JP6162326B2 - 標的指向増幅型抗癌ナノ粒子及びその製造方法 - Google Patents
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Description
薬物療法に使われる抗癌剤は、動物実験において非常に優れた癌細胞死滅能を持つ抗癌物質であるが、実際の臨床では癌を完治させることができない。それは薬物の低い癌組織伝達率/標的化率(tumor targeting)のためである。抗癌剤は、体内への投与の際、血液内で循環しながら、体内を構成する細胞、血管、基質などの正常組織に主に大部分の薬物が留まり、極一部だけ癌組織まで伝達される。このように癌組織への低い抗癌剤伝達率のため、癌組織での抗癌剤濃度が癌細胞を効果的に殺すには難しい水準であるが、正常組織に伝達された抗癌剤量は多すぎる。それで、抗癌剤を癌患者に投与すれば、実際に大部分正常組織に伝達されて正常細胞を殺すことになるので、骨髓機能の低下、胃膓障害、脱毛症、免疫機能の低下などの多様な副作用が現れることになる。抗癌剤の低い標的化率は結局正常組織での非特異的毒性と多剤耐性(multidrug resistance)につながり、癌の完治が非常に困難となる。
最も代表的な標的指向法は、癌組織の透過残留性向上(Extended Permeability and Retention, EPR)現象を用いる方法である(Maeda et al., J Controlled release,2000,65:271−284)。癌組織は正常組織に比べて血管細胞間隙が大きく、10〜1,000nmサイズの内皮細孔(endothelial pores)が血管組織によく発達されている。この内皮細孔を通過することができるナノ粒子のサイズに抗癌剤を製造して投与すれば、このナノ粒子抗癌剤は内皮細孔が発達することができなかった正常組織によく抜け出ることができないが癌組織には容易に抜け出る。また、癌組織ではリンパ管が退化しているため、血液から癌組織に抜け出たナノ粒子が長く残留し、結局癌組織に選択的に蓄積される。このような現象を癌組織の透過残留性向上現象といい、EPR現象を用いた抗癌ナノ粒子伝達法を受動的標的指向と言う(Fang et al., Adv. Drug Delivery Rev.,2011,63:136−151;Danhier et al., J Controlled release,2010,148:135−146)。
“標的指向物質付着抗癌ナノ粒子”が商業化に失敗したことのさらに他の理由は、抗癌剤と基底材に加えて標的指向物質までの3種の相異なる化合物にconjugationのような共有結合を導入しても単一ナノ粒子に構成することが非常に難しいからである。このような理由のために、金属などの非生物学的物質を基底材として活用し、この基底材に標的指向物質又は抗癌剤を付着させたナノ粒子も多数開発された(アメリカ特許登録第7364919号、同第7829350号、同第8236284号、同第8246995号、ヨーロッパ特許第1671625号、国際特許WO/2002/098364、同WO/2012/106713、同WO/2012/075087及びアメリカ特許公開第20120052006号)。しかし、これらの非生物学的物質は実験動物には大きな毒性なしに良好な抗癌効能を現したが、人では深刻な毒性を誘発して商業化に成功することができなかった。
したがって、ポルフィリンをアルブミンに共有結合させたナノ粒子の場合、抗癌剤を血清アルブミンのみで封入した受動的抗癌ナノ粒子に比べて抗癌剤伝達効率がずっと改善されなければならないが、前述した理由で、実際にはポルフィリンを結合させる前に比べて抗癌効能がほとんど改善されなかった。すなわち、ポルフィリンを血清アルブミンに共有結合させた後、抗癌剤を封入した抗癌ナノ粒子は、癌組織に抗癌剤を伝達する効率が、抗癌剤を単に血清アルブミンに封入したアブラキサンよりずっと良くなかった(Changet al., Pharm. Res. 2012, 29:795〜805;Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317〜1324)。
これまで常用化した抗癌ナノ粒子はアブラキサン以外にもDoxil、Myocet、Daunoxomeのようにいずれも基底材と抗癌剤が非共有結合だけで連結された受動的標的指向抗癌ナノ粒子である。したがって、無毒性の基底材を用い、非共有結合によって標的指向物質が抗癌ナノ粒子の表面に付着し、同時に構造的に安定した“標的指向物質付着抗癌ナノ粒子”の開発が切実に要求されている。
したがって、本発明者らは前述した問題点を解決するために、無毒性の基底材を用い、非共有結合だけで標的指向物質が抗癌ナノ粒子の表面に付着し、同時に構造的に安定した抗癌ナノ粒子を発明しようとした。
また、受動的標的指向性と能動的標的指向性に加え、標的指向性を格段に増幅させる機能を追加させることで、末期の癌も完治させるほどにすぐれた抗癌効能を有する革新的概念の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を発明しようとした。
本発明は、前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を含む抗癌医薬組成物を提供する。
したがって、本発明の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は、1)抗癌ナノ粒子でよく現れる毒性副作用を予防することができ;2)抗癌剤の化学構造の変更がなくて抗癌剤の固有の特性及び機能が維持されるため、抗癌剤の薬効減少を防ぐことができ;3)標的指向物質であるポルフィリン系化合物が抗癌ナノ粒子の表面に非共有結合だけで付着してポルフィリン固有の能動的標的指向性がそのまま維持され;4)構造的に安定化して癌組織に対する受動的標的指向性があるため、受動的及び能動的標的指向の組合せによって癌伝達率/標的化率が最大限に発揮させる効果を有する。
本発明者らは既存の“標的指向物質付着抗癌ナノ粒子”が期待に達しない理由が既存の“標的指向物質付着抗癌ナノ粒子”の製作過程で導入した共有結合である事実を認知し、非共有結合だけで“標的指向物質付着抗癌ナノ粒子”を製造する場合、標的指向物質と抗癌剤の固有な化学的機能がそのまま維持され、癌組織に抗癌剤を伝達する効率が革新的に改善できるという事実を確認しようとした。
そこで、本発明では、1)無毒性の標的指向物質としてポルフィリン系化合物を、ナノ粒子基底材として血清アルブミンを選択し;2)標的指向物質の固有な癌標的指向性が維持されるように標的指向物質を抗癌ナノ粒子の表皮(shell)に付着させ;3)表皮で包まれた中心(core)に抗癌剤を封入した後;4)抗癌剤と標的指向物質の固有な機能がそのまま維持されるように抗癌剤、血清アルブミン及びポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を製造し、製造された“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は抗癌剤及びポルフィリン系化合物の化学構造の変化が発生しないので、1)抗癌剤の抗癌効能がそのまま維持され;2)ナノ粒子の表面に付着した標的指向物質の固有な標的指向性も保存されて能動的標的指向性が維持され;3)構造的に安定化したナノ粒子によって受動的標的指向性を有し;4)“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の投与後、電磁気波を照らすと、抗癌ナノ粒子の標的指向性が増幅して抗癌剤の癌伝達率が革新的に向上することを確認することができた。
前記抗癌剤、ナノ粒子基底材としての血清アルブミン及び標的指向物質としてのポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子は、抗癌ナノ粒子の中心部は抗癌剤で構成され、表皮部は血清アルブミン及びポルフィリン系化合物で構成されたことを特徴とする。
前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の中心は抗癌剤の構造及び特性の変化がないように封入された構造のもので、特に血清アルブミンまたはポルフィリン系化合物との共有結合なしに封入されたことを特徴とする。
そして、前記標的指向物質であるポルフィリン系化合物は抗癌ナノ粒子の表皮に非共有結合で付着して、標的指向物質の固有な癌標的指向性が維持されることを特徴とする。
前記血清アルブミンは親水性で水に非常によく溶けるので、溶液状態で自ら結合して重合体を形成しないが、血清アルブミン溶液にポルフィリン系化合物を添加すれば、溶液状態の血清アルブミンにポルフィリン系化合物が結合し、ポルフィリン系化合物と血清アルブミンが互いに非共有結合を維持しながら重合体を形成することを特徴とする。
具体的な例としては、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルビシン(valrubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カンプトセシン(camptothecin)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastin)、5−フルオロウラシル(5−FU)、マイトマイシン(mitomycin)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、メトトレキサート(methotrexate)、ミトキサントロン(mitoxantron)、トポテカン(topotecan)、カペシタビン(capecitabine)、ドキソフルリジン(doxifluridine)、ドキソフルリジン(irinotecan)、テガフール(tegafur)、クロラムブシル(chlorambucil)、ベロテカン(belotecan)、アナステロゾール(anasterozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、グリーベック(gleevec)、フロキシウリジン(floxuridine)、ロイプロリド(leuprolide)、フルタミド(flutamide)、ゾレドロネート(zoledronate)、スプレプトゾシン(streptozocin)、ビノレルビン(vinorelbine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、レチノイン酸(retinoic acid)、メクロレタミン(meclorethamine)、ブスルファン(Busulfan)、プレドニソン(Prednisone)、テストステロン(testosterone)、アスピリン(aspirin)、サリチルレート(salicylates)、イブブロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、インドメタシン(indomethacin)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、メクロレタミン(mechlorethamine)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニソロン(prednisolone)、セレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ニメスリド(nimesulide)、コーチゾン(cortisone)、コルチコステロイド(corticosteroid)、ゲムシタビン(gemcitabine)、セドロール(cerdrol)及びこれらそれぞれの誘導体からなる群から選択されたものが好ましいが、これらに限定されない。
また、前記ポルフィリン系化合物は、ナノ粒子基底材である血清アルブミンと非共有的に結合してナノ粒子表皮を構成してナノ粒子を構造的に安定化させることで、癌組織の透過残留性向上(EPR)現象による受動的標的指向性を付与することができる。
本発明による抗癌剤、ナノ粒子基底材としての血清アルブミン及び標的指向物質としてのポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子はポルフィリン系化合物と血清アルブミンが非共有的に結合するため、ポルフィリン系化合物の固有な構造及び特性の変形がなく、癌組織に対する能動的標的指向性を持ち、適切な電磁気波の処理による活性化の際、透過残留性向上(EPR)と標的指向性が追加的に増幅される特徴がある。
前記血清アルブミン、抗癌剤及びポルフィリン系化合物の添加比が前記範囲を外れる場合にはナノ粒子のサイズがあまり大きくなるとか小さくなる問題が発生することができる。
前記抗癌剤、血清アルブミン及びポルフィリン系化合物は、NaCl溶液、水、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタンなどの有機または無機溶媒を単独で使うとかこれらの混合溶媒を溶液化して使うことができ、溶液の濃度は特に制限されるものではないが、0.1〜100mg/mlであることが好ましい。
前記血清アルブミン溶液に抗癌剤溶液を添加し、混合して混合液を製造する段階は、pH5.0〜9.0、抗癌剤が疎水性の場合には常温、親水性の場合には0℃〜常温で行うことが好ましい。前記pH及び温度条件の範囲を外れる場合にはナノ粒子のサイズ調節がうまくできない問題が発生することができる。
前記混合液に有機溶媒を滴加しながら混合させることで、抗癌剤及び血清アルブミンが凝集したナノ粒子溶液を製造する段階において、有機溶媒は抗癌剤と血清アルブミンの凝集を誘導するためのもので、特に制限されないが、エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを例示することができ、前記有機溶媒は0.1〜0.9ml/minの速度で6〜13分間滴加することが好ましい。
すなわち、パクリタキセルのような疎水性抗癌剤を封入する場合は、40〜60℃の熱を加えて有機溶媒を蒸発させることで、疎水性である抗癌剤をナノ粒子の中心部に互いに堅たく結合させ、血清アルブミンをナノ粒子の表面から突出させることができる。
一方、ドキソルビシンのような親水性抗癌剤を封入する場合は、抗癌剤及び血清アルブミンが凝集したナノ粒子溶液に有機溶媒が含有されているので、親水性抗癌剤は溶媒親和度が低下するため、少ないがある程度に互いに結晶をなす傾向がある。よって、−10℃〜−70℃の温度に冷却すれば、抗癌剤は結晶化して堅くなり、物理化学的性質が変わり、血清アルブミンが外部に結合することによってナノ粒子の表面から突出させることができる。
前記加熱温度が40℃未満の場合には有機溶媒の蒸発が十分でなく、60℃を超える場合には変性が発生し、中心部には抗癌剤、表皮部には血清アルブミンが非共有的に結合されたナノ粒子を製造することができない。前記冷却温度が−10℃以上の場合には抗癌剤及びアルブミンの再配置効果が低く、−70℃未満の場合には特別な実益がない。
抗癌剤、血清アルブミン及びポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を濾過し、遠心分離させれば、標的指向増幅型抗癌ナノ粒子が沈澱する。
すなわち、標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を超音波で処理すれば、抗癌ナノ粒子が粉砕されて分散される。前記超音波は10〜30KHzで30秒の間隔で2分以上処理することが好ましい。超音波による粉砕段階を経た前記溶液は0.45μmのフィルターで濾過した後、遠心分離法で回収する。
前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子は、体内への薬物伝達効果に優れるように、10〜1,000nmの平均粒径、好ましくは50〜400nmの平均粒径を持つように調節することが好ましい。
すなわち、ポルフィリン系化合物は溶液状態の血清アルブミンに結合する特性を持ち、単一血清アルブミン分子に多数のポルフィリン系化合物が結合することができるので、水溶液状態で血清アルブミンとポルフィリン物質を結合させた後、凍結乾燥による水分除去過程を経ると、ポルフィリンと血清アルブミンの間が非共有結合を維持しながら重合体を形成した後、この重合体が安定に維持できる。
本発明は、さらに他の観点において、前記製造方法によって製造された、抗癌剤、ナノ粒子基底材としての血清アルブミン及び標的指向物質としてのポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子に関するものである。
本発明は、さらに他の観点において、前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を含む抗癌医薬組成物に関するものである。
前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子またはこれを含む抗癌医薬組成物の投与量及び投与方法は含有された抗癌剤の公知の文献によって容易に決定して使うことができる。
前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子またはこれを含む抗癌医薬組成物を用いた抗癌治療は、ポルフィリン系化合物を活性化させる電磁気波処理過程のように用いることができる。前記電磁気波は電場と磁場が時間によって変わるときに発生する波動で、ガンマ線、X線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、電波などを例示することができ、可視光線としてはLED人工光源を用いることが好ましい。
すなわち、前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子またはこれを含む抗癌医薬組成物を患者に投与した後、電磁気波で処理すれば、癌組織に蓄積されたポルフィリン系化合物がエネルギーを吸収して酸素に転移させることによって活性酸素が生成し、これは癌組織での透過残留性向上(EPR)の増幅、抗癌剤の癌組織伝達率/標的化率の向上につながり、もっと効果的な抗癌治療が可能になる。
また、前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子またはこれを含む抗癌医薬組成物は電磁気波を含む治療を先に受けた患者にも投与することもでき、この場合にも前述したような抗癌治療効果を得ることができる。
前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子またはこれを含む抗癌医薬組成物の投与に関連した電磁気波治療法は公知の文献によって容易に決定して使うことができる。
疎水性抗癌剤、ヒト血清アルブミン(HSA)及びポルフィリンが非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を下記の方法で製造した。
HSA(LEE BIOSOLUTIONS, INC, USA)88mgを10mMのNaCl溶液10mLに入れ、常温にて磁気攪拌機で徐々に掻きまぜながら溶かした後、1NのNaOH溶液でpHを8.0〜8.5に調整した。ついで、パクリタキセル(LC Laboratories, USA)10mgを純粋エタノール1mLに添加した後、磁気攪拌機が回転している10mLのHSA溶液に0.5mL/minの速度で落として混合した。
ヒト血清アルブミンとパクリタキセルが混合した前記溶液を4時間以上常温で掻きまぜた後、この溶液にエタノールを0.5mL/minの速度でナノ粒子が生成するまで落としながら混合した。およそ4mLのエタノールが添加されれば、パクリタキセル−ヒト血清アルブミンナノ凝集粒子が生成しながら透明な溶液が不透明のやや濁っている色に変わった。
このナノ凝集粒子溶液は、回転蒸発濃縮機で45℃の熱を加えながらエタノールを徐々に蒸発させることで、自然に疎水性抗癌剤がナノ粒子の中心部に堅たく結合し、アルブミンはナノ粒子の表面から突出するようにした。
パクリタキセル−ヒト血清アルブミンナノ粒子が形成された後、この溶液に1mgのプロトポルフィリンIX(SIGMA−ALDRICH)が0.5mLの純粋エタノールに溶けているプロトポルフィリンIX溶液を添加して、パクリタキセル−ヒト血清アルブミンナノ粒子にプロトポルフィリンIXをコートすることで、パクリタキセル、ヒト血清アルブミン及びポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を製造した。
遠心分離法によって沈澱したナノ粒子は1mLの10mM NaCl溶液に溶かした後にすぐ凍結乾燥してナノ粒子の構造的安定性を強化した。凍結乾燥された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”はその状態で保管してから、必要時に0.9%生理食塩水に溶かして使った。“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”はさび色であった。
また、パクリタキセル以外にも、疎水性を有する抗癌剤も基本的に前述した方法において各抗癌剤のみを取り替えて適用することができる。本発明では、セドロール(cedrol)を使って同一方法で“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を製造した。表1は疎水性抗癌剤を封入した“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の平均粒径を示し、図1は疎水性抗癌剤を封入した“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の高配率透過電子燎微鏡(TEM)観察写真、図2は低倍率原子間力顕微鏡(AFM)及び透過電子燎微鏡(TEM)の観察写真である。
親水性抗癌剤、ヒト血清アルブミン(HSA)及びポルフィリンが非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を下記の方法で製造した。
HSA(LEE BIOSOLUTIONS, INC, USA)88mgとドキソルビシン(CHEMIELIVA, CHINA)20mgを10mMのNaCl溶液10mLに一緒に入れ、常温で磁気攪拌機で徐々に掻きまぜながら溶かした後、1NのNaOH溶液でpHを8.0〜8.5に調整した。
次いで、磁気攪拌機が回転している前記ヒト血清アルブミン−ドキソルビシン溶液の温度を4℃に冷却し、1時間の間に磁気攪拌機で混合した後、4℃で磁気攪拌機でこの溶液を掻きまぜながらエタノールを0.5mL/minの速度でナノ凝集粒子が生成するまで落としながら混合した。およそ10mLのエタノールが添加されれば、ドキソルビシン−ヒト血清アルブミンナノ凝集粒子生成し、透明な溶液が不透明のやや濁っている色に変わった。
ドキソルビシン及びヒト血清アルブミンが凝集したナノ粒子溶液を−20℃に凍結させた後、氷片上で2時間以上放置し、徐々に溶かすことで、ドキソルビシン結晶はナノ粒子の中心部に、ヒト血清アルブミンはナノ粒子の周辺部に位置するようにした。
ドキソルビシン及びヒト血清アルブミンが非共有的に結合されたナノ粒子が形成された後、この溶液に1mgプロトポルフィリンIX(SIGMA−ALDRICH)が0.5mL純粋エタノールに溶けているプロトポルフィリンIX溶液を添加して、ドキソルビシン−ヒト血清アルブミンナノ粒子にプロトポルフィリンIXをコートすることで、ドキソルビシン、ヒト血清アルブミン及びポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を製造した。
遠心分離法によって沈澱したナノ粒子は1mLの10m MNaCl溶液に溶かした後にすぐ凍結乾燥してナノ粒子の構造的安定性を強化した。凍結乾燥された“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”はその状態で保管してから、必要時に0.9%生理食塩水に溶かして使った。“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”はさび色であった。
前記過程によって製造された“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は原子間力燎微鏡(AFM)あるいはTEM電子燎微鏡で粒径を分析して、“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の形態的特性を観察した。
また、ドキソルビシン以外にも、親水性を持つ抗癌剤の中でオキサリプラチン(SIGMA−ALDRICH)及びゲムシタビンから同一方法で標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を製造し、粒径を下記表2に示した。
図3は親水性抗癌剤(ドキソルビシン、オキサリプラチン及びゲムシタビン)、ヒト血清アルブミンナノ粒子及びプロトポルフィリンIXが非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の透過電子燎微鏡(TEM)観察写真である。
実施例1及び2で製造された“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の構造的安全性を確認するために、水溶液でのナノ粒子構造維持可否を確認した。このために、粉末状の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を生理食塩水に溶かして得たナノ粒子溶液を常温で12時間及び60時間放置した後、沈澱や変色などの変化を観察して図4に示した。
図4に示したように、“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(A:パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子、B:ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子、C:オキサリプラチン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子、D:ゲムシタビン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子)は60時間以上構造的及び形態的特徴を安定的に維持していることを示した。
実施例1及び2で製造された“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の癌組織標的指向性を確認するために、人間の***癌モデルであるヌードマウスに本発明の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を注射した後、癌組織と正常組織での抗癌剤分布を測定した。
***癌細胞株MDA−MB−231(KCLB(登録商標),Korean Cell Line Bank)を培養した後、5×106の細胞を6〜8週齢の雌性無胸腺ヌードマウス(ダムルサイエンス)の皮下に注射し、無菌条件でマウスを育てて癌組織が100mm3以上成長すれば、実施例1及び2で製造された“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を10mg/kg/日の容量で静脈注射した。薬物静脈注射の後、16時間が経った後、各マウス群はそれぞれ臓器別に引き離し、そのマウスの臓器をビードビーターでまったく擦った。ビードビーターでまったく擦れた組織はアセトニトリル溶媒で抽出し、その溶媒をLC/MSで分析して各組織内の薬物の濃度を測定した。各マウスにおいて、薬物投与量(ID)に対する伝達された薬物の濃度を正常組織と癌組織で測定し、その結果を表3に示した。
また、実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を標的指向物質が付いていない既存のパクリタキセル−ヒト血清アルブミンナノ粒子である抗癌剤Abraxane(Celgene社)と比較し、各組織別に薬物伝達率を測定した。
実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の癌組織標的指向増幅性を確認するために、“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を癌が誘導されたマウスに静脈注射してから4時間後、癌組織に630nm波長のLED光源を100mmol/m2s2の条件で30分間照射し、マウス組織に対する薬物伝達率を確認した。
図5に示したように、Abraxaneの場合、人間の***癌モデルヌードマウスの正常組織と癌組織での薬物濃度の差がなく、標的指向性が低かった。しかし、“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)の場合には、肝、心臓、肺、脾臓、筋肉、頭脳、胃、腎臓の正常組織での薬物濃度は0.1〜2.4%ID/gramであるが、癌組織での薬物濃度は7〜9%ID/gramであった。特に、“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の投与後、そのマウスにLED光を照射すれば、癌組織標的指向が19〜26%ID/gramの程度に増加したことを確認した。
実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の正常組織に対する毒性を評価した。
***癌細胞株MDA−MB−231(KCLB, Korean Cell Line Bank)を培養した後、5×106の細胞を6〜8週齢の雌性無胸腺ヌードマウス(ダムルサイエンス)の皮下に注射した後、無菌条件でマウスを育てて癌組織が200mm3程度に成長するようにして、癌(tumor xenograft)動物モデルを樹立した。
ヌードマウスでの癌誘導が完了した後、腫瘍誘導ヌードマウスと正常ヌードマウスを一群当たり(n=6)で準備し、次のように決定された量のパクリタキセルと本発明の“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”を静脈注射した。パクリタキセルに対する毒性評価は、正常ヌードマウスを7群に分けた後、各群のマウス当たり20、40、60、80、100、120、250mg/kg/dの量のパクリタキセルをそれぞれ注射した。
“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”に対する毒性評価は、正常ヌードマウスと腫瘍誘導ヌードマウスをそれぞれ10群に分けた後、各群のマウス当たり20、40、60、80、100、120、250、300、350及び400mg/kg/dの量の“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”をそれぞれ注射した。注射後、すべてのマウスの体重と物理的変化を14日間観察し、死んだマウスからパクリタキセルと“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”のLD50(50%致死量)を測定して、パクリタキセルと“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”に対する毒性を評価して図6に示した。
特に、本発明の“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は癌組織に抗癌剤が伝達される効率が画期的に向上し、正常組織には抗癌剤がほとんど伝達されなく(図5)、腫瘍誘導ヌードマウスの場合、LD50値がおよそ194mg/kg/dに増加することから、癌がかかったマウスの、毒性がもっと画期的に減少することが分かった(図6のC)。
本発明の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は抗癌剤、血清アルブミン、ポルフィリン系化合物が全て非共有的に結合されており、ポルフィリン系化合物がナノ粒子の表面に分布することが最大の特徴である。よって、ポルフィリン系化合物の固有な化学構造及び特性がそのまま保存されるので、抗癌ナノ粒子投与後、電磁気波を照らすと、抗癌ナノ粒子の標的指向性が増幅して抗癌剤の癌伝達率が増加することに予測された。
実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)が癌細胞株を移植させた実験動物に投与した後、ヒト血清アルブミンに結合するエバンスブルー染料(EBD)(SIGMA−ALDRICH)が癌細胞にどのくらい蓄積されるかを観察することにより、透過残留性向上の効果を確認した。
まず、ヌードマウス(ダムルサイエンス)に肺癌細胞株(KCLB、Korean Cell Line Bank)を移植した後、癌組織が50mg以上まで成長するようにヌードマウスを育てた。癌組織が誘導されたマウスに対照群である生理食塩水、アブラキサン(CelgeneのAbraxane)及び実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を20mg/kg容量で静脈注射した。
ついで、“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”が投与されたマウスに、波長630nm、光強度100mmol/m2s2のLED光を各マウスに30分間照射した。LED光処理の終了後、そのマウスに直ちにエバンスブルー染料(1mg/ml,200μl)を静脈注射した。6時間後、癌組織を抽出し、ホルムアミド3mlを盛っているチューブに入れ、60℃恒温水槽に48時間入れ、抽出したエバンスブルー染料の量を分光光度計(620nm)で測定し、その結果を図7に示した。
実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の初期癌治療効能を次の方法で評価した。
***癌細胞株MDA−MB−231(KCLB, Korean Cell Line Bank)を培養した後、5×106の細胞を6〜8週齢の雌性無胸腺ヌードマウス(ダムルサイエンス)の皮下に注射した後、無菌条件でマウスを育て、癌組織が100mm3以上成長するようにして、治療効能を研究するための初期癌移植動物モデルを樹立した。
対照群である生理食塩水、アブラキサン(CelgeneのAbraxane)及び実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を10mg/kg/日の容量で0、3、7、10日にそれぞれ静脈注射し、3週間観察した。
癌組織のサイズを分析するために、ルシフェラーゼ(luciferase)発現癌細胞株の生物発光画像法(bioluminescence imaging)を遂行した。癌細胞を発光させるために、D−luciferin 150mgをluciferin/kgの濃度でマウスに腹腔注射し、イソフルレンガス(isoflurane gas)と酸素を混合して吸入痲酔させた後、Xenogen imager(IVIS200)で発光された癌細胞を重畳撮影し、Igor Pro imaging analysis softwareで分析し、その結果を図8に示した。
標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を投与した後、電磁気波を照らすと、標的指向性が画期的に増幅して、現在まで不可能な末期癌も治療する可能性がある。よって、実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の末期癌治療効能を次の方法で評価した。
肺癌細胞株NCI−H460−luc2(Califer Life Sciences)を培養し、5×106の細胞を6〜8週齢の雌性無胸腺ヌードマウス(athymic nude mouse)(ダムルサイエンス)の皮下に注射した後、癌組織が500mm3以上成長するようにして、末期癌の治療効能を研究するための癌移植動物モデルを樹立した。
対照群である生理食塩水、アブラキサン(CelgeneのAbraxane)及び実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を10mg/kg/日の容量で0、3、7、10、14日にそれぞれ静脈注射し、4週間観察した。
同時に、本発明の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の癌組織標的指向増幅性を確認するために、“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を末期癌が誘導されたマウスに静脈注射した後、癌組織に630nm波長のLED光を100mmol/m2s2の条件で30分ずつ照射する段階を付け加えた実験も同時にそれぞれ進行した。
癌組織のサイズを分析するために、ルシフェラーゼ(luciferase)発現癌細胞株の生物発光画像法(bioluminescence imaging)を遂行した。癌細胞を発光させるために、D−luciferin 150mgをluciferin/kgの濃度でマウスに腹腔注射し、イソフルレンガス(isoflurane gas)と酸素を混合して吸入痲酔させた後、Xenogen imager(IVIS200)で発光された癌細胞を重畳撮影し、Igor Pro imaging analysis softwareで分析し、その結果を表4及び図9に示した。
また、図9から、最初癌組織のサイズと4週後の癌組織のサイズを生物発光画像法で比較した結果、生理食塩水対照群の場合、癌が急に大きくなり、アブラキサン(Abraxane)処理群でも依然として癌組織が成長しており、対照群と大きな差がないことを確認することができた。一方、本発明の実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)は癌組織が非常に減ることを確認した。
また、癌組織に蓄積されたポルフィリンを電磁気波LED処理で標的指向性を増幅させたマウス((+)表示)の場合、LED光を照射しなかったマウス((−)表示)と比較するとき、抗癌効能がもっと優れたことを確認することができた。特に、本発明の実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を投与し、LEDの照射でポルフィリンを活性化させたマウスは21日から28日の間に癌がまったくなくなったことを確認することができた。
アブラキサン(CelgeneのAbraxane)及び実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)の代わりにそれぞれドキソルビシン(CHEMIELIVA, CHINA)及び実施例2で製造された“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を使ったことを除き、実験例6と同様な方法で末期癌に対する治療能を評価し、その結果を図10に示した。
図10から、末期癌xenograftマウスにおいて、癌組織の最初サイズと28日後の癌組織のサイズを生物発光画像法で比較した結果、生理食塩水対照群の場合、癌が急に大きくなり、ドキソルビシン処理群でも依然として癌組織が大きく成長しており、対照群とは大きな差がないことを確認することができた。
一方、本発明の実施例2で製造された“ドキソルビシン封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)を処理しながら同時に電磁気波の一種であるLED光で標的指向性を増幅させれば、癌組織のサイズがめっきり減ってからまったくなくなることを確認した。
これは本発明の実施例1で製造された“パクリタキセル封入標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”(JINISナノ粒子)の投与後にポルフィリンを活性化させた実験例6の結果と一致する。
本発明で提供する“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”はそのものでも既存に開発されたどんな抗癌ナノ粒子に比較することができないほどに卓越した抗癌効能があるが、特に、本発明の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”の投与後、光や放射線のような電磁気波を照らすと、抗癌ナノ粒子の標的指向性がもっと増幅して末期癌も完治するほどに革新的な抗癌効能がある。したがって、本発明の“標的指向増幅型抗癌ナノ粒子”は人類を癌の恐怖から解放させることができると期待される。
Claims (14)
- 抗癌剤、ナノ粒子基底材としての血清アルブミン及び標的指向物質としてのポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子であって、
前記抗癌ナノ粒子の中心部は抗癌剤からなり、表皮部は血清アルブミン及びポルフィリン系化合物からなる標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。 - 前記血清アルブミンは哺乳動物由来の血清アルブミンで、抗癌ナノ粒子を安定化させ、透過残留性向上(EPR)現象による癌標的指向性を有する請求項1に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。
- 前記ポルフィリン系化合物は癌細胞に過発現している受容体を通じて癌組織に選択的に蓄積される請求項1に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。
- 前記ポルフィリン系化合物は、プロトポルフィリン(protoporphyrin IX)、ヘム(heme)、ヘミン(hemin)、亜鉛プロトポルフィリン(Zinc protoporphyrin)、マグネシウムプロトポルフィリン(magnesium protoporphyrin)、ヘマトポルフィリン(hematoporphyrin)、ベンゾポルフィリン(benzoporphyrin)、メタロポルフィリン(metalloporphyrin)、テキサフィリン(texaphyrins)、クロリン(chlorins)、バクテリオクロリン(bacteriochlorins)、フタロシアニン(pthalocyanine)、ナフタロシアニン(napthalocyanine)及びこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上である請求項1に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。
- 前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子は、前記ポルフィリン系化合物の活性化の際、透過残留性向上(EPR)現象によって標的指向性が増幅する請求項1に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。
- 前記抗癌剤は、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルビシン(valrubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カンプトセシン(camptothecin)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastin)、5−フルオロウラシル(5−FU)、マイトマイシン(mitomycin)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、メトトレキサート(methotrexate)、ミトキサントロン(mitoxantron)、トポテカン(topotecan)、カペシタビン(capecitabine)、ドキソフルリジン(doxifluridine)、ドキソフルリジン(irinotecan)、テガフール(tegafur)、クロラムブシル(chlorambucil)、ベロテカン(belotecan)、アナステロゾール(anasterozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、グリーベック(gleevec)、フロキシウリジン(floxuridine)、ロイプロリド(leuprolide)、フルタミド(flutamide)、ゾレドロネート(zoledronate)、スプレプトゾシン(streptozocin)、ビノレルビン(vinorelbine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ブスルファン(Busulfan)、メクロレタミン(mechlorethamine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、セドロール(cedrol)及びこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上である請求項1に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子。
- 抗癌剤、血清アルブミン及びポルフィリン系化合物が非共有的に結合された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法であって、
(a)血清アルブミン溶液に抗癌剤溶液を添加し、混合して混合液を製造する段階;
(b)前記混合液に有機溶媒を滴加しながら混合させることで、抗癌剤及び血清アルブミンが凝集したナノ粒子溶液を製造する段階;
(c)抗癌剤及び血清アルブミンが凝集したナノ粒子溶液に温度変化を加えて再配置を誘導することで、中心部には抗癌剤、表皮部には血清アルブミンが非共有的に結合されたナノ粒子を製造する段階;
(d)前記中心部には抗癌剤、前記表皮部には血清アルブミンが非共有的に結合されたナノ粒子にポルフィリン系化合物溶液を添加し、混合反応させることで、非共有的に結合された血清アルブミン−ポルフィリン複合体が抗癌剤を封入する標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を製造する段階;
(e)前記標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を濾過し、遠心分離した後、沈澱した標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を回収する段階;及び
(f)前記回収された標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を凍結乾燥させることで、構造的に安定化した標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を得る段階を含む標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。 - 前記血清アルブミン100重量部に対し、前記抗癌剤は10〜300重量部、前記ポルフィリン系化合物は0.01〜10重量部を添加する請求項7に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 前記温度変化を加えて再配置を誘導する段階は、抗癌剤が疎水性の場合は加熱し、抗癌剤が親水性の場合は冷却させる請求項7に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 前記加熱は、40〜60℃の温度、前記冷却は−10〜−70℃の温度で行う請求項9に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 濾過前に標的指向増幅型抗癌ナノ粒子溶液を超音波で処理して標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の粒径を調節する段階をさらに含む請求項7に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 前記抗癌剤は、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルビシン(valrubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カンプトセシン(camptothecin)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastin)、5−フルオロウラシル(5−FU)、マイトマイシン(mitomycin)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、メトトレキサート(methotrexate)、ミトキサントロン(mitoxantron)、トポテカン(topotecan)、カペシタビン(capecitabine)、ドキソフルリジン(doxifluridine)、ドキソフルリジン(irinotecan)、テガフール(tegafur)、クロラムブシル(chlorambucil)、ベロテカン(belotecan)、アナステロゾール(anasterozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、グリーベック(gleevec)、フロキシウリジン(floxuridine)、ロイプロリド(leuprolide)、フルタミド(flutamide)、ゾレドロネート(zoledronate)、スプレプトゾシン(streptozocin)、ビノレルビン(vinorelbine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ブスルファン(Busulfan)、メクロレタミン(mechlorethamine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、セドロール(cedrol)及びこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上である請求項7に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 前記ポルフィリン系化合物は、プロトポルフィリン(protoporphyrin IX)、ヘム(heme)、ヘミン(hemin)、亜鉛プロトポルフィリン(Zinc protoporphyrin)、マグネシウムプロトポルフィリン(magnesium protoporphyrin)、ヘマトポルフィリン(hematoporphyrin)、ベンゾポルフィリン(benzoporphyrin)、メタロポルフィリン(metalloporphyrin)、テキサフィリン(texaphyrins)、クロリン(chlorins)、バクテリオクロリン(bacteriochlorins)、フタロシアニン(pthalocyanine)、ナフタロシアニン(napthalocyanine)及びこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上である請求項7に記載の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子の製造方法。
- 請求項1及び3〜6のいずれか一項の標的指向増幅型抗癌ナノ粒子を含む抗癌医薬組成物。
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