が完了していると判定された。この混合物を酢酸エチルで希釈して、1N塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。120gのカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;76ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードし(dry loaded);ヘキサンで2分溶出させ;30分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高め;5.5分間維持した。780mg(94.6%)の2−クロロ−4−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
2−クロロビフェニル−4−アミン
2−クロロ−4−ニトロビフェニル(780mg,3.34ミリモル、当量:1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。この反応容器へ鉄(930.4mg,16.7ミリモル、当量:4.99)と塩化アンモニウム(1.79g,33.4ミリモル、当量:10)を入れた。メタノール(30mL)と水(15mL)を加えてから、このフラスコへ冷却器を取り付けた。この混合物を加熱して還流(約85℃)させた。5時間後、HPLCにより、すべての出発材料が消費されたことが確認された。室温へ一晩冷やした。この反応混合物をセライトのベッドに通して濾過して、十分量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮した。次いで、固形物を酢酸エチルで処理して濾過した。濾液を濃縮した。660mg(収率:97%)の2−クロロビフェニル−4−アミンを茶褐色のオイルとして入手した。
2−クロロ−4−イソチオシアネートビフェニル
2−クロロビフェニル−4−アミン(660mg,3.24ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン(15mL)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(866mg,4.86ミリモル、当量:1.5)を加えてから室温で撹拌した。1.5時間後にHPLCを行うと、この反応
は、完了していた。ジクロロメタンで希釈してセライト上で濃縮した。40gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;ヘキサンで2分溶出させ;10分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。690mg(87%)の2−クロロ−4−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
N−2−クロロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
50mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。このフラスコへシアナミド(87.6mg,2.08ミリモル、当量:2.06)に続いてメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(3.04mL,1.52ミリモル、当量:1.5)を入れた。室温で数分間撹拌してから、メタノール(10mL)で希釈した。約15分の撹拌の後で、2−クロロ−4−イソチオシアネートビフェニル(248.8mg,1.01ミリモル、当量:1.00)を加えた。約45分後、HPLCによれば、出発材料は残っていなかった。ヨードメタン(159mg,0.07mL,1.12ミリモル、当量:1.11)を加えて、室温で3日にわたり撹拌した。固形物が析出した。この反応容器を冷凍庫に約45分間入れてから、この固形物を濾過して取った。約45分間空気乾燥させて、69mg(23%)のN−2−クロロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として単離した。
N*3*−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物144)
50mLの丸底フラスコの中へN−2−クロロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(69mg,229μモル、当量:1.00)を入れて、アルゴンでパージした。エタノール(10mL)とヒドラジン(102mg,0.10mL,3.19ミリモル、当量:13.9)を加えた。約1.5時間還流させてからアリコートを取り出してHPLCを行うと、出発材料が残っていなかった。室温へ一晩冷やした。この混合物をエタノールで希釈してセライト上で濃縮した。12gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;32ml/分(0.5分/CV)で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/ジクロロメタンで1分間溶出させ;10分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む2〜8%メタノール/ジクロロメタンへ高め;8%で1分間維持した。59mg(90%)のN*3*−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。生成物は、少量のメタノール不純物を含有した。MS C14H12ClN5 [(M+H)+] の計算値 286.1, 実測値 286.0。
手順1
N*3*−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物145)
2−クロロ−4’−フルオロ−4−ニトロビフェニル
三口の250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、2−クロロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(1.0g,3.53ミリモル、当量:1.00)、4−フルオロフェニルボロン酸(739mg,5.28ミリモル、当量:1.5)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(409.5mg,354μモル、当量:0.100)を入れた。トルエン(30mL)、エタノール(6mL)、及び2.0M炭酸ナトリウム溶液(7.06mL,14.1ミリモル、当量:4.0)をシリンジより加えた。この混合物を加熱して還流(約95℃)させた。6時間後、HPLCにより、すべての出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、1N塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で処理した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライトで濃縮した。120gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;40ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで4分溶出させ;60分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。827mg(93%)の2−クロロ−4’−フルオロ−4−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−アミン
2−クロロ−4’−フルオロ−4−ニトロビフェニル(827mg,3.29ミリモル、当量:1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。この反応フラスコへ鉄(934.6mg,16.7ミリモル、当量:5.09)、塩化アンモニウム(1.76g,32.9ミリモル、当量:10.0)、メタノール(30mL)、及び水(15mL)を入れた。このフラスコに冷却器を取り付けて、加熱して還流させた。1.5時間後、HPLCによれば、この反応は完了していた。この混合物を室温へ一晩冷やした。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、十分量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮した。この濃縮物は、塩化アンモニウムを含有し;酢酸エチルで洗浄して濾過した。濾液を濃縮して、705mg(89%)の2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−アミンを茶褐色のオイルとして入手した。
2−クロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル
2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−アミン(703mg,3.17ミリモル、当量:1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージしてから、ジクロロメタン(15mL)に続いて1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(848mg,4.76ミリモル、当量:1.5)を加えた。45分後、HPLCにより、出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈してから、セライト上で濃縮した。40gのシリカゲルカラムを
Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;ヘキサンで2分溶出させ;10分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。738mg(88%)の2−クロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニルを白色の固形物として入手した。
N−2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
5mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、このフラスコへシアナミド(79.7mg,1.9ミリモル、当量:2.0)を入れた。メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(2.9mL,1.45ミリモル、当量:1.53)を加えて、室温で約15分間撹拌した。その間に、50mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この50mLの丸底フラスコへ2−クロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル(249.9mg,948μモル、当量:1.00)を入れた。メタノール(7mL)を加えて、撹拌し始めた。このシアナミド混合物をシリンジによりイソチオシアネート混合物へ移した。室温で約1時間撹拌した。HPLCによって、出発材料の消費を確認した。ヨードメタン(227mg,0.10mL,1.6ミリモル、当量:1.69)を加えて、室温で一晩撹拌した。固形物が一晩で析出することを観察した。この反応混合物を冷凍庫に30分間入れてから、濾過して固形物を取った。93.1mg(31%)のN−2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。
N*3*−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物145)
50mLの丸底フラスコへN−2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(93mg,291μモル、当量:1.00)を入れて、アルゴンでパージした。エタノール(10mL)とヒドラジン(123mg,0.12mL,3.82ミリモル、当量:13.1)を加えた。約1時間還流させてからアリコートを取り出して、HPLCを行うと、出発材料が残っていなかった。室温へ冷やしてから、この混合物をエタノールで希釈してセライト上で濃縮した。12gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;32ml/分(0.5分/CV)で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/ジクロロメタンで溶出させ;14.5分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む2〜10%メタノール/ジクロロメタンへ高め;86.3mg(98%)のN*3*−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
手順1
N*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物146)
2−クロロ−2’−フルオロ−4−ニトロビフェニル
三口の250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージしながら、2−クロロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(1.0g,3.53ミリモル、当量:1.00)、2−フルオロフェニルボロン酸(801.5mg,5.73ミリモル、当量:1.62)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(410mg,355μモル、当量:0.101)、トルエン(30mL)、エタノール(6mL)、及び2.0M炭酸ナトリウム(7.06mL,14.1ミリモル、当量:4.0)を入れた。この混合物を一晩還流させた。18時間後、HPLCは、すべての出発材料がすでに消費されたことを示した。この混合物を室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、1N塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してセライト上で濃縮した。120gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;40ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで4分溶出させ;60分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高め;15%で4分間維持した。802mg(93%)の2−クロロ−2’−フルオロ−4−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−アミン
2−クロロ−2’−フルオロ−4−ニトロビフェニル(788mg,3.13ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。鉄(881.7mg,15.8ミリモル、当量:5.04)と塩化アンモニウム(1.68g,31.3ミリモル、当量:10)に続いてメタノール(30mL)と水(15mL)を入れた。加熱して還流させた。4時間後、HPLCによれば、反応は完了しているように見えた。この混合物を室温へ冷やしてから、この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、多量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮したが、残渣は、塩化アンモニウムを含有した。この固形物を酢酸エチルで洗浄してから濾過した。濾液を濃縮して、715mg(収率:82%、推定純度80%)の2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−アミンをオイルとして入手した。
2−クロロ−2’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル
2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−アミン(700mg,3.16ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン(20mL)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(851.5mg,4.78ミリモル、当量:1.51)を加えて、室温で撹拌した。6時間後、アリコートを取り出して、HPLCを行うと、出発材料が残っていなかった。この混合物をジクロロメタンで希釈してセライト上で濃縮した。40gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;ヘキサンで2分溶出させ;10分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。685mg(82%)の2−クロロ−2’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
N−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
25mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。このフラスコへシアナミド(334.1mg,7.95ミリモル、当量:3.06)を入れてから、メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(7.79mL,3.9ミリモル、当量:1.5)を加えた。室温で15分間撹拌した。その間に、アルゴンでパージしながら、2−クロロ−2’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル(685mg,2.6ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへメタノール(20mL)を加えた。このイソチオシアネート混合物へ先のシアナミド混合物をシリンジにより加えた。室温で1時間撹拌した。この時点でHPLCは、すべての出発材料が消費されていることを示した。ヨードメタン(738mg,0.325mL,5.2ミリモル、当量:2.00)を加えて、室温
で一晩撹拌した。翌朝、白色の固形物が沈殿していることが観察された。この固形物を濾過して取って、濾液をセライト上で濃縮した。この固形物は、HPLCによれば純粋な生成物であって;385mg(46%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。60gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して濾液を精製し;40ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;10%酢酸エチル/ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;10%酢酸エチル/ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり60%酢酸エチル/ヘキサンへ高め;60%で7.25分間維持した。さらに203mg(25%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。上記の固形物を合わて、587mg(収率:71%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。
N*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物146)
N−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(580mg,1.81ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへエタノール(20mL)とヒドラジン(581mg,0.569mL,18.1ミリモル、当量:10.0)を加えた。この混合物を約2時間還流させた。HPLCは、この反応が完了していることを示した。この混合物を室温へ冷やした。より大きなフラスコへ移して、セライト上で濃縮した。40gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;16ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む1%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;セライトにドライロードし;この化合物をロードすると、その直後にそれがカラム上で析出してきわめて大きな背圧を引き起こしたので;1%水酸化アンモニウムを含む5%メタノール/ジクロロメタンへ進めて、溶媒をカラム上に落ち着かせてこの化合物を溶かし;1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタンで22分にわたり溶出させた。70℃の乾燥ピストルにおいてすべてのメタノールを一晩で除去した後で、414mg(75.2%)のN*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
N*3*−(2−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物147)
15mLの密封管をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、N3−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100.5mg,348μモル、当量:1.00)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(110.0mg,697μモル、当量:2.00)、炭酸カリウム(195.1mg
,1.41ミリモル、当量:4.05)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80.5mg,69.7μモル、当量:0.200)、及びジオキサン(4mL)を加えた。アルゴン下に密封して、120℃まで加熱した。23時間後、この混合物を室温へ冷やした。HPLCは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用してプレ精製し;分取用HPLCを使用して精製した。酢酸塩を凍結乾燥させて除去した後で、27.4mg(24%)のN*3*−(2−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H10ClF2N5 [(M+H)+] の計算値 322.1, 実測値 321.9。
N*3*−(2−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物148)
15mLの密封管をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、N3−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100.3mg,348μモル、当量:1.00)、3−フルオロフェニルボロン酸(91.9mg,657μモル、当量:1.89)、炭酸カリウム(198.8mg,1.44ミリモル、当量:4.14)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80.5mg,69.7μモル、当量:0.200)、及びジオキサン(4mL)を加えた。アルゴン下に密封して120℃まで加熱した。23時間後、この混合物を室温へ冷やした。HPLCは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用してプレ精製した後で、分取用HPLC精製により精製した。酢酸塩を凍結乾燥させて除去した後で、34.8mg(24%)のN*3*−(2−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
N*3*−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物149)
15mLの密封管をアルゴンでパージしながら、N3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100.8mg,313μモル、当量:1.00)、フェニルボロン酸(75.6mg,620μモル、当量:1.98)、炭酸カリウム(214mg,1.55ミリモル、当量:4.95)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74.0mg,64.0μモル、当量:0.205)、及びジオキサン(2.0mL)を入れた。120℃まで加熱して、18時間撹拌した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、HPLCとLC/MSを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出され
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。22.5mg(22%)のN*3*−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H12F3N5 [(M+H)+] の計算値 320.1, 実測値 320.0。
N*3*−(2’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物150)
15mLの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へN3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100.4mg,312μモル、当量:1.00)、2−フルオロフェニルボロン酸(88.8mg,635μモル、当量:2.04)、炭酸カリウム(213.9mg,1.55ミリモル、当量:4.97)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(74.7mg,64.6μモル、当量:0.207)、及びジオキサン(2mL)を入れた。120℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、HPLCとLC/MSを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。22.4mg(21%)のN*3*−(2’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H11F4N5 [(M+H)+] の計算値 338.1, 実測値 307.9。
N*3*−(4’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物151)
15mLの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へN3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(101.0mg,314μモル、当量:1.00)、4−フルオロフェニルボロン酸(88.3mg,631μモル、当量:2.01)、炭酸カリウム(214.7mg,1.55ミリモル、当量:4.95)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(78.0mg,67.5μモル、当量:0.215)、及びジオキサン(2mL)を入れた。120℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、HPLCとLC/MSを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピー
クとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。30.7mg(29%)のN*3*−(4’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H11F4N5 [(M+H)+] の計算値 338.1, 実測値 307.9。
N*3*−(3’,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物152)
15mLの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へN3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(100.3mg,311μモル、当量:1.00)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(98.1mg,621μモル、当量:1.99)、炭酸カリウム(216.5mg,1.57ミリモル、当量:5.03)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74.8mg,64.7μモル、当量:0.208)、及びジオキサン(2mL)を入れた。120℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、HPLCとLC/MSを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。24.4mg(22%)のN*3*−(3’,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H10F5N5 [(M+H)+] の計算値 356.1, 実測値 305.9。
N*3*−(2’−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物153)
アルゴンでパージしながら、15mLの密封管へN3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(151.4mg,470μモル、当量:1.00)、2−クロロフェニルボロン酸(146.7mg,938μモル、当量:2.00)、炭酸カリウム(265.0mg,1.92ミリモル、当量:4.08)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(111.7mg,96.7μモル、当量:0.206)、及びジオキサン(3mL)を入れた。この反応容器を密封して、123℃で一晩加熱した。18時間後、HPLCによれば
、この反応は完了していた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。50gの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;40ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む1%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む1%メタノール/ジクロロメタンで4分溶出させ;38分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む1〜6%メタノール/ジクロロメタンへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む6%メタノール/ジクロロメタンで18分間維持した。57.2mg(33.3%)のN*3*−(2’−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを淡黄色の固形物として入手した。MS C15H11ClF3N5 [(M+H)+] の計算値 354.1, 実測値 353.9。
N*3*−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物154)
2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−アミン
冷却器とゴム栓を取り付けた二口の10mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この反応容器へ4−ブロモ−3−クロロアニリン(1.0g,4.84ミリモル、当量:1.00;Oakwood より)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(1.16g,5.81ミリモル、当量:1.2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(567mg,491μモル、当量:0.101)、トルエン(20mL)、2M炭酸ナトリウム(9.7mL,19.4ミリモル、当量:4.01)、及びエタノール(4mL)を入れた。110℃で一晩加熱した。翌朝のHPLCは、ほとんどの出発材料がすでに消費されていることを示した。この反応混合物を約200mLの酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(註:遅い層分離);硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライトで濃縮した。80gのシリカゲルカラムを使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;10%酢酸エチル/ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;10%酢酸エチル/ヘキサンで4分溶出させ;24分にわたり10〜40%へ高め;40%で2分間維持し;12分にわたり40〜60%酢酸エチル/ヘキサンへ高めた。1.10g(78%)の2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−アミンを橙色の固形物として入手した。1H NMRは、芳香族領域中の未知の不純物を低いブロードピークとして示した。
2−クロロ−4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル
2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−アミン(1.10g,3.9ミリモル、当量:1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。出発材料をジクロロメタン(45mL)に溶かしてから、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.0g,5.61ミリモル、当量:1.44)を加えた。室温で約2時間撹拌すると、HPLCは、もはや出発材料がないことを示した。ジクロロメタンで希釈してセライトで濃縮した。80gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで2分溶出させ;33分にわたり0〜40%酢酸エチル/ヘキサンへ高め;40%で7分間維持した。1.02g(81%)の2−クロロ−4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)ビフェニルを白色の固形物として入手した。
N−2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
100mLの丸底フラスコをアルゴンでパージしてから、このフラスコへシアナミド(265mg,6.3ミリモル、当量:2.0)を入れた。メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(7.56mL,3.78ミリモル、当量:1.2)を室温で、1分量で加えた。15分間撹拌した。その間に、出発材料の2−クロロ−4−イソチオシアネート−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル(1.02g,3.15ミリモル、当量:1.00)を含有する250mLの丸底フラスコへメタノール(30mL)とトルエン(10mL)を入れた。このイソチオシアネート混合物へ先のシアナミド混合物をシリンジにより移した。室温で1.5時間撹拌してから、ヨードメタン(447mg,197μL,3.15ミリモル、当量:1.00)を加えて、室温で一晩撹拌した。HPLCとLC/MSは、この反応が完了していることを示した。冷凍庫に2時間入れてから、濾過し、冷メタノールで濯いだ。この固形物を2時間空気乾燥させた。813mg(68%)のN−2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを灰白色の固形物として入手した。
N*3*−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物154)
N−2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカ
ルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(813mg,2.14ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへエタノール(20mL)を加えた。ヒドラジン(408mg,0.4mL,12.7ミリモル、当量:5.96)を加えて、95℃まで加熱した。4時間後、HPLCは、出発材料が残っていないことを示した。室温へ冷やした。溶媒を真空で除去した。778mg(98%)のN*3*−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C15H14ClN5O2S [(M+H)+] の計算値 364.1, 実測値 363.9。
N*3*−(2,2’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物155)
2,2’−ジクロロビフェニル−4−アミン
冷却器、ガラスストッパー、及びゴム栓を取り付けた三口の100mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この反応容器へ4−ブロモ−3−クロロアニリン(1.0g,4.84ミリモル、当量:1.00;Oakwood より)、2−クロロフェニルボロン酸(914mg,5.84ミリモル、当量:1.21)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(563.6mg,488μモル、当量:0.101)、トルエン(20mL)、エタノール(4mL)、及び2M炭酸ナトリウム(10mL,20.0ミリモル、当量:4.13)を入れた。110℃で一晩加熱した。18時間後のHPLCは、出発材料がいくらか残っていることを示した。この反応混合物を室温へ冷やして、さらなる2−クロロフェニルボロン酸(450mg,2.88ミリモル、当量:0.594)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg,0.242ミリモル、当量:0.050)を加えた。この混合物を110℃まで加熱した。6時間後、HPLCによれば、この反応は完了していた。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。80gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり0〜25%酢酸エチル/ヘキサンへ高め;25%で12分間維持した。1.09g(91%)の2,2’−ジクロロビフェニル−4−アミンを、濃黄色の固形物へゆっくり結晶化する、黄色のオイルとして入手した。
2,2’−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニル
2,2’−ジクロロビフェニル−4−アミン(1.09g,4.58ミリモル、当量:
1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン(40mL)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.14g,6.41ミリモル、当量:1.4)を室温で、1分量で加えた。週末にわたって撹拌した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)でのTLCにより、出発材料がすでに消費されたことを確認した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈してから、セライト上で濃縮した。80gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;100%ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり0〜10%酢酸エチル/ヘキサンへ高めた。956mg(74%)の2,2’−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
N’−シアノ−N−(2,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
アルゴンでパージしながら、25mLの丸底フラスコへシアナミド(295mg,7.02ミリモル、当量:2.06)を入れた。メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(8.19mL,4.09ミリモル、当量:1.2)を加えて、15分間撹拌した。その間に、2,2’−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニル(956mg,3.41ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへメタノール(20mL)を加えた。このシアナミド混合物を出発材料の混合物へシリンジにより移した。室温で1時間撹拌してからヨードメタン(969mg,0.427mL,6.83ミリモル、当量:2.00)を加えて、室温で一晩撹拌した。HPLCとLC/MSは、この反応が完了していることを示した。冷凍庫に2時間入れてから、濾過し、冷メタノールで濯いだ。この固形物を2時間空気乾燥させた。675mg(59%)のN’−シアノ−N−(2,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。
N*3*−(2,2’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物155)
N’−シアノ−N−(2,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(675mg,2.01ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへエタノール(20mL)を加えた。ヒドラジン(322mg,0.315mL,10.0ミリモル、当量:5.00)を加えて、還流(95℃)で加熱した。3時間後、HPLCは、すべての出発材料がすでに消費されたことを示した。溶媒を真空で除去した。高真空下の乾燥ピストルにおいて50℃で一晩乾燥させた。622.6mg(97%)のN*3*−(2,2’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C14H11Cl2N5 [(M+H)+] の計算値 320.0, 実測値 319.9。
N*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物156)
2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−アミン
二口の100mLの丸底フラスコ(冷却器を取り付けた)をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この丸底フラスコへ4−ブロモ−3−クロロアニリン(500.6mg,2.42ミリモル、当量:1.00)、2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(728.8mg,3.92ミリモル、当量:1.62)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(561.2mg,486μモル、当量:0.200)、トルエン(12mL)、エタノール(2.4mL)、及び2M炭酸ナトリウム(6.0mL,12.0ミリモル、当量:4.95)を入れた。95℃で一晩加熱した。19時間の加熱の後で、HPLCは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。さらに5時間加熱したが、HPLCは、ほぼ同じように見えた。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。濾過してセライト上で濃縮した。80gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで2分溶出させ;26分にわたり0〜25%酢酸エチル/ヘキサンへ高め;25%で7分間維持した。514mg(79%)の2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−アミンを黄色のオイルとして入手した。
(2’−クロロ−2−フルオロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イル)(メチル)スルファン
2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−アミン(510mg,1.9ミリモル、当量:1.00)を含有する50mLの丸底フラスコへジクロロメタン(10mL)を加えて、撹拌し始めた。この混合物へ1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(511mg,2.87ミリモル、当量:1.51)を室温で、1分量で入れた。1.5時間撹拌してHPLCを行うと、出発材料はすでに消費されていた。ジクロロメタンで希釈して、セライト上で濃縮した。60gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;40ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり0〜15%酢酸エチル/ヘキサンへ高めた。生成物が6%酢酸エチル/ヘキサンですでに溶出したので、このランを10分後に止めた。317mg(収率:51%)の(2’−クロロ−2−フルオロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イル)(メチル)スルファンを無色のオイルとして入手した。
N−2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル−N’
−シアノカルバムイミドチオ酸メチル
アルゴンでパージしながら、10mLの丸底フラスコへシアナミド(76.2mg,1.81ミリモル、当量:1.8)を入れた。この丸底フラスコへメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(2.11mL,1.06ミリモル、当量:1.05)を加えて、室温で約15分間撹拌した。その間に、アルゴンでパージしながら、(2’−クロロ−2−フルオロ−4’−イソチオシアネートビフェニル−4−イル)(メチル)スルファン(312mg,1.01ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへメタノール(10mL)とトルエン(5.00mL)を加えた。このシアナミド混合物を出発材料の混合物とシリンジトランスファーにより合わせた。室温で約50分間撹拌してからヨードメタン(286mg,126μL,2.01ミリモル、当量:2.0)を加えて、室温で撹拌した。約1時間後、固形物が析出し始めた。さらに20分後には、固形物が析出しなくなったように見えた。この固形物を濾過して取って、冷メタノールで洗浄した。約20分間空気乾燥させた。139mg(収率:36%)の所望生成物を白色の固形物として入手した。濾液を冷凍庫に6日間入れた。生じる固形物を濾過して取って、78.8mgの所望生成物を白色の固形物として入手した。全部で217.8mg(59.2%)のN−2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸メチルを白色の固形物として入手した。
N*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物156)
N−2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸メチル(139mg,380μモル、当量:1.00)を含有する50mLの丸底フラスコへエタノール(10mL)とヒドラジン(60.9mg,59.6μL,1.9ミリモル、当量:5.00)を加えた。還流で2時間加熱した。HPLCによって、すべての出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温へ冷やした。濃縮して白色のフォームを入手して、これをメタノールに再び溶かして、計量(tared)フラスコにおいて再濃縮した。130mg(93%)のN*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C15H13ClFN5S [(M+H)+] の計算値 350.1, 実測値 349.9。
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物157)
50mLの丸底フラスコへN3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(120mg,343μモル、当量:1.00;化合物156)とメタノール(5mL)を入れた。この混合物を60℃で20時間加熱すると、HPLCとLC/MSは、スルホン生成物だけを示した。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、固形物を濾過して取った。濾液を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取用HPLCによって精製した。17.1mg(13%)のN3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンを淡黄色の固形物として入手した。MS C15H13ClFN5O2S [(M+H)+] の計算値 382.0, 実測値 381.9。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−3−カルボキサミド(化合物158)
アルゴンでパージしながら、15mLの密封管へN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(202.9mg,628μモル、当量:1.00)、3−カルバモイルフェニルボロン酸(163.3mg,990μモル、当量:1.58)、炭酸カリウム(349.7mg,2.53ミリモル、当量:4.03)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110.0mg,95.2μモル、当量:0.152)、及びジオキサン(3.0mL)を入れた。この反応容器を密封して、120℃で20時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、(アルゴンでパージしながら)アリコートを取り出して、HPLCを行うと、この反応は完了していなかった。アルゴンでパージしながら、水(0.83mL)を加え、再び密封して、120℃で20時間加熱した。HPLCは、すべての出発材料が消費されていることを示した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。23gの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;32ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで2分溶出させ;15分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/ジクロロメタンへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンで13分間維持した。92.6mg(41%)の4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−3−カルボキサミドを黄色の固形物として入手した。MS C15H12Cl2N6O [(M+H)+] の計算値 363.0, 実測値 362.9。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−カルボキサミド(化合物159)
アルゴンでパージしながら、15mLの密封管へN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(20
1.1mg,623μモル、当量:1.00)、4−カルバモイルフェニルボロン酸(205mg,1.25ミリモル、当量:2.0)、炭酸カリウム(348.3mg,2.52ミリモル、当量:4.05)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112mg,96.9μモル、当量:0.156)、及びジオキサン(3mL)を入れた。この反応容器を密封して、120℃で20時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、(アルゴンでパージしながら)アリコートを取り出して、HPLCを行うと、この反応は完了していなかった。アルゴンでパージしながら、水(0.83mL)を加え、再び密封して、120℃で20時間加熱した。HPLCは、出発材料が残っていないことを示した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。23gの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;32ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで2分溶出させ;15分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/ジクロロメタンへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンで9分間維持した。39.1mg(47%)の4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−カルボキサミドを黄色の固形物として入手した。MS C15H12Cl2N6O [(M+H)+] の計算値 363.0, 実測値 362.9。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(化合物160)
15mLの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(250mg,774μモル、当量:1.00)、4−(N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル)フェニルボロン酸(379mg,1.55ミリモル、当量:2.0)、炭酸カリウム(535mg,3.87ミリモル、当量:5.0)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(179mg,155μモル、当量:0.2)を加えた。この密封管を真空にしてから、アルゴン(2x)を再充填した。ジオキサン(5mL)と水(0.5mL)を加えてから、この反応混合物をアルゴン下に密封した。120℃で5時間加熱すると、1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンでのTLCは、大部分が出発材料であることを示した。120℃で3日間加熱した。TLCは出発材料を示すように見えたが、LC/MSは、メジャースポットが生成物であることを示した。この反応混合物を250mLの丸底フラスコへ移して、溶媒を真空で除去した。酢酸エチル、水、及び飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。分液漏斗へ移し、振り混ぜて、濾過した(多量の不溶性材料のため)。層を分離させて、有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。40gの小粒径(15〜40μm)シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;35ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで3分溶出させ;21分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/ジクロロメタンへ高め;10%で21分間維持した。70mg(20%)の4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]
トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドを淡褐色の固形物として入手した。MS C16H16Cl2N6O3S [(M+H)+] の計算値 443.0, 実測値 442.9。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(化合物161)
15mLの密封管をアルゴンでパージして、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,841μモル、当量:1.00)、4−(N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル)−フェニルボロン酸(311mg,1.27ミリモル、当量:1.51)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(167mg,145μモル、当量:0.172)を加えた。この管を真空にして、アルゴン(3x)を再充填した。ジオキサン(2.5mL)、1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)、及び3M炭酸カリウム溶液(1.20mL,3.6ミリモル、当量:4.28)を加えてから、約15秒間真空に引いて、アルゴン(2x)を再充填した。この混合物を130℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンにおいてTLCを行った。このTLCには出発材料だけが見られるようであったが、LC/MSは、出発材料が残っていなくて、メジャーピークが生成物であることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、50%飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離させて、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。24gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;35ml/分(約1.5分/CV)で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/酢酸エチルで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む2%メタノール/酢酸エチルで3分溶出させ;24分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む2〜10%メタノール/酢酸エチルへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/酢酸エチルで11分間維持した。106mg(25%)の4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドを黄色の固形物として入手した。MS C17H16ClF3N6O3S [(M+H)+] の計算値 477.1, 実測値 476.9。
2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−エタノール(化合物162)
15mLの密封管をアルゴンでパージして、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
(中間体1)(211.7mg,594μモル、当量:1.00)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)エタノール(270mg,865μモル、当量:1.46)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135.7mg,117μモル、当量:0.198)を加えた。この管を真空にして、アルゴン(2x)を再充填した。ジオキサン(2.0mL)、1,2−ジメトキシエタン(2.00mL)、及び3M炭酸カリウム溶液(0.8mL,2.4ミリモル、当量:4.04)を加えた。この反応混合物にアルゴンを通して数分間泡立ててから、この混合物を130℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンにおいてTLCを行った。このTLCには出発材料が残っているように見えたが、LC/MSは、出発材料が残っていなくて、2つのメジャーピークがdes−ブロモ出発材料と生成物であることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、50%飽和塩化アンモニウムに次いで50%飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/酢酸エチル)を使用してプレ精製した。36mgを入手して、これを分取用HPLCによってさらに精製した。15mg(5.5%)の2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−エタノールを灰白色の固形物として入手した。1H NMR (DMSO-d6) シフト: 11.41 (br. s., 1H),
9.49 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 4.94 (br. s., 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H). MS データ無し。
手順6
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物163)
塩化4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル
クロロスルホン酸(34.9g,300ミリモル)へ0℃で、この低い温度を維持しながら、3−ブロモアニソール(18.7g,100ミリモル)をゆっくり加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌してから砕氷(800ml)へ滴下して、懸濁液を得た。これを濾過して白色の固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中4% EtOAc)によって精製して、所望生成物と異性体:塩化2−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニルの1:2混合物(2.5g,収率:9%)を得た。濾液をEtOAc(3x150ml)で抽出した。合わせた有機溶液を水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物と異性体:塩化2−ブロモ−4−メトキシ−ベン
ゼンスルホニルの1:3混合物(6.06g,収率:21%)を白色の固形物として得た。
4−4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(20.0ml)中の塩化2−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルと塩化4−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルの1:3混合物(1.5g,5.25ミリモル)とEt3N(1.46ml,10.5ミリモル)へ4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(2.81g,14.0ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の1:3混合物を白色の固形物として得た。
4−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(30ml)中の4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと異性体の1:3混合物(2.98g,6.63ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.37g,13.3ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.95g,19.9ミリモル)をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(291mg,398μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中20%〜40% EtOAc)によって精製してヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物と不純物の混合物(1g,約1:2の比)を黄色のゴムとして得た。
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物163)
ジオキサン(2.6ml)及びDME(2.6ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル)、4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(995mg,841μモル)、及び3M K2CO3(374μl,1.12ミリモル)をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg,112μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(73mg,収率:20%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H-100)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−スルホンアミド(化合物164)
DME(1.33ml)及びジオキサン(1.33ml)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、中間体1)、4−(tert−ブチルアミノスルホニル)ベンゼンボロン酸(318mg,1.24ミリモル、Combi-blocks)、及び3M K2CO3(454μl,1.36ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル)を加えた。これをマイクロ波オーブンにおいて125℃で2時間加熱した。この反応混合物をMeOH/EtOAc(1/5)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(92mg,収率:33%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 455 (M+H)+
手順6
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物165)
4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(1.04g,8.22ミリモル、Oakwood)及びDIPEA(1.26g,1.71ml,9.78ミリモル)のCH2Cl2(20.0ml)溶液へ塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(2g,7.83ミリモル)を加えた。この反応物を室温で4日間撹拌し、1N HCl溶液(1x25ml)、水(20ml)、及び塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(245mg,収率:9%)を白色の固形物として得た。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(4.00ml)中の4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(240mg,693μモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(352mg,1.39ミリモル)、及び酢酸カリウム(204mg,2.08ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(50.7mg,69.3μモル)を加えた。この反応混合物を105℃で18時間加熱し、EtOAc(15ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液を希薄なNaHCO3(2x10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中10%〜30% EtOAc)によって精製してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(212mg,収率:78%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物165)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,559μモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78mg,67.5μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10%
MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(62.1mg,収率:27%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 543 (M+H)+
手順6
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物166)
4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
CH2Cl2(20.0ml)中の1−Boc−ピペラジン(342mg,1.84ミリモル、Aldrich)及び塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニル(500mg,1.75ミリモル、Combi-Blocks)の混合物へDIPEA(566mg,765μl,4.38ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌して、0.5N HCl(2x10ml)、水(10ml)、及び塩水(10ml)で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望生成物(720mg,収率:94%)を白色の固形物として得た。
4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(4ml)中の4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(710mg,1.63ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(828mg,3.26ミリモル)、及び酢酸カリウム(480mg,4.89ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(70mg,95.7μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱し、EtOAc(25ml)と10% NaHCO3(15ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中10%〜30% EtOAc)によって精製して、所望生成物(596mg,収率:68%)を白色の固形物として得た。
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物166)
DME(1.3ml)及びジオキサン(1.3ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(240mg,673μモル)、4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(585mg,1.21ミリモル)、及び3M K2CO3(449μl,1.35ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(124mg,108μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(130.6mg,収率:31%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 632 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物167)
4−ブロモ−N−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化4−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルと異性体:塩化2−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルの1:2の混合物(800mg,2.8ミリモル)とEt3N(709mg,976μl,7.00ミリモル)をTHF(12.0ml)と合わせた。trans−4−アミノシクロヘキサノール(565mg,4.9ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(20ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物とその異性体の混合物(1.5g,収率:98%)を白色の固形物として得た。
N−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(21.4ml)中の4−ブロモ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとその異性体の1:2の混合物(1.5g,4.12ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.09g,8.24ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.21g,12.4ミリモル)をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(181mg,247μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(35ml)で希釈して、10% NaHCO3(2x20ml)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,DCM中2%〜7% MeOH)によって精製してからヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物とその異性体副生成物の混合物(335mg,約1:3の比)を淡褐色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物167)
ジオキサン(1ml)及びDME(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(180mg,505μモル)、N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(332mg,808μモル)、及び3M K2CO3(337μl,1.01ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87.5mg,75.7μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(16.9mg,収率:6%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 561 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物168)
5−ブロモ−2−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニル(500mg,1.75ミリモル)及びEt3N(195mg,268μl,1.93ミリモル)のTHF(10ml)溶液へ4−アミノテトラヒドロピラン(266mg,2.63ミリモル)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をヘキサン(1x20ml)で摩砕して、所望生成物(325mg,収率:53%)を白色の固形物として得た。
2−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(7ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(464mg,1.83ミリモル)、5−ブロモ−2−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(320mg,914μモル)、及び酢酸カリウム(269mg,2.74ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(50mg,68.3μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱し、EtOAc(15ml)と10% NaHCO3(10ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサンに次いでDCM/MeOH/ヘキサンで摩砕して、所望生成物(208mg,収率:57%)を茶色がかった固形物として得た。
摩砕からの溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中20%〜70% EtOAc)によって精製して、所望生成物(90mg,収率:25%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物168)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(160mg,449μモル)、2−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(285mg,718μモル)、及び3M K2CO3(299μl,898μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75.0mg,64.9μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(75mg,収率:31%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 547 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物169)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(N−シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸(162mg,673μモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,69.2μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で3時間加熱してから、水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配した。層を分離させて、水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜8% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(5.3mg,収率:2.53%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 473 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物170)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、(4−ボロノフェニル)(ピロリジン−1−イル)スルホン(268mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーでのさらなる精製によって、所望生成物(56mg,27%)を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物171)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5
−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(298mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で2時間、次いでさらに2時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製した。逆相HPLCによるさらなる精製によって、TFA塩(5.5mg)を白色のフォームとして得た。これをEtOAc/5% Na2CO3の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x5ml)で抽出して、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して凍結乾燥させて、所望生成物(2.4mg,収率:1.3%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 433 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物172)
4−ブロモ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノシクロブタノール塩酸塩(120mg,971μモル)及びDIPEA(740mg,5.73ミリモル)のCH2Cl2(5ml)溶液へ塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(248mg,971μモル、Fluka)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、0.5N HCl溶液(2x5ml)、水(6ml)、及び塩水(5ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,DCM中2%〜5% MeOH)によって精製して、cis異性体とtrans異性体の混合物を澄明なゴムとして得た。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(107mg,収率:36%)を得た。
N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(3ml)中の4−ブロモ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(103mg,336μモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(171mg,673μモル)、及び酢酸カリウム(99.0mg,1.01ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24.6mg,33.6μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱し、EtOAc(7ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中2%〜5% MeOH)によって精製してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物のcis異性体とtrans異性体の混合物(88.5mg,純度90%,収率:67%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物172)
DME(0.6ml)及びジオキサン(0.6ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(86.8mg,243μモル)、N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(86mg,243μモル)、及び3M K2CO3(162μl,487μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg,38.9μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配した。層を分離させて、水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製して、所望生成物のcis及びtrans混合物(23mg,収率:19%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 503 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物173)
化合物172の逆相HPLC分離によって、表題化合物をtrans異性体:cis異性体の78:22の混合物として得た。NMR NOE実験によって構造を確認した。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物174)
化合物172のHPLC分離
MS +m/z: 537 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物175)
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(7ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(819mg,3.22ミリモル)、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(500mg,1.61ミリモル、Combi-Blocks)、及び酢酸カリウム(475mg,
4.84ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、[1,1’]ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(80mg,109μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(15ml)と10% NaHCO3(10ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中20%〜60% EtOAc)によって精製してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(550mg,収率:95%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物175)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(271mg,757μモル)、及び3M K2CO3(280μL,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75.0mg,64.9μモル、当量:0.154)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において128℃で3時間加熱し、水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製して、所望生成物(41.2mg,収率:19%)を淡褐色のフォームとして得た。MS +m/z: 507 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物176)
DME(1.2ml)及びジオキサン(1.2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,701μモル)、t−ブチル3−ボロノベンゼンスルホンアミド(397mg,1.54ミリモル、Combi-Blocks)、及び3M K2CO3(514μl,1.54ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(162mg,140μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。MeOHを用いた再結晶によって、
所望生成物(54mg,収率:16%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物177)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−メトキシ−3−(モルホリン−4−イル−スルホニル)ベンゼンボロン酸(203mg,673μモル、Combi-Blocks)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90.0mg,77.9μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱して、水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNaS2O4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(球状シリカゲル、24g,DCM中3.5%〜8% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(37.4mg,収率:16%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 533 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物178)
4−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化2−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1−スルホニル及び塩化4−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルの1:3混合物(1.5g,5.25ミリモル)とEt3N(1.06g,1.46ml,10.5ミリモル)のTHF(20.0ml)溶液へ4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(2.81g,14.0ミリモル)を加えた。この
反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の1:3混合物(2.98g,収率:95%)を白色の固形物として得た。
4−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(30ml)中の4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとその異性体の1:3混合物(2.98g,6.63ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.37g,13.3ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.95g,19.9ミリモル)をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(291mg,398μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘキサン中20%〜40% EtOAc)によって精製して、ヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物と副生成物の1:2混合物(1g)を黄色のゴムとして得た。
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(2.6ml)及びDME(2.6ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル)、4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(995mg,841μモル)、及び3M K2CO3(374μl,1.12ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg,1
12μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(73mg,収率:20%)を固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H-100)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物178)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(552mg,0.5ml,7.03ミリモル)を速やかに加えて、溶液を得た。この溶液を氷浴で冷やして、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45mg,69.7μモル)のMeOH(3ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル(2x2ml)とDCM(3x1ml)で摩砕して、所望生成物(42mg,定量的な収率)を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物179)
4−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化4−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルと塩化2−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルの1:3混合物(2.0g,7.0ミリモル)とEt3N(886mg,1.22ml,8.76ミリモル)をTHF(40ml)と合わせて、tert−ブチルアミン(1.02g,1.48ml,14.0ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の1:3混合物(1.85g,収率:82%)を白色の固形物として得た。
N−tert−ブチル−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メトキシベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−N−tert−ブチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの1:3混合物(1.8g,5.6ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.84g,11.2ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.35g,13.8ミリモル)をジオキサン(25.7ml)と合わせた。これをアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(245mg,335μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(35ml)と10%
NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(球状シリカゲル、80g,ヘキサン中10%〜25% EtOAc)によって精製してヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物(301mg,収率:58%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物179)
ジオキサン(1ml)及びDME(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(180mg,505μモル)、N−tert−ブチル−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(298mg,808μモル)、及び3M K2CO3(337μl,1.01ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg,77.9μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(88mg,95%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 519 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物180)
2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(5ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(573mg,2.25ミリモル)、5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(300mg,1.13ミリモル、Combi-Blocks)、及び酢酸カリウム(332mg,3.38ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(49.5mg,67.6μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱して、EtOAc(15ml)と10% NaHCO3(10ml)の間に分配した。層を分離させて、水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中20%〜60% EtOAc)によって精製してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(294mg,収率:80%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物180)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(281mg,898μモル)、及び3M K2CO3(374μl,1.12ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,86.5μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製して、所望生成物(66mg,収率:25%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 463 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−(イソプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物181)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(イソプロピルスルホニル)フェニルボロン酸(240mg,1.05ミリモル、Combi-Blocks)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。この反応混合物をマイクロ波において125℃で3時間加熱し、MeOHで希釈し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(32mg,収率:16%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 460 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物182)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(552mg,0.5ml,7.03ミリモル)を速やかに加えて、溶液を得た。この溶液を氷浴で冷やして、それへ4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(85mg,134μモル、実施例7)のMeOH(3ml)溶液を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌し、濃縮して残渣として、ジエチルエーテル(3x6ml)で摩砕して、所望生成物(75mg,収率:98%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物183)
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−4,4−ジフルオロピペリジン
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(0.6g,2.35ミリモル、Aldrich)のTHF(10ml)溶液へ4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(407mg,2.58ミリモル、Aldrich)に続いてEt3N(832mg,1.15ml,8.22ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(717mg,収率:89%)を白色の固形物として得た。
4,4−ジフルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン
ジオキサン(20ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(1.05g,4.12ミリモル)、1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−4,4−ジフルオロピペリジン(700mg,2.06ミリモル)、及び酢酸カリウム(606mg,6.17ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(75.3mg,103μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱し、EtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出して、合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中20% EtOAc)によって精製して、ヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物(604mg,収率:76%)を白色の固形物として得た。
N3−(2−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物183)
ジオキサン(1ml)及びDME(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル)、4,4−ジフルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン(348mg,898μモル)、及び3M K2CO3(374μl,1.12ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,86.5μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において125℃で3時間加熱してから、水とEtOAc(5ml/15ml)の間に分配した。層を分離させて、水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(61mg,収率:20%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 537 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物184)
4−ブロモ−N−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル、Aldrich)及びEt3N(594mg,5.87ミリモル)のTHF(20ml)溶液へtrans−4−アミノシクロヘキサノール(541mg,4.7ミリモル、Combi-Blocks)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。この残渣をヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(1.27g,収率:97%)を白色の固形物として得た。
N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(10ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(1.06g,4.19ミリモル)、4−ブロモ−N−trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(700mg,2.09ミリモル)、及び酢酸カリウム(617mg,6.28ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(80mg,109μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中2%〜5% MeOH)によって精製して、所望生成物(778mg,収率:97%)を淡褐色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物184)
ジオキサン(1ml)及びDME(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(180mg,505μモル)、N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(308mg,808μモル)、及び3M K2CO3(337μl,1.01ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87.5mg,75.7μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製して、所望生成物(80mg,収率:30%)を黄色の固形物として得た。MS +m/z: 531 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N,N−ジメチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物185)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(262mg,841μモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で1.5時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(10ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x8ml)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、23g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(20.3mg,収率:10%)を白色の粉末として得た。MS +m/z: 537 (M+H)+
N−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物186)
DME(1ml)及びジオキサン(1.2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(メチルスルホンアミドメチル)フェニルボロン酸(200mg,873μモル、Combi-Blocks)、及び3M K2CO3(309μl,926μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHとEtOAcで希釈して濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(34.8mg,収率:18%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物187)
DME(1.5ml)及びジオキサン(1.5ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,841μモル)、2−(4−メタンスルホニルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(475mg,1.68ミリモル)、及び3M K2CO3(617μl,1.85ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(194mg,168μモル)を加えた。これをマイクロ波において127℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(5ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(4x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣として、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィー精製によるさらなる精製によって、所望生成物(99.4mg,収率:27%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 432 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物188)
DME(1ml)及びジオキサン(1.2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(シクロプロピルスルホニル)フェニルボロン酸(128mg,568μモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(5ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させて濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(28.8mg,収率:15%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 458 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物189)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(n−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(188mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で3.5時間加熱した。この反応物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィーによる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(60.8mg,収率:35%)を黄色の粉末として得た。MS +m/z: 411 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物190)
5−ブロモ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
trans−4−アミノシクロヘキサノール(424mg,3.68ミリモル、Combi-Blocks)及びDIPEA(1.13g,1.53ml,8.76ミリモル)のCH2Cl2(20ml)溶液へ塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニル(1.0g,3.5ミリモル、Combi-Blocks)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(1.14g,収率:89%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物190)
ジオキサン(2ml)及びDME(2ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(214mg,841μモル)、5−ブロモ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(153mg,421μモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、酢酸カリウム(124mg,1.26ミリモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)のの混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72.9mg,63.1μモル)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(30.8mg,42.1μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において145℃で2時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(7ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中2%〜10% MeOH)によって精製して、超臨界流体クロマトグラフィーによってさらに精製して、所望生成物(26.1mg,純度95%,収率:11%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 561 (M+H)+
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)アゼチジン−3−オール(化合物191)
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール
3−アゼチジノール(300mg,4.1ミリモル)及びDIPEA(632mg,4.89ミリモル)のCH2Cl2(15ml)溶液へ塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(1g,3.91ミリモル、Fluka)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1N HCl溶液(1x25ml)、水(40ml)、及び塩水(30ml)で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、白色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜4% MeOH)によって精製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶によって、所望生成物(0.205g,収率:18%)を白色の固形物として得た。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール
ジオキサン(4ml)中の1−(4−ブロモフェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール(285mg,976μモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(495mg,1.95ミリモル)、及び酢酸カリウム(287mg,2.93ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(71.4mg,97.6μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(15ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜3% MeOH)によって精製してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(0.430g,純度75%,収率:97%)を茶色がかったオイルとして得た。
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)アゼチジン−3−オール(化合物191)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール(214mg,631μモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90.0mg,77.9μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。この水溶液をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製して、所望生成物(64mg,収率:31%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
N3−(2−クロロ−3’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物192)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(236mg,926μモル、Combi-Blocks)、及び3M K2CO3(309μl,926μモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製して、超臨界流体クロマトグラフィーによってさらに精製した。アセトニトリルからの再結晶によって、所望生成物(44mg,収率:22%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物193)
塩化5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル
クロロスルホン酸(48.3g,415ミリモル、Aldrich)へ1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(10g,41.5ミリモル、Oakwood)をゆっくり加えた。この反応物を室温で30分間、次いで50℃で2時間撹拌した。この反応混合物を砕氷(600ml)へゆっくり注いでから、エーテル(3x150ml)で抽出した。合わせた有機溶液を水(1x200ml)と塩水(1x100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。この残渣をDCM/クロロホルム(50/50ml)に懸濁させて、濾過した。濾液を濃縮して、所望生成物(12.53g,収率:88%)を淡黄色のオイルとして得た。
5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
塩化5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル(900mg,2.65ミリモル)及びEt3N(536mg,739μl,5.3ミリモル)のTHF(25ml)溶液へtert−ブチルアミン(291mg,3.98ミリモル、Aldrich)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(0.7g,収率70%)を白色の固形物として得た。
N−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(5ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(938mg,3.69ミリモル)、5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(695mg,1.85ミリモル)、及び酢酸カリウム(544mg,5.54ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100mg,137μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(30ml)と10% NaHCO3(10ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中10%〜20% EtOAc)によって精製してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(0.27mg,収率:34%)を白色の固形物として得た。
N3−(2−クロロ−3’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物193)
ジオキサン(2.6ml)及びDME(2.6ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,
5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、N−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(265mg,626μモル)、及びK2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,69.2μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(5ml/15ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。HPLC(0.075% TFAを用いる)によるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(42mg,収率:20%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 573 (M+H)+
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−オール(化合物194)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−オール
ピペリジン−4−オール(1.09g,10.8ミリモル、Aldrich)及びDIPEA(2.14ml,12.2ミリモル)のCH2Cl2(50ml)溶液へ塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(2.5g,9.78ミリモル、Fluka)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1N HCl溶液(1x25ml)、水(40ml)、及び塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(3.07g,収率:98%)を白色の固形物として得た。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−オール
ジオキサン(5ml)中の1−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン−4−オール(400mg,1.25ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(793mg,3.12ミリモル)、及び酢酸カリウム(490mg,5.00ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(91.4mg,125μモル)を加えた。この反応物を105℃で
24時間加熱した。この反応物をEtOAc(15ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜3% MeOH)によって精製してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(235mg,収率:51%)を灰白色の固形物として得た。
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−オール(化合物194)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−オール(235mg,640μモル)、及び3M K2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg,77.9μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(5ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜10% MeOH)によって精製した。アセトニトリルからの再結晶によって、所望生成物(64mg,収率:29%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 517 (M+H)+
N3−(2−クロロ−3’−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物195)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(210mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で3時間加熱した。この反応物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(37.5mg,収率:20.6%)を白色の粉末として得た。
MS +m/z: 432 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物196)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、3−(N−tert−ブチル−N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸(251mg,926μモル)、及び3M K2CO3(309μL,926μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(46.5mg,収率:22%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 503 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物197)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド
DME(1.2ml)及びジオキサン(1.2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,701μモル)、t−ブチル3−ボロノベンゼンスルホンアミド(397mg,1.54ミリモル)、及び3M K2CO3(514μl,1.54ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(162mg,140μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液
を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。メタノールからの再結晶によって、所望生成物(54mg,収率:16%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物197)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(23mg,47.0μモル)のCH2Cl2(1ml)懸濁液へTFA(1.48g,1ml,13.0ミリモル)を加えて、この反応物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテル(2x3ml)で摩砕して、所望生成物(21.2mg,収率:82%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 433 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N,N−ジメチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物198)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、3−(N,N−ジメチルスルホンアミド)ベンゼンボロン酸(241mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(43.1mg,収率:22%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
N−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物199)
DME(1ml)及びジオキサン(1ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、(3−メタンスルホニルアミノメチルフェニル)ボロン酸(193mg,841μモル)、及び3M K2CO3(309μl,926μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(5ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。DCM/ヘキサンからの再結晶によって、所望生成物(37.5mg,収率:19.3%)を淡黄色の固形物として得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
(手順A)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(化合物200)
4−アミノ−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−安息香酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(15ml)中の4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.0g,3.64ミリモル、APAC)、4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.05g,4.74ミリモル、Combi-Blocks)、及び2M Na2CO3(3.64ml,7.29ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(421mg,364μモル)を加えた。これを100℃で24時間加熱した。この反応物をEtOAc(30ml)と水(15ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(2x15ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,5%〜25% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望生成物(1.7g,純度75%,収率:94%)を橙色のオイルとし
て得た。
2−クロロ−4−イソチオシアネート−6−トリフルオロメチル−安息香酸tert−ブチルエステル
4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(1.35g,3.63ミリモル)のCH2Cl2(18.0ml)懸濁液へ0℃で1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(777mg,4.36ミリモル、Chem-Impex Intl 社)を加えた。この反応物を0℃で30分間、そして次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,2%〜10% DCM/ヘキサン)によって精製して、所望生成物(1.006g,収率:67%)を無色のオイルとして得た。
2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(Z)−tert−ブチル
2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(1.0g,2.42ミリモル)のDME(12ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(232mg,3.62ミリモル)に続いてMeOH(2ml)を加えた。この反応物を室温で1.5時間撹拌して、ヨウ化メチル(686mg,4.83ミリモル)を加えた。さらに2時間撹拌し続けてから、この反応混合物をEtOAcと水(40ml/30ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(1x20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮して、所望生成物(1.11g,純度85%,収率:83%)を白色のフォームとして得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(化合物200)
2’−クロロ−4’−((シアノイミノ)(メチルチオ)メチルアミノ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(Z)−tert−ブチル(1.11g,2.01ミリモル)のエタノール(15ml)懸濁液へヒドラジン(643mg,630μl,20.1ミリモル)を加えて、この反応物を70℃で2時間撹拌した。この反応
混合物を冷やして、真空で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40gカラム、DCM中3%〜8% MeOH)によって精製して、所望生成物(0.67g,収率:73%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 454 (M+H)+
N3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物201)
アセトニトリル(1ml)中のフェニルボロン酸(34.2mg,280μモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(50mg,140μモル)、及び3M三塩基性リン酸カリウム一水和物(250μl,750μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22.9mg,28.0μモル)を加えた。この混合物をマイクロ波において110℃まで20分間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(5ml/5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料を分取用HPLC(0.75% TFA)によって精製して、所望生成物(6mg,収率:9%)を茶色がかった粉末として得た。MS +m/z: 354 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物202)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(化合物200)(150mg,331μモル、実施例45)のDCM(4ml)懸濁液へTFA(1.27ml,16.5ミリモル)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、DCM(2x5ml)、ヘキサン(2x5ml)で摩砕して、所望生成物(155mg,収率:91%)を白色の固形物として得た。MS +m/z:
398 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物203)
DME(1ml)及びジオキサン(1.2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(264mg,926μモル)、及び3M K2CO3(309μl,926μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(60.2mg,収率:28%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 517 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド塩酸塩(化合物204)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(552mg,0.5ml,7.03ミリモル)を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(175mg,271μモル、実施例49)のMeOH(3ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、DCM(3x)で摩砕して、所望生成物(154mg,収率:97%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H)+
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物205)
3−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1.3g,5.09ミリモル、Aldrich)及び1−BOC−3−アミノ−3−メチルアゼチン(995mg,5.34ミリモル、A&C Pharmtech)のTHF(10ml)溶液へEt3N(1.42ml,10.2ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(2.01g,純度約90%,収率:88%)を濃厚なオイルとして得た。
3−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(30ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(2.26g,8.88ミリモル)、3−(4−ブロモフェニルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g,4.44ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.31g,13.3ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(162mg,222μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中1%〜6%
MeOH)によって精製してヘキサン(2x20ml)で摩砕して、所望生成物(1.63g,収率:81%)を淡褐色の固形物として得た。
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物205)
ジオキサン(2.5ml)及びDME(2.5ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,
5−ジアミン(中間体1)(400mg,1.12ミリモル)、3−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(812mg,1.8ミリモル)、及びK2CO3(748μl,2.24ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(194mg,168μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(10ml/15ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(205mg,収率:30%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物206)
4−ブロモ−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1g,3.91ミリモル、Aldrich)及びEt3N(1.36ml,9.78ミリモル)のTHF(20ml)溶液へ1−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(477mg,4.69ミリモル、Matrix)を加えて、この反応物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を1N HCl溶液(2x15ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(0.99g,収率:87%)を白色の固形物として得た。
N−(1−メチルシクロプロピル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(15ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(1.72g,6.75ミリモル)、4−ブロモ−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド(0.98g,3.38ミリモル)、及び酢酸カリウム(994mg,10.1ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
]ジクロロパラジウム(II)(148mg,203μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜4% MeOH)によって精製した。ヘキサンで再結晶させて、所望生成物(0.681g.収率:60%)を白色の固形物として得た。
4’−アミノ−2’−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド
ジオキサン(8ml)中の4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(250mg,911μモル、APAC)、4−(N−(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル)フェニルボロン酸(290mg,1.14ミリモル)、及び2M Na2CO3(911μl,1.82ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(105mg,91.1μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(20ml)と水(10ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x20ml)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中20%〜35% EtOAc)によって精製して、所望生成物(135mg,収率:37%)を淡黄色の固形物として得た。
2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド
4’−アミノ−2’−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(130mg,321μモル)のCH2Cl2(4ml)溶液へ0℃で1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(68.7mg,385μモル)を加えた。この反応物を0℃で30分間、そして次いで室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,5%〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望生成物(104mg,収率:73%)を白色の固形物として得た。
N−2−クロロ−4’−(N−(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(100mg,224μモル)のDME(3ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(21.5mg,336μモル)に続いてMeOH(1ml)を加えた。この反応物を室温で1.5時間撹拌して、ヨウ化メチル(63.5mg,28.0μl,448μモル)を加えた。2時間撹拌した後で、この反応混合物を濃縮して少量とし、アセトニトリル(2ml)と水(20ml)を加えて、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過して、所望生成物(78mg,収率:69%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物206)
N−2−クロロ−4’−(N−(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(76mg,151μモル)のエタノール(2ml)懸濁液へヒドラジン(48.4mg,47.4μl,1.51ミリモル)を加えて、この反応物を70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g,カラム、DCM中4%〜7% MeOH)によって精製して、所望生成物(54mg,収率:73%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物207)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(552mg,0.5ml,7.03ミリモル)を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメ
チル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(155mg,257μモル、実施例52)のMeOH(3ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、DCM(2x1ml)で摩砕して、所望生成物(138mg,収率:99%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(化合物208)
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1.1g,4.31ミリモル、Aldrich)及び4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g,4.71ミリモル、Anichem Product List)のTHF(20ml)溶液へEt3N(1.36ml,9.78ミリモル)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物(1.85g,純度90%,収率:90%)を白色の固形物として得た。
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(30.0ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(1.96g,7.72ミリモル)、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.85g,3.86ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.14g,11.6ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(141mg,193μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、
層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中1%〜6% MeOH)によって精製してヘキサン(2x20ml)で摩砕して、所望生成物(2.6g)を淡褐色の固形物として得た。
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(化合物208)
ジオキサン(2.5ml)及びDME(2.5ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(400mg,1.12ミリモル)、7−(tert−ブトキシ(メトキシ)メチル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン(1.11g,2.24ミリモル)、及びK2CO3(748μl,2.24ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(194mg,168μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(10ml/15ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3.5%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(121mg,収率:17%)を黄色のフォームとして得た。MS +m/z: 528 (M+H-100)+
2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(化合物209)
2−(4−ブロモフェニルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1.3g,5.09ミリモル、Aldrich)及びN−(2−アミノエチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(9
75mg,1.0ml,5.6ミリモル、Chem-Impex Intl 社)のTHF(25ml)溶液へEt3N(1.29g,1.77ml,12.7ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中1%〜5% MeOH)によって精製して、所望生成物(2.0g,定量的な収率)を茶褐色の固形物として得た。
メチル(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
ジオキサン(30ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(2.45g,9.66ミリモル)、2−(4−ブロモフェニルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.9g,4.83ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.42g,14.5ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(177mg,242μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中10%〜30% EtOAc)によって精製してヘキサンで摩砕して、所望生成物(1.87g,収率:88%)を白色の固形物として得た。
2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(化合物209)
ジオキサン(1.5ml)及びDME(1.5ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,701μモル)、メチル(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg,1.14ミリモル)、及びK2CO3(467μl,1.4ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(122mg,105μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において125℃で3時間加熱した。
この反応混合物を水とEtOAc(10ml/15ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で
乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(107mg,収率:26%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 490 (M+H-100)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−イソプロピル−3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物210)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(20mg,37.1μモル、実施例54)のメタノール(1ml)懸濁液へアセトン(8.63mg,10.9μl,149μモル)と酢酸(13.4mg,12.8μl,223μモル)に続いて、シアノホウ水素化ナトリウム(4.67mg,74.3μモル)を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌して濾過して、所望生成物(12.3mg,収率:57%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 544 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−イソプロピル−3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物211)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(20mg,37.1μモル、実施例54)のメタノール(1ml)懸濁液へアセトン(8.63mg,149μモル)と酢酸(13.4mg,223μモル)に続いて、シアノホウ水素化ナトリウム(4.67mg,74.3μモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してからEtOAc(4ml)と10% NaHCO3(2ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x2ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して、残渣を得た。逆相HPLCでの精製と凍結乾燥によって、所望生成物(23mg,収率:80%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 544 (M+H)+
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物212)
3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1.45g,5.08ミリモル)及び1−Boc−3−アミノ−3−メチルアゼチジン(1.0g,5.37ミリモル)のTHF(25ml)溶液へEt3N(1.03g,1.42ml,10.2ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、所望生成物(1.91g,収率:86%)を白色の固形物として得た。
3−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(30ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(2.22g,8.73ミリモル)、3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.9g,4.36ミリモル)、及び酢酸カリウム(1.29g,13.1ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(160mg,218μモル)を加えた。この反応物を100℃で18時間加熱した。この反応物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濃縮して残渣を得た。
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中15%〜30% EtOAc)によって精製してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(1.91g,収率:90%)を白色の固形物として得た。
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホ
ンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物212)
ジオキサン(2.5ml)及びDME(2.5ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(400mg,1.12ミリモル)、3−(2’−クロロ−4−メトキシ−4’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.19g,1.8ミリモル)、及び3M K2CO3(748μl,2.24ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(194mg,168μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において125℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(10ml/15ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3.5%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(194mg,収率:27%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−(メチルアミノ)エチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物213)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(442mg,400μl,5.63ミリモル)を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(65mg,110μモル、実施例56)のMeOH(1ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣としてジエチルエーテル(2x1ml)で摩砕して、所望生成物(60mg,収率:99%)を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 489.9 (M+H)+
N3−(4’−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イルスルホニル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物214)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(442mg,400μl,5.63ミリモル)を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(82mg,131μモル、実施例55)のMeOH(3ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル(2x1ml)で摩砕して、所望生成物(72mg,収率:98%)を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 528 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド塩酸塩(化合物215)
無水MeOH(5ml)へ塩化アセチル(552mg,500μl,7.03ミリモル)を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(140mg,221μモル、実施例59)のMeOH(1ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル(2x1ml)で摩砕して、所望生成物(123mg,収率:97%)を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物216)
N−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
5mLの1,4−ジオキサン中の5−ブロモ−N−tert−ブチル−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(966mg,3ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(761mg,3ミリモル)、酢酸カリウム(900mg,9.17ミリモル)、及び塩化メチレンとの[1,1’−ビス(ジホスフェノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)錯体(100mg,0.137ミリモル)の混合物を窒素で泡立てて、この混合物を管に密封して、マイクロ波オーブンにおいて150℃で30分間加熱した。この反応物を酢酸エチル(15mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン,40gカラム)して、960mg(87%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (s, 9H) 1.35 (s, 12H) 4.87 (br. s., 3H) 7.01 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.29, 1.51 Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.51 Hz, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物216)
DME及び1,4−ジオキサンの混合物(1:1,それぞれ2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,0.56ミリモル)の撹拌溶液へテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.043ミリモル)、0.5mLの水中の炭酸カリウム(233mg,1.68ミリモル)、及びN−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(207mg,0.56ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素で泡立ててから、マイクロ波オーブンにおいて140℃で3時間加熱した。残渣を30mLの水で希釈して、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣を24グラムのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(3〜9%メタノール/塩化メチレン)して、SFCマシーンでさらに精製して、50mg(17.2%)の生成物を得た。MS +m/z: 519 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3H) 6.04 (br. s., 2H) 7.06 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.87-8.16 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホ
ン酸tert−ブチルアミド(化合物217)
4−ブロモ−N−tert−ブチル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(5mL)中の塩化4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル(680mg,2ミリモル)の撹拌溶液へ2−メチルプロパン−2−アミン(146mg,2ミリモル)に続いてトリエチルアミン(0.30mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理して、430mg(57%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 9H) 3.36 (d, J=7.16 Hz, 3H) 4.65 (s, 1H) 7.28 (s, 9H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.93 (d, J=8.67 Hz, 1H)
N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(4mL)中の4−ブロモ−N−tert−ブチル−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(430mg,1.14ミリモル)、ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロシン]ジクロロパラジウム(II)錯体(90mg,0.123ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(290mg,1.14ミリモル)、及びKOAc(337mg,3.43ミリモル)の混合物をN2で満たしてから管に密封して、130℃で30分間加熱した。溶媒を除去して、残渣をクロ
マトグラフ処理(20〜40% EtOAc/ヘキサン)して、476mg(98%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19-1.28 (m, 9H) 1.37 (s, 12H) 2.52-2.58 (m, 1H) 4.67 (s, 1H) 7.65-7.88 (m, 2H) 8.04 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物217)
DME/1,4−ジオキサン(5ml,1:1)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)の混合物中の4−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(中間体1)(250mg,0.70ミリモル)、N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(297mg,0.70ミリモル)、及び炭酸ナトリウム(227mg,2.1ミリモル)の混合物を窒素で満たして、密封管の中へ密封して、マイクロ波オーブンにおいて140℃で3時間加熱した。この反応物を酢酸エチル(10mL)と水(15mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフ処理して粗生成物を得て、これをSFCでさらに精製して、40mg(10%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 573.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91-6.66 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.89-7.90 (m, 0H) 7.96 (s, 1H) 8.03 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 11.32-11.88 (m, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物218)
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(10mL)中の塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1.29g,4.52ミリモル)及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.504g,5.65ミリモル)の撹拌溶液へ室温でトリエチルアミン(0.5mL,363mg,3.6ミリモル)を加えて、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を2N HCl(10mL)と重硫酸ナトリウム(10mL)で連続的に洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、1.21g(79%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (s, 6H) 3.47 (s, 2H) 4.00 (s, 3H)
5.20 (br. s., 1H) 6.94 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.64 (d, J=10.74 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.07 Hz, 1H)
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(4mL)中の5−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(1.1g,3.25ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.991g,3.90ミリモル)、及びパラジウムフェロセン塩化メチレン錯体(80mg,0.109ミリモル)の混合物をマイクロ波反応機で、130℃で30分間加熱した。この反応物を塩水(20mL)で希釈して、この混合物を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。この抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムへロードして2〜5%メタノール/塩化メチレンで溶出させて、520mg(42%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
(化合物218)
DME/1.4−ジオキサン(1:1)(4mL)及び水(0.2mL)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,0.701ミリモル)、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(338mg,0.877ミリモル)、炭酸カリウム(291mg,2.1ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(100mg,0.087ミリモル)の混合物をマイクロ波反応機で、135℃で3時間加熱した。この混合物を水(20mL)へ注いで、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(24g,2〜7%)でクロマトグラフ処理して不純な生成物を得て、これをSFCマシーンで再び精製して、46mg(12%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 535.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=10.36 Hz, 6H) 3.17 (d, J=5.84 Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.90 (t, J=5.75 Hz, 1H) 6.04 (s, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.86-8.17 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物219)
DME(5mL)を含有する密封管へ飽和炭酸ナトリウム(0.5mL)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(104mg,0.292ミリモル)、4−(N−tert−ブチルスルファモイル)フェニルボロン酸(90.0mg,0.35ミリモル)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(36mg,0.0438ミリモル)を加えた。この反応混合物をN2で満たしてから密封して、115℃で2時間加熱した。この混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して残渣を得て、これを12gのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、所望生成物と不純物の混合物を入手した。この混合物をHPLC(25〜100%,0.1% TFA)で分離させて、22mg(15%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 488.9 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9H) 6.26 (br. s., 2H) 7.41 (d, J=8.2
9 Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.87 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.56 (br. s., 1H) 11.59 (s, 1H)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物220)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(122mg,0.378ミリモル)、4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(193mg,0.755ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(50mg,0.16ミリモル)、及び10% Na2CO3(0.5mL)の撹拌溶液へDME(6mL)を加えて、この混合物を脱気して、115℃で3時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、水(10mL)で希釈して、EtOAc(3x10mL)で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を2mLの6% MeOH/CH2Cl2に溶かしてシリカゲルカラム上へロードして、5% MeOH/CH2Cl2溶液で溶出させて、22mg(13%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 452.9 (M+H)+
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物221)
4−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(8mL)中の塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1.14g,3.99ミリモル)の撹拌混合物へ4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(840mg,4.19ミリモル)とトリエチルアミン(0.565mL,3.99ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1N HClで洗浄して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理(20〜40% EtOAc/ヘキサン)して、1.5g(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H)、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
4−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4−ジオキサン(4mL)中の4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(520mg,1.16ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(338mg,1.33ミリモル)、酢酸カリウム(341mg,3.47ミリモル)、及びジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(90mg,0.123ミリモル)の混合物を窒素で泡立ててから、この混合物をマイクロ波反応機で、130℃で30分間加熱した。溶媒を除去して、残渣を塩化メチレン(2.5mL)に溶かして、シリカゲルカラム(24g,20〜50% EtOAc/ヘキサン)で溶出させて、402mg(70%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23-1.31 (m, 2H) 1.36 (s, 12H) 1.44 (s, 9H) 1.72 (d, J=10.17 Hz, 2H) 2.80 (t, J=11.68 Hz, 5 H) 3.16-3.44 (m, 2H) 3.79-3.94 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.84 (d, J=7.16 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.29 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H)
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物221)
1,4−ジオキサン/DME/水(1:1:0.25,4.5mL)中の4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(374mg,0.753ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(269mg,0.753ミリモル)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(86mg,0.074ミリモル)、及び炭酸カリウム(312mg,2.26ミリモル)の混合物を窒素で泡立てて、この混合物をマイクロ波オーブンで、140℃で3時間加熱した。
この混合物を水(10mL)へ注いで、酢酸エチル(3x7mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を2mLの塩化メチレンに溶かして、Combiflash マシーンにおいて24gのシリカゲルカラムで溶出させた。所望される部分を回収して、溶媒を除去した。この粗生成物をSFCでさらに精製して、42mg(9%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546.0 (M-boc)+
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物222)
塩化メチレン(3mL)中の4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24mg,0.037ミリモル)の撹拌溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えて、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を凍結乾燥させて、22mg(90%)の所望生成物を白色の固形物として得た。22mg(89.7%)。MS +m/z: 588.0 (M+41)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26
(m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 4.0(s, 3H) 5.87-6.62 (br, 2H) 7.21-7.37 (d, 1H) 7.42-7.49 (m, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.79 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.13-8.34 (m, 1H) 8.36-8.62 (m, 1H) 9.56 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(化合物223)
4−ブロモ−N−tert−ブチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド(810mg,2.77ミリモル)のDMF(10mL)溶液へ炭酸カリウム(972mg,6.93ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(804mg,3.47ミリモル)を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、ごく一部の完了を示した。トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(400mg,1.73ミリモル)と炭酸カリウム(450mg,3.26ミリモル)を加えて、さらに6時間撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、エーテル(3x10mL)で抽出した。溶媒の除去によって、980mg(95%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 9H) 4.07-4.30 (m, 2H) 7.63-7.70 (m, 2H) 7.72-7.80 (m, 2H)
N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−tert−ブチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(748mg,2ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(508mg,2.0ミリモル)、酢酸カリウム(829ミリモル、6ミリモル)、及びジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロシン]ジクロロパラジウム(II)錯体(90mg,0.123ミリモル)を、1,4−ジオキサン(4.5mL)を含有する密封管の中へ合わせた。この混合物をマイクロ波反応機において130℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水(15mL)へ注いで、EtOAc(3x10mL)で抽出した。溶媒の除去によって粗生成物を得て、これを2〜5%メタノール/DCMでクロマトグラフ処理して、356mg(43%)の所望生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 9H) 1.39 (s, 12H) 4.06-4.35 (m, 2H) 7.85-7.91 (m, 2H) 7.92-7.98 (m, 2H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(化合物223)
DME/1,4−ジオキサン(1:1,4mL)及び水(0.5mL)中のN−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(250mg,0.59ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(212mg,0.59ミリモル)、炭酸カリウム(3当量、276mg,1.57ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg)の懸濁液を窒素で満たして、密封管に密封した。この反応混合物を140℃で3.5時間加熱してから、水/EtOAcの混合物(1:1,それぞれ10mL)へ注いだ。有機層を分離させ、乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣を combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCによってさらに精製して、73mg(22%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z:
571.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9H) 4.43 (q, J=8.79 Hz, 2H) 6.08 (br. s., 2H) 7.49 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 9.51 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物224)
1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−3,3−ジフルオロ−アゼチジン
塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(840mg,3.29ミリモル)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(426mg,3.29ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.83mL,13.13ミリモル)のDCM(10mL)溶液を1時間撹拌した。この反応混合物を1N HCl(30mL)へ注いで、DCM(2x10mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、1.01g(98%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.20 (t, J = 11.96 Hz, 4H) 7.75 (s, 4H)
3,3−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−3,3−ジフルオロアゼチジン(770mg,2.47ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(752mg,2.96ミリモル)、酢酸カリウム(726mg,7.4ミリモル)、及び塩化メチレンとの[1,1’−ビス(ジホスフェノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)錯体(100mg,0.137ミリモル)を、ジオキサン(5mL)を含有する密封管において合わせた。この混合物を窒素で泡立ててから、130℃で30分間加熱した。この反応物を水(10mL)で希釈して、EtOAC(3x7mL)で抽出した。溶媒の除去によって粗製物を得て、これを combiflash マシーン(2〜5%メタノール/DCM)で精製して、825mg(93%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 12H) 4.08 (t, J=11.87 Hz, 4H)
7.77 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.95 (d, J=8.10 Hz, 2H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物224)
3,3−ジフルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)アゼチジン(667mg,1.86ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(662mg,1.86ミリモル)、炭酸カリウム(3当量、276mg,1.57ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)を4mLのDME/1,4−ジオキサン(1:1)に懸濁させた。0.5mLの水を加えて、この混合物を窒素で満たして、密封管に密封した。この反応物を140℃で3.5時間加熱してから、水/EtOAc(1;1,それぞれ10mL)の混合物へ注いだ。この混合物をよく振り混ぜて、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を Combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCによってさらに精製して、162mg(17%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 509.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 (t, J=12.72 Hz, 4H) 5.92-6.37 (m, 2H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.99 (d, J=7.91 Hz, 3H) 8.10 (s, 1H) 9.55 (s, 1H) 11.27-11.66 (m, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸シアノ−シクロプロピル)−アミド(化合物225)
5−ブロモ−N−(1−シアノ−シクロプロピル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(10mL)中の塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1.89g,6.63ミリモル)、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル(544mg,6.63ミリモル)の撹拌溶液へEt3N(0.92mL,6.63ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を1N HClで希釈して、有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、380mg(17%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31-1.49 (m, 2H) 1.62-1.77 (m, 2H) 4.06 (s, 3H) 5.75 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.26 Hz, 1H)
N−(1−シアノ−シクロプロピル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(4mL)中の4−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(520mg,1.16ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(338mg,1.33ミリモル)、酢酸カリウム(341mg,3.47ミリモル)、及びジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロシン]ジクロロパラジウム(II)錯体(90mg,0.123ミリモル)の混合物を窒素で
泡立ててから、マイクロ波オーブンで、130℃で30分間加熱した。この反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2x7mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグラフ処理して、300mg(69%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (s, 6H) 1.36 (m, 8 H) 1.61-1.70 (m, 2H) 4.09 (s, 3H) 5.75 (s, 1H) 7.09 (d, J=8.29 Hz, 1H) 8.07 (d, J=7.16 Hz, 1H)
8.42 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸シアノ−シクロプロピル)−アミド(化合物225)
DME/THFの混合物(4mL,1:1)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(236mg,0.66ミリモル)、N−(1−シアノシクロプロピル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(250mg,0.66mol)、及び炭酸カリウムの撹拌懸濁液へテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)に続いて0.5mLの水を加えた。この混合物を窒素で満たして密封して、マイクロ波オーブンにおいて140℃で3時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラム(20g,5% MeOH/CH2Cl2)でクロマトグラフ処理して粗製物を得て、これをSFCでさらに精製して、43mg(12%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 528.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.39 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.05 (br. s., 2H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.61-9.09 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物226)
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(10mL)中の塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(1.5g,5.87ミリモル)の撹拌溶液へ2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(576mg,6.46ミリモル)とトリエチルアミン(594ミリモル、5.87ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を1N HCl溶液で洗浄して、有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって白色の固形物を得て、これを次の工程へ持ち越した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (s, 6H) 3.47 (br. s., 2H) 5.08 (s, 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 7.79 (d, J=8.48 Hz, 2H)
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(6mL)中の4−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(700mg,2.27ミリモル)、4−4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(600mg,1.96ミリモル)、及び酢酸カリウム(669mg,6.81ミリモル)の混合物をマイクロ波において140℃で25分間加熱した。この混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム(40g)でクロマトグラフ処理して5%メタノール/塩化メチレンで溶出させて、610mg(76%)の固形物を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11-1.36 (m, 18 H) 3.52 (s, 2H) 4.86 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.10 Hz, 2H) 8.03 (d, J=8.29 Hz, 2H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物226)
DME及び1,4−ジオキサンの混合物(1:1,それぞれ2ml)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,0.56ミリモル)の撹拌溶液へテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.043ミリモル)、炭酸カリウム(233mg,1.68ミリモル)、及びN−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(219mg,0.617ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素で泡立ててから、マイクロ波オーブンにおいて140℃の下で3時間加熱した。この反応物を水(30mL)で洗浄して、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。この粗製の残渣を24グラムのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(3〜9%メタノール/塩化メチレン)して、72mg(25%)の所望生成物を得た。MS +m/z: 505.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 6H) 3.22 (d, J=5.84 Hz, 2H) 4.77 (t,
J=5.84 Hz, 1H) 6.05 (br. s., 2H) 7.36-7.44 (m, 2H) 7.88 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96
(br. s., 1H) 8.07 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 9.47 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(化合物227)
THF/飽和NaHCO3の混合物(2mL,1:1の比)中の4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(15mg,0.0275ミリモル)の撹拌懸濁液へ無水酢酸(3mg,0.029ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3x5mL)で抽出して、この抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、12mg(74%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 588.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 1.90-2.0(s, 3H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26 (m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 3.9-4.0(s, 3H) 6.0-6.1 (b, 2H) 7.2-7.3 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.40-60(m, 3H) 8.04 (s, 1H) 7.90-8.0 (s, 1H) 8.14-8.10 (s,
1H) 9.46 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物228)
アセトニトリル/水の混合物(3:1,1.5mL)中のN3−(2−クロロ−4’−(イソプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(46mg,0.1ミリモル)の懸濁液へKOH(5.6mg,0.1ミリモル)と水(1mL)を加えた。この溶液を−78℃へ冷やして凍結乾燥させて、49.5mg(100%)の所望生成物を得た。MS +m/z:
459.90 (M+H)+ (K+の消失を伴う)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.78 Hz, 6H) 3.42-3.61 (m, 1H) 5.66-6.43 (br, 2H) 7.53 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.91 (d, J=8.29 Hz, 3H) 8.05-8.22 (m, 1H) 8.99-9.87 (br, 1H)
N*3*−(6−クロロ−3’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物229)
DME/1,4−ジオキサンの混合物(1:1,4mL)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,0.701ミリモル)の撹拌懸濁液へ3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニルボロン酸(177mg,0.841ミリモル)、炭酸カリウム(291mg,2.1ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間、そして140℃で撹拌した。この反応物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(20g,5% MeOH/CH2Cl2)して粗製物を得て、これをSFCでさらに精製して、45mg(15%)の灰白色の固形物を得た。MS +m/z:
442 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=5.84 Hz, 6H) 3.79 (s, 3H) 4.31-4.64 (m, 1H) 6.03 (br. s., 2H) 6.62-6.81 (m, 2H) 6.98 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.80-8.08 (m, 2H) 9.35 (s, 1H) 11.36 (br. s., 1H)
N*3*−(4’−tert−ブトキシ−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物230)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(250mg,0.70ミリモル)、4−tert−ブトキシフェニルボロン酸(204mg,1.05ミリモル)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)、及び炭酸カリウム(295mg,2.1ミリモル)のDME/1,4−ジオキサン(1:1,4mL)懸濁液へ水(0.5mL)を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、密封管に密封して、140℃で3.5時間加熱した。この混合物を水/EtOAcの混合物(1;1,それぞれ10mL)へ注いで、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を
combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCによってさらに精製して、42mg(14%)の純粋な白色の固形物を得た。MS +m/z: 425.88 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 6.03 (s, 2H) 6.81-7.24 (m, 4H) 7.78-7.97 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 1H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (s, 1H)
N*3*−(6−クロロ−4’−メトキシ−2,3’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物231)
DME/1,4−ジオキサンの1:1混合物(4mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(86mg,0.074ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(280mg,0.785ミリモル)、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(207mg,0.942ミリモル)、及び炭酸ナトリウム(250mg,2.36ミリモル)の混合物を窒素で泡立てて密封して、マイクロ波オーブンにおいて140℃で3時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(7mL)で処理して、水で分配した。有機層を乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(24g,2〜7%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCで精製して、99mg(28%)の白色の固形物を得た。MS
+m/z: 451.90 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3H) 6.01-6.50 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.07 Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.88 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 11.25-12.02 (m, 1H)
N*3*−[6’−クロロ−4,4”−ビス−(ピロリジン−1−スルホニル)−[1,1’;2’,1”]ターフェニル−4’−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物232)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(122mg,0.378ミリモル)、及び4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(193mg,0.755ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(ii)ジクロロメタン錯体(50mg,0.16ミリモル)、及び10% Na2CO3(0.5mL)のDME(6mL)溶液を脱気して、115℃で3時間撹拌した。この混合物を冷やして、この混合物を水(10mL)で処理して、EtOAc(3x10mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を2mLの6% MeOH/CH2Cl2に溶かしてシリカゲルカラム上へロードして、5% MeOH/CH2Cl2溶液で溶出させて、10mg(4%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z:
628 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(3−フルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物233)
3−フルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)アゼチジン(280mg,0.82ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(293mg,0.82ミリモル)、炭酸カリウム(3当量、340mg,2.46ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)のDME/1,4−ジオキサン(1:1,4mL)懸濁液へ水(0.5mL)を加えた。この反応混合物を窒素で泡立て、密封管に密封して、140℃で3.5時間加熱した。この混合物を水/EtOAc(1:1,それぞれ10mL)へ注いで、よく振り混ぜて、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を Combiflash マシーンにおいてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCによってさらに精製して、120mg(30%)の純粋な白色の固形物を得た。MS +m/z: 491 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.61-3.89 (m, 2H) 4.02-4.27 (m, 2H) 5.02-5.44
(m, 1H) 6.08 (br. s., 2H) 7.58 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 8.00
(s, 1H) 8.11 (s, 1H) 9.53 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物234)
4−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(8mL)中の塩化5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル(1.14g,3.99ミリモル)の撹拌溶液へ4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Aldrich,840mg,4.19ミリモル)とトリエチルアミン(0.565mL,3.99ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1N HClで洗浄して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣をクロマトグラフ処理(20〜40% EtOAc/ヘキサン)して、1.5g(84%)の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H)、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
4−[(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(740mg,1.65ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(764mg,3.29ミリモル)、及び炭酸カリウム(683mg,4.94ミリモル)のDMF(10mL)溶液を24時間撹拌した。この混合物を水(25ml)へ注いで、ジエチルエーテル(3x10mL)で抽出した。この抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって、660mg(75%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
4−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−ブロモ−2−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(650mg,1.22ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(311mg,1.22ミリモル)、酢酸カリウム(360mg,3.66ミリモル)、及びジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロシン]ジクロロパラジウム(II)錯体(90mg,0.123ミリモル)を、1,4−ジオキサン(4.5mL)を含有する密封管の中で合わせた。この混合物をマイクロ波で、140℃で30分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈して、水(15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフ処理(1.5〜5% MeOH/DCM)して、220mg(31%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
4−[[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニ
ル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(220mg,0.38ミリモル)、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(136mg,0.38ミリモル)、炭酸カリウム(3当量、53mg,1.14ミリモル)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg,0.069ミリモル)のDME/1,4−ジオキサン(1:1,4mL)懸濁液を含有する密封管において、水(0.5mL)を加えた。この反応混合物を窒素で泡立てて、140℃で3.5時間加熱した。この混合物を水(10mL)へ注いで、EtOAc(3x7mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣をSFCによって精製して、5mg(2%)の所望生成物を得た。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物234)
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5mg)を塩化メチレン中30%トリフルオロ酢酸(3mL)に溶かして、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をアセトニトリル/水の混合物に溶かして凍結乾燥させて、5mg(98%)の所望生成物を白色の粉末とし
て得た。MS +m/z: 628.0 (M+H)+
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物235)
15mLのマイクロ波バイアルへジオキサン(4ml)及び1M Na2CO3(517μl,517μモル、当量:3)中の中間体1(70.7mg,198μモル、当量:1.15)、4,4−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(63mg,172μモル、当量:1.00)、及びPd(Ph3P)4(19.9mg,17.2μモル、当量:0.1)を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で90分間加熱した。メタノールで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液をストリッピング処理して(stripped)、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中0%〜10% MeOH)によって精製した。この不純な材料をストリッピング処理して淡黄色の粉末として、分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって再精製した。この材料を真空下に45℃で一晩乾燥させて、24mg(27%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 515/517. (M+1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸1−tert−ブチル−アゼチジン−3−イルエステル(化合物236)
15mLのマイクロ波バイアルへジオキサン(2.5ml)及びNa2CO3(345μl,345μモル、当量:3)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(47.1mg,132μモル、当量:1.15)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバミン酸1−tert−ブチルアゼチジン−3−イル(43mg,115μモル、当量:1.00)、及びPd(Ph3P)4(13.3mg,11.5μモル、当量:0.1)を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で60分間加熱した。メタノールで希釈して濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中0%〜10% M
eOH)によって精製した。この不純な材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって再精製した。この材料を真空下に45℃で一晩乾燥させて、4mg(7%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 522/524. (M+1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル(化合物237)
15mLのマイクロ波バイアルへn−ブタノール(2.5ml)及び水(500μl)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(97.0mg,272μモル、当量:1.00)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバミン酸プロピル(83mg,272μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(266mg,816μモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(22.2mg,27.2μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温MeOHで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって精製した。単離した材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜15% EtOH)によって再精製して、5mg(4%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
MS +m/z: 455/457. (M+1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル(化合物238)
15mLのマイクロ波バイアルへn−ブタノール(2.5ml)及び水(500μl)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(99.2mg,278μモル、当量:1.00)、3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)
プロパンアミド(100mg,278μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(272mg,835μモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(22.2mg,27.2μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温メタノールで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって精製した。単離した材料を分取用HPLCによって再精製して、6mg(4%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS -m/z: 507/509. (M-1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−カルボン酸(化合物239)
15mLのマイクロ波バイアルへn−ブタノール(2.5ml)及び水(500μl)中のN3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(136mg,380μモル、当量:1.00)、4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4’−カルボキサミド−4’−イル)フェニルボロン酸(113mg,380μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(372mg,1.14ミリモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF(31.1mg,38.0μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温メタノールで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,DCM中0%〜15% EtOH)によって精製した。不純な生成物を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって再精製して、4mg(2%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 529/531. (M+1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−アセトアミド(化合物240)
工程1で4,4−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの代わりに2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミドを用いる以外は化合物235と同様の手順によって製造して、37mg(19%)の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
MS -m/z: 541.8/543.9. (M-1)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド(化合物241)
工程1で4,4−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの代わりに2−モルホリノ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミドを用いる以外は化合物235と同様の手順によって製造して、15mg(16%)の所望材料を灰白色の固形物として得た。
MS -m/z: 494/496. (M-1)
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物242)
15mLのマイクロ波バイアルへn−ブタノール(3ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体3)(92mg,271μモル、当量:1.00)、4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(58.2mg,27
1μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(220mg,676μモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF)(22.1mg,27.1μモル、当量:0.1)を加えて、この混合物をアルゴンでパージした。この反応物をマイクロ波において135℃で30分間加熱した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(20% ACN:水中0.3% TFA〜100% ACN)によって精製して、11mg(9%)の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
MS -m/z: 428.9. (M-1)
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド(化合物243)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに3−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、4mg(7%)の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
MS -m/z: 428.9. (M-1)
N5−[6,3−ジフルオロ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物244)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに3−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、27mg(40%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 356.0. (M+1)
N5−[6,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物245)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、30mg(50%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 356.0. (M+1)
N5−[6−フルオロ−2,4’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]
−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物246)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、17mg(24%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 405.9. (M+1)
N5−[6−フルオロ−4’−メチル−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物247)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに4−メチルフェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、12mg(23%)の所望材料を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 352.0. (M+1)
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−43−カルボン酸メチルアミド(化合物248)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりに3−(メチルカルバモイル)−フェニルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、4mg(4%)の所望材料を無色のフォームとして得た。
MS +m/z: 395.0. (M+1)
N5−(3−フルオロ−4−ナフタレン−2−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物249)
4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸の代わりにナフタレン−2−イルボロン酸を用いる以外は化合物242と同様の手順によって製造して、29mg(57%)の所望材料を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 387.9. (M+1)
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物250)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(3.00ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、4,4−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(227mg,622μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(608mg,1.87ミリモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(50.8mg,62.2μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をMeOHに取り、濾過して、真空下に加熱しながら残留BuOHをストリッピング処理した。この濃褐色の油状固形物を真空下に一晩乾燥させた。この粗製材料を温MeOHで摩砕した。この黄褐色の固形物を濾過して、MeOHで洗浄した。濾液をストリッピング処理して、分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって精製した。この精製した材料を単離した固形物と合わせて、真空下に45℃で一晩乾燥させて、32.8mg(11%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 481/483. (M+1)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−イソブチルアミド(化合物251)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(3.00ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、4−イソブチルアミドフェニルボロン酸(155mg,747μモル、当量:1.2)、及びCs2CO3(608mg,1.87ミリモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(50.8mg,62.2μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をMeOHに取り、濾過して濃縮した。この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、71mg(28%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 405.0/407.0. (M+1)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド(化合物252)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(2ml)及び水(400μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、3−イソブチルアミドフェニルボロン酸、及びCs2CO3(303mg,929μモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(25.3mg,31.0μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をMeOHに取り、濾過して濃縮した。この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、34mg(27%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 405/407. (M+1)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸アミド(化合物253)
15mLのマイクロ波バイアルへジオキサン(3.00ml)及び1M Na2CO3(2mL)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(392mg,1.21ミリモル、当量:1.00)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(412mg,1.46ミリモル、当量:1.2)、及びPdCl2(DPPF)(49.6mg,60.7μモル、当量:0.05)を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において150℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、68mg(14%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 398.9/400.9. (M+1)
5−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(化合物254)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(3.00ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(161mg,622μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(507mg,1.56ミリモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μモル、当量:0.08)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製して、23mg(10%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS -m/z: 372.9/374.9. (M-1)
5−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(化合物255)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(3.00ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(162mg,622μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(507mg,1.56ミリモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF(40.7mg,49.8μモル、当量:0.08)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、14mg(6%)の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 373.8/375.9. (M+1)
6−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(化合物256)
15mLのマイクロ波バイアルへn−BuOH(3.00ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(161mg,622μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(507mg,1.56ミリモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μモル、当量:0.08)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA水/によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、29mg(12%)の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
MS -m/z: 372.9/374.9 (m-1)
N−3−[3’,5’−ジクロロフェニル−4’−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物257)
15mLのマイクロ波バイアルへジオキサン(3ml)及び水(600μl)中のN3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(201mg,622μモル、当量:1.00)、1H−インダゾール−5−イルボロン酸(121mg,747μモル、当量:1.2)、及びCs2CO3(507mg,1.56ミリモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μモル、当量:0.08)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において120℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1%
TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、56mg(25%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS -m/z: 359.9/362.0. (M-1)
N3−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物258)
2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル−アミン
100mLの丸底フラスコにおいて、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(4.15g,18.9ミリモル、当量:1.5)、2−ブロモ−1,3−ジクロロベンゼン(2.85g,12.6ミリモル、当量:1.00)、及びNaOH(2.52g,63.1ミリモル、当量:5)をDME(50ml)及び水(50.0ml)と合わせて、淡褐色の濁った溶液を得た。Pd(Ph3P)4(729mg,631μモル、当量:0.05)を加えて、この反応物を真空にして、アルゴンでで満たした。この黄色の溶液を90℃まで加熱して、19時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(1x50mL)、塩水(1x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g,ヘプタン中0%〜20% EtOAc)によって精製して、1.62g(54%)の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
MS +m/z: 237.9/240.0 (M+1)
2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネート−ビフェニル
250mLの丸底フラスコにおいて、2’,6’−ジクロロビフェニル−4−アミン(1.62g,6.8ミリモル、当量:1.00)と炭酸カルシウム(680mg,6.8ミリモル、当量:1.00)をジクロロメタン(10ml)及び水(10.0ml)と合わせて、淡褐色の二相溶液を得た。0℃へ冷やして、チオホスゲン(859mg,573μl,7.47ミリモル、当量:1.1)を加えた。この反応物を0℃で30分間、次いで25℃で一晩撹拌した。TLCは、出発材料の完全な消失を示した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離させて、水層をジクロロメタン(1x25mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、H2O(1x20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この濃橙色のオイルを真空下に25℃で1時間乾燥させた。このオイルをさらに精製せずに使用した。
N−シアノ−N’−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル−カルバムイミドチオ酸メチルエステル
250mLの丸底フラスコにおいて、2,6−ジクロロ−4’−イソチオシアネートビフェニル(1.841g,6.57ミリモル、当量:1.00)をMeOH(12ml)と合わせて、橙色の懸濁液を得た。ナトリウムシアナミド(421mg,6.57ミリモル、当量:1.00)を加えて、この反応物をアルゴン下に25℃で1.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.87g,822μl,13.1ミリモル、当量:2)を加えると、この反応物は、5分以内に淡黄色の懸濁液になった。この混合物をアルゴン下に25℃で44時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。生成物を真空下に乾燥させて、1.74g(79%)の所望生成物を灰白色の粉末として得た。
MS +m/z: 335.9/337.9 (M+1)
N3−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物258)
250mLの丸底フラスコにおいて、N−シアノ−N’−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル−カルバムイミドチオ酸メチルエステル(1.74g,5.17ミリモル
、当量:1.00)をエタノール(25ml)と合わせて、灰白色の懸濁液を得た。ヒドラジン一水和物(2.59g,2.52ml,51.7ミリモル、当量:10)を加えて、この反応混合物を70℃まで1.5時間加熱した。濃縮して約5mlとし、水(20ml)で希釈して、20分間撹拌した。濾過して、濾過ケークを水(約50ml)で洗浄した。この固形物を真空下に45℃で一晩乾燥させて、1.61g(97%)の所望生成物を白色の粉末として得た。
MS +m/z: 320.0/321.9 (M+1)
N*5*−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物259)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.03,4.1ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(902mg,4.1ミリモル)のTHF(30mL)溶液へ(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(1.08g,4.1ミリモル)を加えた。5分間撹拌後、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(750mg,3.73ミリモル)を加えて、この反応混合物を16時間撹拌した。生じるスラリーを濾過して、すべての揮発物質を減圧下に濾液より除去した。カラムクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン:EtOAc)によって、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをほぼ純粋な形態で単離した。このほぼ純粋な生成物をEtOAcに溶かして、1M
NaOHで2回、そして塩水で1回洗浄することによって、残留した4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを除去した。有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過に続く、揮発物質の減圧下での除去によって、純粋な3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(279mg,18.6%)を得た。
N*5*−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物259)
3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(260mg,0.64ミリモル)、N5−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(208mg,0.64ミリモル)、及び炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,757μL,1.51ミリモル)のジオキサン(5mL)溶液を10分間脱気した後で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(74.5mg,64.5ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物を密封して、135℃まで72時間加熱した。この反応混合物を冷やし、開封して、飽和NaHCO3溶液へ注いで、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。揮発物質の減圧下での除去によって茶褐色の固形物を得て、これよりカラムクロマトグラフィー(CHCl3中15% EtOH)によって、3−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色のフォームとして単離した。このフォームをCH3OH中10% HClに溶かして、1時間撹拌した。揮発物質の蒸発に続くジエチルエーテルでの摩砕によって、N*5*−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(47mg,14%)を白色の固形物として得た。MH+ = 419.0
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物260)
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(851mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.85g(48.1%)のオイルを得た。MH+ 390.0
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物260)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(241mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去して、それよりオイルを得た。
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物261)
メチル−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(796mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物からカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって、0.80g(46.7%)のオイルを得た。
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物261)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及びメチル−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(234mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物(28mg,9.2%)をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物を得た。MH+ 493.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物262)
25mLの丸型ボトルにおいて、10mLのMeOHへ1mLの塩化アセチルを室温で加え、この溶液を室温へ冷やし、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40mg,77.0μモル)を加え、この反応物をそのまま室温で2時間撹拌し、固形物を濾過して出して、28mg(80%)の生成物を得た。MH+ 419.0。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物263)
25mLの丸型ボトルにおいて、10mLのMeOHへ1mLの塩化アセチルを室温で加え、この溶液を室温へ冷やし、2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(23mg,46.6μモル)を加え、この反応物をそのまま室温で2時間撹拌し、固形物を濾過して出して、16mg(80%)の生成物を得た。MH+ 393.0。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ピロリジン−2−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物264)
25mLの丸型ボトルにおいて、10mLのMeOHへ1mLの塩化アセチルを室温で加え、この溶液を室温へ冷やし、2−(2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30mg,56.2μモル)を加え、この反応物をそのまま室温で2時間撹拌し、固形物を濾過して出して、25mg(95%)の生成物を得た。MH+ 433.0。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物265)
25mLの丸型ボトルにおいて、2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(50mg,96.3μモル)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、35mg(88%)の生成物を得た。MH+ 418.9。
2−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物266)
2−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、2−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(978mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.8g(42%)のオイルを得た。
2−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物266)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(258mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(37mg,11.2%)を得た。MH+ 534.0
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物267)
(R)−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、N−boc−l−プロリノール(915mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.8g(46%)のオイルを得た。
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物267)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,841μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(407mg,1.01ミリモル、当量:1.2)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(465mg,3.37ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(40mg,8.6%)を得た。MH+553.0
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物268)
4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(915mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.7g(38%)のオイルを得た。MH+403.9
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物268)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(250mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(45mg,14%)を得た。MH+ 519.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物269)
ジメチル−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−アミン
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(405mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.19g(14%)のオイルを得た。MH+ 292.1
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物269)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及びN,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エタンアミン(180mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(12.8mg,5%)を得た。MH+ 406.9
N*3*−[6−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物270)
25mLの丸型ボトルにおいて、2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(73mg,132μモル
)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、50mg(84%)の生成物を得た。MH+ 453.0。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物271)
25mLの丸型ボトルにおいて、10mLのMeOHへ1mLの塩化アセチルを室温で加え、この溶液を室温へ冷やし、3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(45mg,89μモル)を加え、この反応物をそのまま室温で2時間撹拌し、固形物を濾過して出して、15mg(38%)の生成物を得た。MH+ 404.9。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物272)
25mLの丸型ボトルにおいて、2−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(70mg,135μモル)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、33mg(58%)の生成物を得た。MH+ 418.9。
(S)−3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物273)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カ
ルボン酸(S)−tert−ブチル(241mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(53mg,16.9%)を得た。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物274)
2−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(2.5g,9.54ミリモル、当量:1.05)、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(1.2g,9.09ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2g,9.09ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.4g,9.54ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、1.4g(46.1%)のオイルを得た。MH+ 335.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物274)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(500mg,1.55モル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(1
79mg,155μモル、当量:0.1)、及び2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(517mg,1.55ミリモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(10ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(856mg,6.19ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(80mg,11.5%)を得た。MH+ 449.9
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物275)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(500mg,1.55ミリモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(179mg,155μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(937mg,2.32ミリモル、当量:1.5)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(856mg,6.19ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(80mg,10%)を得た。MH+ 518.9
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(化合物276)
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、炭酸セシウム(5.92g,18.2ミリモル、当量:2.00)、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.13g,10.9ミリモル、当量:1.20)、及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2g,9.09ミリモル、当量:1.00)をDMF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を一晩撹拌した。CH2Cl2(50mL)を加え、H2O(30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、この化合物をカラム(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、2.5g(82%)の生成物を得た。
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(化合物276)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(400mg,1.24モル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(143mg,124μモル、当量:0.1)、及び2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)酢酸tert−ブチル(828mg,2.48ミリモル、当量:2.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(10ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(685mg,4.95ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(90mg,16.1%)を得た。MH+ 449.8
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物277)
(S)−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.57g,6.00ミリモル、当量:1.05)、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.15g,5.71ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.26g,5.71ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.51g,6.00ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、1.4g(60%)のオイルを得た。
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物277)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(300mg,841μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(407mg,1.01ミリモル、当量:1.2)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(465mg,3.37ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(80mg,17.2%)を得た。MH+ 553.1
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物278)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(7
1.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(172mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴン15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(30mg,12.3%)を得た。MH+ 393.9
2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、2−メトキシエタノール(346mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.60g(48%)のオイルを得た。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物278)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(172mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(30mg,12.3%)を得た。MH+ 393.9
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物279)
25mLの丸型ボトルにおいて、10mLのMeOHへ1mLの塩化アセチルを室温で加え、この溶液を室温へ冷やし、4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40mg,77.0μモル)へ加え、この反応物をそのまま室温で2時間撹拌し、固形物を濾過して出して、17mg(60%)の生成物を得た。MH+ 452.9。
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物280)
(S)−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、N−boc−L−プロリノール(915mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.84g(46%)のオイルを得た。
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物280)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H
−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(375mg,929μモル、当量:1.50)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(16mg,5%)を得た。MH+ 519.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物281)
4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−モルホリン
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、2−モルホリノエタノール(596mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.80g(53%)のオイルを得た。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物281)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び4−(2−(4−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(248mg,743μモル、当量:1.20)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(18mg,6.5%)を得た。MH+ 448.9
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール−ジアミン(化合物282)
25mLの丸型ボトルにおいて、(化合物274)N3−(2,6−ジクロロ−4’−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(70mg,155μモル)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、54mg(85%)の生成物を得た。MH+ 411.7。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物283)
4−{3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−プロピル}−モルホリン
100mLの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.77ミリモル、当量:1.05)、3−モルホリノプロパン−1−オール(596mg,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)をTHF(25.0ml)と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を0℃へ冷やし、THF(5mL)中の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2g,4.77ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高め
て一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.90g(57%)のオイルを得た。MH+ 348.1
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物283)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び4−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピル)モルホリン(215mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(73mg,26%)を得た。MH+ 462.8
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物284)
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−ピリジン
50mLの丸底フラスコにおいて、炭酸セシウム(2.96g,9.09ミリモル、当量:2.00)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g,4.54ミリモル、当量:1.00)、及び2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(1.15g,4.54ミリモル、当量:1.00)をDMF(20mL)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この反応物を室温で一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラム(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製し、1.15g(81%)の生成物を得た。MH+ 312.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル
−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物284)
15mLの密封管において、N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピリジン(289mg,929μモル、当量:1.50)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(21mg,8%)を得た。MH+ 426.9
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸(化合物285)
25mLの丸型ボトルにおいて、(化合物276)2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)酢酸tert−ブチル(40mg,89μモル)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、12mg(33%)の生成物を得た。MH+ 393.8。
N3−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物286)
2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−4−ニトロ−ビフェニル
メタノール(2mL)及びジクロロメタン(0.5mL)中の1,3−ジクロロ−2−ヨード−5−ニトロベンゼン(500mg,1.57ミリモル、当量:1.00)、4−フルオロフェニルボロン酸(330mg,2.36ミリモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(420mg,3.96ミリモル、当量:2.52)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(112mg,159μモル、当量:0.101)の溶液をマイクロ波バイアルに入れて、110℃で30分間加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(60g Analogix,100%ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン)して、266mg(59%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルアミン
2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−4−ニトロビフェニル(647mg,2.26ミリモル、当量:1.00)、鉄(631mg,11.3ミリモル、当量:5)、及び塩化アンモニウム(1.21g,22.6ミリモル、当量:10)のメタノール(10mL)/水(5mL)溶液を50℃で一晩加熱した。この反応物をセライトで濾過して、メタノールと酢酸エチルで洗浄した。この溶液を濃縮して、酢酸エチルで分配した。有機抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、579mg(100%)の所望生成物を薄黄色のゴム状オイルとして得た。
2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネート−ビフェニル
2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−アミン(421mg,1.64ミリモル、当量:1.00)のDCM溶液へ0℃でジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(352mg,1.97ミリモル、当量:1.2)を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に一晩温めた。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(40g Analogix,100%ヘキサン)して、307mg(63%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M)(2.6mL,1.3ミリモル、当量1.21)をシアナミド(50mg,1.19ミリモル、当量:1.16)へ加えた。15分後、この溶液を2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル(307mg,1.03ミリモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ
加えた。1時間後、ヨウ化メチル(295mg,130μl,2.08ミリモル、当量:2.02)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌して、白色の沈殿を得た。この沈殿を濾過して、この固形物をシリカゲル上へ吸着させて精製(24g Analogix,100%ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン)して、225mg(62%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N3−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物286)
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(220mg,621μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(204mg,200μl,6.37ミリモル、当量:10.3)の乾燥エタノール(6ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲル(カラム 12g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜80:20)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、15%(w/w)の酢酸エチルを含有する、190mg(77%)の所望生成物をフォームとして得た。
MS +m/z: 338.0 (M+H)+
N3−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物287)
2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−4−ニトロ−ビフェニル
メタノール(4mL)及びジクロロメタン(1mL)中の1,3−ジクロロ−2−ヨード−5−ニトロベンゼン(800mg,2.52ミリモル、当量:1.00)、2−フルオロフェニルボロン酸(528mg,3.77ミリモル、当量:1.5)、炭酸ナトリウム(672mg,6.34ミリモル、当量:2.52)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(179mg,255μモル、当量:0.101)の溶液をマイクロ波バイアルに入れて、110℃で30分間加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(60g Analogix,100%ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン)して、575mg(80%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルアミン
2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−4−ニトロビフェニル(575mg,2.01ミリモル、当量:1.00)、鉄(565mg,10.1ミリモル、当量:5.03)、及び塩化アンモニウム(1.085g,20.3ミリモル、当量:10.1)のメタノール/水溶液を50℃で一晩加熱した。この反応物をセライトで濾過して、メタノールと酢酸エチルで洗浄した。この溶液を濃縮して、酢酸エチルで分配した。有機抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理(40g Analogix,10〜20% EtOAc/ヘキサン)して、201mg(39%)の所望生成物を青紫色のオイルとして得た。
2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−4−イソチオシアネート−ビフェニル
2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−アミン(201mg,785μモル、当量:1.00)のDCM溶液へ0℃でジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(168mg,942μモル、当量:1.2)を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に一晩温めた。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理(24g Analogix,100%ヘキサン)して、179mg(77%)の灰白色の固形物を得た。
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M)(1.5ml,750μモル、当量:1.25)をシアナミド(30mg,714μモル、当量:1.19)へ加えた。15分後、この溶液を2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニル(179mg,600μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えた。1時間後、ヨウ化メチル(182mg,80μl,1.28ミリモル、当量:2.13)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この黄色の溶液をシリカゲル上へ吸着させて精製(12g Analogix,85%ヘキサン〜45% EtOAc/ヘキサン)して、50mg(26%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N3−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物287)
N’−シアノ−N−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)カルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(50mg,141μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(51mg,50μl,1.59ミリモル、当量:11.3)の乾燥エタノール(2ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲル(カラム 4g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜80:20)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、14%(w/w)の酢酸エチルを含有する、40mg(72%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 338.0 (M+H)+
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物288)
3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−アニリン
ジメチルスルホキシド(3.5ml)中の3−ペンタフルオロイオウアニリン(0.3g,1.37ミリモル、当量:1.00)の混合物へN−ブロモスクシンイミド(270mg,1.52ミリモル、当量:1.11)を3分量で3時間にわたり加えた。1時間後、この反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水(3回)、及び塩水で洗浄してからシリカ(1.8g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 25g,ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、209mg(51%)の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−イソチオシアネートベンゼン
水(2ml)及びジクロロメタン(2.00ml)中の3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−アニリン(260mg,872μモル、当量:1.00)及び炭酸カルシウム(175mg,1.74ミリモル、当量:2)の冷(0℃)懸濁液へチオホスゲン(110mg,73.3μl,960μモル、当量:1.1)を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、24時間激しく撹拌した。
1N HCl(2.0mL)を加えてpHを約3へ調整して、この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水と塩水で洗浄し、シリカ(0.8g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 11g,ヘキサン/酢酸エチル 1:0〜85:15)で精製した。
1つの画分を単離して真空で乾燥させて、276mg(93%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N−3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−フェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−イソチオシアネートベンゼン(270mg,794μモル、当量:1.00)の乾燥メタノール(3ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(53.4mg,834μモル、当量:1.05)を加えた。この淡黄色の反応溶液を室温で1時間撹拌してからヨードメタン(225mg,110μl,1.59ミリモル、当量:2)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。
この澄明な反応混合物をシリカ(0.8g)へ吸着させて、シリカゲル(シリカ 11g,ジクロロメタン/酢酸エチル 100:0〜85:15)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、207mg(66%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N*3*−(4−ブロモ−3−ペンタフルオロイオウ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
N−3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−フェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(205mg,517μモル、当量:1.00)及びヒドラジン(166mg,162μl,5.17ミリモル、当量:10)の乾燥エタノール(5ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。
この反応混合物をシリカ(0.8g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 12g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、176mg(90%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 380.0 (M+H)+
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物288)
N*3*−(4−ブロモ−3−ペンタフルオロイオウ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(60mg,158μモル、当量:1.00)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(63.1mg,316μモル、当量:2)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.6mg,12.6μモル、当量:0.08)の混合物へ脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)乾燥ジオキサン(1000μl)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)水中2M炭酸カリウム(158μl,316μモル、当量:2)を加えた。この混合物を密封して、100℃で16時間撹拌した。
この反応混合物をシリカ(0.6g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 12g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、50mgの黄色の固形物を得た。この固形物を逆相HLPCによってさらに精製して、11mg(15%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 456.1 (M+H)+
N−3−[2,6−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1,6−イソチアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物289)
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
乾燥ジクロロメタン(90ml)及びトリエチルアミン(1.66g,2.29ml,16.4ミリモル、当量:1.2)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3g,13.7ミリモル、当量:1.00)の冷たい(氷浴)混合物へ塩化3−クロロプロパン−1−スルホニル(2.55g,1.75ml,14.4ミリモル、当量:1.05)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。
この反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水(3回)、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、6.19gの白色の固形物を得た。
この白色の固形物を乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)に溶かして、0℃(氷浴)へ冷やした。油中の水素化ナトリウム懸濁液(800mg,20.0ミリモル、当量:1.46)をそれぞれ200mgの4分量で1時間30分にわたり加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl、水(3回)、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で乾燥させて、3.3gの固形物を得た。
この固形物をシリカゲル(カラム 120g,ジクロロメタン/酢酸エチル 1:0〜90:10)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、590mg(13%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−3−[2,6−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1,6−イソチアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物289)
N3−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(100mg,310μモル、当量:1.00)、2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(150mg,464μモル、当量:1.5)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.6m
g,24.8μモル、当量:0.08)の混合物へ脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)乾燥ジオキサン(1.96ml)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)炭酸カリウムの水溶液(2M,310μl,619μモル、当量:2)を加えた。この反応混合物を密封して、100℃で16時間撹拌した。
この反応混合物をシリカ(0.6g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 12g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、119mgの黄色の固形物を得た。この黄色の固形物を逆相HLPC(CNカラム)によってさらに精製した。1つの画分を単離して、16mg(12%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 439.1 (M+H)+
N−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド(化合物290)
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
ジメチルスルホキシド(43.4ml)中の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(3.25g,16.6ミリモル、当量:1.00)の混合物へN−ブロモスクシンイミド(3.11g,17.4ミリモル、当量:1.05)を5分量で2時間30分にわたり(30分ごとに622mg)加えた。最後の添加から2時間後に、この反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水(3回)、及び塩水で洗浄してからシリカ(6g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 120g,ヘキサン/酢酸エチル 90:10〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、4.36g(96%)の黄色の固形物を得た。
MS +m/z: 275.8 (M+H)+
N−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(573mg,2.09ミリモル、当量:1.00)、3−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(529mg,2.46ミリモル、当量:1.18)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(211mg,183μモル、当量:0.0875)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気したジオキサン(6.87ml)(音波処理しながらの窒素バブリング)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(1.83ml,3.66ミリモル、当量:1.75)を加えた。この混合物を100℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(2g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 40g,ジクロロメタン/酢酸エチル 100:0〜80:20)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、574mg(75mg)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
MS +m/z: 365.0 (M+H)+
N−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(3.38ml)及び水(3.38ml)中のN−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド(570mg,1.56ミリモル、当量:1.00)及び炭酸カルシウム(313mg,3.13ミリモル、当量:2)の冷(0℃)懸濁液へチオホスゲン(198mg,131μl,1.72ミリモル、当量:1.1)を加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、16時間激しく撹拌した。1N HClを加えて、pHを約2へ調整した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。
有機層を分離させて、水に次いで塩水で洗浄して、シリカゲル(カラム 24g,ジクロロメタン/酢酸エチル 1:0〜85:15)で精製した。
1つの画分を単離して真空で乾燥させて、565mg(89%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N−2−クロロ−3’−(メチルスルホンアミド)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(E)−メチル
N−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド(560mg,1.38ミリモル、当量:1.00)の乾燥メタノール(5ml)溶液へシアナミド水素ナトリウム(92.5mg,1.45ミリモル、当量:1.05)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してからヨードメタン(408mg,200μl,2.87ミリモル、当量:2.09)を加えて、この反応混合物を室温で1時間30分撹拌してからシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/酢酸エチル 100:0〜60:40)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、436mg(68%)の所望生成物を黄色のフォームとして得た。
N−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド(化合物290)
N−2−クロロ−3’−(メチルスルホンアミド)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(E)−メチル(100mg,216μモル、当量:1.00)の乾燥エタノール(1.58ml)懸濁液へヒドラジン(69.2mg,67.8μl,2.16ミリモル、当量:10)を加えた。この反応混合物を70℃で1時間30分撹拌してからシリカ(0.5g)へ吸着させて、シリカゲル(カラム 12g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜75:25)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、86mg(89%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
MS +m/z: 446.9 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−フルオロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物291)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(130mg,365μモル、当量:1.00)、3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸[849833-86-9](97.0mg,492μモル、当量:1.35)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37.9mg,32.8μモル、当量:0.09)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気した乾燥ジオキサン(1.2ml)(音波処理しながらの窒素バブリング)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(365μl,729μモル、当量:2)を加えた。この反応混合物を密封して、105℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 12g,ジクロロメタン/メタノール 98:2〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、73mg(47%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 429.0 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−フルオロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物292)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル、当量:1.00)、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸[874219-19-9](149mg,757μモル、当量:1.35)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64.8mg,56.1μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気した乾燥ジオキサン(2ml)(音波処理しながらの窒素バブリング)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(600μl,1.2ミリモル、当量:2.14)を加えた。こ
の混合物を密封して、105℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/メタノール 98:2〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、95mg(40%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 428.9 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物293)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル、当量:1.00)、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニルボロン酸[874289-21-1](172mg,757μモル、当量:1.35)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64.8mg,56.1μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気した乾燥ジオキサン(1.85ml)(音波処理しながらの窒素バブリング)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(561μl,1.12ミリモル、当量:2)を加えた。この反応混合物を密封して、105℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/メタノール 97:3〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、106mg(41%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
MS +m/z: 458.9 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物294)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル、当量:1.00)、4−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニルボロン酸[874219-25-7](172mg,757μモル、当量:1.35)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64.8mg,56.1μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気した乾燥ジオキサン(1.85ml)(音波処理しながらの窒素バブリング)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(561μl,1.12ミリモル、当量:2)を加えた。この反応混合物を密封して、105℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/メタノール 97:3〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、99mg(39%)の所望生成物を黄色の半固形物として得た。
MS +m/z: 458.9 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物295)
4−ブロモ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(10ml)中のオキセタン−3−アミン(190mg,2.6ミリモル、当量:1.3)及びトリエチルアミン(504mg,700μl,4.98ミリモル、当量:2.49)の冷たい(0℃)混合物へ塩化4−ブロモベンゼン−1−スルホニル(511mg,2ミリモル、当量:1.00)を加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HC
l、水、及び塩水で洗浄してから真空で濃縮した。残渣をシリカ(1g)上に吸着させて、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/酢酸エチル 100:0〜85:15)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、360mg(62%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
N−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(360mg,1.23ミリモル、当量:1.00)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(782mg,3.08ミリモル、当量:2.5)、酢酸カリウム(544mg,5.55ミリモル、当量:4.5)、及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(90.2mg,123μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気(音波処理しながらの窒素バブリング)した乾燥ジオキサン(8ml)を加えた。この混合物を密封バイアルにおいて80℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(2g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 40g,ジクロロメタン/メタノール 100:0〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、347mg(83%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物295)
N3−(4−ブロモ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(200mg,561μモル、当量:1.00)、N−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(257mg,757μモル、当量:1.35)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64.8mg,56.1μモル、当量:0.1)の混合物を脱気(真空/窒素サイクル)してから、脱気(音波処理しながらの窒素バブリング)した乾燥ジオキサン(2ml)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)2M炭酸ナトリウム水溶液(600μl,1.2ミリモル、当量:2.14)を加えて、この反応混合物を密封して、100℃で18時間撹拌した。
この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(カラム 24g
,ジクロロメタン/メタノール 95:5〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、130mgの黄色の固形物を得た。この固形物を逆相HLPCによってさらに精製して、108mg(39%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS +m/z: 488.9 (M+H)+
生物学の実施例
偽型HCV粒子(HCVpp)レポーターアッセイを使用する、化合物のHCV GT1b及びGT1a侵入阻害活性の定量
偽型ウイルス粒子の産生用の哺乳動物発現プラスミド
HCVコアタンパク質の最後の60個のアミノ酸とHCV E1及びE2タンパク質のすべてをコードする核酸をpcDNA3.1(+)ベクターへクローン化することによって、GT1a H77株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)又はGT1b Con1株(Science 1999 285:110-3)のHCV E1及びE2エンベロープタンパク質を発現するプラスミドを構築した。水疱性口内炎ウイルス(VSV G)のG糖タンパク質を発現するプラスミドpVSV−Gは、Clontech(カタログ番号:631530)からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するHIVパッケージング構築体は、エンベロープ欠損型pNL.4.3.Luc−R−.E−ベクター(Virology 1995 206:935-44)に基づいて、HIVエンベロープタンパク質の一部をさらに欠失させることによって修飾した。
一過性にトランスフェクトされたHEK−293T細胞における偽型ウイルス粒子の産生
一過性にトランスフェクトされたHEK−293T細胞(ATCC カタログ番号:CRL-573)より、偽型HCV GT1a及びGT1b粒子(HCVpp)と偽型VSV G粒子(VSVpp)を産生した。HCVppを産生するために、ポリエチレンイミン(Polysciences カタログ番号:23966)をトランスフェクション試薬として使用することによって、HCVエンベロープタンパク質を発現する等量のプラスミドとHIVパッケージングゲノムでHEK−293T細胞をトランスフェクトした。VSVppを産生するために、ポリエチレンイミンを使用することによって、VSV Gを発現する等量のプラスミドとHIVパッケージングゲノムでHEK−293T細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養基を、10%胎仔ウシ血清(Invitrogen カタログ番号:10082-147)と2mM L−グルタミン(Invitrogen カタログ番号:25030-081)を補充した新鮮なダルベッコ改良イーグル培地(DMEM-GlutamaxTM-I;Invitrogen カタログ番号:10569-010)に置き換えた。この上清をトランスフェクションから48時間後に採取して、無菌0.45μmフィルターに通して濾過した。この上清のアリコートを凍結させて、使用まで−80℃で保存した。
FITC標識CD81抗体JS−81(BD Biosciences カタログ番号:561956)を使用するフローサイトメトリーソーティングによって、CD81発現レベルが高いHuh7−高CD81細胞を濃縮して、より効率的なHCV侵入を可能にした。このHuh7−高CD81細胞をダルベッコ改良イーグル培地(DMEM-GlutamaxTM-I;Invitrogen カタログ番号:10569-010)において培養した。この培地には、10%胎仔ウシ血清(Invitrogen カタログ番号:10082-147)と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen カタログ番号:15070-063)を補充した。細胞を加湿した5% CO2雰囲気において37℃で維持した。
Huh7−高CD81細胞における、化合物のHCVpp侵入阻害活性の定量
96ウェルプレート(パーキンエルマー、カタログ番号:6005660)において8000個の細胞/ウェルの細胞密度でHuh7−高CD81細胞を蒔いた。10%胎仔ウシ血清(Invitrogen カタログ番号:10082-147)と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen カタログ番号:15070-063)を補充した100μlのダルベッコ改良イーグル培地(DMEM-GlutamaxTM-I;Invitrogen カタログ番号:10569-010)に細胞を蒔いた。細胞をそのまま37℃と5% CO2で24時間平衡化して、その時点で化合物と偽型ウイルス
を加えた。アッセイの当日、HCVppアリコートを37℃の水浴に融かして、使用まで4℃に保った。2% DMSOと2%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む DMEM-GlutamaxTM-I で化合物(又は対照としての培地)を3倍希釈系列で希釈した。それぞれの培養ウェル中の100μlのプレーティング培地を取り出して、50μlの化合物希釈液と50μlの融解HCVppの添加を続けた。化合物とHCVppの添加から72時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ、カタログ番号:E2520)を製造業者の説明書に従って使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの50%低下が観測される化合物濃度としてEC50値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。
Huh7−高CD81細胞における化合物選択性の判定
Huh7 hCD81細胞アッセイプレートと化合物希釈液を先のHCVppアッセイと同じ形式で設定した。細胞プレーティングから24時間後に、融解したVSVppを、10%胎仔ウシ血清を補充した DMEM-GlutamaxTM-I で800倍希釈した。この培養ウェルからの細胞プレーティング培地の除去後、このウェルへ50μlの化合物希釈液と50μlの希釈VSVppを加えた。化合物とVSVppの添加から72時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ、カタログ番号:E2520)を使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの50%低下が観測される化合物濃度としてEC50値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。EC50は、最大阻害百分率が90%未満で70%より高ければ、近似値とした。代表的なアッセイデータを下記の表IIに見出すことができる:
表II.
上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。
故に、上記の記載は、例示的であって制限的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び公表文献は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公表文献がそのように個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。