JP6162125B2 - 神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法 - Google Patents

神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法 Download PDF

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Description

関連出願
この出願は、２０１１年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／５４１，９１９号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益またそれからの優先権を主張する。
発明の分野
本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体反応性の神経変性、疼痛および外傷性脳損傷を処置するための化合物、組成物および方法に関する。
発明の背景
Ｐ２Ｙ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、例えば、アデニンおよびピリミジンヌクレオチドを含む天然に存在する細胞外ヌクレオチドによって選択的に活性化される。Ｐ２Ｙ受容体のクラスタは２つある：Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１サブタイプを含むＧｑ共役Ｐ２Ｙ１様受容体；および、Ｐ２Ｙ１２，１３，１４サブタイプを含むＧｉ共役Ｐ２Ｙ１２様受容体。ピリミジンヌクレオチドによって活性化され得る４つのＰ２Ｙ受容体（すなわち、Ｐ２Ｙ２，４，６，１４サブタイプ）のうち、Ｐ２Ｙ２およびＰ２Ｙ４サブタイプはウリジン三リン酸（ＵＴＰ）によって活性化され、Ｐ２Ｙ６はウリジン二リン酸（ＵＤＰ）によって活性化されＰ２Ｙ１４はＵＤＰまたはＵＤＰ−グルコースによって活性化される。
Ｐ２Ｙ６受容体は、例えば、神経変性、骨粗鬆症、骨格筋における虚血効果、および糖尿病を含む多数の障害に関係している。Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストは、星状細胞腫細胞において腫瘍壊死因子αによって誘発されるアポトーシスに拮抗し、虚血性後肢骨格筋のモデルにおいて保護を誘導すると報告されている。Ｐ２Ｙ６受容体はまた、その内因性アゴニストＵＤＰによって活性化されると、小膠細胞のファゴサイトーシスにおいて役割を果たすと報告された。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；Ｍａｍｅｄｏｖａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００８，５８，２３２−２３９；Ｋｏｒｃｏｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，５８，２３２−２３９；およびＫｏｉｚｕｍｉら、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，１０９１−１０９５を参照されたい。これらの報告は、Ｐ２Ｙ６受容体のリガンドが、Ｐ２Ｙ６受容体関連症状の新たな処置についての研究において関心対象であることを示唆している。
Ｍａｌｍｓｊｏら、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）３，４ Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１０）７９，１３１７〜１３３２ Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３）２３，４０１〜４１８
したがって、神経変性、外傷性脳損傷および疼痛を含む該受容体反応性障害を処置するための治療調製物に有用なＰ２Ｙ６受容体の新たなリガンド（例えば、アゴニスト）の必要性がある。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその塩であって、式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、前記芳香族環または前記非芳香族環は、独立してかつ場合により１個以上のＲ ７ で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ ５ ）−および独立してかつ場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ５ ）、および＝ＮＯＲ ５ から独立して選択され；
Ｒ １ は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ および場合により１個以上のＲ ７ で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ ２ およびＲ ３ はそれぞれ、−ＯＲ ５ 、−ＳＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ５ から独立して選択され；
出現するＲ ４ はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｒ ５ 、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＳＲ ５ 、−ＳＯＲ ５ 、−ＳＯ ２ Ｒ ５ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＳＯ ３ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ０−２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）ＣＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）ＣＯＮ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）ＳＯ ２ Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｓ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（ＣＯＲ ５ ）ＣＯＲ ５ 、−Ｎ（ＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−Ｃ（＝ＮＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ５ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ５ ） ２ 、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ ５ ）から独立して選択され；
出現するＲ ５ はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ ５ 基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を場合により形成してもよく、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合されていてもよく；
ここで、Ｒ ５ 基はそれぞれ、独立してかつ場合により１個以上のＲ ７ で置換されていてもよく；
Ｒ ６ は、
−Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ５ より選択され；
出現するＲ ７ はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ ８ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｒ ８ 、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＳＲ ８ 、−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ ２ Ｒ ８ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＳＯ ３ Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ０−２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）ＣＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）ＣＯＮ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）ＳＯ ２ Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｓ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（ＣＯＲ ８ ）ＣＯＲ ８ 、−Ｎ（ＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−Ｃ（＝ＮＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ８ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ８ ） ２ 、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ ８ ）から独立して選択され；
出現するＲ ８ はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される、
化合物またはその塩。
（項目２）
Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ、−ＯＲ ５ 、−ＳＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族環であり、ここで、前記芳香族環は、独立してかつ場合により１個以上のＲ ７ で置換されていてもよい、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい５員または６員芳香族環である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい二環式芳香族環である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、以下の群：

より選択され、
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ ７ でさらに置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
（項目７）
Ａが、以下の群：

より選択され、
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ ７ でさらに置換されていてもよい、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａが、

であり、
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ ７ でさらに置換されていてもよい、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｘが−Ｏ−である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ ３ である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が−Ｈである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚが＝Ｏである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｗが＝Ｏである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙが、場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよいＣ１−脂肪族基である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙが−ＣＨ ２ −である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが、場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよいＣ２−脂肪族基である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｒ ４ ） ２ −である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｙが−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
出現するＲ ４ がそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
出現するＲ ４ の両方が−Ｆである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
出現するＲ ４ がそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
出現するＲ ４ の両方が−ＣＨ ３ である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ２ が−ＯＲ ５ である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が−ＯＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ３ が−ＯＲ ５ である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ３ が−ＯＨである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
式ＩＩ：

の化合物またはその塩であって、式中、
Ａは、

より選択される芳香族基であり、
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ ４ でさらに置換されていてもよく；または
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環であり、ここで、前記非芳香族環は、独立してかつ場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ ５ ）−および独立してかつ場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ １ は、少なくとも１個のオキソで置換され、独立してかつ場合により１個以上のＲ ４ でさらに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ５ ）、および＝ＮＯＲ ５ から独立して選択され；
Ｒ １ は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ および場合により１個以上のＲ ４ で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ ２ およびＲ ３ はそれぞれ、−ＯＲ ５ 、−ＳＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ５ から独立して選択され；
出現するＲ ４ はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｒ ５ 、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＳＲ ５ 、−ＳＯＲ ５ 、−ＳＯ ２ Ｒ ５ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＳＯ ３ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ０−２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）ＣＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｒ ５ ）ＣＯＮ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）ＳＯ ２ Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｓ）Ｒ ５ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｎ（ＣＯＲ ５ ）ＣＯＲ ５ 、−Ｎ（ＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−Ｃ（＝ＮＯＲ ５ ）Ｒ ５ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ５ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ５ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ５ ） ２ 、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ ５ ）から独立して選択され；
出現するＲ ５ はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ ５ 基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を場合により形成してもよく、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合されていてもよく；
ここで、Ｒ ５ 基はそれぞれ、独立してかつ場合により１個以上のＲ ７ で置換されていてもよく；
Ｒ ６ は、
−Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ） ２ および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ５ より選択され；
出現するＲ ７ はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ ８ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｒ ８ 、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＳＲ ８ 、−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ ２ Ｒ ８ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＳＯ ３ Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ０−２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）ＣＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）ＣＯＮ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）ＳＯ ２ Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｓ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｎ（ＣＯＲ ８ ）ＣＯＲ ８ 、−Ｎ（ＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−Ｃ（＝ＮＯＲ ８ ）Ｒ ８ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ８ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ８ ） ２ 、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ ８ ）から独立して選択され；
出現するＲ ８ はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される、
化合物またはその塩。
（項目３０）
Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ、−ＯＲ ５ 、−ＳＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５ から独立して選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ａが、以下の群：

より選択される、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ａが、以下の群：

より選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ａが、

である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘが−Ｏ−である、項目２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ １ が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ ３ である、項目２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ １ が−Ｈである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、項目２９〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｚが＝Ｏである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、項目２９〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｗが＝Ｏである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｙ １ が、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基である、項目２９〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｙ １ が、少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ ４ でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基である、項目２９〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｙ １ が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ ４ ） ２ −または−Ｃ（Ｒ ４ ） ２ −Ｃ（Ｏ）−である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｙ １ が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −または−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｏ）−である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｙ １ において出現するＲ ４ がそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
出現するＲ ４ の両方が−Ｆである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｙ １ において出現するＲ ４ がそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、項目４３に記載の化合物。
（項目４８）
出現するＲ ４ の両方が−ＣＨ ３ である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ２ が−ＯＲ ５ である、項目２９〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ２ が−ＯＨである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ３ が−ＯＲ ５ である、項目２９〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ３ が−ＯＨである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
前記化合物が、以下：




およびそれらの薬学的に受容可能な塩より選択される、項目１または２９に記載の化合物。
（項目５４）
項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物と、受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目５５）
神経変性障害の処置を必要とする被験体における神経変性障害を処置するための方法であって、治療有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目５６）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、多発性硬化症および脳血管障害より選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
外傷性脳損傷の処置を必要とする被験体における外傷性脳損傷を処置するための方法であって、治療有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目５８）
疼痛の処置を必要とする被験体における疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目５９）
前記疼痛が、筋骨格痛、線維筋痛症、筋膜痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ、中枢性疼痛、神経因性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、***、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは手術による痛みより選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
ダウン症候群（ＤＳ）の処置を必要とする被験体におけるダウン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目６１）
前記化合物が、局所、肺、局所内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔｏｐｉｃａｌ）、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、表皮、眼、口腔、脳室内および髄腔内からなる群より選択される経路によって投与される、項目５５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
処置が、認知機能の改善、認知低下の予防もしくは遅延、記憶および／もしくは学習の改善、アミロイド斑負荷の減少、シナプス可塑性の増大、海馬長期増強の改善、または、βアミロイドクリアランスの増強の１つ以上より選択される有益な効果を提供することを含む、項目５５〜５７または６０のいずれかに記載の方法。
（項目６３）
認知機能の改善を必要とする被験体における認知機能を改善する方法であって、有効量のＰ ２ Ｙ ６ アゴニストを前記被験体に投与することを含み、認知機能の改善を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目６４）
認知障害の軽減または遅延を必要とする被験体における認知障害を軽減または遅延する方法であって、有効量のＰ ２ Ｙ ６ アゴニストを前記被験体に投与することを含み、認知障害の軽減または遅延を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目６５）
海馬長期増強の改善を必要とする被験体における海馬長期増強を改善する方法であって、有効量のＰ ２ Ｙ ６ アゴニストを前記被験体に投与することを含み、海馬長期増強の改善を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目６６）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量のＰ ２ Ｙ ６ アゴニストを前記被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目６７）
Ｐ ２ Ｙ ６ アゴニストがＵＤＰ誘導体である、項目６２〜６５のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
認知機能の改善を必要とする被験体における認知機能を改善する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、認知機能の改善を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目６９）
認知障害の軽減または遅延を必要とする被験体における認知障害を軽減または遅延する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、認知障害の軽減または遅延を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目７０）
海馬長期増強の改善を必要とする被験体における海馬長期増強を改善する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、海馬長期増強の改善を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目７１）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目７２）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体が外傷性脳損傷を有する、方法。
（項目７３）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目１〜５３のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体がダウン症候群を有する、方法。
（項目７４）
Ｐ ２ Ｙ ６ アゴニストである、項目１〜５３のいずれかに記載の化合物。
（項目７５）
細胞中のＰ ２ Ｙ ６ を刺激する方法であって、前記細胞を項目１〜５３または７４のいずれかに記載のプロドラッグと接触させることを含む、方法。
本開示は、式ＩおよびＩＩ：
（式中、可変要素は、本明細書において定義されるとおりである）の化合物、それに加えてその薬学的に受容可能な塩を提供することによって、前述の必要性に対応する。これらの化合物は、典型的には、Ｐ２Ｙ６受容体の選択的リガンドである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストである。式ＩおよびＩＩの化合物は、本明細書において記載される症状を処置するのに使用することができる。
本開示はまた、上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。本開示はまた、本明細書において記載される症状の１つ以上を処置するための医薬品の製造における、本明細書において開示される化合物の使用を含む。
本開示の別の態様では、本明細書において記載される化合物を使用して、神経変性、疼痛および外傷性脳損傷の処置を必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体における神経変性、疼痛および外傷性脳損傷を処置するための方法が提供される。
別の態様では、本開示は、プラーク断面積を減少させるため、認知機能を改善するため、認知障害を軽減もしくは遅延するため、記憶を改善もしくは回復するため、シナプス可塑性を増強するため、または海馬長期増強を改善するための方法であって、これらを必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体にＰ２Ｙ６アゴニストを投与することによる方法を提供する。βアミロイドクリアランスを増強する方法も提供される。それを必要とする被験体には、アルツハイマー病を有する被験体（アルツハイマー病を有すると疑われる被験体を含む）が含まれる。それを必要とするさらなる被験体は、ダウン症候群を有する被験体であり、Ｐ２Ｙ６アゴニストの投与は、例えば、認知機能の改善、認知障害の軽減、記憶の改善もしくは回復、海馬長期増強の改善、シナプス可塑性の増強、またはβアミロイドクリアランスの増強によってダウン症候群を処置するのに使用される。例示的なＰ２Ｙ６アゴニストは、本明細書において開示される。
図１は、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑をメトキシＸ０４で標識した二光子顕微鏡画像を示す：（Ａ）１日目の画像；（Ｂ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；（Ｃ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す；（Ｄ）ＵＤＰ注射後の４日目の同じイメージング領域の画像；（Ｅ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；および（Ｆ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す。 図２は、ＵＤＰまたは人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）による処置後のＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるプラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズの定量分析を示す：（Ａ）プラーク数の定量分析；（Ｂ）プラーク負荷の定量分析；（Ｃ）プラークの断面サイズの定量分析；（Ｄ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク負荷を減少させる；および（Ｅ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク数を減少させる。 図３は、ＵＤＰによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を免疫組織化学分析に使用した：（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（１日目）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）；（Ｃ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（１日目）；および（Ｄ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）。 図４は、ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）の定量を示す：アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）β１−４２染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｄ）β１−４２染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｅ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４０レベルを低下させた；および（Ｆ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４２レベルを低下させた。 図５は、３−フェナシル−ＵＤＰを２、４および６日間連続して腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４０を分析に使用した。（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰ処置なし）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを２日間連続して腹腔内注射した後）；（Ｃ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを４日間連続して腹腔内注射した後）；および（Ｄ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを６日間連続して腹腔内注射した後）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図７は、ＡＣＳＦまたはＵＤＰによる処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：（Ａ）ＡＣＳＦおよびＵＤＰによる処置５分後のＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＡＣＳＦまたはＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験３日前にＵＤＰ処置すると、凍結挙動（黒色のバー）が、ＡＣＳＦ処置と比較して有意に改善された。 図８は、高周波刺激（ＨＦＳ）（１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、ＰＳＡＰＰマウスにおいて興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）％として記録された海馬長期増強（ＬＴＰ）を示す：（Ａ）高齢ＰＳＡＰＰマウス（ＰＳＡＰＰ＋／＋）の海馬ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は、同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）と比較して低下している；（Ｂ）ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は増加している；（Ｃ）ＰＳＡＰＰマウスにおける最後１５分間の増強作用（ｆＥＰＳＰの傾き（％））の分析。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の生理食塩水ビヒクル対照または３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の生理食塩水ビヒクル対照または３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示す。蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｅ）化合物５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物４４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物４５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物４６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物４７のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物４８のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物４９のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示す。蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｅ）化合物５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物４４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物４５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物４６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物４７のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物４８のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物４９のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１１は、ビヒクル対照または化合物５による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウス（黒色のバー）は、年齢適合野生型（白色のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験前に化合物５を投与すると、凍結挙動（斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善されたが、これは、化合物５が記憶を回復することを示している。 図１２は、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。（Ａ）化合物５またはビヒクル対照による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）；（Ｂ）化合物５またはビヒクル対照による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）；および（Ｃ）化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるＡβ４２プラーク負荷の死後免疫組織化学分析。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。
発明の詳細な説明
定義
本明細書において別段の定義がされない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一般に、本明細書において記載される、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される命名法、およびこれらの技術は、当技術分野において周知であり一般に使用されるものである。
本開示の方法および技術は一般に、別段の指示がされない限り、当技術分野において周知の従来の方法によって、ならびに本明細書を通して引用および考察される様々な一般およびより特定の参照文献において記載されているように行われる。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．」，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
本明細書において使用される化学用語は、「Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用にしたがって使用される。
上記のすべて、ならびに本出願において言及される任意の他の刊行物、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾している場合、その特定の定義を含めて、本明細書を優先する。
「薬剤」という用語は、本明細書において、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物）、生体高分子（例えば、核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体およびモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物（特に、哺乳動物）の細胞もしくは組織から作製した抽出物を表すのに使用される。薬剤は、例えば、構造に関して公知である薬剤、および構造に関して公知ではない薬剤を含む。このような薬剤のＰ２Ｙ６結合活性（例えば、アゴニスト活性）によって、これらの薬剤を本開示の方法および組成物における「治療剤」として適したものにすることができる。
「患者」、「被験体」または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたはヒトではない動物を指す。これらの用語には、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
症状または患者を「処置する」とは、臨床的結果を含む有益または所望の結果を得る措置を講じることを指す。有益または所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、神経変性および外傷性脳損傷ならびに疼痛を含む神経障害に関連する１つ以上の症候の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることが含まれる。ある特定の実施形態では、処置は、予防的でもよい。例示的な有益な臨床結果は、本明細書において記載される。
被験体への物質、化合物または薬剤「を投与すること」または被験体への物質、化合物または薬剤「の投与」は、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、静脈内に、皮下に、目に、舌下に、経口で（経口摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、脊髄内に、脳内に、および経皮で（吸収による、例えば、皮膚の管路（ｄｕｃｔ）を通して）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の持続放出、徐放または制御放出を提供する、再充填可能なデバイスもしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって行うことができる。いくつかの実施形態では、上記投与は、直接的投与（自己投与を含む）、および間接的投与（薬物の処方する行為を含む）の両方を含む。例えば、本明細書において使用する場合、薬物を自己投与するよう患者に指示し、または該薬物を他の人から投与を受けるよう患者に指示し、および／または患者に薬物についての処方箋を提供する医師が、該薬物を該患者に投与する。
被験体への物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、該被験体の年齢、該被験体が投与時に活動的または不活発であるか、該被験体が投与時に認知が障害されているか、該障害の程度、ならびに該化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティー、安定性および毒性）に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば、摂取によって被験体に経口投与される。いくつかの実施形態では、上記経口投与される化合物または薬剤は、持続放出製剤もしくは徐放製剤中に存在し、またはこのような徐放もしくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、被験体に投与された場合に意図する治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回の用量の投与によって必ずしも起こる訳ではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こり得る。このように、治療有効量は、１回以上の投与で施され得る。被験体が必要とする正確な有効量は、例えば、該被験体のサイズ、健康および年齢、認知障害または処置されている症状（例えば、神経変性（例えば、アルツハイマー病）、疼痛および外傷性脳損傷）の他の症候の性質および程度、投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに投与方法に依存するであろう。当業者であれば、通例の実験作業によって所与の状況について有効量を容易に決定することができる。
「リガンド」は、本明細書において使用する場合、Ｐ２Ｙ６受容体などの別の分子に特異的に結合することができる任意の分子を指す。「リガンド」という用語は、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を含む。「アゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の増加を引き起こす作用物質を意味する。「アンタゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の減少を引き起こす作用物質を意味する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストである。
「脂肪族」という用語は、本明細書において使用する場合、直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすると理解されよう。脂肪族基は典型的には、１個（または２個）〜１２個の炭素、例えば、１個（または２個）〜４個の炭素を含有する。
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を意味する。フェニルは、単環式芳香族環系の一例である。二環式芳香族環系は、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、および２つの環の１つのみが芳香族である系、例えば、テトラリンを含む。
「複素環式」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の非芳香族環系を指す。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香族環系の実施形態では、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。別の複素環式環系の実施形態では、非芳香族複素環式環は、場合により芳香族炭素環に縮合されていてもよい。
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香族環系の実施形態では、両方の環は、芳香族でもよく、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」という用語は、芳香族ではない、単環式または縮合もしくは橋架けした二環式の炭素環式環系を指す。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和単位を有する。例示的なシクロアルキル基またはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが含まれる。
本明細書において使用する場合、炭素原子の表記は、示された整数および任意のその間の整数を有することができる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１個、２個、３個、または４個である。これらの表記は、適切な基中の原子の総数を指すことを理解すべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３個（アジリジンにおけるように）、４個、５個、６個（モルホリンにおけるように）、７個、８個、９個、または１０個である。
「薬学的に受容可能な塩」または「塩」は、本明細書において、化合物の治療的に活性な無毒性の塩基性塩および酸性塩の形態である本開示の薬剤または化合物を指すのに使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、上記遊離塩基の形態を、適切な酸、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって得ることができる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによって、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属塩またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどを有する塩が含まれる。逆に、上記塩の形態は、適切な塩基または酸で処理することによって、その遊離形態に変換することができる。化合物およびこれらの塩は、本開示の範囲内に含まれる溶媒和物の形態で存在することができる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
本開示の方法および組成物において有用な化合物の多くは、これらの構造において少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、上記ＲおよびＳという記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０において記載されているルールと一致して使用される。本開示はまた、上記化合物のすべての立体異性体の形態、例えば、鏡像異性体形態およびジアステレオ異性体形態、またはこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。各場合において、本開示は、両方の混合物および別々の個々の異性体を含む。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、ピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に対して互いにシスまたはトランス関係で位置することができる。上記化合物のいくつかはまた、互変異性形態で存在することができる。このような形態は、本明細書において記載される式中では明示的に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本開示の方法および組成物に関して、化合物への言及は、特定の異性体形態が特に言及されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれの化合物、およびこれらの混合物を包含することを意図する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、投与後に宿主の中で代謝（例えば、加水分解または酸化）されて、本開示の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号明細書、米国特許第７，５８５，８５１号明細書および米国特許第７，９６４，５８０号明細書（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。本開示のプロドラッグは代謝されて、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストである式ＩまたはＩＩの化合物を生成する。
本開示は、１つ以上の本開示の化合物を、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。
ＵＤＰ誘導体および組成物
本開示は、式Ｉ：
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を場合により形成してもよく、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合されていてもよく；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供する。
いくつかの実施形態では、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、例えばナトリウム塩である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい５員または６員芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい二環式芳香族環である。例えば、Ａは、
より選択される芳香族基であり、
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ａは、
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよい
である。
別の実施形態では、Ａは、場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよい
である。上記Ａの実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、本開示は、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、＝Ｏまたは＝ＳであるＷを有する。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｙが、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−脂肪族基である式Ｉの化合物を提供する。例えば、Ｙは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ２−脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｙは、Ｒ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、出現するＲ４の両方が−Ｆである−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。別の実施形態では、Ｙは、出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。さらに別の実施形態では、Ｙは、出現するＲ４の両方が−ＣＨ３である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して−ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示はまた、上記Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせを含む。これらの組み合わせは、順に、上記他の可変要素の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され、例えば、Ｒ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよく、例えば、Ａは、場合により置換されていてもよい
である。さらなる実施形態では、Ｙは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
本開示はまた、式ＩＩ：
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、独立してかつ場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を場合により形成してもよく、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合されていてもよく；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供する。
いくつかの実施形態では、塩は、式ＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩、例えばナトリウム塩である。
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい。
このような実施形態では、Ａは、以下の群：
の中の１つであり、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ａは、
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ａは、
であり、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい
である。上記Ａの実施形態のいくつかでは、出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；および
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する６員単環式または９員〜１０員二環式ヘテロアリール基
より選択され、ここで、該二環式ヘテロアリール基は、Ｙ１に直接連結されている６員アリールまたはヘテロアリール環を有し；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｙ１は、１個のオキソで置換されているＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよい。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｘが−Ｏ−である式ＩＩの化合物を提供する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、＝Ｏまたは＝Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた、Ｙ１が、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基である式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ２−脂肪族基である。別の実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、Ｙ１は、Ｒ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、Ｙ１は、出現するＲ４の両方が−Ｆである−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｒ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、Ｙ１は、出現するＲ４の両方が−ＣＨ３である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示はまた、上記Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせを含む。これらの組み合わせは、順に、上記他の可変要素の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され、例えば、Ｒ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく、例えば、Ａは、場合によりさらに置換されていてもよい
である。さらにさらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の群：
より選択され、ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
本開示の特定の化合物の例には、
またはそれらの薬学的に受容可能な塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体と、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態とを含む医薬組成物を提供する。
一般合成方法論
本開示の化合物は、当業者に公知の方法によって一般に調製することができる。以下のスキーム１は、本開示の化合物への一般合成経路を例示する。あるいは、通常の技量の有機化学者には容易に明らかである他の同等のスキームを使用して、以下の一般スキームによって例示されるように、分子の様々な部分を合成することができる。
ＵＤＰ誘導体のプロドラッグ
本開示は、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態のプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、本出願のプロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の一方または両方のリン酸基において、生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基（例えば、患者の体内で切断または加水分解されて、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその塩を生成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化または脱リン酸化されて、式ＩまたはＩＩの化合物を生成することができる。
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の末端リン酸基上に、２つの生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基を含む。他の実施形態では、プロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の両方のリン酸基上に、３個の生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
ｎはそれぞれ独立して０〜４であり；
出現するＲ１ａはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ａ’はそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ１ａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ１ａは、場合により置換されていてもよいフェニルである。好ましい実施形態では、ｎは０である。プロドラッグ−ＩＡのある特定の実施形態では、出現するＲ１ａの両方が同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
出現するＲ１ｂはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ１ｂのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ１ｂ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
出現するＲ１ｃはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ１ｃのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ１ｃ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
Ｒ１ｄは、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
ｎは０〜５、好ましくは０〜２、最も好ましくは０であり；
出現するＲ１ｄ’はそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＤのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＤの他の実施形態では、Ｒ１ｄは、場合により置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ｎが１または２である好ましい実施形態では、すべてのＲ１ｄ’は、Ｒ１ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
ｎは０〜４であり；
出現するＲ１ｅはそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｅは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｅは、ハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態では、ｎは１である。プロドラッグ−ＩＥのある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１ｅはメチルである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；Ｒ１ｆａおよびＲ１ｆｂはそれぞれ、独立して、−Ｈ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルより選択される基であり；好ましくは、Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）より選択される基である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆｂは、場合により置換されていてもよいフェニルである。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆ’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ１ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆ’’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ１ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、Ｒ１ｆ’’は−Ｈである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
ｎはそれぞれ独立して０〜４であり；
出現するＲ２ａはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ａ’はそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ２ａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ２ａは、場合により置換されていてもよいフェニルである。好ましい実施形態では、ｎは０である。プロドラッグ−ＩＩＡのある特定の実施形態では、出現するＲ２ａの両方が同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
出現するＲ２ｂはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ２ｂのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ２ｂ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
出現するＲ２ｃはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ２ｃのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ２ｃ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２ｄは、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
ｎは０〜５、好ましくは０〜２、最も好ましくは０であり；
出現するＲ２ｄ’はそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＤのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＤの他の実施形態では、Ｒ２ｄは、場合により置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ｎが１または２である好ましい実施形態では、すべてのＲ２ｄ’は、Ｒ２ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
ｎは０〜４であり；
出現するＲ２ｅはそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｅは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｅは、ハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態では、ｎは１である。プロドラッグ−ＩＩＥのある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２ｅはメチルである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ４でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２ｆａおよびＲ２ｆｂはそれぞれ、独立して、−Ｈ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、前記脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルより選択される基であり；好ましくは、Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）より選択される基である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆｂは、場合により置換されていてもよいフェニルである。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆ’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ２ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆ’’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ２ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、Ｒ２ｆ’’は−Ｈである。
式ＩまたはＩＩ：
の化合物について、本開示の代表的なプロドラッグには、
またはそれらの塩が含まれる。本開示のプロドラッグのいくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体と、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態のプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、上述の態様および実施形態のいずれか１つ以上が、互いにおよび／または以下に提供される実施形態もしくは特徴のいずれかと組み合わせることができることを意図する。
例示的な使用
（１）神経変性疾患／障害
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性損傷または機械的損傷などのＰ２Ｙ６受容体関連症状を患っている患者を処置するのに使用することができる。これらおよび本明細書において記載される他の症状の多くは、一定レベルの認知障害および／または認知機能のいくらかの減少もしくは喪失を特徴とする。認知機能および認知障害は、当技術分野において理解されているように使用される。例えば、認知機能は、一般に、それによって考えを認識または理解する心理過程を指す。認知機能は、知覚、思考、学習、推理、記憶、認識および判断能力のすべての面に関与する。認知障害は、一般に、思考過程の問題を伴う症状または症候を指す。これは、より高度な推理力の障害または低下、物忘れ、記憶障害、学習障害、集中力の欠如、知能の低下、および他の精神機能低下などの認知機能の低下を示す１つ以上の症候で現れ得る。
神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因し得るヒトの脳の質量および容量の減少を伴い、それらは、健常者における加齢に起因するものよりも遙かに深刻である。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞機能不全および死）のために、徐々に進行し得る。あるいは、神経変性疾患は、例えば、外傷または毒素に関連する疾患など、迅速に発症することもある。脳変性の急性発症は、何年も臨床上の発現に先立つ場合もある。神経変性疾患の例には、限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、広汎性レヴィー小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘導性ニューロパシー（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来）、糖尿病誘導性ニューロパシー、およびフリードライヒ失調症が含まれる。本開示のＰ２Ｙ６調節化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、これらの障害および下記の他の障害を処置するのに使用することができる。
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の型の脳細胞の死およびそれらの間の結合および支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症候は、最近の記憶の喪失、誤った判断、および人格変化を包含する。理論に縛られるものではないが、βアミロイドの蓄積およびその結果沈着するアミロイド斑によって、これらの脳の変化、ならびに記憶および学習障害を含む認知障害に関連する症候が、全体または一部で引き起こされる。ＰＤは、制御されない身体運動、硬直、震えおよび運動異常をもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、運動ニューロン、脳を骨格筋に連結するＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
ＨＤは、制御されない運動、知能の喪失、および情緒不安定を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス疾患およびサンドホッフ疾患は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性の神経変性を引き起こす糖脂質蓄積疾患である。
アポトーシスは、免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことが周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた、本開示のＰ２Ｙ６調節化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグで処置することができる神経学的疾患を包含する。
ニューロン喪失はまた、ヒトのクロイツフェルド−ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、およびネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。本明細書において記載されるＰ２Ｙ６調節化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、これらのプリオン病が原因のニューロン喪失を処置または予防するのに有用であり得る。
別の実施形態では本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、軸索変性症を含むいずれかの疾患または障害を処置または予防するのに使用してもよい。遠位の軸索変性症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくらかの代謝性または毒性異常から生じる一種の末梢性ニューロパシーである。それは、代謝性または毒性障害に対する神経の最も一般的な応答であり、それ自体、糖尿病、腎不全、不全症候群、例えば、栄養不良およびアルコール中毒、または毒物もしくは薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされ得る。遠位軸索変性症患者は、通常、対称的な手袋−靴下型の知覚−運動障害を呈する。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能もまた、患部において喪失または減少する。
糖尿病性ニューロパシーは、真性糖尿病に関連するニューロパシー障害である。糖尿病性ニューロパシーに関連し得る比較的一般的な症状には、第３神経麻痺、単発ニューロパシー、多発性単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、痛みを伴う多発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、および胸腹部ニューロパシーが含まれる。
末梢性ニューロパシーは、末梢神経系の神経損傷のための医学用語であり、神経疾患によって引き起こされ得るか、または全身病の副作用から引き起こされ得る。末梢性ニューロパシーの主要な原因には、発作、栄養不足、およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
例示的実施形態では、本明細書において記載されるＰ２Ｙ６調節化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、再発性ＭＳおよび単一症候性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性症状、例えば、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症候を処置または予防するのに使用してもよい。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、疾患が原因の外傷、傷害（手術的介入を含む）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を含む神経外傷を処置するのに使用してもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、外傷性脳損傷を処置するため、例えば、外傷性脳損傷を患っている被験体の認知機能を改善するのに使用することができる。理論に縛られるものではないが、外傷性脳損傷後には、観察されるβアミロイドが増加していることが多い。本開示は、βアミロイドクリアランスを増強するか、または別の形で、被験体におけるβアミロイドおよび／またはプラーク断面積を減少させるのに適切な方法を提供する。
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグはまた、様々なＰＮＳ障害を予防、処置および改善するのに有用であり得る。「末梢性ニューロパシー」という用語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経が損傷を受けている幅広い範囲の障害を包含する。末梢性ニューロパシーはまた、末梢性神経炎とも称され、多くの神経が関与する場合、多発ニューロパシーまたは多発性神経炎という用語を使用してもよい。
本明細書において記載されるＰ２Ｙ６調節化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグで処置可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ライ病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢ニューロパシー（腕神経叢の頚部および第一胸根、神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）が含まれる。
別の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、ポリグルタミン病を処置または予防するのに使用してもよい。例示的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウ・リバー症候群）、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調２型、脊髄小脳失調３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳失調６型、脊髄小脳失調７型、および脊髄小脳失調１７型が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞への血流減少に応答する損傷を予防するために、中枢神経系細胞を処置する方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重篤度は、大部分、細胞への血流減少の程度および減少存続期間に依存するであろう。いくつかの実施形態では、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を予防することができる。またさらなる実施形態では、虚血媒介性損傷、例えば、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症を予防することができる。各実施形態では、中枢神経系細胞は、脊髄細胞でもよいし、または脳細胞でもよい。
別の態様は、中枢神経系虚血症状を処置するために、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを被験体に投与することを包含する。多くの中枢神経系虚血症状は、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。
いくつかの実施形態では、虚血症状は、いずれかの型の虚血性中枢神経系損傷、例えば、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症をもたらす卒中である。卒中は、脳のいずれかの領域に影響を与え得るか、または卒中の発生をもたらすことが一般に公知の任意の病因によって引き起こされ得る。該実施形態の別の例では、卒中は脳幹卒中である。別の実施形態では、卒中は、小脳卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、塞栓性卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、出血性卒中でもよい。さらなる実施形態では、卒中は血栓性卒中である。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、中枢神経系虚血性症状後に、虚血中心部の梗塞サイズを減少させるために投与してもよい。さらに、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグはまた、中枢神経系虚血性症状後に、虚血周縁部または移行帯のサイズを減少させるために有益に投与することができる。
いくつかの実施形態では、組み合わせ薬物レジメンは、神経変性障害またはこれらの障害に関連した二次的症状を処置または予防するための薬物または化合物を含んでもよい。したがって、組み合わせ薬物レジメンは、１つ以上の本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグと、１つ以上の抗神経変性剤とを含んでもよい。
特定の実施形態では、本開示は、Ｐ２Ｙ６アゴニストを、それを必要とする被験体に投与することによって、プラーク断面積の減少、認知機能の改善、認知障害の軽減もしくは遅延、または海馬長期増強の改善の１つ以上を行うための方法を提供する。これらの方法はまた、βアミロイドクリアランスの増強、シナプス可塑性の増大、または記憶の改善もしくは回復の１つ以上に使用することができる。上述のものは、認知障害に関連する症状の１つ以上の症候を緩和（例えば、処置）するのに役立つであろう有益な結果の例示である。例示的な症状には、ＡＤ、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、ならびに他の神経疾患および神経変性疾患が含まれる。さらに、本開示は、加齢関連認知症、軽度認知障害などの軽症型認知障害に関連する症状および状況における症候を緩和すること、さらには、比較的健康な個体においてさえも正常な加齢過程の一環として通常は低下する記憶および認知機能を改善することを意図する。例示的なこのようなアゴニストまたはその塩および／もしくはプロドラッグは本明細書において記載されており、本開示は、任意のこのような化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグが、本明細書において記載される症状のいずれかの処置に使用することができることを意図する。本明細書において記載されるアゴニストの１つを使用するか、または別のアゴニストを使用するかにかかわらず、本開示は、アゴニストを薬学的に受容可能な担体中に製剤化して、任意の適切な投与経路によって投与することができることを意図する。これらの方法は、それを必要とする被験体がアルツハイマー病を有する場合に、特に使用される。当業者であれば、アルツハイマー病の確定診断は困難であり、死体検査を必要とし得ることを理解する。したがって、これとの関連では、および本開示との関連では、アルツハイマー病を有するとは、アルツハイマー病と診断されたか、またはアルツハイマー病を有すると医師が疑う被験体を指すのに使用される。しかしながら、これらの方法はまた、それを必要とする被験体が、認知障害に関連する任意の他の症状、例えば、障害がβアミロイドの増加、βアミロイドクリアランス速度の減少、および／またはアミロイド斑沈着の増加に伴うものである症状を有する場合に、特に使用される。
認知機能および認知障害は、当技術分野において周知の試験を使用して容易に評価することができる。これらの試験の成績を経時的に比較して、試験した被験体が改善しているか、またはその患者の過去の悪化速度と比べて、もしくは平均悪化速度と比較して、さらなる悪化が停止または遅延したかを決定することができる。動物研究に使用される例示的な試験は、例えば、Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｌｅｖｉｎ ＥＤ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ ＪＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（ＦＬ）：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；２００６に示されている。ヒト患者を評価するための認知機能（記憶および学習を含む）試験は、当技術分野において周知であり、ＡＤなどの認知障害を有するか、またはこれらを有すると疑われる被験体を評価およびモニタリングするのに通常使用される。健康な個体においてさえも、これらのおよび他の標準的な認知機能試験は、有益な作用を経時的に評価するのに容易に使用することができる。
（２）ダウン症候群
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグはまた、ダウン症候群（ＤＳ）の症候を予防、処置および緩和するのに有用であり得る。ダウン症候群（ＤＳ）は、第２１染色体のトリソミーを特徴とする遺伝的症状である。ＤＳは、１８６６年にＤＳの特徴を最初に説明したイギリス人医師のＤｒ．Ｊｏｈｎ Ｌａｎｇｄｏｎ Ｄｏｗｎにちなんで名付けられたものである。１９５９年になって初めて、Ｊｅｒｏｍｅ ＬｅｉｅｕｎｅおよびＰａｔｒｉｃｉａ Ｊａｃｏｂｓが独立して、原因は第２１染色体のトリソミーであることを最初に決定した。
近年では、アルツハイマー病（ＡＤ）とＤＳの間に関係があることが明らかになっている。具体的には、過剰なβアミロイド斑およびアミロイドの生成が、ＤＳおよびアルツハイマー病（ＡＤ）の両方で起こっている（Ｄｅｌａｂａｒら、（１９８７）“Ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ ｇｅｎｅ ｔｒｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｋａｒｙｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１３９０−１３９２）。理論に縛られるものではないが、ＡＤおよびダウン症候群の両方が、βアミロイド斑および認知障害の両方を特徴とするならば、プラーク断面積を減少させ、および／またはβアミロイドクリアランスを増強する方法および組成物は、ＡＤおよびダウン症候群を処置する（例えば、有益な効果を提供し、および／またはＡＤまたはダウン症候群の１つ以上の症候を軽減する）のに有用である。例示的な有益な効果には、限定されないが、認知機能の改善、認知障害の軽減、プラーク断面積の減少、βアミロイドクリアランスの増強、記憶の改善などがある。
（３）疼痛
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、疼痛を有する患者を処置するのに使用することができる。疼痛は、多数の感覚および神経機構が関与する複合的な生理学的過程である。本開示にしたがって使用されるべき化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、慢性疼痛および／または急性疼痛、特に背痛、線維筋痛症、筋膜痛などの非炎症性筋骨格痛を処置（予防および／または緩和を含む）するために、より具体的には、関連する筋肉痛覚過敏または筋肉アロディニアを軽減するために被験体に投与するのに適切である。本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグ、組成物ならびに方法によって処置することができる疼痛の種類の非限定的な例には、慢性症状、例えば線維筋痛症、筋膜痛、背痛を含む筋骨格痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）、中枢性疼痛、神経因性疼痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、***、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛；および急性疼痛、例えば傷害後の疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは顎部手術などの手術の際の痛みが含まれる。
急性疼痛は、典型的には、潜在的または実際の傷害を示す、生理的なシグナルである。慢性疼痛は、体因性（器官）のまたは心因性のものであり得る。慢性疼痛は、例えば疲労または睡眠妨害などの自律神経性徴候を伴うかまたはこれらを続発することが多い。急性疼痛は、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグで処置することができる。
体因性の痛みは、侵害受容性、炎症性または神経障害的起源によるものであり得る。侵害受容性の痛みは、典型的には組織の物理的または化学的な損傷による、体性のまたは内臓の痛みに対して感受性の神経線維の活性化に関連する。炎症性の痛みは、炎症、例えば傷害、感染または刺激を含む任意の刺激に対する、生組織の炎症性応答から生じる。神経障害的な痛みは、神経系の機能不全から生じる。神経障害的な痛みは、末梢神経系、中枢神経系（ＣＮＳ）またはその両方における、非定型の体性感覚的メカニズムによって持続するものと考えられている。本開示の一態様によれば、体因性の痛みは、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。
非炎症性の筋骨格痛は慢性的痛みの特定の一形態であり、一般に、特定の構造的または炎症的原因に遡るものではなく、一般に、古典的な免疫応答において起こるように、組織の損傷およびマクロファージの浸潤（浮腫の生成をもたらす）によっては誘発されないようである。非炎症性の筋骨格痛は、末梢および／または中枢神経系の感作に起因するものと考えられているが、この原因は、これまでのところ完全には理解されていない。これは、肉体的または精神的なストレス、十分なまたは休息を与える睡眠の欠如、あるいは冷気または湿気に対する曝露に関連することが多い。非炎症性の筋骨格痛はまた、ウイルス感染または他の感染などの全身的な疾患に関連し、またはこれら症状によって引起されるものと考えられている。非炎症性の筋骨格痛の例には、頸部および肩部の痛みおよび痙攣、腰痛、および胸部痛または大腿筋の痛みが含まれ、これらは、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。非炎症性の筋骨格痛は、全身性または局所性のものであり得る。
本開示のさらなる態様によれば、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）および筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）を処置するために、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを被験体に投与することができる。ＦＭＳおよびＭＰＳは、夫々線維筋痛症および筋膜疼痛を特徴とする医学的な症状であり、非炎症性筋骨格痛の２類型である。ＦＭＳは、生活の質の著しい悪化を伴う複雑な症候群であり、実質的な金銭上のコスト増をもたらす恐れがある。線維筋痛症は、典型的には、特定の身体領域に圧痛点（正常に見える組織の圧痛部位）をもたらし、貧弱な睡眠パターンおよび／またはストレスに富む環境に関連することが多い全身過程である。線維筋痛症の診断は、典型的には広範囲にわたる痛みの病歴（例えば、身体両側部、上部および下部、および／または脊椎の痛み）、および多数（より正確には、１８個のうちの少なくとも１１個と定義されることもある）の特定筋肉圧痛部位に圧力を適用した際の、過度の圧痛の存在に基づいている。ＦＭＳは、典型的には、骨および関節を支持および運動させる組織全体に、痛みおよび凝りを引き起こす慢性症候群である。筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）は、咀嚼筋における痙攣または痛みに関連することが多い慢性非変性非炎症性筋骨格痛症状である。筋肉またはその繊細な連結組織被覆（筋膜）内の明確な領域は、異常に分厚く、あるいは硬くなる。筋膜組織が硬くなりその弾性を失う場合、神経伝達物質が脳と身体との間でメッセージを送信および受信する能力が低下する。強い指圧を適用すると、特定の別個の筋肉領域が圧痛になり得る；これら領域は、圧痛点または発痛点と称される。ＭＰＳの症候には、筋肉の剛直化、および疼きおよび鋭いズキズキする痛みまたは該発痛点から遠い領域における刺痛および痺れ感が含まれる。該不快感は、睡眠妨害、疲労、および抑うつを引き起こす恐れがある。最も一般的な発痛点は、顎（側頭下顎領域）、頸部、背部、または臀部にある。筋膜痛は、線維筋痛症とは異なり：ＭＰＳおよびＦＭＳは、２種の別々の実在物であり、各々はその独自の病理を持つが、痛みの共通の経路として、筋肉を分け合っている。筋膜痛は、典型的により局部的または領域的（筋肉および周辺帯域組織）の痛みの過程であり、これは発痛点の圧痛に関連することが多い。筋膜痛は、ストレッチ、超音波照射、ストレッチとアイススプレイとの併合、運動および麻酔薬注射などを含む、種々の方法（場合によりその組み合わせ）によって、処置することができる。
さらなる非炎症性筋骨格痛症状は、背痛、特に腰痛であり、これらも、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することによって、この症状を処置することもできる。背痛は、急性または慢性であり得る共通する筋骨格症候である。これは、腰椎に悪影響を与える、種々の疾患および障害に起因するものであり得る。腰痛は、坐骨神経痛を伴うことが多く、後者は、坐骨神経を含み、腰部下方、臀部、および大腿背部において感じる痛みである。
組成物および投与方法
本開示の組成物および方法において使用される化合物および薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグは、好ましくは、末梢に投与された場合に、血液脳関門を容易に通過するべきであると認識されよう。しかしながら、血液脳関門を通過することができない化合物は、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、薬学的に受容可能な担体と共に製剤化される。他の実施形態では、担体は使用されない。例えば、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、単独で、または薬学的製剤（治療組成物）の構成要素として投与することができる。化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、ヒト医療における使用のために任意の便利な方法での投与のために製剤化することができる。
これらの組成物に使用され得る薬学的に受容可能な担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐プロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、化合物もしくは薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグの組成物を、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身に、または局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与することを含む。例えば、本開示の化合物もしくは薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグの治療組成物は、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかによる）または経口、口腔、舌下、経皮、鼻、もしくは非経口投与による投与のために製剤化することができる。本明細書において記載される化合物もしくは薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグの組成物は、インプラントもしくはデバイスの一部として製剤化してもよく、または徐放もしくは持続放出のために製剤化してもよい。非経口投与される場合、本開示において使用するための化合物もしくは薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグの治療組成物は、好ましくは、発熱物質を含まない生理学的に受容可能な形態である。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られ得る。
ある特定の実施形態では、非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる１つ以上の薬学的に受容可能な無菌の等張性水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または無菌の粉末（使用の直前に、無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成することができる）と組み合わせた本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含み得る。本開示の医薬組成物において用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することによって、分散液の場合必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを上記組成物中に含むことがまた所望される場合がある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む組成物は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含有する、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用した）などとして、経口で投与することができる。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む１つ以上の組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のいずれか：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物においてはまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用することを採用してもよい。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグに加えて、上記液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
当業者、例えば、医師は、本開示の組成物および方法を使用して、上記被験体を処置するための本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグの必要量を容易に決定することができる。投与レジメンは、例えば、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグの作用を修正する様々な要因、上記疾患の重症度またはステージ、投与経路、ならびに個体に特有の特徴、例えば、年齢、体重、サイズ、および認知障害の程度を考慮して、個体について決定されると理解される。
体表面積に対して正規化することは、種の間の用量を推定するのに適切な方法であることが当技術分野において周知である。ラットにおいて年齢依存性認知障害の処置に使用される投与量からヒト相当用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラットの用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般の式であるＨＥＤ＝動物の用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の重量（ｋｇ）／ヒトの重量（ｋｇ））０．３３に基づいている。同様に、マウスにおける処置に使用された投与量からＨＥＤを計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウスの用量（ｍｇ／ｋｇ）ｘ０．０８を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグまたは組成物の用量は、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（典型的なヒト被験体が７０ｋｇであると仮定すると、０．０００７〜７０００ｍｇ／日である）。
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグに加えて、本開示の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤は、本開示の方法にしたがって本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグと同時または逐次的に１つの製剤で投与することができる。
当業者であれば、本明細書において記載される組成物および方法は、取り組む用途に適切であるように適応および改変してもよいこと、ならびに本明細書において記載される組成物および方法は、他の適切な用途において用いてもよいこと、ならびにこのような他の追加および改変は本明細書の範囲から逸脱しないことを理解するであろう。例えば、本開示の化合物はまた、Ｐ２Ｙ６を刺激する（ａｇｏｎｉｚｅ）ための薬剤として有用であり、正常および異常なＰ２Ｙ６機能を研究するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用することができる。
本開示は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者であれば、議論されている特定の方法および結果が、以下の実施形態でより詳細に記載するように、本開示を例示するものに過ぎないことを容易に認識するであろう。
実施例１
化合物６のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム２は、化合物６のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物４７の合成
化合物４２（３．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、Ｙ０１（３．０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（ＥＡ）（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１で溶離）で精製して、無色の油として３．６１ｇの４７を得た。収率：９４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：化合物４８の合成
３．６１ｇの４７を１５０ｍＬの５Ｎ ＮＨ３／メタノールに溶解させ、次いで、室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、メタノールを真空下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡから再結晶化して、白色の固体として１．９４ｇの４８を得た。収率：７３％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：化合物６のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩の合成
化合物４８（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の７．２ｍＬトリメチルホスフェート溶液に、プロトンスポンジ（４６０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加し、続いて、ＰＯＣｌ３（２９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。０〜４℃で１時間撹拌した後、トリ−ｎ−ブチルアミン（１９２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をこの溶液に追加し、続いて、７．２ｍＬの０．５Ｍ トリ−ｎ−ブチルアンモニウムホスフェートのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を追加した。５分後、この混合物を冷０．５Ｍ ＴＥＡＢ水溶液（４５ｍＬ、ｐＨ７．５）に注ぎ、０℃で１０分間撹拌した。この溶液を撹拌して室温に加温し、次いで１時間静置した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、この水溶液を蒸発させ、凍結乾燥して、白色の固体を得た。白色の固体を分取ＨＰＬＣで精製して、８２．８ｍｇの化合物６のＴＥＡ塩を得た。収率：７．１％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２４Ｈ）。
工程４：化合物６のナトリウム塩の合成
イオン交換樹脂によって、８２．８ｍｇの化合物６のＴＥＡ塩をナトリウム塩に変化させて、５８．９ｍｇの化合物６のナトリウム塩を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０２（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−９．６８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，１Ｐ），−１１．００（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例２
化合物３のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム３は、化合物３のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物４９の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物４９を調製した。３．０ｇの化合物４２から２．９８ｇの化合物４９を得た。収率：７９．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：化合物５０の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４９から化合物５０を調製した。２．９８ｇの化合物４９から１．７９ｇの化合物５０を得た。収率：８２．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ）。
工程３：化合物３のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５０から化合物３のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５０から８．６ｍｇの化合物３のＴＥＡ塩を得た。収率：４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３８−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２３Ｈ）。
工程４：化合物３のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物３のＴＥＡ塩から化合物３のナトリウム塩を調製した。３１ｍｇの化合物３のＴＥＡ塩から２４．９ｍｇの化合物３のナトリウム塩を得た。収率：９９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−６．７３（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），−１０．５４（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ）。
実施例３
化合物４のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム４は、化合物４のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５１の合成
化合物４２（１．０６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｙ０３（９３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．５０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ＤＩＡＤ（１．１５９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、ＴＨＦを除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＥＡで溶離）で精製して、油として１．３７ｇの化合物５１を得た。収率：８８．８％。
工程２：化合物５２の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５１から化合物５２を調製した。１．３７ｇの化合物５１から０．８ｇの化合物５２を得た。収率：７７．４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：化合物４のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５２から化合物４のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５２から８．１ｍｇの化合物４のＴＥＡ塩を得た。収率：４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．２３−１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２０Ｈ）。
工程４：化合物４のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４のＴＥＡ塩から化合物４のナトリウム塩を調製した。８０ｍｇの化合物４のＴＥＡ塩から６４．３ｍｇの化合物４のナトリウム塩を得た。収率：９８％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−９．８８（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例４
化合物１のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム５は、化合物１のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５３の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物５３を調製した。１．１４ｇの化合物４２から化合物５３の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２：化合物５４の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５３から化合物５４を調製した。１．１４ｇの化合物５３から７００ｍｇの化合物５４を得た。収率：５９．２％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）。
工程３：化合物１のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５４から化合物１のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５４から８．６ｍｇの化合物１のＴＥＡ塩を得た。収率：５％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：化合物１のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物１のＴＥＡ塩から化合物１のナトリウム塩を調製した。３０ｍｇの化合物１のＴＥＡ塩から２８．３ｍｇの化合物１のナトリウム塩を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．０４（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−８．１３（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８６（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例５
化合物５のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム５は、化合物５のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５５の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物５５を調製した。３．０ｇの化合物４２から４．２ｇの化合物５５を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程２：化合物５６の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５５から化合物５６を調製した。４．２ｇの化合物５５から２．３６ｇの化合物５６を得た。収率：７５．６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：化合物５のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５６から化合物５のＴＥＡ塩を調製した。３００ｍｇの化合物５６から２６．３ｍｇの化合物５のＴＥＡ塩を得た。収率：５％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．００（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０Ｈ）。
工程４：化合物５のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５のＴＥＡ塩から化合物５のナトリウム塩を調製した。５５ｍｇの化合物５のＴＥＡ塩から５１．５ｍｇの化合物５のナトリウム塩を得た。収率：９９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−７．９５（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８０（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｐ）。
化合物５を調製するのに使用したものと同様の合成手順にしたがって（上記スキーム５を参照されたい）、化合物４４〜４９のナトリウム塩を調製した。これらのナトリウム塩の特性評価を以下の表１に要約する。
実施例６
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究用の材料および方法
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。
ＰＳＡＰＰマウス
ヘテロ変異体（Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）ＡＰＰ（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスをヘテロ変異体（Ａ２４６Ｅ）ＰＳ−１（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスを交配して、ヘテロＰＳＡＰＰトランスジェニックマウス（ＰＳ−１／ＡＰＰまたはＰＳＡＰＰ＋／＋マウスとも称される）を作製した（これは、ＰＳ−１ Ａ２４６Ｅ導入遺伝子およびＡＰＰ Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ導入遺伝子についてヘテロな動物を指す）。非トランスジェニック対照動物は、ＰＳＡＰＰトランスジェニック動物の繁殖で作製した同腹子（ＰＳＡＰＰ＿−／−マウスとも称される）であった。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、マウスの遺伝子型を決定した。６〜７月齢の雄性マウスおよび雌性マウスの両方を以下の実験に使用した。Ｔｕｆｔｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅならびに国家規制および国家政策にしたがって、すべての動物実験を実施した。
二光子ｉｎ ｖｉｖｏイメージング研究
本研究では、イソフルランを使用してＰＳＡＰＰマウスを麻酔し、表面の損傷を最小限に抑えるためにシン−スカル（ｔｈｉｎ−ｓｋｕｌｌ）調製を使用した。メトキシＸ０４標識でアミロイド斑を可視化し、同じイメージング領域の再局在化を容易にするためにローダミンデキストランで血漿を標識した。励起８５０ｎｍで二光子システム（Ｐｒａｉｒｉｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、スタック画像を得た。外部光電子増倍管（５２５／７０；ＤＬＣＰ ５７５；６０７／４５ｎｍ）によって、発光を検出した。
定位注射
動物を麻酔し、定位フレームで固定した。各注射では、以下の座標：ＡＰ０．２ｍｍ、ＭＬ１ｍｍ、およびＤＶ２．２ｍｍを使用して、１μｌの１０ｍＭ ＵＤＰまたは他の適切な化合物の人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（ビヒクルとして）を脳室内注射した。
組織学および免疫組織化学
マウスを４％パラホルムアルデヒドで経心臓的に灌流し、４０μｍの冠状切片を採取した。０．３％Ｈ２Ｏ２で１０分間、ブロッキング溶液で２時間、一次抗体（ウサギ抗β１−４２；ウサギ抗β１−４０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製およびウサギ抗ＣＤ４５）を含有するブロッキング溶液で４８時間（４℃）、そして、ビオチン化抗体または蛍光標識抗体を含有するブロッキング溶液で２時間（室温）、切片を連続してインキュベーションした。明視野顕微鏡または共焦点顕微鏡で切片を可視化し、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアを使用して光学密度を取得した。
恐怖条件付け試験
１日目に、合図および軽度のフットショックからなる２ペアリングパラダイム（３０秒間の音による条件付け刺激、８０ｄＢ；２秒間のショック刺激、０．５ｍＡ）を用いて、恐怖条件付け装置で合計７分間にわたって、動物を訓練した。文脈恐怖学習を評価するために、訓練２４時間後に動物を訓練文脈に戻し、凍結挙動を５分間にわたってスコア化した。ＭｏｔｏｒＭｏｎｉｔｏｒ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｋｉｎｄｅｒ）によって凍結挙動をモニタリングし、５秒毎にスコア化した。
電気生理学および長期増強（ＬＴＰ）記録
６月齢のＰＳＡＰＰマウスから、海馬スライス（厚さ３５０ｍｍ）を調製した。ベースライン反応を１０秒毎に取得し、入出力（Ｉ／Ｏ）曲線、ペアパルス変化およびＬＴＰの測定に成功した。刺激強度は、得られる最大の３０％の値を与えるレベルに設定した。高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、４回）によって、またはシータバースト刺激（ＴＢＳ、５Ｈｚで１０バースト、１５秒間隔で１０回繰り返す）によって、ＬＴＰを誘導した。
実施例７
Ｐ２Ｙ６受容体の用量依存的活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。結果を図１０（Ａ）〜（Ｋ）に示す。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。これらの実験により、化合物５はＰ２Ｙ６アゴニストであることが実証された。
実施例８
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク断面積を減少させた
プラーク断面積に対するＵＤＰの効果を評価するために、二光子顕微鏡法を使用して、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑を評価した。メトキシＸ０４を全身投与することによって、アミロイド斑を染色した。イメージングの１日前に、ＰＳＡＰＰマウスにメトキシＸ０４を注射して、アミロイド斑を標識した。イメージングの日に、同じイメージング領域の再配置を容易にするために、ローダミンデキストランで血漿を標識した。同じ画像ボリュームを確保するために、同じ開始点および終了点から画像を取得した。
４５個のプレーンを含有する蛍光スタックの最大値投影法で結果を示した。１日目におけるメトキシＸ０４標識アミロイド斑および血管障害の代表的な画像を図１（Ａ）〜（Ｃ）に示す。イメージングした直後に、動物にＡＣＳＦまたはＵＤＰを脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射し、元に戻した。４日目に、１日目に研究した同じ領域についての第２期イメージングを動物に行った。結果を図１（Ｄ）〜（Ｆ）に示す。同様の血管障害パターン（白色の矢印によって示される）が、同じイメージング領域を示していた。
全体的には、ＵＤＰ投与後４日目に、プラーク占有面積の減少が観察された。より高倍率の画像（図１（Ｃ）および（Ｆ））では、その形態および血管に対する位置に基づいて、同じ高密度コアのプラーク（矢印によって示される）を特定することができる。高密度コアのプラークは、より強くメトキシＸ０４で標識されているが、プラークサイズ（矢印によって示される）は、１日目の同じプラークのサイズと比較して減少していることが観察された。これにより、急性ＵＤＰ処置は、生きている動物においてプラークサイズを減少させたことが示唆された。プラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズを定量することによって、この効果をさらに評価した。図２（Ａ）〜（Ｅ）を参照されたい。定量分析により、急性ＵＤＰ処置は、二光子顕微鏡法によって評価した場合に、バレル皮質におけるプラーク数の１２．６％の減少（Ｐ＜０．０１）およびプラーク負荷の１７．２％の減少（Ｐ＜０．０１）をもたらしたことが示された。個々の特定したプラーク（２回目のイメージングセッションで検出されたもの）は、ＵＤＰ処置後に断面積の１８．２％の減少（Ｐ＜０．０１）を示した。
繰り返しイメージングした後、皮質および海馬におけるプラーク負荷（免疫染色されたプラークが占める領域）を評価するために、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を用いて死後免疫組織化学に供した。図３（Ａ）〜（Ｄ）を参照されたい。ＵＤＰ処置は、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、皮質および海馬におけるプラーク負荷の６０％（ｐ＜０．０５）および６２％（ｐ＜０．０１）の減少をそれぞれもたらした。β１−４２抗体による染色の定量により、皮質および海馬におけるプラーク負荷の４８％（Ｐ＜０．０１）および４７％（Ｐ＜０．０５）の減少がそれぞれ示された。図４（Ａ）〜（Ｆ）を参照されたい。ｉｎ ｖｉｖｏイメージングおよび死後染色の両方により、ＰＳＡＰＰマウスの脳におけるプラーク断面積の減少が示されたが、これは、プラーク負荷が、試験した動物において急性ＵＤＰ（例えば、Ｐ２Ｙ６アゴニスト）投与後に減少したことと一致している。
実施例９
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク断面積を減少させた
３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４とも称される）は、強力かつ選択的なＰ２Ｙ６受容体アゴニストである（ＥＣ５０＝７０ｎＭ、＞５００倍選択的）。本研究では、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体をｉｎ ｖｉｖｏで活性化した。プラーク断面積に対するこの活性化の効果も評価した。
腹腔内注射によって２、４および６日間連続して、ＰＳＢ０４７４をＰＳＡＰＰマウスに全身投与した。ある群では、評価前および６日間連続投与後に、処置を２週間中止した（６＋２週間群）。次いで、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体：β１−４０およびβ１−４２で免疫染色することによって、プラーク負荷を評価した。上述の注射スケジュールにしたがってＰＳＢ０４７４を注射した動物の皮質および海馬におけるプラーク負荷の代表的な画像を図５（Ａ）〜（Ｄ）に示す。定量データにより、４および６日間連続のＰＳＢ０４７４投与は、皮質および海馬の両方におけるβ１−４０の免疫反応性を有意に減少させたことが示された（図６（Ａ）および６（Ｂ））。一方、ＰＳＢ０４７４投与を６日間連続処置後に２週間中止した場合（６＋２週間群と表示される）、β１−４０染色は、ビヒクル対照として生理食塩水で処置したマウスで観察されたよりも低いレベルではあるが、リバウンドした；図６Ａおよび６Ｂは、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、３−フェナシル−ＵＤＰで２、４、または６日間連続して処置した後のＰＳＡＰＰマウスでは、皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）がそれぞれ減少していることを示す。図６Ｃ〜６Ｆは、異なる投与量のＰＳＢ０４７４を投与した後に得られたデータを示す。ＰＳＢ０４７４の用量を１０００倍増加しても、動物に対する有害効果が引き起こされなかったことに注目することが重要であり、これは、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストには幅広い治療域があることを示唆している。しかしながら、より高用量の１ｍｇ／ｋｇでは、本発明者らは、有効性エンドポイントの効果が小さくなることを観察したところ、これは恐らく、受容体占有の増強が、Ｐ２Ｙ６受容体をいくらか脱感作／インターナリゼーションすることにつながったためである。この結果は、Ｐ２Ｙ６の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬の両方において、プラーク負荷を有意に弱めたことを示している。
実施例１０
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能および海馬ＬＴＰを改善した
アミロイドβペプチドは、シナプス伝達に有毒であると報告されており、アミロイドタンパク質の蓄積は、ＡＤの動物モデルおよびＡＤ患者の両方で認知障害に関連している。加えて、アミロイドタンパク質の蓄積は、認知障害に関連する他の症状、例えばダウン症候群で観察されている。したがって、本発明者らは、観察されたプラーク断面積の減少が、ＡＤ患者で典型的に観察される認知記憶障害、例えば認知障害、記憶障害および長期増強（ＬＴＰ）の障害の回復にもつながるかをＰＳＡＰＰマウスで調査した。
本研究では、ＰＳＡＰＰマウス用の簡易認知アッセイとして、恐怖条件付け連合学習パラダイムを使用した。本研究により、本発明者らは、１日訓練した後２４時間以内に文脈合図恐怖学習試験を行って認知機能を調べることができた。文脈恐怖学習は、ＡＤにおける認知低下部位として関係している脳領域：海馬に依存する。恐怖条件付けのための２組のＣＳ−ＵＳの２４時間後に、文脈合図恐怖学習試験を行った。過去の研究では、ＰＳＡＰＰ動物は、恐怖条件付けのための２組の条件付け刺激の後に、選択的海馬依存性の連合学習障害を有するようであると報告されている。
本研究では、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウスは、５分間の試験時間中に、過去の研究（Ｄｉｎｅｌｅｙら、２００２）で報告されたレベルと同様の低い凍結挙動を示したことが見出された（図７（Ａ））。ＵＤＰ処置後、ＰＳＡＰＰマウスは、最初の４分間では凍結挙動の増加を示したが、最後の段階では示さなかった。総凍結率の分析（図７（Ｂ）および７（Ｃ））により、急性ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスは、ＡＣＳＦで処置した動物（１８％±３％）と比較して有意に高い凍結挙動（４９％±５％）を示したことが示された。このデータにより、急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて、文脈恐怖学習障害を回復したことが示唆された。
恐怖条件付け試験では、マウスは、２４時間前に受けた嫌悪ショックの適用の記憶を有する場合に凍結挙動を示す。マウスは、適切な環境に置かれると、さらなるショックを受けると予想するので、「凍結」してそれらの環境を探索しない。したがって、それらが凍結を示す時間割合が大きくなることは、それらの過去の経験の記憶が良好であり、したがって記憶の改善を示す。これは、未処置マウスで観察された認知障害の軽減を表す。
積み重ねられた証拠により、自然に分泌されたかまたはアルツハイマー脳から単離されたアミロイドペプチドは、シナプス可塑性、特に海馬長期増強を障害することが示されている（Ｗａｌｓｈら、２００２）。したがって、本発明者らは、ＰＡＳＰＰマウスにおいてＬＴＰの記録をさらに実施し、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性プラーククリアランスがシナプス可塑性に影響を与えるかを調査した。本研究では、高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、高齢ＰＳＡＰＰマウスの海馬ＣＡ１領域においてＬＴＰを誘導することに成功した。最初に、ＰＳＡＰＰマウスでは、ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰは、同腹子と比較して低下したことが観察された（図８（Ａ））。この結果により、Ａβのシナプス毒性についての過去の報告が裏付けられた。急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおけるこのＬＴＰ障害を回復し、ＬＴＰは、ＡＣＳＦを注射したマウスと比較して有意に増加した（図８（Ｂ））。最後１５分間の増強作用の分析により、ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスでは、興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）が有意に増加していることが示され、これは、ＰＳＡＰＰ同腹子のレベルと同程度である（図８（Ｃ））。これらのデータは、Ｐ２Ｙ６の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスにおいてＬＴＰ障害を回復するという結論を支持しており、これは、Ｐ２Ｙ６受容体によって媒介される認知力の改善と一致している。
実施例１１
ＰＳＢ０４７４の慢性注射によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善した
急性ＵＤＰ処置と同様に、Ｐ２Ｙ６アゴニスト３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）の慢性注射は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図９（Ａ）〜（Ｃ））。本研究では、ＰＳＢ０４７４を２つの異なる用量で投与したところ、これらの両方が、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能を改善する有益な効果を示した。
実施例１２
化合物５によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善し、ＰＳＡＰＰマウスのプラーク断面積を減少させた
本研究では、化合物５を、６〜７月齢のＰＳＡＰＰおよびＷＴマウスに、２つの異なる用量（すなわち、１ｕｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物５（１％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中））で、７日間連続して毎日腹腔内注射した。急性ＵＤＰまたはＰＳＢ０４７４処置後に観察された結果と一致して、化合物５による処置は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図１１）。図１１は、ビヒクル対照または化合物５による処置後の、恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。図１１は、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウスの文脈恐怖条件付け試験を使用した実験結果を示す（グラフ中央の黒色のバー）。これらのマウスは、年齢適合野生型動物（白色のバー）と比較して有意に低下した凍結率を示した；これは、ＰＳＡＰＰマウスにおける記憶障害および認知障害を示す。試験前に化合物５を投与すると、凍結挙動（グラフ右側の斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善された。実際、認知機能および記憶を示すこの挙動は、野生型動物で観察されたものと同等のレベルに回復した。この結果は、化合物５が、記憶および／または学習を改善することなどによって、これらのマウスにおいて認知機能を改善した（認知障害を軽減した）という結論と一致している。
化合物５による処置はまた、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク断面積を減少させることが見出された（図１２（Ａ）〜（Ｃ））。図１２は、アミロイドβ特異的抗体β１−４２を使用してアッセイした場合の、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。図１２Ａは、化合物５による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｂは、化合物５による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｃは、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。
プラーク負荷を示すこれらのグラフを作成するために、マウスを安楽死させ、脳切片を切断し、Ａβ４２に対する抗体を使用して、Ａβプラークを明らかにした。画像をデジタル取得し、プラークがバックグラウンドから離れるように、アルゴリズムを画像に閾値適用した。次いで、プラークが占める視野面積率（％）をアルゴリズムによって計算した。

Claims (24)

  1. 式Ｉ：

    の化合物またはその塩であって、式中、
    Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０二環式芳香族環であり、ここで、Ａは、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよく；
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され；
    Ｙは、独立してかつ場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
    Ｒ１は、
    −Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ、
    ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を場合により形成してもよく、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合されていてもよく；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ場合により１個以上のＲ７で置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    −Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、
    ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される、
    化合物またはその塩。
  2. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、以下の群：

    より選択され、
    ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが、

    であり、
    ここで、Ａは、場合により１個以上のＲ７でさらに置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. （ｉ）Ｒ１が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３であるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１が−Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. （ｉ）Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであるか、あるいは（ｉｉ）Ｚが＝Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. （ｉ）Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓであるか、あるいは（ｉｉ）Ｗが＝Ｏである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｙが、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ１−脂肪族基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｙが−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
  11. （ｉ）Ｙが、場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいＣ２−脂肪族基であるか、あるいは（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であって、出現するＲ４がそれぞれ、ハロゲンから独立して選択されるか、あるいは（ｉｖ）Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であって、出現するＲ４がそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であって、出現するＲ４の両方が−Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であって、出現するＲ４の両方が−ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  14. （ｉ）Ｒ２が−ＯＲ５であるか、または（ｉｉ）Ｒ２が−ＯＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. （ｉ）Ｒ３が−ＯＲ５であるか、または（ｉｉ）Ｒ３が−ＯＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下：




    およびそれらの薬学的に受容可能な塩より選択される化合物。
  17. 構造

    の化合物。
  18. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  19. 神経変性障害、外傷性脳損傷、疼痛、またはダウン症候群（ＤＳ）の処置を必要とする被験体における、神経変性障害、外傷性脳損傷、疼痛、またはダウン症候群（ＤＳ）の処置において使用するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  20. 前記組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、多発性硬化症および脳血管障害より選択される神経変性障害の処置において使用するためのものである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記組成物が、筋骨格痛、線維筋痛症、筋膜痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ、中枢性疼痛、神経因性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、***、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは手術による痛みより選択される疼痛の処置において使用するためのものである、請求項１９に記載の組成物。
  22. 前記組成物が、局所剤形、肺剤形、局所内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔｏｐｉｃａｌ）剤形、皮内剤形、静脈内剤形、皮下剤形、鼻腔内剤形、表皮剤形、眼剤形、口腔剤形、脳室内剤形および髄腔内剤形からなる群より選択される剤形の一部として使用するためのものである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 認知機能の改善、認知障害の軽減または遅延、海馬長期増強の改善、あるいはβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体における、認知機能を改善する、認知障害を軽減または遅延する、海馬長期増強を改善する、あるいはβアミロイドクリアランス速度を増強するのに使用するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含み、前記被験体がアルツハイマー病を有する、組成物。
  24. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強するのに使用するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含み、前記被験体が外傷性脳損傷またはダウン症候群を有する、組成物。
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