JP6158194B2

JP6158194B2 - Quinone-based nitric oxide donor compound

Info

Publication number: JP6158194B2
Application number: JP2014536291A
Authority: JP
Inventors: ガエルロンズィン、; ラウラストロニ、; フランチェスカベネディニ、
Original assignee: ニコックスサイエンスアイルランド
Priority date: 2011-10-24
Filing date: 2012-10-23
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2032-10-23
Also published as: CN103739499A; US20140342998A1; HK1197054A1; CA2839390A1; JP2014530843A; EP2707354B1; CN103739499B; US9061962B2; EP2707354A1; ES2542702T3; CN103687843B; EP2722326A1; CN103687843A; WO2013060673A1; CA2839390C

Description

本発明は、一酸化窒素供与化合物、それらの製造方法、及び血管疾患の治療における、特に、ＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態の治療におけるそれらの使用に関する。 The present invention relates to nitric oxide donating compounds, methods for their preparation, and their use in the treatment of vascular diseases, particularly in the treatment of pathological conditions in which deficiency of NO plays an important role in their pathogenesis.

ＮＯは、多くの多様な臓器機能の調節に複数の生理的役割を果たし、ＮＯ経路における欠陥は、多くの異なる病理学的状態の発現を招くことが知られている。これらの障害は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心不全、肺高血圧症、脳卒中、インポテンス、糖尿病の血管合併症、消化管潰瘍、喘息、及び他の中枢及び末梢神経系障害が挙げられる。 NO plays multiple physiological roles in the regulation of many diverse organ functions, and defects in the NO pathway are known to lead to the development of many different pathological conditions. These disorders include hypertension, atherosclerosis, coronary artery disease, heart failure, pulmonary hypertension, stroke, impotence, diabetic vascular complications, gastrointestinal ulcers, asthma, and other central and peripheral nervous system disorders .

有機ニトレート（硝酸のエステル）は、循環器系の機能障害、好ましくは心血管及び冠動脈機能障害の治療のための医薬物質を証明している。それらは、負荷前および負荷後における還元を介して心臓を緩和し、冠動脈拡張を介して心臓への酸素供給を改善することの両方によって、それらの効果を示す。 Organic nitrates (esters of nitric acid) have proven medicinal substances for the treatment of cardiovascular dysfunction, preferably cardiovascular and coronary artery dysfunction. They show their effects both by relaxing the heart through reduction before and after loading and improving oxygen supply to the heart through coronary artery dilation.

しかしながら、グリセロール三硝酸エステル、イソソルビド二硝酸エステルまたはイソソルビド５−硝酸エステルなどの、治療に用いられる古典的な有機ニトレート類は、高用量及び短時間内での連続的な摂取において、効果の明確な減衰、いわゆる、ニトレート耐性やタキフィラキシーを示すことが分かっている。 However, classical organic nitrates used for therapy, such as glycerol trinitrate, isosorbide dinitrate or isosorbide 5-nitrate, are clearly effective at high doses and continuous ingestion within a short time. It has been found that it exhibits attenuation, so-called nitrate tolerance and tachyphylaxis.

ニトレート耐性は、薬物血漿濃度の上昇にもかかわらず、以前の治療レベルに対する血管感度の低下の反映が明らかになる。これは、投薬スケジュール中に、ニトレート非投与期間を含めることで、防止または低減が可能である。 Nitrate resistance reveals a decrease in vascular sensitivity to previous treatment levels, despite an increase in drug plasma concentration. This can be prevented or reduced by including a non-nitrate administration period in the dosing schedule.

ニトレート耐性の個体は、血漿ニトレート濃度を下げるたびに強化された血管収縮、いわゆるリバウンド効果を受けやすい。これは、カテコールアミン及びアンジオテンシンＩＩなどの血管収縮物質の循環数に対する感受性の増加によって反映される。リバウンド効果は、臨床的に、現在認識されているよりも重要かもしれない。証拠は、断続ニトレートパッチ療法でさえ、パッチオフ期間中に血管収縮薬感受性の増加をもたらすことを示唆している[Munzel T, Mollnau H, Hartmann M, et al. Effects of a nitrate-free interval on tolerance, vasoconstrictor sensitivity and vascular superoxide production. J Am Coll Cardiol. 2000; 36:628-634]。 Individuals resistant to nitrate are susceptible to enhanced vasoconstriction, the so-called rebound effect, each time the plasma nitrate concentration is lowered. This is reflected by the increased sensitivity of vasoconstrictors such as catecholamines and angiotensin II to the circulating number. The rebound effect may be clinically more important than currently recognized. Evidence suggests that even intermittent nitrate patch therapy results in increased vasoconstrictor sensitivity during the patch-off period [Munzel T, Mollnau H, Hartmann M, et al. Effects of a nitrate-free interval on tolerance, vasoconstrictor sensitivity and vascular superoxide production. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 628-634].

有機ニトレート類はまた、頭痛、低血圧、フラッシュ及び吐き気を含む不快で重大な副作用を引き起こす。頭痛は最も顕著な副作用であり、脳血管拡張によって引き起こされる。 Organic nitrates also cause unpleasant and serious side effects including headache, hypotension, flushing and nausea. Headache is the most prominent side effect and is caused by cerebral vasodilation.

ニトレート耐性及び他の副作用は、ニトレートの臨床使用と有効性を制限している。 Nitrate tolerance and other side effects limit the clinical use and effectiveness of nitrates.

従って、ＮＯの持続放出を生成することができ、任意のニトレート耐性を生じさせない、一酸化窒素供与体化合物が必要とされている。 Thus, there is a need for a nitric oxide donor compound that can produce a sustained release of NO and does not produce any nitrate tolerance.

ニトロ化有機化合物の耐性を低減する一つの方法は、分子内にチオール基を導入すること、例えば硫黄含有アミノ酸を使用することからなることが知られている。つまり、欧州特許第０３６２５７５号及び欧州特許第０４５１７６０号は、スルフィドリル基を含み、ニトレート耐性を防止または既に発生したニトレート耐性を低下させる化合物を規定している。 One way to reduce the resistance of nitrated organic compounds is known to consist of introducing thiol groups into the molecule, for example using sulfur-containing amino acids. In other words, EP 0362575 and EP 0451760 define compounds that contain a sulfhydryl group to prevent nitrate resistance or reduce already generated nitrate resistance.

特許出願ＷＯ−Ａ−９２／０４３３７は、血管拡張作用と低減されたニトレート耐性を有するチアゾリジン環の有機ニトロ化誘導体を記載している。 Patent application WO-A-92 / 04337 describes organic nitrated derivatives of thiazolidine rings with vasodilatory action and reduced nitrate tolerance.

米国特許第５，５９１，７５８号は、非常に変化しやすい構造であり、低減された耐性を示す、膨大な量の様々なニトロ化有機血管拡張化合物を開示している。 US Pat. No. 5,591,758 discloses a vast amount of various nitrated organic vasodilator compounds that are highly variable structures and exhibit reduced tolerance.

欧州特許第１１２０４１９号は、遊離ヒドロキシル基がカルボン酸またはチオカルボン酸のいずれかとエステル化し、前記エステル基が硝酸基に対してトランス位にあることを特徴とするイソソルビド・一硝酸エステルを記載している。
英国特許出願第ＧＢ２３４９３９５Ａは、抗酸化物質である硝酸エステル又はニトリルエステルの、内皮機能不全、特に心臓病に関係する症状の治療において、血管拡張剤としての使用を開示している。開示された化合物は、スーパーオキシド・スカベンジャーと硝酸又は亜硝酸基とを含み、その２つの部分は、生理学的条件下で、分子の分解を減らすために安定に結合している。この安定な結合により、有害な種のさらなる製造における、活性酸素種を介したＮＯ消費を防ぐことができる、抗酸化物質スカベンジャーの活性を増加させる。 EP 1120419 describes an isosorbide mononitrate characterized in that the free hydroxyl group is esterified with either a carboxylic acid or a thiocarboxylic acid and the ester group is in the trans position relative to the nitrate group. .
British patent application GB 2349395A discloses the use of antioxidants nitrate or nitrile esters as vasodilators in the treatment of conditions related to endothelial dysfunction, particularly heart disease. The disclosed compounds contain a superoxide scavenger and a nitric acid or nitrite group, the two parts of which are stably bound under physiological conditions to reduce molecular degradation. This stable binding increases the activity of antioxidant scavengers, which can prevent NO consumption via reactive oxygen species in the further production of harmful species.

公開された研究は、抗酸化物質との併用治療が、様々な実験モデルにおいて有機ニトレートに血管系の感受性を保持していることを開示している。しかしながら、臨床診療における抗酸化物質の使用は、抗酸化剤の経口投与が、抗酸化物質の低い生物学的利用能及びその結果として有効性の欠如をもたらすという事実によって制限されている。 Published studies disclose that combination therapy with antioxidants retains vasculature sensitivity to organic nitrates in various experimental models. However, the use of antioxidants in clinical practice is limited by the fact that oral administration of antioxidants results in the low bioavailability of antioxidants and the resulting lack of effectiveness.

欧州特許第０３６２５７５号European Patent No. 0362575 欧州特許第０４５１７６０号European Patent No. 0451760 ＷＯ−Ａ−９２／０４３３７WO-A-92 / 04337 米国特許第５，５９１，７５８号US Pat. No. 5,591,758 欧州特許第１１２０４１９号EP 1120419

J Am Coll Cardiol. 2000; 36:628-634J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 628-634

本発明は、背景技術に記載の一酸化窒素供与体のそれよりも、有意に劣る耐性及び長い作用持続時間の点でより良好な薬理学的活性を有する一酸化窒素供与体を提供する。 The present invention provides nitric oxide donors having better pharmacological activity in terms of significantly less tolerance and longer duration of action than that of the nitric oxide donors described in the background art.

本発明はまた、肺高血圧症の予防及び／又は治療、血管障害を含む循環系の機能障害の治療及び／又は予防、好ましくは肺動脈高血圧症、鎌状赤血球症、全身性硬化症、強皮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィー、移植心冠動脈病変、酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病状、及び／又は局所貧血及び／又は虚血−再灌流による組織の損傷、眼疾患、緑内障及び高眼圧症の予防及び／又は治療のための一酸化窒素供与体の使用を包含する。 The present invention also provides prevention and / or treatment of pulmonary hypertension, treatment and / or prevention of circulatory system dysfunction including vascular disorders, preferably pulmonary arterial hypertension, sickle cell disease, systemic sclerosis, scleroderma Muscular dystrophies such as Duchenne muscular dystrophy and Becker muscular dystrophy, transplanted coronary artery lesions, pathologies where oxidative stress plays an important role in their pathogenesis, and / or tissue damage due to local anemia and / or ischemia-reperfusion, eye Includes the use of nitric oxide donors for the prevention and / or treatment of diseases, glaucoma and ocular hypertension.

本発明は、式（Ｉ）の化合物 The present invention relates to a compound of formula (I)

またはその立体異性体に関する。ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ，メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
Ｑは以下の群： Or a stereoisomer thereof. here,
R ₁ is selected from H, methyl group, methoxy group;
R ₃ is selected from H, methyl group, methoxy group;
Or R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—;
R ₂ is H, a methyl group;
n is an integer from 0 to 10; preferably, n is an integer from 0 to 6;
Q is the following group:

から選択され、ここで、
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。 Where
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is an integer from 0 to 1;
X is O, S or —CHONO ₂ , provided that when X is —CHONO ₂ , m is 0.

本発明の一実施形態において、前記化合物は式（Ｉａ）を有する： In one embodiment of the invention, the compound has the formula (Ia):

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。 here,
R ₁ is selected from H, methyl group, methoxy group;
R ₃ is selected from H, methyl group, methoxy group;
Or R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—;
R ₂ is H, a methyl group;
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is an integer from 0 to 1;
X is O, S or —CHONO ₂ , provided that when X is —CHONO ₂ , m is 0.

本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉａ）を有する： In another embodiment of the invention the compound has the formula (Ia):

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。 here,
R ₁ is selected from H, methyl group, methoxy group;
R ₃ is selected from H, methyl group, methoxy group;
Or R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—;
R ₂ is H, a methyl group;
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is 0.

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏである。 here,
R ₁ is selected from H, methyl group, methoxy group;
R ₃ is selected from H, methyl group, methoxy group;
Or R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—;
R ₂ is H, a methyl group;
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is 1;
X is O.

本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する： In another embodiment of the invention the compound has the formula (Ib) or (Ic):

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。 here,
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is an integer from 0 to 1;
X is O, S or —CHONO ₂ , provided that when X is —CHONO ₂ , m is 0.

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。 here,
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is 0.

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。 here,
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is 1 and X is O or S.

本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する： In another embodiment of the invention the compound has the formula (Id) or (Ie):

本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｆ）を有する： In another embodiment of the invention the compound has the formula (If):

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。 here,
n is an integer from 0 to 10; preferably n is an integer from 0 to 6;
m is an integer from 0 to 6; preferably m is an integer from 0 to 3;
p is 1;
X is O, S or —CHONO ₂ , provided that when X is —CHONO ₂ , m is 0.

本発明の別の実施形態において、前記化合物またはその立体異性体は式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）を有する： In another embodiment of the invention the compound or stereoisomer thereof has the formula (Ig) or (Ih):

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数である。 here,
n is an integer of 0 to 10; preferably n is an integer of 0 to 6.

本発明の別の実施形態において、前記化合物またはその立体異性体は式（Ｉｉ）、（Ｉｌ）又は（Ｉｍ）を有する： In another embodiment of the invention the compound or stereoisomer thereof has the formula (Ii), (Il) or (Im):

本発明の別の実施形態は、下記群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) selected from the following group:

実施した試験は、式（Ｉ）の化合物群が、イソソルビド一硝酸エステルと同等の血管拡張活性を示すことを実証した。さらに、それら化合物群はイソソルビド一硝酸エステルで観察されるものに比べて著しく劣る耐性及び／または副作用が現れる。従って、本発明の化合物群は、ＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態の治療のための血管拡張作用を有する薬物として使用することができる。 The tests performed demonstrated that the group of compounds of formula (I) show vasodilator activity comparable to isosorbide mononitrate. In addition, these compounds exhibit resistance and / or side effects that are significantly inferior to those observed with isosorbide mononitrate. Thus, the compounds of the present invention can be used as vasodilatory drugs for the treatment of pathological conditions in which deficiency of NO plays an important role in their pathogenesis.

さらに、式（Ｉ）の化合物群はまた、肺高血圧症の予防及び／又は治療、血管障害、好ましくは肺動脈高血圧症を含む循環系の機能不全、鎌状赤血球症、全身性硬化症、強皮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィー、心臓同種移植片脈管障害、酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態、局所貧血及び／又は虚血−再灌流による組織損傷、眼疾患、緑内障及び高眼圧症の予防及び／または治療に使用することができる。 Furthermore, the compounds of the formula (I) are also used for the prevention and / or treatment of pulmonary hypertension, vascular disorders, preferably circulatory dysfunction including pulmonary arterial hypertension, sickle cell disease, systemic sclerosis, scleroderma , Muscular dystrophy such as Duchenne muscular dystrophy and Becker muscular dystrophy, cardiac allograft vasculopathy, pathological conditions in which oxidative stress plays an important role in their pathogenesis, local anemia and / or ischemia-reperfusion tissue It can be used for the prevention and / or treatment of injuries, eye diseases, glaucoma and ocular hypertension.

医薬組成物は、様々な経路で投与することができる。例えば、それらは、錠剤、カプセル剤、シロップ及び懸濁液等の薬学的調剤の形態で経口的に、溶液または乳液などの形態で非経口的に投与することができる。それらはまた、例えば、パッチ又は包帯の使用により経皮的に、クリーム、ポマード、バルサムの形で局所的に、および、例えばパッチ又は包帯の使用により経皮的に投与することができる。製剤は、生理学的に許容される担体、賦形剤、活性化剤、キレート剤、安定化剤などを含んでいてもよい。注射剤の場合、生理学的に許容される緩衝剤、可溶化剤、または等張化剤が組み込まれてもよい。 The pharmaceutical composition can be administered by various routes. For example, they can be administered orally in the form of pharmaceutical preparations such as tablets, capsules, syrups and suspensions, or parenterally in the form of solutions or emulsions. They can also be administered transdermally, for example, by use of a patch or bandage, topically in the form of a cream, pomade, balsam, and transdermally, for example, by use of a patch or bandage. The formulation may contain physiologically acceptable carriers, excipients, activators, chelating agents, stabilizers and the like. In the case of injections, physiologically acceptable buffers, solubilizers, or isotonic agents may be incorporated.

本発明に係る医薬組成物は、さらに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、例えば、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ又はアニストレプラーゼなどの血栓溶解剤を含んでもよい。 The pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), a steroid drug, for example, a thrombolytic agent such as urokinase-type plasminogen activator, streptokinase, alteplase or anistreplase.

あるいは、本発明に係る医薬組成物は、さらに、脂質降下薬、好ましくはシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、エプタスタチン、リフィブロール、アシフラン、アシテマート、グルニケート又はロスバスタチンを含んでもよい。 Alternatively, the pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise a lipid-lowering drug, preferably simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, eptastatin, rifibrol, acifuran, acimate, glucinate or rosuvastatin.

本発明はまた、αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて、式（Ｉ）の一酸化窒素供与体を含む組成物にも関する。 The present invention also provides one or more selected from the group consisting of α-adrenergic agonists, β-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandin analogs, non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroidal anti-inflammatory drugs. It also relates to a composition comprising a nitric oxide donor of formula (I) in combination with a further active ingredient of

適切なαアドレナリン作動性アゴニストの例としては、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである、
適切なβ遮断薬の例としては、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである、
適切な炭酸脱水酵素阻害剤の例としては、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである、
適切なプロスタグランジン類似体の例としては、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン及びタフルプロストである、
非ステロイド性抗炎症薬の例としては、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである、
ステロイド性抗炎症薬の例としては、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、プレドニゾロンである。 Examples of suitable alpha adrenergic agonists are brimonidine, apraclonidine, clonidine,
Examples of suitable beta blockers are timolol, carteolol, betaxolol, levobnolol,
Examples of suitable carbonic anhydrase inhibitors are dorzolamide, acetazolamide, brinzolamide, dorzolamide, dichlorophenamide, metazolamide,
Examples of suitable prostaglandin analogs are bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostone and tafluprost.
Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs are bromfenac, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen,
Examples of steroidal anti-inflammatory drugs are dexamethasone, fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, budesonide, prednisolone.

一日あたりの用量は、特定の症状、年齢、患者の体重、投与の特定方法などに応じて変化させることができ、成人の一日当たりの通常用量は０．１〜１０００ｍｇの間であり、１回投与のみまたは一日に数回に分けて投与することができる。 The daily dose can vary depending on the specific symptoms, age, patient weight, specific method of administration, etc., and the usual daily dose for adults is between 0.1 and 1000 mg. It can be administered only once or divided into several times a day.

一般的な合成
１．式（Ｉ） General synthesis Formula (I)

〔ここで、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基 [Wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is a group of formula (II)

（ここで、ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、化合物（Ｖ）をニトロ化することによって合成することができる。 (Wherein p is 0 and m is as defined above) can be synthesized by nitrating compound (V).

（ここで、Ｙはハロゲン原子であるか、またはＹは−ＯＨである。）
Ｙがハロゲン原子であるとき、ニトロ化剤は、例えば、文献で知られているように、アセトニトリル中のＡｇＮＯ_３であってもよい。 (Where Y is a halogen atom or Y is —OH).
When Y is a halogen atom, the nitrating agent may be, for example, AgNO ₃ in acetonitrile, as is known in the literature.

ＹがＯＨである場合、化合物（Ｖ）は、例えば、ピリジン、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下で、ニトロ化剤として、無水酢酸とＨＮＯ_３の混合物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と硝酸テトラアルキルアンモニウムの混合物を用いてニトロ化することができる。あるいは、ヒドロキシル基は、はじめに対応するメシル基又はトシル基又はトリフラート基に変換され、次いで、公知の方法で硝酸テトラアルキルアンモニウムと硝酸ナトリウムなどの適当なニトロ化剤を用いてニトロ化される。 When Y is OH, the compound (V) can be prepared from acetic anhydride and HNO as a nitrating agent in the presence of a base such as pyridine, lutidine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine. Nitration with a mixture of ₃ or a mixture of trifluoromethanesulfonic anhydride and tetraalkylammonium nitrate. Alternatively, the hydroxyl group is first converted to the corresponding mesyl or tosyl group or triflate group, and then nitrated using a suitable nitrating agent such as tetraalkylammonium nitrate and sodium nitrate in a known manner.

式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記定義である）は文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法で製造される。 Compounds of formula (V) (wherein Y, n, m, R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above) are either known in the literature or literature (Duveau DY Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).

１．１あるいは、式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基 1.1 Alternatively, formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is a group of formula (II)

（ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ_１及びＲ_３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に記載されるように、下記化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）のカルボン酸ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２ＯＮＯ_２を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ_３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。 (Where p is 0 and m is as defined above) is a compound by Breyer, S. and colleagues, Chem Med Chem, 2009, 4 (5), 761-768, or Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441 by Duveau DY et al., Or when two groups R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH— by Kayashima, Tomoko et al. Bioor & Med Chemistry 2010, 18 ( 10), as described in 6305-6309, a carboxylic acid HOOC- _(CH ₂₎ of the following compound (VI) and formula _{_{(VII) n - (CH 2}} ) m -CH 2 ONO ₂ can be prepared by reacting peroxydisulfate, such as an ammonium salt or potassium salt, under reflux in the presence of AgNO ₃ in a suitable solvent such as acetonitrile or acetonitrile / water.

化合物（ＶＩＩ）は、文献公知であるか、又はそれらは、公知の反応による、相当する式（ＶＩＩａ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２ＯＨのヒドロキシ酸又は式（ＶＩＩｂ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２−Ｈａｌのハロゲン酸のニトロ化反応によって得ることができる。化合物（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）は、市販されているか、または公知の方法から製造される。 Compounds (VII) are either known from the literature or they are represented by the known reaction according to the corresponding formula (VIIa) HOOC— (CH ₂ ) _n — (CH ₂ ) _m —CH ₂ OH hydroxy acid or formula ( VIIb) HOOC— (CH ₂ ) _n — (CH ₂ ) _m —CH ₂ —Hal can be obtained by nitration reaction of halogen acid. Compounds (VIIa) and (VIIb) are commercially available or are prepared from known methods.

Ｒ_２がＨ又はメチル基であり、Ｒ_１及びＲ_３がメトキシ又はＲ_１及びＲ_３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成している化合物（ＶＩ）は市販されている。 Compound (VI) in which R ₂ is H or a methyl group, R ₁ and R ₃ are methoxy or R ₁ and R ₃ are combined to form —CH═CH—CH═CH— is commercially available Yes.

Ｒ_１とＲ_２及びＲ_３がメチル基である化合物（ＶＩ）は文献公知であり、そして、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441の例２を参照されたい）。 Compound (VI) in which R ₁ and R ₂ and R ₃ are methyl groups is known in the literature and can be prepared from commercially available compounds (eg, Duveau DY Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441). See Example 2).

Ｒ_２がメチル基であり、Ｒ_１及びＲ_３が異なってメチル基であるかメトキシ基である化合物（ＶＩ）は、文献公知であり、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照されたい）。 Compound (VI) in which R ₂ is a methyl group and R ₁ and R ₃ are different from each other and is a methyl group or a methoxy group is known in the literature and can be produced from a commercially available compound (for example, Duveau DY Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).

２．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基 2. A compound of formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is a group of formula (II)

（ｐが１であり、ＸがＯである）を示す〕は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、化合物（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）Ｈａｌ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＮＯ_２のハロゲン−アルキル−ニトレートと、以下のスキーム (Wherein p is 1 and X is O) represents compound (VIII) of formula (IX) Hal- (CH ₂ ) _m -ONO ₂ as known in the literature for the Williamson reaction. Halogen-alkyl-nitrate and the following scheme

に示すように、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで合成できる。 As shown in the above, it can be synthesized by reacting at a temperature of 25 to 100 ° C. in a suitable solvent such as acetonitrile, toluene and DMF in the presence of a base.

［Ｙが−ＯＨである化合物（Ｖ）に関して上述したように、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる］。 [Compound (VIII) can be prepared as described above for compound (V) where Y is —OH].

２．１あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により製造することができる。 2.1 Alternatively, compounds of formula (I) can be prepared by the following procedure.

化合物（Ｉ）は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ＰＧがジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルまたは他のシリル誘導体基、トリチル基又はベンジル基などのヒドロキシル保護基である式（Ｘ）の保護されたハロゲン−アルキル−アルコールとを、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで製造することができる。得られたキノン誘導体（ＸＩ）は、文献公知の方法で脱保護し、ニトロ化によって、式（Ｉ）の化合物に変換される。 Compound (I) is a compound of formula (VIII) and a hydroxyl protecting group such as dimethyl-tert-butylsilyl or other silyl derivative group, trityl group or benzyl group as known in the literature for the Williamson reaction. Can be produced by reacting the protected halogen-alkyl-alcohol of formula (X) with an appropriate solvent such as acetonitrile, toluene or DMF in the presence of a base at a temperature of 25 to 100 ° C. it can. The obtained quinone derivative (XI) is deprotected by a method known in the literature and converted into a compound of formula (I) by nitration.

一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載される方法から製造される。 Compounds of general formula (VIII) are known from the literature or are prepared from methods described in the literature (Duveau D.Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).

３．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基 3. A compound of formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is a group of formula (II)

（ｍが０であり、ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である）を示す〕は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ_１及びＲ_３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に単純カルボン酸について記載されるように、化合物（ＶＩ）を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ_３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。 (Where m is 0, p is 1 and X is —CHONO ₂ )], Chem Med Chem, 2009, 4 (5), 761-768, by Breyer, S. and colleagues. Or Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441 by Duveau DY et al., Or when R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—, Kayashima, Tomoko et al. As described for simple carboxylic acids in Bioor & Med Chemistry 2010, 18 (10), 6305-6309 by peroxydisulfate, eg ammonium or potassium salt, and acetonitrile or acetonitrile / water. In the presence of AgNO ₃ in a suitable solvent such as

化合物（ＸＶ）は、文献公知であるか、またそれらは、例えば、直接Ｉ_２とＡｇＮＯ_３でニトロ化するなどの公知の反応によって、式（ＸＶＩ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ_２の相当する不飽和酸のニトロ化反応により、又ははじめに式（ＸＶＩ）の不飽和酸をジオール（ＸＶＩＩ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨに変換し、次いで、ＨＮＯ_３と無水酢酸でニトロ化することによって製造することができる。 Compounds (XV) are known in the literature or they are of the formula (XVI) HOOC— (CH ₂ ) _n —CH═CH by known reactions such as, for example, nitration directly with I ₂ and AgNO _3. the nitration reaction of ₂ of the corresponding unsaturated acids, or initially converted to an unsaturated acid of the formula (XVI) diol _(XVII) HOOC- (CH ₂₎ a n _-CHOH-CH 2 OH, then the HNO ₃ It can be prepared by nitration with acetic anhydride.

４．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基 4). A compound of formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is a group of formula (II)

（ｐが１であり、ＸがＳである）〕は、以下のスキーム (P is 1 and X is S)] is the following scheme

（ここで、Ｚはハロゲン原子又は−Ｏ−メシル基又は−Ｏ−トシル基であり、ＰＧ１は、例えば、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基または他のシリル誘導体基又はトリチル基のようなヒドロキシル保護基である。）に示すように製造することができる。 (Wherein Z is a halogen atom, -O-mesyl group or -O-tosyl group, and PG1 is a hydroxyl protecting group such as dimethyl-tert-butylsilyl group or other silyl derivative group or trityl group. It can be manufactured as shown in FIG.

化合物（Ｉ）は、Ｙの意味に応じた公知の方法で、化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）のチオール化合物とを反応させることによって製造できる。得られたキノン誘導体（ＸＩＶ）は、式（Ｉ）の化合物に既知の脱保護／ニトロ化法により変換される。 Compound (I) can be produced by reacting compound (XII) with a thiol compound of formula (XIII) by a known method according to the meaning of Y. The resulting quinone derivative (XIV) is converted to a compound of formula (I) by known deprotection / nitration methods.

化合物（ＸＩＩ）は、文献公知であるか、文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法から製造される。 Compound (XII) is known in the literature or is prepared from methods described in the literature (Duveau D.Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).

５．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩＩ） 5. Formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above and Q is defined by the formula (III)

である〕の化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。 Can be produced according to the method shown below.

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｎが上記のように定義され、ＰＧ_２は、メチル基又は−ｂｏｃ基などの酸素保護基である。 Here, R ₁ , R ₂ , R ₃ and n are defined as described above, and PG ₂ is an oxygen protecting group such as a methyl group or a -boc group.

化合物（ＸＶＩＩＩ）は、まず、文献（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照）に記載されているように、例えば、ＮａＢＨ_４か亜ジチオン酸塩を用いてフェノール類に還元される。化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシル基は保護され、次いでＰＣＣまたは他の適切なアルコール酸化試薬でアルデヒドに酸化される。アルデヒド（ＸＸ）は、化合物ＭｅＭ（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｍは−Ｌｉ又は−Ｍｇ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で公知の手順を用いてアルキル化される。アルコール（ＸＸＩ）は、次いで公知の方法でニトロ化され、化合物（ＸＸＩＩ）は、次に公知の方法で脱保護される。 Compound (XVIII) is first synthesized using, for example, NaBH ₄ or dithionite as described in the literature (see, for example, Duveau DY Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441). Reduced to The hydroxyl group of compound (XIX) is protected and then oxidized to an aldehyde with PCC or other suitable alcohol oxidation reagent. Aldehyde (XX) is alkylated using known procedures with the compound MeM (XXIII), where M is a -Li or -Mg group and Hal is a halogen atom. Alcohol (XXI) is then nitrated in a known manner and compound (XXII) is then deprotected in a known manner.

６．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＶ） 6). Formula (I) wherein n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are defined above, and Q is defined by formula (IV)

である〕の化合物は以下のスキームに示すように製造することができる。 Can be prepared as shown in the following scheme.

化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＶ）に酸化され、次いで公知の方法により化合物（ＸＸＶＩ）を得るためにビニル化される。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、古典的なウィリアムソン反応により得られ、公知のメタセシス方法によってフラン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）に変換される。化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のヒドロキシル化及びニトロ化反応で製造される。化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸ）の加水分解及び再酸化から得られる。 Compound (XXIV) is oxidized to compound (XXV) and then vinylated to obtain compound (XXVI) by known methods. Compound (XXVII) is obtained by classical Williamson reaction and is converted to furan derivative (XXVIII) by a known metathesis method. Compound (XXX) is produced by hydroxylation and nitration reaction of compound (XXVIII). Compound (I) is obtained from hydrolysis and reoxidation of compound (XXX).

Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が上記で定義の通りである化合物（ＸＸＩＶ）は、文献公知であるか、公知の方法により製造される。 The compound (XXIV) in which R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above is known in the literature or produced by a known method.

例１
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））の合成 Example 1
Synthesis of 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (6))

方法Ａ
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．３７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（７．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する５００ｍＬの乾燥丸底フラスコを、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下している間、攪拌しながら、この温度を維持した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に暖まるまで放置した。反応混合物はＨ_２Ｏで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ３４０、４／６の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（６．０ｇ、７５％）。 Method A
2- (10-hydroxydecyl) -5,6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (7 g, 20.7 mmol), 2,6 in dichloromethane (250 mL) 500 mL dry round bottom containing di-tert-butyl-4-methylpyridine (6.37 g, 31 mmol, 1.5 eq) and tetrabutylammonium nitrate (7.5 g, 24.8 mmol, 1.2 eq) The flask was cooled to −70 ° C. and this temperature was allowed to stir while a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (4 mL, 24.8 mmol, 1.2 eq) in dichloromethane (30 mL) was added dropwise. Maintained. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 2 hours and then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was washed with H _{2 O.} The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (gradient system from SNAP340, 4/6 ethyl acetate / n-hexane to 60/40 ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound as a red oil (6. 0 g, 75%).

方法Ｂ
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネートの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５０５μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応を室温で１６時間維持し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、水及び食塩水で連続して洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、２０／８０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系を１０ＣＶ（カラムボリューム）で送液）によって精製し、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２．２１ｇ、９１％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１４Ｈ）。 Method B
Step 1: Synthesis of 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decylmethanesulfonate 2- (10-hydroxydecyl) -5,6-dimethoxy -3-Methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (2.0 g, 5.91 mmol) and triethylamine (0.9 mL, 6.5 mmol, 1.1 eq) in dry CH ₂ Cl ₂ ( To a 20 mL) solution was added methanesulfonyl chloride (505 μL, 6.5 mmol, 1.1 eq) in CH ₂ Cl ₂ (5 mL) at 0 ° C. followed by DMAP (10 mg). The reaction was maintained at room temperature for 16 hours and then washed successively with water, saturated NaHCO ₃ , water and brine. The residue was purified by column chromatography (SNAP 100, gradient system from 20/80 ethyl acetate / n-hexane to 40/60 ethyl acetate / n-hexane sent at 10 CV (column volume)) to give the title compound Was obtained as an orange solid (2.21 g, 91%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.22 (t, J = 6.6, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.31 (m, 14H).

工程２：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステルの合成
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネート（２．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＢｕＯＡｃ／ＭｅＣＮ（３：１，５ｍＬ）中の攪拌溶液に、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。８０℃で１８時間加熱して反応させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を抽出し、水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（１．８１ｇ、８９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４４（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、３．９８（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１４Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １８４．４０、１８３．９２、１４４．７３、１４４．６６、１４２．３５、１３８．６２、７４．２４、６１．１０、２９．５９、２９．２５、２９．１９、２８．９８、２８．５３、２６．４７、２６．１２、２５．５０、１１．９７。 Step 2: Synthesis of 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3 , 6-Dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decylmethanesulfonate (2.21 g, 5.3 mmol) in BuOAc / MeCN (3: 1, 5 mL) was added to tetrabutylammonium nitrate (0. 32 g, 1.06 mmol, 0.2 eq) and sodium nitrate (0.68 g, 7.95 mmol, 1.5 eq) were added. The reaction was heated at 80 ° C. for 18 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc and water. The organic layer was extracted and washed twice with water and then with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography (SNAP 100, gradient system from 40/60 ethyl acetate / n-hexane to 60/40 ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound as a red oil (1 .81 g, 89%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.44 (t, J = 6.6, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.43 (d, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.31 (m, 14H)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ 184.40, 183.92, 144.73, 144.66, 142.35, 138.62, 74.24, 61.10, 29.59, 29.25 29.19, 28.98, 28.53, 26.47, 26.12, 25.50, 11.97.

例２
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））の合成 Example 2
Synthesis of 5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate (compound (1))

工程１：２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノンの合成 Step 1: Synthesis of 2,3,5-trimethyl-p-benzoquinone

０℃に冷却された、トリメチル−ｐ−ヒドロキノン（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｉ_２（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（０．３３ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．３３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌し、その後、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。二相を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＳ_２Ｏ_３溶液（５０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を１０ＣＶで送液）によって精製し、０．７０ｇ（７１％収率）の表題化合物をオレンジ色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．５４（ｓ，１Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ，９Ｈ）。 Trimethyl-p-hydroquinone (1.5 g, 6.57 mmol), I ₂ (0.08 g, 0.33 mmol) and 30% aqueous H ₂ O ₂ (0.33 ml, 2.90 mmol) cooled to 0 ° C. ) In MeOH (20 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.33 ml, 0.93 mmol). The solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours and then diluted with Et ₂ O (50 ml) and H ₂ O (50 ml). The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with Et ₂ O (50 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaS ₂ O ₃ solution (50 ml) and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 100 g column, hexane / EtOAc 95: 5 at 10 CV), 0.70 g (71% yield) of the title compound as an orange solid Obtained.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.54 (s, 1H), 2.12-1.92 (m, 9H).

工程２：６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
６−ブロモヘキサン酸（０．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２２℃で２０分間マイクロ波（ｍｗ）加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．４０ｇ（収率：８０％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ，２Ｈ）。 Step 2: 6- (nitrooxy) Synthesis of hexanoic acid 6-bromo-hexanoic acid (0.50 g, 2.56 mmol) in _CH 3 CN (10 ml) solution of _was added AgNO 3 (0.52 g, 3.07 mmol) . This solution was heated in the microwave (mw) at 122 ° C. for 20 minutes. The salt was filtered off and the solvent was evaporated. EtOAc was added, the salt was filtered off again and the solvent was evaporated to give 0.40 g (yield: 80%) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.46 (t, J = 6.6, 2H), 2.39 (t, J = 7.3, 2H), 1.91-1.60 (m , 4H), 1.56-1.38 (m, 2H).

工程３：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（１．２８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（２．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１０ＣＶ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を３ＣＶで送液）によって精製し、３９０ｍｇ（収率：２２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，９Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate ester 2,3,5-trimethyl-p heated to 75 ° C - benzoquinone (0.94 g, 6.28 mmol), 6- (nitrooxy) hexanoic acid (1.12 g, 6.28 mmol) and AgNO ₃ (1.28 g, 7.54 mmol) in _CH 3 CN (50 ml) solution of A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (2.04 g, 7.54 mmol) in H ₂ O (50 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours, then allowed to cool to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 100 g column, hexane / EtOAc 97: 3 at 10 CV, hexane / EtOAc 95: 5 at 3 CV), 390 mg (yield: 22% ) Was obtained as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.45 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2, 2H), 2.11-1.92 (m, 9H), 1. 87-1.66 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 4H).

例３
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））の合成 Example 3
Synthesis of 5- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate (compound (2))

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）（例２の工程２に記載したように調製）及びＡｇＮＯ_３（１．０４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．６６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン中、５％から４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、１３０ｍｇ（８％収率）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５３−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，６Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，４Ｈ）。 2,3-dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone (0.93 g, 5.12 mmol), 6- (nitrooxy) hexanoic acid (0.93 g, 5.12 mmol) (of Example 2) heated to 75 ° C. step 2 prepared as described in) and AgNO ₃ (1.04 g, in _CH 3 CN (50 ml) solution of _{_{_{6.14mmol), K 2 S 2 O}}} 8 (1.66g, 6.14mmol) in _H 2 O (50 ml) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours, then allowed to cool to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 100 g column, 5-40% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) and 130 mg (8% yield) of the title compound was obtained as an orange oil Obtained as a thing.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.53-4.59 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.02 ( s, 3H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 4H).

例４
５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））の合成 Example 4
Synthesis of 5- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) pentyl nitrate (compound (12))

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（１．０６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．８８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．６６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：酢酸エチルの９５：５を５ＣＶで、及び９０：１０を５ＣＶで送液）によって精製し、７６０ｍｇ（収率：４８％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１９−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４１（ｍ，４Ｈ）。 2-Methyl-1,4-naphthoquinone (1.06 g, 6.15 mmol), 6- (nitrooxy) hexanoic acid (0.93 g, 5.12 mmol) and AgNO ₃ (0.88 mg, heated to 75 ° C. A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.66 g, 6.15 mmol) in H ₂ O (50 ml) was added dropwise to a solution of 5.13 mmol) in CH ₃ CN (50 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours, then allowed to cool to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SP1 apparatus manufactured by Biotage, SNAP 100 g column, hexane: ethyl acetate 95: 5 at 5 CV and 90:10 at 5 CV), 760 mg (yield: 48%) Of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.19-8.02 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 4H).

例５：インビトロ抗酸化活性（ＴＢＡＲＳ試験）
化合物（６）（例１に開示）及び化合物（２３）（例１９に開示されている）と対照抗酸化化合物の抗酸化特性は、２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の可視分光法による検出を用いたラット肝細胞における膜脂質のＮＡＤＰＨ誘導性脂質過酸化後に評価した。 Example 5: In vitro antioxidant activity (TBARS test)
Antioxidant properties of Compound (6) (disclosed in Example 1) and Compound (23) (disclosed in Example 19) and the control antioxidant compound were determined by visible spectroscopy of 2-thiobarbituric acid reactive substance (TBARS). Evaluation was made after NADPH-induced lipid peroxidation of membrane lipids in rat hepatocytes using detection by the method.

雄ウィスターラット（２００〜２５０ｇ）からの肝ミクロソーム膜は、ＨＥＰＥＳ／スクロース緩衝液（１０ｍＭ，２５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、分画遠心法（８０００ｇ、２０分；１２００００ｇ、１時間）により調製し、−８０℃で保存した。インキュベーションを、ミクロソーム膜（２ｍｇプロット／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００μＭ）及び試験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ／ＫＣｌ（１００ｍＭ／１５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、３７℃で行った。脂質過酸化は、ＡＤＰ−ＦｅＣｌ_３及びＮＡＤＰＨ（方法Ａ）または２．５μＭのＦｅＳＯ_４（方法Ｂ）を添加することによって開始した（Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:2886-2897によって記載される）。アリコートを、５、１５、３０分でインキュベーション混合物から取り出し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０％ｗ／ｖで処理した。脂質過酸化は、主としてマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）から成るＴＢＡＲＳの分光光度（５４３ｎｍ）を測定することにより評価した。ＴＢＡＲＳ濃度（タンパク質１ｍｇ当たりのｎｍｏｌで表す）は、ＭＤＡ標準曲線で補間することによって得た。試験化合物の抗酸化活性は、インキュベーションの３０分後に得られた値を用いて、対照サンプルに対するＴＢＡＲＳ生成の阻害率として評価した。ＩＣ_５０値は、非線形回帰分析により算出した。 Liver microsomal membranes from male Wistar rats (200-250 g) were prepared by differential centrifugation (8000 g, 20 minutes; 120,000 g, 1 hour) in HEPES / sucrose buffer (10 mM, 250 mM, pH 7.4) Stored at -80 ° C. Incubation was performed at 37 ° C. in Tris-HCl / KCl (100 mM / 150 mM, pH 7.4) containing DMSO solution of microsomal membrane (2 mg plot / mL), sodium ascorbate (100 μM) and test compound. Lipid peroxidation was initiated by adding ADP-FeCl ₃ and NADPH (Method A) or 2.5 μM FeSO ₄ (Method B) (Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49 : Described by: 2886-2897). Aliquots were removed from the incubation mixture at 5, 15, 30 minutes and treated with 10% w / v trichloroacetic acid (TCA). Lipid peroxidation was assessed by measuring the spectrophotometric (543 nm) of TBARS consisting primarily of malondialdehyde (MDA). TBARS concentration (expressed in nmol per mg protein) was obtained by interpolating with an MDA standard curve. The antioxidant activity of the test compound was evaluated as the inhibition rate of TBARS production relative to the control sample, using the value obtained after 30 minutes of incubation. IC ₅₀ values were calculated by nonlinear regression analysis.

表１に報告された結果は、化合物（６）（ＩＣ_５０＝２μＭ）と化合物（２３）（ＩＣ_５０＝１．４μＭ）が、フェルラ酸、コーヒー酸、エダラボン又はメラトニンなどの既知の抗酸化化合物よりも優れている効力（ＩＣ_５０＝２μＭ）で濃度依存的にＴＢＡＲＳの生成を阻害することが証明されたことを示した。 The results reported in Table 1 show that compound (6) (IC ₅₀ = 2 μM) and compound (23) (IC ₅₀ = 1.4 μM) are known antioxidant compounds such as ferulic acid, caffeic acid, edaravone or melatonin. It was shown that it was demonstrated to inhibit TBARS production in a concentration-dependent manner with superior potency (IC ₅₀ = 2 μM).

例６：インビトロＮＯ−媒介活性
例１に開示されている化合物（６）の能力は、ＮＯ放出の機能的マーカーであるインビトロ血管弛緩を誘導するために、メトキサミン事前収縮ウサギ大動脈リングで評価した。 Example 6: In vitro NO-mediated activity The ability of the compound (6) disclosed in Example 1 was evaluated in a methoxamine precontracted rabbit aortic ring to induce in vitro vascular relaxation, a functional marker of NO release.

雄のニュージーランドウサギまたは雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットからの胸部大動脈を用いた。その大動脈をクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４；組成ｍＭ：ＮａＣｌ１３０．０、ＫＣ１３．７、ＮａＨＣＯ_３１４．９、ＫＨ_２ＰＯ_４１．２、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ１．２、グルコース１１．０、ＨＥＰＥＳ１０．０、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ１．６）中に直ちに配置された。結合組織を除去し、大動脈をリングセグメント（長さ４〜５ｍｍ）に切断した。各リングは、クレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（３７℃）で満たされた５ｍＬの組織浴に置かれ、９５％Ｏ_２及び５％ＣＯ_２を通気し、等長伸縮の測定のためにＢＩＯＰＡＣＭＰ１５０システムに接続された力変換器（ＧｌａｓｓＦＴ０３）に取り付けた。準備は、１５分ごとにバッファーを取り替えながら、ウサギ大動脈に対して２ｇ及びラット大動脈に対して１ｇの静止張力で１時間平衡化させた。次いで、リングは、介在洗浄液と共に９０ｍＭのＫＣｌ（３回）への曝露によって刺激した。 Thoracic aorta from male New Zealand rabbits or male SD (Sprague Dawley) rats were used. The aorta was treated with Krebs-HEPES buffer (pH 7.4; composition mM: NaCl 130.0, KC1 3.7, NaHCO ₃ 14.9, KH ₂ PO ₄ 1.2, MgSO ₄ .7H ₂ O 1.2, Glucose 11.0, HEPES 10.0, CaCl ₂ · 2H ₂ O 1.6). The connective tissue was removed and the aorta was cut into ring segments (length 4-5 mm). Each ring is placed in a 5 mL tissue bath filled with Krebs-HEPES buffer (37 ° C.), aerated with 95% O ₂ and 5% CO ₂ and passed to the BIOPAC MP150 system for isometric stretch measurements. Attached to a connected force transducer (Glass FT03). The preparation was equilibrated for 1 hour with a static tension of 2 g for the rabbit aorta and 1 g for the rat aorta, changing the buffer every 15 minutes. The rings were then stimulated by exposure to 90 mM KCl (3 times) with an intervening wash.

ウサギ大動脈：平衡化した後、ウサギ大動脈は、メトキサミン（３μＭ）で準最大に事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、３μＭ）を添加した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。ウォッシュアウトした後、リングをメトキサミン３μＭで準最大に事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線は、機能内皮の存在下で得られた。 Rabbit aorta: After equilibration, the rabbit aorta was pre-contracted quasi-maximally with methoxamine (3 μM) and acetylcholine (ACh, 3 μM) was added when the contraction was stable. A relaxation response to ACh indicated the presence of functional endothelium. After washout, the rings were pre-contracted sub-maximally with 3 μM methoxamine. When steady state levels of contraction were obtained, cumulative concentration-response curves for test compounds (0.01-100 μM) were obtained in the presence of functional endothelium.

ラット大動脈：平衡化した後、ラット大動脈は、ＫＣｌ（９０ｍＭ）で事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を加えた。ウォッシュアウトした後、リングをＫＣｌ（９０ｍＭ）で再度事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を得た。 Rat aorta: After equilibration, the rat aorta was pre-contracted with KCl (90 mM) and a cumulative concentration-response curve for acetylcholine (ACh, 0.01-100 μM) was added when the contraction was stable. After washout, the ring was pre-shrinked again with KCl (90 mM). Cumulative concentration-response curves for test compounds (0.01-100 μM) were obtained when steady state levels of contraction were obtained.

データ分析：結果は平均±ＳＥＭで与えられる。血管応答は緩和をパーセントとして表現し、濃度に対してプロットしている。別の血管拡張薬の単離された大動脈の感度は最大応答の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）として表される。応答は、グラフパッドソフトウェアを用いて、非線形曲線フィッティングによって濃度応答曲線から得られたＥＣ５０とのＥｍａｘ（最大の血管拡張作用）値の観点で定量化される。 Data analysis: Results are given as mean ± SEM. Vascular responses are expressed as percent relaxation and plotted against concentration. The sensitivity of the isolated aorta of another vasodilator is expressed as the concentration that induces 50% of the maximum response (EC50). The response is quantified in terms of Emax (maximum vasodilator) value with EC50 obtained from the concentration response curve by non-linear curve fitting using GraphPad software.

化合物（６）は、ＥＣ５０＝４．７±０．２μＭで濃度依存性弛緩を誘発し、１００μＭで試験した最高濃度で８９±１％の弛緩を達成している。 Compound (6) induces concentration-dependent relaxation with an EC50 = 4.7 ± 0.2 μM and achieves 89 ± 1% relaxation at the highest concentration tested at 100 μM.

例７：ラットのＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症における化合物６及びイソソルビド−５−モノニトレート（５−ＩＳＭＮ）の効果
インビボでのＮＯ−依存活性を評価するために、化合物（６）は、Ｌ−ＮＡＭＥによって誘発されるＮＯ−欠乏のラットモデルにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少効力について評価し、５−ＩＳＭＮと比較した。 Example 7: Effect of Compound 6 and Isosorbide-5-Mononitrate (5-ISMN) on L-NAME Induced Hypertension in Rats To assess NO-dependent activity in vivo, Compound (6) Was evaluated for the efficacy of reducing systolic blood pressure (SBP) in a rat model of NO-deficiency induced by cis and compared to 5-ISMN.

ハーランイタリー社（コッレッツァーナ、ミラノ、イタリア）から取得した絶食雄性ＳＤラット（２５０〜３００ｇ、１グループ当たりｎ＝３−５）を、強制経口投与で４ｍｌ／ｋｇの総体積で経口的に試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ：１％メトセル＝２／９８ｖ／ｖ）を用いて処理した。各時点（１、３、６及び２４時間）で、試験動物は、Ｚｏｌｅｔｉｌ（登録商標）１００（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して深く麻酔した。その後、圧力カテーテル（ＳａｍｂａＳｅｎｓｏｒｓ、ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ社、ＵＫ）を、中心血圧測定のために総頸動脈に導入した。圧力変換器は、圧力トレースのリアルタイム監視を可能にするために、パーソナルコンピュータに接続した。基底記録の１０分後、Ｌ−ＮＡＭＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ＳＢＰに対する効果をモニターした。ＳＢＰが安定（ばらつきなく５分）したとき、記録を停止した。機能的活性がＮＯ−依存であることをさらに確認するため、各時点で血中^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを、例１２に記載された手順に従って測定した。 Fasted male SD rats (250-300 g, n = 3-5 per group) obtained from Harlan Italy (Collezana, Milan, Italy) are orally tested by oral gavage at a total volume of 4 ml / kg. Treated with compound or vehicle (DMSO: 1% Methocel = 2/98 v / v). At each time point (1, 3, 6 and 24 hours), the test animals were deeply anesthetized with intramuscular administration of Zoletil® 100 (3 mg / kg). A pressure catheter (Samba Sensors, Harvard Apparatus, UK) was then introduced into the common carotid artery for central blood pressure measurements. The pressure transducer was connected to a personal computer to allow real time monitoring of the pressure trace. Ten minutes after basal recording, L-NAME (50 mg / kg) was administered intraperitoneally and the effect on SBP was monitored. When SBP was stable (5 minutes without variation), recording was stopped. To further confirm that the functional activity is NO-dependent, blood ¹⁵ N-nitrite levels were measured according to the procedure described in Example 12 at each time point.

表２に報告された結果は、麻酔されたラットにＬ−ＮＡＭＥの５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射すると、約７０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の増加（１２９±５から１９７±９ｍｍＨｇ）を誘発することを示した。経口投与する場合、参照ＮＯ−供与体の５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置後３時間までＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害するが、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ラットへの単回経口投与後６時間以上ＳＢＰ増加を防止し、効果的かつ長期の全身的なＮＯ放出を示すなどの、より持続的な効果を誘発した。驚くべきことに、化合物（６）が５−ＩＳＭＮと比較して少ないＮＯ放出であっても、表２に示す^１５Ｎ−亜硝酸塩の血中レベルによって示されるように、血圧において匹敵する効力を誘発することができた。 The results reported in Table 2 show that anesthetized rats injected with 50 mg / kg of L-NAME intraperitoneally induced an increase in systolic blood pressure (SBP) of about 70 mmHg (129 ± 5 to 197 ± 9 mmHg). Showed that. When administered orally, the reference NO-donor 5-ISMN (30 mg / kg) inhibits L-NAME-induced hypertension until 3 hours after treatment, whereas compound (6) (100 mg / kg) is administered to rats. More than 6 hours after a single oral dose of SBP was prevented, and more sustained effects were induced, such as showing effective and long-term systemic NO release. Surprisingly, even though compound (6) has less NO release compared to 5-ISMN, it has comparable efficacy in blood pressure as shown by the blood levels of ¹⁵ N-nitrite shown in Table 2. I was able to trigger.

例８：インビボ耐性評価
ニトレート類に属する薬物のほとんどで観察されるように、化合物（６）がニトレート耐性を誘発したかどうかを調べるため、例７に記載されたＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症のラットモデルを、次の反復経口処置に供した。ラットはビヒクル、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に５日間処理した。化合物（６）は５日間の経口処理後に、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害した。逆に、５日間の治療後に参照ニトレートである５−ＩＳＭＮは、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症の予防にその有効性を維持しておらず、ニトレート耐性の発生を示唆している。実験は、ピーク効果（５−ＩＳＭＮに対して１時間、化合物（６）に対して３時間）で行い、結果を表３に報告する。 Example 8: In vivo tolerance evaluation To observe whether compound (6) induced nitrate tolerance, as observed with most drugs belonging to the nitrates, the L-NAME induced hypertension described in Example 7 The rat model was subjected to the next repeated oral treatment. Rats were treated orally with vehicle, compound (6) (100 mg / kg) or 5-ISMN (30 mg / kg) orally for 5 days. Compound (6) inhibited L-NAME induced hypertension after 5 days of oral treatment. Conversely, 5-ISMN, the reference nitrate after 5 days of treatment, does not maintain its effectiveness in preventing L-NAME-induced hypertension, suggesting the development of nitrate tolerance. The experiment was performed with peak effects (1 hour for 5-ISMN, 3 hours for compound (6)) and the results are reported in Table 3.

例９：生体外耐性評価
ニトレートに対する耐性は、さらに以下の反復処置で化合物（６）の血管作用を５−ＩＳＭＮと比較して評価検討した。化合物自体に対する血管応答自体は、経口的に、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間処理したラットから単離した大動脈で評価した。例６に記載したように血管反応を行った。 Example 9: In vitro tolerance evaluation Resistance to nitrate was further evaluated by comparing the vascular action of compound (6) with 5-ISMN in the following repeated treatment. Vascular response to the compound itself was evaluated orally in aorta isolated from rats treated with compound (6) (100 mg / kg) for 5 days. Vascular reactions were performed as described in Example 6.

化合物（６）で処置した動物の動脈は、ビヒクルのみで処置した動物の動脈と、化合物（６）に対して同じ感度を示した。逆に、参照５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した動物からの大動脈は、対照動脈と比較して５−ＩＳＭＮに対して低減した血管応答を示し、つまり、ニトレート耐性の発現を確認した。血管応答は、最後の投与後の１時間（ＩＳＭＮ）又は３時間（化合物（６））で行い、最大応答の５０％を誘発した試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を表４に示す。 The arteries of animals treated with compound (6) showed the same sensitivity to compound (6) as the arteries of animals treated with vehicle alone. Conversely, aorta from animals treated with reference 5-ISMN (30 mg / kg) showed a reduced vascular response to 5-ISMN compared to control arteries, confirming the development of nitrate resistance did. Vascular responses were performed 1 hour (ISMN) or 3 hours (compound (6)) after the last dose, and the concentration of test compound that induced 50% of the maximum response (EC50) is shown in Table 4.

例１０：内皮機能障害の評価
内皮依存性血管拡張（アセチルコリンＡＣｈに対する血管応答）は、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間の処置後に評価した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。例６に記載したように血管応答を行った。表５に報告の最大血管拡張作用値（Ｅｍａｘ）は、５−ＩＳＭＮがＡｃｈに対する低減応答を引き起こしたのに対して、化合物（６）は、内皮依存性血管弛緩を変更しないことを示した。 Example 10: Evaluation of endothelial dysfunction Endothelium-dependent vasodilation (vascular response to acetylcholine ACh) was evaluated after 5 days of treatment with compound (6) (100 mg / kg) or 5-ISMN (30 mg / kg). . A relaxation response to ACh indicated the presence of functional endothelium. Vascular responses were performed as described in Example 6. The maximum vasodilatory effect value (Emax) reported in Table 5 showed that 5-ISMN caused a reduced response to Ach, whereas compound (6) did not alter endothelium-dependent vasorelaxation.

例１１：マウスにおける薬物動態（ＰＫ）プロファイル
本発明の化合物の吸収及びインビボでのＮＯ−供与性は、経口投与後の血中^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを評価することによって評価した。
試験した化合物：
・１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（６）に対応（^１５Ｎ−化合物（６））；
・窒素−１５を含有する５−イソソルビド−モノニトレート（５−ＩＳＭ^１５Ｎ）。 Example 11: Pharmacokinetic (PK) profile in mice The absorption and in vivo NO-donating properties of the compounds of the invention were evaluated by assessing blood ¹⁵ N-nitrite levels following oral administration.
Tested compounds:
Corresponding to the compound (6) containing 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (6));
· Containing nitrogen -15 5 isosorbide - mononitrate ^(5-ISM 15 N).

雄性ＣＤ１マウス（ｎ＝３／時点）を、１００ｍｇ／ｋｇの^１５Ｎ−化合物（６）又は５−ＩＳＭ^１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。各時点（５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０及び１４４０分）で、血液凝固を避けるためにヘパリンを用いて血液を心臓穿刺により採取した。血液サンプルは、直ちにタンパク質粉砕した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルは、以下の化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭ^１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）のＣＤ１マウスへの経口投与量で表６に報告する。 Male CD1 mice (n = 3 / time point) were treated with 100 mg / kg of ¹⁵ N-compound (6) or 5-ISM ¹⁵ N (30 mg / kg). At each time point (5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 and 1440 minutes), blood was collected by cardiac puncture using heparin to avoid blood clotting. The blood sample was immediately protein crushed. Samples were analyzed by LC-MS / MS. ¹⁵ N-nitrite levels are reported in Table 6 at the oral doses of the following compound (6) (100 mg / kg) or 5-ISM ¹⁵ N (30 mg / kg) to CD1 mice.

例１２：ラットにおける薬物動態（ＰＫ）プロファイル
本発明の化合物の吸収及びインビボでのＮＯ−供与性は、経口投与後の血中^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを評価することによって評価した。
試験した化合物：
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１）に対応（^１５Ｎ−化合物（１））；
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２）に対応（^１５Ｎ−化合物（２））；
・４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３）に対応（^１５Ｎ−化合物（３））；
・４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（４）に対応（^１５Ｎ−化合物（４））；
・１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（５）に対応（^１５Ｎ−化合物（５））；
・１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（６）に対応（^１５Ｎ−化合物（６））；
・３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１４）に対応（^１５Ｎ−化合物（１４））；
・６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１５）に対応（^１５Ｎ−化合物（１５））；
・６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１６）に対応（^１５Ｎ−化合物（１６））；
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−ウンデカン−１，２−ジイルジ硝酸エステル−窒素１５、窒素−１５を含有する化合物（１７）に対応（^１５Ｎ−化合物（１７））；
・８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１９）に対応（^１５Ｎ−化合物（１９））；
・２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２０）に対応（^１５Ｎ−化合物（２０））；
・６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２３）に対応（^１５Ｎ−化合物（２３））；
・３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２５）に対応（^１５Ｎ−化合物（２５））；
・６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２８）に対応（^１５Ｎ−化合物（２８））；
・６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２９）に対応（^１５Ｎ−化合物（２９））；
・８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３２）に対応（^１５Ｎ−化合物（３２））；
・８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３４）に対応（^１５Ｎ−化合物（３４））；
・窒素−１５を含有する５−イソソルビド−モノニトレート（５−ＩＳＭ^１５Ｎ）。 Example 12: Pharmacokinetic (PK) profile in rats The absorption and in vivo NO-donating properties of the compounds of the invention were assessed by assessing blood ¹⁵ N-nitrite levels following oral administration.
Tested compounds:
Corresponding to the compound (1) containing 5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N -Compound (1));
Corresponding to the compound (2) containing 5- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (2));
Corresponding to the compound (3) containing 4- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N -Compound (3));
Corresponding to the compound (4) containing 4- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (4));
Corresponding to compound (5) containing 10- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ¹⁵ N -Compound (5));
Corresponding to the compound (6) containing 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (6));
3- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) propyl nitrate ester-nitrogen-15, compound containing nitrogen-15 ( 14) ( ¹⁵ N-compound (14));
Corresponding to the compound (15) containing 6- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N -Compound (15));
Corresponding to the compound (16) containing 6- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (16));
.Compounds containing 11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) -undecane-1,2-diyl dinitrate-nitrogen 15, nitrogen-15 Corresponding to (17) ( ¹⁵ N-compound (17));
Corresponding to the compound (19) containing 8- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (19));
Compound containing 2- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) ethyl nitrate nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 Corresponding to (20) ( ¹⁵ N-compound (20));
Corresponding to the compound (23) containing 6- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) hexyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (23));
Corresponding to compound (25) containing 3- (3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propoxy) propyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ^15N -compound (25));
Corresponding to the compound (28) containing 6- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (28));
Corresponding to the compound (29) containing 6- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (29));
Corresponding to the compound (32) containing 8- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate-nitrogen-15 and nitrogen-15 ( ¹⁵ N-compound (32));
Corresponding to the compound (34) containing 8- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate-nitrogen-15, nitrogen-15 ( ¹⁵ N -Compound (34));
· Containing nitrogen -15 5 isosorbide - mononitrate ^(5-ISM 15 N).

カニューレ挿入ＳＤラットを、３０ｍｇ／ｋｇの^１５Ｎ−化合物（６）、５−ＩＳＭ^１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）、又は３０ｍｇ／ｋｇの^１５Ｎ−化合物（１）〜（５）、（１４）〜（１７）、（１９）、（２０）、（２３）、（２５）、（２８）、（２９）、（３２）、（３４）で処置した。各時点（５、１０、１５、３０、６０、１８０、３６０及び１４４０分）で、血液凝固を避けるためにヘパリンを用いて血液を採取した。血液サンプルは、直ちにタンパク質粉砕した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。 Cannulated SD rats were treated with 30 mg / kg ¹⁵ N-compound (6), 5-ISM ¹⁵ N (30 mg / kg), or 30 mg / kg ¹⁵ N-compounds (1)-(5), (14)- Treated with (17), (19), (20), (23), (25), (28), (29), (32), (34). At each time point (5, 10, 15, 30, 60, 180, 360 and 1440 minutes) blood was collected with heparin to avoid blood clotting. The blood sample was immediately protein crushed. Samples were analyzed by LC-MS / MS.

^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルは、５−ＩＳＭ^１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）又は本発明の^１５Ｎでラベルした相当する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のＳＤラットへの経口投与量で表７に報告する。 ¹⁵ N-nitrite levels are reported in Table 7 as oral doses to SD rats of 5-ISM ¹⁵ N (30 mg / kg) or the corresponding compound labeled with ¹⁵ N of the present invention (30 mg / kg).

全ての化合物は、ニトレートに対する耐性現象の発現なしに、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発高血圧症を阻害できるように見られた範囲（Ｃｍａｘ）内で経口投与後に一酸化窒素を放出することができる。 All compounds can release nitric oxide after oral administration within the range (Cmax) seen to be able to inhibit L-NAME-induced hypertension without the development of a tolerance phenomenon to nitrate.

例１３
６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１５））の合成 Example 13
Synthesis of 6- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (15))

工程１：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸エチルの合成
７−ブロモヘプタン酸エチル（１．４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．２３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．４４（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。 Step 1: Synthesis of ethyl 7- (nitrooxy) heptanoate To a solution of ethyl 7-bromoheptanoate (1.40 g, 6.00 mmol) in CH ₃ CN (20 ml), AgNO ₃ (1.23 g, 7.20 mmol) was added. Added. The solution was microwave heated at 120 ° C. for 22 minutes. The salt was filtered off and the solvent was evaporated. EtOAc was added, the salt was again filtered off and the solvent was evaporated to give 1.3 g (yield: 100%) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.44 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.82-1.54 (m , 4H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.31-1.16 (m, 3H).

工程２：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸の合成
４℃に冷却された７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸エチル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ（７．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、０．９１ｇ（収率：７９％）の透明油状物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．８４−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３２（ｍ，４Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 7- (nitrooxy) heptanoic acid To a solution of ethyl 7- (nitrooxy) heptanoate (1.3 g, 6.0 mmol) cooled to 4 ° C., 2 M LiOH (7.5 ml, 15.0 mmol) ) Was added dropwise. The solution was stirred at 4 ° C. overnight, then acidified with 3N HCl until pH = 1 and the product was extracted with CH ₂ Cl ₂ (5 × 20 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to obtain 0.91 g (yield: 79%) of a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.45 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.84 to 1.54 (m, 4H), 1.54 to 1.32 ( m, 4H).

工程３：６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（０．９１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．２７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を２０ｃｖで送液）により精製し、５６０ｍｇ（収率４０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４４（ｔ，２Ｈ）、２．５６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ，６Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 6- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate, 2,3,5-trimethyl-p heated to 75 ° C - benzoquinone (0.71 g, 4.71 mmol), 7- (nitrooxy) heptanoic acid (0.91 g, 4.71 mmol) and AgNO ₃ (0.80 g, 4.71 mmol) in _CH 3 CN (20 ml) solution of A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.27 g, 4.71 mmol) in H ₂ O (20 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 15 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane / EtOAc 97: 3 sent at 20 cv) to give 560 mg (40% yield) of the title compound as a yellow oil. .
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.44 (t, 2H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.01 (s, 9H), 1.81-1.64 ( m, 2H), 1.50-1.37 (m, 6H).

例１４
４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））の合成 Example 14
Synthesis of 4- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate (compound (3))

工程２：５−（ニトロオキシ）吉草酸エチルの合成
５−ブロモ吉草酸エチル（０．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．６１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．５５ｇ（収率：９６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、２．４５−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。 Step 2: Synthesis of ethyl 5- (nitrooxy) valerate To a solution of ethyl 5-bromovalerate (0.63 g, 3.00 mmol) in CH ₃ CN (10 ml), AgNO ₃ (0.61 g, 3.6 mmol) was added. Added. The solution was microwave heated at 120 ° C. for 22 minutes. The salt was filtered off and the solvent was evaporated. EtOAc was added, the salt was filtered off again and the solvent was evaporated to give 0.55 g (yield: 96%) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.53-4.38 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.85 1.64 (m, 4H), 1.26 (q, 3H).

工程３：５−（ニトロオキシ）ペンタン酸の合成
４℃に冷却された５−（ニトロオキシ）吉草酸エチル（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＬｉＯＨの溶液（４．０ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、０．４７ｇ（収率：１００％）の透明油状物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４７（ｔ，２Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．６３（ｍ，４Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 5- (nitrooxy) pentanoic acid To a solution of ethyl 5- (nitrooxy) valerate (0.55 g, 2.87 mmol) cooled to 4 ° C., a solution of 2N LiOH (4.0 ml, 7. 50 mmol) was added dropwise. The solution was stirred at 4 ° C. overnight, then acidified with 3N HCl until pH = 1 and the product was extracted with CH ₂ Cl ₂ (5 × 15 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to obtain 0.47 g (yield: 100%) of a clear oil.
^{_{1 H NMR (300MHz, CDCl 3}} ): δ 4.47 (t, 2H), 2.54-2.37 (m, 2H), 1.94-1.63 (m, 4H).

工程４：４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１５ｃｖで送液）により精製し、２２０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４７（ｔ，２Ｈ）、２．６１−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 4- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate 2,3,5-trimethyl-p heated to 75 ° C - benzoquinone (0.50 g, 3.34 mmol), 5-(nitrooxy) pentanoic acid (0.47 g, 2.87 mmol) and AgNO ₃ (0.57 g, 3.34 mmol) in _CH 3 CN (20 ml) solution of A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.08 g, 4.01 mmol) in H ₂ O (20 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 15 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane / EtOAc 97: 3 at 15 cv) to give 220 mg (yield: 24%) of the title compound as a yellow oil. It was.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.47 (t, 2H), 2.61-2.44 (m, 2H), 2.01 (s, 9H), 1.86-1.68 ( m, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H).

例１５
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１０））の合成 Example 15
Synthesis of 5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentane-1,2-diyl dinitrate (compound (10))

工程１：４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエートの合成 Step 1: Synthesis of 4-nitrophenyl-5-hexenoate

０℃に冷却された、４−ニトロフェノール（２．０ｇ，１４．３８ｍｍｏｌ）及び５−ヘキセン酸（１．７ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノプロピルｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＮａＨ_２ＰＯ_４の５％溶液（３０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、３．２ｇ（定量的収率）の表題化合物を褐色油状物として得、さらに精製することなく使用した。 To a solution of 4-nitrophenol (2.0 g, 14.38 mmol) and 5-hexenoic acid (1.7 ml, 14.38 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (30 ml) cooled to 0 ° C. was added dimethylaminopropyl n- Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) (3.3 g, 17.26 mmol) and dimethylaminopyridine (DMAP) (0.35 g, 2.88 mmol) were added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then washed with a 5% solution of NaH ₂ PO ₄ (30 ml), H ₂ O (20 ml) and brine (20 ml). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 3.2 g (quantitative yield) of the title compound as a brown oil that was used without further purification.

工程２：４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートの合成
−１０℃に冷却された４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエート（１．０ｇ、４．２５ｇ（ｍｍｏｌ））のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いでＡｇＮＯ_３（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２４時間加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、塩を再度濾過し、そして溶媒を蒸発させ表題化合物の１．１ｇを得、さらに精製せずに使用した。 Step 2: Synthesis of 4-nitrophenyl-5,6-bis (nitrooxy) hexanoate 4-nitrophenyl-5-hexenoate (1.0 g, 4.25 g (mmol)) of CH ₃ CN cooled to −10 ° C. To the (20 ml) solution was added AgNO ₃ (0.87 g, 5.1 mmol) and I ₂ (1.3 g, 5.1 mmol). The mixture was stirred at −10 ° C. for 20 minutes, then AgNO ₃ (1.3 g, 7.65 mmol) was added and the mixture was heated at 75 ° C. for 24 hours. The salt was filtered off and the solvent was evaporated. EtOAc (30 ml) was added, the salt was filtered again and the solvent was evaporated to give 1.1 g of the title compound which was used without further purification.

工程３：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
０℃に冷却された、４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１５ｍｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４．６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）を残渣に添加し、発煙塩酸をｐＨ＝１になるまで加えた。二相に分離し、有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、表題化合物の４７０ｍｇを得、さらに精製することなく使用した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．４０−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．６６（ｍ，４Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 5,6-bis (nitrooxy) hexanoic acid 4-nitrophenyl-5,6-bis (nitrooxy) hexanoate (1.1 g, 3.04 mmol) in THF / EtOH (cooled to 0 ° C. 2: 1, 15 ml) solution was added dropwise 2N NaOH (4.6 ml, 9.12 mmol). The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then the solvent was removed. CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and H ₂ O (10 ml) were added to the residue and fuming hydrochloric acid was added until pH = 1. The two phases were separated and the organic layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 10 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 470 mg of the title compound, which was used without further purification.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.40-5.19 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 4H).

工程４：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル二硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．２９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９０：１０を１５ｃｖで送液）で生成し、２６６ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．４６−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，９Ｈ）、１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentane-1,2-diyl dinitrate, heated to 75 ° C., 3,5-trimethyl-p-benzoquinone (0.29 g, 1.96 mmol), 5,6-bis (nitrooxy) hexanoic acid (0.47 g, 1.96 mmol) and AgNO ₃ (0.33 g, 1.96 mmol) To a CH ₃ CN (10 ml) solution of K ₂ S ₂ O ₈ (0.53 g, 1.96 mmol) in H ₂ O (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and drained into H ₂ O (10 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was generated by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane / EtOAc 90:10 delivered at 15 cv) to give 266 mg (yield: 39%) of the title compound as a yellow oil. It was.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.46-5.25 (m, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.08-1.95 (m, 9H), 1.89-1.66 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 2H).

例１６
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成 Example 16
Synthesis of 3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propyl nitrate (compound (8))

工程１：４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（４．０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（２．８ｍＬ、３２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、氷／水を加えた。水層を３ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過、蒸発し、表題化合物（５．４ｇ、収率９８％）を暗赤色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９，１Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６，３Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，１．６，１Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 4,5-dimethoxy-2-methyltricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undeca-4,9-diene-3,6-dione 2,3-dimethoxy-5-methyl To a solution of p-benzoquinone (4.0 g, 21.96 mmol) in glacial acetic acid (100 mL) was added freshly distilled cyclopentadiene (2.8 mL, 32.94 mmol, 1.5 eq) and the reaction was allowed to reach room temperature. Stir overnight. The reaction was cooled to 0 ° C. and ice / water was added. The aqueous layer was neutralized with 3M aqueous NaOH and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give the title compound (5.4 g, 98% yield) as a dark red oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.16 (dd, J = 5.6, 2.9, 1H), 6.01 (dd, J = 5.6, 2.8, 1H), 3 .94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.83 (d, J = 3.9, 1H), 2.07 (d, J = 12.6, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 9.2, 1.6, 1H).

工程２：２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
０℃に冷却された、粗４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（５．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、少しずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物が暗赤色となり、さらに３０分間この温度で攪拌し、次いで、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．１，１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ，５Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）。 Step 2: Synthesis of ² -allyl-4,5-dimethoxy-7-methyltricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undeca-4,9-diene-3,6-dione. Crude 4,5-dimethoxy-2-methyltricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undeca-4,9-diene-3,6-dione (5.4 g) in dry THF (100 mL). To the stirred solution was added potassium tert-butoxide (4.0 g, 32.9 mmol, 1.5 eq) in small portions. The reaction became dark red and was stirred at this temperature for an additional 30 minutes, then a solution of allyl bromide (2.9 mL, 35.1 mmol, 1.6 eq) in dry THF (30 mL) was added slowly. The reaction was stirred for 2 hours before adding water (30 mL). The aqueous layer was acidified to pH 2 and the solution was extracted with Et ₂ O (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage equipment, SNAP340 column, 20% to 40% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a pale yellow oil (4.22 g, yield). (Rate: 67%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.90-5.69 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5. 05 (dd, J = 3.6, 2.1, 1H), 3.94-3.87 (m, 5H), 3.12 (d, J = 1.6, 1H), 3.05-2 .99 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14.5, 7.6, 1H), 2.56 (dd, J = 14.5, 6.7, 1H), 1.76 ( m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 1H).

工程３：２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノンの合成
２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］−ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（４．１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を７時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１．１，５Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2-allyl-3-methyl-5,6-dimethoxy-1,4-benzoquinone 2-allyl-4,5-dimethoxy-7-methyltricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] -Undeca-4,9-diene-3,6-dione (4.1 g, 14.22 mmol) in toluene (50 mL) was heated to reflux for 7 hours. The reaction was then cooled and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage equipment, SNAP340 column, 20% to 40% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a red oil (4.22 g, yield). : 67%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.83-5.65 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 3.9, 1.5, 1H), 5.02 (dd, J = 3.6, 1.6, 1H), 3.99 (d, J = 1.1, 5H), 3.23 (t, J = 6.7, 2H), 2.08-1.96 ( m, 3H).

工程４：１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（２７ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各７００ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２１１ｇ、１．２１５モル、１０当量）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却してＮａＯＨ（７３ｍｇ、１５当量）を加えた。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．２１５モル、１０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、３ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１９．７ｇ、収率：６４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．２，５．８，１Ｈ）、５．０４−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．８，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．８，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 1-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene 2-allyl-3-methyl-5,6-dimethoxy-1,4-benzoquinone (27 g, 121.5 mmol) To a stirred solution of tetrabutylammonium bromide (2.0 g) in THF / water (1/1, 700 mL each) was added sodium dithionite (211 g, 1.215 mol, 10 eq). The reaction was stirred for 30 minutes, then cooled to 0 ° C. and NaOH (73 mg, 15 eq) was added. After stirring for 30 minutes, methyl iodide (100 mL, 1.215 mol, 10 eq) was added and the reaction was heated at 40 ° C. overnight. The reaction was diluted with water (1 L) and extracted three times with Et ₂ O (500 mL each). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, 3SNAP340 column, 5% to 20% EtOAc in hexane sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (19.7 g, yield). : 64%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.91 (ddt, J = 16.0, 10.2, 5.8, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.92 (Dq, J = 17.1, 1.8, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ), 3.38 (dt, J = 5.8, 1.8, 2H), 2.18 (s, 3H).

工程５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（６．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１０８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（４４．１ｍＬ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（４４．１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、水次いでＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で二回再抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中３０％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．４３ｇ、収率：７４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．７，３Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）。 Step 5: Synthesis of 1- (3-hydroxypropyl) -2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene 1-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene (6 To a stirred solution of .8 g, 26.95 mmol) in dry THF (100 mL) at 0 ° C. was added 0.5 M 9-BBN in THF (108 mL, 53.9 mmol, 2 eq). The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was cooled to 0 ° C. and 3M aqueous NaOH (44.1 mL) and 30% aqueous H ₂ O ₂ (44.1 mL) were added at the same time. The reaction was stirred for 30 minutes, then water followed by Et ₂ O (150 mL) was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was re-extracted twice with Et ₂ O (50 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage equipment, SNAP340 column, 30-60% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (5.43 g, yield). : 74%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.7, 3H), 3.77 (d, J = 6.6, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.1, 2H), 2.40 (t, J = 6.3, 1H) ), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H).

工程６：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネートの合成
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で滴下し、反応物をこの温度で５時間攪拌し、次いで水で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水で順次に洗浄した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）。 Step 6: Synthesis of 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylmethanesulfonate 1- (3-hydroxypropyl) -2,3,4,5-tetramethoxy-6-methyl To a stirred solution of benzene (5.4 g, 20 mmol) and Et ₃ N (2.8 mL, 20.4 mmol, 1.02 eq) and DMAP (0.2 g) in dry CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added methanesulfonyl chloride. (2.31 g, 20.2 mmol, 1.01 eq) was added dropwise at 0 ° C. and the reaction was stirred at this temperature for 5 h and then diluted with water. The organic layer was separated and washed sequentially with water, 0.1 M aqueous HCl and water.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.27 (t, J = 6.4, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.83 (d, J = 4.8, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1 .98-1.87 (m, 1H).

工程７：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（１．３１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．４３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの３／１混合物（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、９０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製、ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７３ｇ、収率：４５％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．９，３Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）。 Step 7: Synthesis of 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propyl nitrate 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylmethanesulfonate ( Of 1.31 g, 3.77 mmol), tetrabutylammonium nitrate (0.23 g, 0.75 mmol, 0.2 eq) and sodium nitrate (0.43 g, 5.07 mmol, 1.5 eq) in butyl acetate and acetonitrile. A stirred solution in 3/1 mixture (10 mL) was heated at 90 ° C. for 16 hours and then cooled to room temperature. The reaction was diluted with water and the organic layer was separated and washed with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage, SP4 apparatus, SNAP100 column, 20% -30% EtOAc in n-hexane sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0. 73 g, yield: 45%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.47 (t, J = 6.5, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.16 (d, J = 1.9, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H).

工程８：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステル（０．２９４ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水の１：１（１０ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３時間後、反応物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（０．１９８ｇ、収率：７４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，６Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）。 Step 8: Synthesis of 3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propyl nitrate (compound (8)) 3 cooled to 0 ° C. In a 1: 1 (10 mL) acetonitrile / water solution of (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propyl nitrate (0.294 g, 0.929 mmol) in CAN (1.16 g, 2.05 mmol, 2 eq) was added. After 3 hours, the reaction was diluted with H ₂ O / EtOAc and the organic layer was separated, washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4 apparatus, SNAP100 column, 20% -30% EtOAc in n-hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as an orange oil (0 198 g, yield: 74%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.47 (t, J = 6.3, 2H), 4.03-3.94 (m, 6H), 2.65-2.53 (m, 2H) ), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.79 (m, 2H).

例１７
６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））の合成 Example 17
Synthesis of 6- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (16))

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（１．０４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、１２５ｍｇ（収率７％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，６Ｈ）、２．５４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３１（ｍ，６Ｈ）。 2,3-Dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone (1.04 g, 5.72 mmol), 7- (nitrooxy) heptanoic acid (1.10 g, 5.72 mmol) and AgNO ₃ (heated to 75 ° C. A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.55 g, 5.72 mmol) in H ₂ O (50 ml) was added dropwise to a solution of 0.97 g, 5.72 mmol) in CH ₃ CN (50 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, allowed to cool to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, 5% to 50% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) and 125 mg (7% yield) of the title compound as a red oil. Obtained.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.50-4.38 (m, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.01 ( s, 3H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 6H).

例１８
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））の合成 Example 18
Synthesis of 4- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate (compound (4))

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．９６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１５ＣＶで送液）により精製し、９０ｍｇの赤色油状物を得た（収率：１０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ，２Ｈ）。 2,3-dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone (0.54 g, 2.95 mmol), 5- (nitrooxy) pentanoic acid (0.48 g, 2.95 mmol) and AgNO ₃ (heated to 75 ° C. A solution of K ₂ S ₂ O ₈ (0.96 g, 3.54 mmol) in H ₂ O (15 ml) was added dropwise to a solution of 0.50 g, 2.95 mmol) in CH ₃ CN (15 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, allowed to cool to room temperature and drained into H ₂ O (10 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, 5% to 40% EtOAc in hexane sent at 15 CV) to give 90 mg of red oil (yield: 10%). .
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.03 (s, 3H) 1.86-1.69 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H).

例１９
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１７））の合成 Example 19
Synthesis of 11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecane-1,2-diyl dinitrate (compound (17))

工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナールの合成
−７８℃に冷却された、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、５分間かけてＤＭＳＯ（１．６８ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この温度で１０分間攪拌した後、イデベノン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。さらに５分の攪拌後、Ｅｔ_３Ｎ（６．６ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ、８当量）を加え、反応物を１時間攪拌し、次いで室温に温まるまで放置した。水を加え、有機層を抽出し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中の２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ、収率：８４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ９．７６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．４，４Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２１（ｍ，１８Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decanal Oxalyl chloride (1.0 mL, 11) cooled to -78 ° C. To a solution of .82 mmol, 2 eq) in dry dichloromethane (40 mL) was added DMSO (1.68 mL, 23.64 mmol, 4 eq) over 5 min. After stirring at this temperature for 10 minutes, a solution of idebenone (2.0 g, 5.91 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) was added over 5 minutes. After stirring for an additional 5 minutes, Et ₃ N (6.6 mL, 47.28 mmol, 8 eq) was added and the reaction was stirred for 1 hour and then allowed to warm to room temperature. Water was added and the organic layer was extracted, washed sequentially with 0.1M aqueous HCl, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 20% to 40% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a yellow solid (1.68 g, yield: 84%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.76 (d, J = 1.6, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.42 (dt, J = 9.0, 4.4) , 4H), 2.01 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 18H).

工程２：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの合成
乾燥ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のリチオビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の１Ｍ溶液を加えた。３０分攪拌の後、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナール（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、緑色となった後、褐色になった。次いで、水を加えて反応を停止し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。反応物をＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１３２ｍｇ、収率：１０％）。 Step 2: Synthesis of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6- (10-undecenyl) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Methyltriphenylphosphonium bromide (860 mg, 2.4 mmol in dry THF) , 1.2 eq) was added a 1 M solution of lithiobis (trimethylsilyl) amide (2.5 mL, 2.6 mmol, 1.3 eq) in THF at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decanal (672 mg, 2.0 mmol) was added. The solution turned green and then brown. The reaction was then quenched with water and acidified to pH 4 with 1M HCl. The reaction was extracted with Et ₂ O (3 × 20 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried (sodium sulfate), filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 15% to 40% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a yellow oil (132 mg, yield: 10 %).

工程３：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
−１５℃に冷却された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル中の攪拌溶液に、ヨウ素（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、さらに反応物を４０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、食塩水を加えた。３０分攪拌の後、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾別した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（７１ｍｇ、収率：４０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．７，３．３，１Ｈ）、４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．９，１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７，４．２，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．１９（ｍ，１４Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecane-1,2-diyl dinitrate (compound (17)) − 2,3-dimethoxy-5-methyl-6- (10-undecenyl) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (130 mg, 0.39 mmol) and silver nitrate (660 mg, 0) cooled to 15 ° C. To a stirred solution of .39 mmol, 1 eq) in acetonitrile was added iodine (100 mg, 0.39 mmol, 1 eq). The reaction was stirred at this temperature for 30 minutes, then silver nitrate (660 mg, 0.39 mmol, 1 eq) was added and the reaction was further heated at 40 ° C. for 8 hours. The reaction was cooled and brine was added. After stirring for 30 minutes, EtOAc was added and the precipitate was filtered off. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 15% to 40% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a red oil (71 mg, yield: 40 %).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.27 (ddt, J = 10.0, 6.7, 3.3, 1H), 4.74 (dt, J = 12.8, 2.9, 1H), 4.47 (ddd, J = 12.8, 6.7, 4.2, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.45 (t, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.19 (m, 14H).

例２０
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成 Example 20
Synthesis of 11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecan-2-yl nitrate (compound (18))

工程１：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
工程２：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオール（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＢｏｃ_２Ｏ（１．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いでＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、０．１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２６ｇ、収率：７９％）。 Step 1: Synthesis of 2- (10-hydroxydecyl) -5,6-dimethoxy-3-methylbenzene-1,4-diol Step 2: 2- (10-hydroxydecyl) -5,6-dimethoxy-3- Synthesis of tert-butyl methyl-1,4-phenylene dicarboxylate 2- (10-hydroxydecyl) -5,6-dimethoxy-3-methylbenzene-1,4-diol (1 g, 2.94 mmol) and Et ₃ N To a stirred solution of (0.9 mL, 6.47 mmol, 2.2 eq) in dry THF (40 mL) at 0 ° C. Boc ₂ O (1.34 g, 6.17 mmol, 2.1 eq) in dry THF ( 5 mL) solution was added. The reaction was stirred at room temperature overnight and then diluted with H ₂ O / EtOAc. The organic layer was separated and washed with 0.1 M HCl, water, saturated aqueous NaHCO ₃ solution, water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 20% to 40% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (1.26 g, yield). : 79%).

工程３：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の攪拌溶液に、ＰＣＣ（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機層を水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ５０カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、収率：７１％）。 Step 3: Synthesis of tert-butyl 2,3-dimethoxy-5-methyl-6- (10-oxodecyl) -1,4-phenylene dicarboxylate, 2- (10-hydroxydecyl) -5 cooled to 0 ° C To a stirred solution of tert-butyl dicarboxylate, 6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate (900 mg, 1.66 mmol) in dry CH ₂ Cl _{2 was} added PCC (0.54 g, 2.5 mmol, 1. 5 equivalents) was added and the reaction was stirred at this temperature for 6 hours. The solid was then filtered off and washed with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was washed with water, 1M HCl, water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP50 column, 15-30% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (640 mg, yield: 71 %).

工程４：２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレンジカーボネート（４３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔ_２Ｏ中の３Ｍ溶液をゆっくり添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌し、その後再び室温に戻るまで放置した。反応を水、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により停止し、マグネシウム塩を溶解した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６４ｍｇ、収率：７９％）。 Step 4: Synthesis of tert-butyl 2- (10-hydroxyundecyl) -5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate, tert-butyl 2,3-cooled to −78 ° C. To a stirred solution of dimethoxy-5-methyl-6- (10-oxodecyl) -1,4-phenylene dicarbonate (430 mg, 0.835 mmol) in dry THF (10 mL) was added methylmagnesium iodide (0.4 mL, 1 mL). .2 mmol, 1.2 eq) of 3M solution in Et ₂ O was added slowly and the reaction was stirred at this temperature for 1 hour and then allowed to return to room temperature again. The reaction was stopped by the addition of water and then 1M aqueous HCl to dissolve the magnesium salt. EtOAc was added and the organic layer was extracted, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, 10% -30% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (364 mg, yield: 79%).

工程５：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１８０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（１２６ｍｇ、収率：２１％）。 Step 5: Synthesis of tert-butyl 2,3-dimethoxy-5-methyl-6- (10- (nitrooxy) undecyl) -1,4-phenylene dicarboxylate, 2- (10-hydroxy, cooled to -78 ° C Undecyl) -5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate tert-butyl (310 mg, 0.561 mmol), tetrabutylammonium nitrate (180 mg, 5.89 mmol, 1.05 eq) and 2 , 6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine (126 mg, 0.617 mmol, 1.1 eq.) In dry CH ₂ Cl ₂ was added to trifluoromethanesulfonic anhydride (0.1 mL, 5. 89 mmol, 1.1 eq.) Was added dropwise and the reaction was stirred at −78 ° C. for 1 h and then allowed to return to room temperature. The reaction was then quenched with water and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 20-30% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a yellowish oil (126 mg, yield). : 21%).

工程６：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（０．４１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔ_２Ｏで希釈し、Ａｇ_２Ｏ（１９２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を２時間攪拌した。銀塩を濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により２回精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（９４ｍｇ、収率：５２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ，１８Ｈ）。 Step 6: Synthesis of 11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecan-2-yl nitrate (compound (18)) 2,3 A solution of tert-butyl dicarboxy-5-methyl-6- (10- (nitrooxy) undecyl) -1,4-phenylene dicarboxylate (250 mg, 0.416 mmol) in EtOAc (10 mL) was added to a 4 M HCl solution in dioxane ( 0.41 mL, 1.66 mmol, 3 eq) and stirred overnight at room temperature. The reaction was evaporated to dryness then diluted with Et ₂ O, Ag ₂ O (192 mg, 0.832 mmol, 2 eq) was added and the reaction was stirred for 2 h. The silver salt was filtered, and the residue was purified twice by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 20% -40% EtOAc in hexane at 10 CV) to give the title compound as a red oil. (94 mg, yield: 52%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.06 (dd, J = 12.6, 6.3, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.45 (t, J = 7.2) , 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76-1.46 (m, 6H), 1.45-1.20 (m, 18H).

例２１
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（９））の合成 Example 21
Synthesis of 3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (9))

工程１：２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ−１，４−キノン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、反応を水の添加により注意深く停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）より精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２７ｇ、収率：５５％）。 Step 1: Synthesis of tert-butyl 2-allyl-5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate 2-Allyl-5,6-dimethoxy-3-methylbenzo-1 in EtOH (20 mL) Sodium borohydride (0.51 g, 13.5 mmol, 2.5 eq) was added in portions to a stirred solution of 1,4-quinone (1.2 g, 5.4 mmol) and the reaction was stirred for 30 minutes. The reaction was cooled to 0 ° C. and the reaction was carefully quenched by the addition of water. EtOAc was added and the organic layer was separated, washed with water, brine, filtered and evaporated. The residue was then diluted with dry THF (20 mL) and Et ₃ N (2.26 mL, 16.2 mmol, 3 eq) followed by a solution of Boc ₂ O (3.5 g, 16.2 mmol, 3 eq) in THF. Added. The reaction was stirred at room temperature overnight and then washed with water, 1M HCl, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 10% -20% EtOAc in n-hexane sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (1.27 g, Yield: 55%).

工程２：２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−１５℃に冷却された、２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、ヨウ素（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を３０分間この温度で攪拌し、次いで３０分間室温まで放置した。硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。食塩水を添加し、反応物を３０分間攪拌した。形成された塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３６１ｍｇ、収率：５６％）。 Step 2: Synthesis of tert-butyl 2- (2,3-bis (nitrooxy) propyl) -5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate, 2-allyl cooled to −15 ° C. To a stirred solution of tert-butyl-5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate (500 mg, 1.18 mmol) and silver nitrate (200 mg, 1.18 mmol, 1 eq) in acetonitrile (15 mL), Iodine (300 mg, 1.18 mmol, 1 eq) was added and the reaction was stirred at this temperature for 30 minutes and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Silver nitrate (200 mg, 1.18 mmol, 1 eq) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Saline was added and the reaction was stirred for 30 minutes. The formed salt was filtered off and washed with EtOAc, and the resulting solution was diluted with water (30 mL) and EtOAc (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 10% -30% EtOAc in n-hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a red oil (361 mg, yield). : 56%).

工程３：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（９））の合成
Ｅｔ_２Ｏ中の２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレンジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で一晩処理した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜４０％までのＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３１ｍｇ、収率：１３％）。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ３４８．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_１０は３４７．２４を要求）。 Step 3: Synthesis of 3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (9)) Et 2- (2,3-bis (nitrooxy) propyl) -5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-phenylene dicarboxylate (360 mg, 6.56 mmol) in ₂ O in 4 M HCl in dioxane. (0.5 mL) treated overnight. The reaction was then concentrated to dryness and purified directly by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, 20% to 40% EtOAc in n-hexane delivered at 10 CV) to give the title compound. Obtained as a red oil (31 mg, yield: 13%).
Mass spectrum (EI), m / z 348.25 (M + H) + (C 12 H 14 N 2 O 10 requests the 347.24).

例２２
３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成 Example 22
Synthesis of 3- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) propyl nitrate ester (compound (14))

工程１：１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
乾燥ＴＨＦ中のアリルアルコール（０．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、鉱油中の９０％、１．４当量）を加え、１０分後、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と触媒量の１５−クラウン−５を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．４１５ｇ、収率：９３％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．７，５．５，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 1- [3- (allyloxy) propyl] -2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene Allyl alcohol (0.10 g, 1.72 mmol, 1.2 eq) in dry THF ) Was added to a stirred solution of sodium hydride (0.046 g, 90% in mineral oil, 1.4 equivalents) and after 10 minutes 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) ) Propylene methanesulfonate (0.5 g, 1.43 mmol) and a catalytic amount of 15-crown-5 were added. The reaction was heated at 70 ° C. overnight and then evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4 apparatus, SNAP100 column, 15-30% EtOAc in hexanes delivered at 8 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.415 g, yield). Rate: 93%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.94 (ddd, J = 22.6, 10.7, 5.5, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.2, 1H), 5.17 (dd, J = 10.4, 1.2, 1H), 4.00 (d, J = 5.5, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.82 ( s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.5, 2H), 2.65 (dd, J = 9.0, 6.5, 2H), 2. 17 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H).

工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノールの合成
乾燥ＴＨＦ中の１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（０．４１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ、１．２当量）を０℃で加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時にＮａＯＨ（２．２ｍＬ）の３Ｍ水溶液及び３０％Ｈ_２Ｏ_２（２．２ｍＬ）水溶液を添加した。３０分後、有機層をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（０．１６５ｇ、収率：３７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 2- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] propanol 1- [3- (allyloxy) propyl] -2,3,4 in dry THF , 5-tetramethoxy-6-methylbenzene (0.415 g, 1.34 mmol) in 0.5 M 9-BBN in THF (2.9 mL, 1.2 eq) was added at 0 ° C. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was cooled to 0 ° C. and at the same time a 3M aqueous solution of NaOH (2.2 mL) and 30% aqueous H ₂ O ₂ (2.2 mL) were added. After 30 minutes, the organic layer was diluted with Et ₂ O (30 mL) and water (50 mL) and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with Et ₂ O (30 mL). The combined organic layers were washed with H ₂ O, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP100, 20% to 50% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.165 g, yield). (Rate: 37%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (T, J = 5.7, 2H), 3.48 (t, J = 6.4, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1 .91-1.80 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 3H).

工程３：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノール（１６２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１５８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０５４７２ｇ、収率２９％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] ethyl nitrate ester 2- [3- (2,3,3) cooled to −78 ° C. 4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] propanol (162 mg, 0.493 mmol), tetrabutylammonium nitrate (158 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) and 2,6-di-tert-butyl- To a solution of 4-methylpyridine (106 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) in dry dichloromethane (5 mL) was slowly added trifluoromethanesulfonic anhydride (87 μL, 0.518 mmol, 1.1 eq). The reaction was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and then allowed to return to room temperature. The reaction was then quenched with water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP50, 20% to 40% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.05472 g, 29% yield) Was obtained with compound 14 as a reddish oil (0.036 g, yield: 21%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.68-4.58 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) 3.78 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4, 2H), 2.64 (dd, J = 8.9, 6.7, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H).

工程４：３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
水及びアセトニトリル中の１／１混合物（２ｍＬ）中の２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステル（５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、０．１７１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ２５、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３７ｍｇ、収率：７４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５７（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．２，２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 3- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) propyl nitrate ester (compound (14)) Water and acetonitrile To a solution of 2- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] ethyl nitrate (54 mg, 0.144 mmol) in a 1/1 mixture (2 mL) in 0. Ceric ammonium nitrate (CAN, 0.171 g, 0.303 mmol, 2.1 eq) was added at 0 ° C. The reaction was then stirred for 3 hours and then diluted with water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP25, n-hexane / EtOAc 8/2 to 7/3 sent at 8 CV) to give the title compound as a red oil (37 mg, Yield: 74%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.57 (t, J = 6.4, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0, 2H), 3.42 (t, J = 6.2, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.97 ( dd, J = 12.3, 6.2, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).

例２３
２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成 Example 23
Synthesis of 2- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) ethyl nitrate ester (compound (20))

工程１：（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼンの合成
乾燥ＤＭＦ中の３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９０％、０．０５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量の１５−クラウン−５を０℃で加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、［（２−ヨードエトキシ）（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。次いで水及びＥｔ_２Ｏ（各々２０ｍＬ）を室温で添加し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏで１回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、収率：２２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５６−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）。 Step 1: Synthesis of ((2- (3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy) ethoxy) methanetriyl) tribenzene 3- (2,3,4,4 in dry DMF To a stirred solution of 5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propan-1-ol (0.54 g, 2.0 mmol) was added sodium hydride (90% in mineral oil, 0.057 g, 2.4 mmol, 1.2 eq. ) And a catalytic amount of 15-crown-5 was added at 0 ° C. The reaction was stirred for 15 minutes, then [(2-iodoethoxy) (diphenyl) methyl] benzene (0.83 g, 2.0 mmol, 1 eq) was added and the reaction was heated at 80 ° C. overnight. Water and Et ₂ O (20 mL each) were then added at room temperature and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted once with Et ₂ O and the combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP100, 10% -30% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) to give the title compound as an oil (0.25 g, yield: 22%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.56-7.43 (m, 6H), 7.34-7.16 (m, 12H), 3.91 (s, 3H), 3.89 ( s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.1, 2H), 3.55 (t, J = 6.4) 2H), 3.25 (t, J = 5.1, 2H), 2.69 (dd, J = 9.1, 6.7, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.84 1.70 (m, 2H).

工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノールの合成
（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（０．２５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨの１／１混合溶液を一晩攪拌した。次いで、反応物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１２１ｇ、収率：８６％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 2- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] ethanol ((2- (3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6 - methylphenyl) propoxy) ethoxy) methanetriyl) tri benzene (0.25 g, 0.449 mmol) and pyridinium p- toluenesulfonic acid (56mg, 0.224mmol, 0.5 1/1 mixture of CHCl ₃ / MeOH eq) The solution was stirred overnight. The reaction was then evaporated to dryness and purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP50, 20% to 40% EtOAc in hexanes at 10 CV) to give the title compound as an oil. (0.121 g, yield: 86%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (Dd, J = 8.6, 4.5, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4, 2H), 2.67 (dd, J = 8.5, 6.9, 2H), 2.21 (t, J = 4.5, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H).

工程３：２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノール（０．１２１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１３４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応は水を用いて停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０７２ｇ、収率：３７％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，２Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2- (3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy) ethyl nitrate ester, 2- [3- (2,3,3) cooled to -78 ° C. 4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy] ethanol (0.121 g, 0.385 mmol), tetrabutylammonium nitrate (134 mg, 0.435 mmol, 1.1 eq) and 2,6-di-tert- To a solution of butyl-4-methylpyridine (106 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) in dry dichloromethane (5 mL) was slowly added trifluoromethanesulfonic anhydride (87 μL, 0.518 mmol, 1.1 eq). . The reaction was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and then allowed to return to room temperature. The reaction was then stopped using water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP50, 20% to 40% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) and titled as a colorless oil (0.072 g, yield: 37%) The compound was obtained with compound 14 as a reddish oil (0.036 g, yield: 21%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.67-4.59 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) 3.78 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4, 2H), 2.64 (dd, J = 8.9, 6.7, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H).

工程４：２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の水及びアセトニトリルの１／１混合（２ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、２３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５２ｍｇ、収率：７９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６４−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 2- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) ethyl nitrate ester (compound (20)) 2- ( To a solution of 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propoxy) ethyl nitrate (72 mg, 0.144 mmol) in water and acetonitrile in a 1/1 mixture (2 mL) at 0 ° C. Cerium ammonium (CAN, 237 mg, 0.42 mmol, 2.1 eq) was added. The reaction was then stirred for 3 hours and diluted with water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP 25 g column, n-hexane / EtOAc 8 / 2-7 / 3 sent at 8 CV) to give the title compound as a red oil (52 mg, Yield: 79%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.64-4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.48 ( t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 2H).

例２４
６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））の合成 Example 24
Synthesis of 6- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propylthio) hexyl nitrate ester (compound (21))

工程１：Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエートの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（例７の工程１−６と同様に合成）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に、チオ酢酸カリウム（２．０ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）とＮａＩ（０．２６ｇ：１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５×２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、２．８ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９３−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ）。 Step 1: Synthesis of S- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propyl] ethanethioate 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propyl Potassium thioacetate (2.0 g; 17.2 mmol) and NaI (0. 26 g: 1.7 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then H ₂ O (30 ml) and ethyl acetate (30 ml) were added. The two phases were separated and the organic layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic layers were washed with H ₂ O (5 × 20 ml), brine (20 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 2.8 g (yield: 100%) of the title. The compound was obtained as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.93-3.86 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.00-2.88 ( m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H).

工程２：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−チオールの合成
Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエート（０．１０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２５質量％ＭｅＯＨ溶液を３滴加えた。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いでアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂でクエンチした。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、８０ｍｇ（収率：９２％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９６−３．８７（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propane-1-thiol S- [3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) To a solution of) propyl] ethanethioate (0.10 g; 0.30 mmol) in MeOH (2 ml) was added 3 drops of a 25 wt% MeOH solution of sodium methoxide. The solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then quenched with Amberlite® IR-120H ion exchange resin. The resin was filtered and the solvent was evaporated to give 80 mg (yield: 92%) of the title compound.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.96-3.87 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.73-2.64 ( m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H).

工程３：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オールの合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１，２−チオール（０．５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．３２μｌ；２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５×１０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中９％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、５９０ｍｇ（収率：７４％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９６−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．２７（ｍ，４Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 6- (3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylthio) hexan-1-ol, cooled to 0 ° C., 3- (2,3,4, To a solution of 5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propane-1,2-thiol (0.59 g, 2.06 mmol) and 6-bromo-1-hexanol (0.32 μl; 2.47 mmol) in DMF (10 ml) , Cs ₂ CO ₃ (0.80 g, 2.47 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then H ₂ O (10 ml) and EtOAc (10 ml) were added. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic layers were washed with H ₂ O (5 × 10 ml), brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, 9% to 60% EtOAc in hexane delivered at 10 CV) and 590 mg (yield: 74%) of the title compound as a clear oil. Got as.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.96-3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.58 ( m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.51-1.27 (m, 4H).

工程４：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_４ＮＮＯ_３（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９４：６、１０ＣＶ）によって精製し、１０８ｍｇ（収率：１６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４５（ｔ，２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，４Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 6- (3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylthio) hexyl nitrate ester, 6- (3- (2,3,3) cooled to -78 ° C. 4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylthio) hexane-1-ol (0.59 g, 1.53 mmol), Et ₄ NNO ₃ (0.35 g, 1.83 mmol) and 2,6-di-tert - butyl-4-methylpyridine (0.38 g, 1.83 mmol) in dry _CH 2 _Cl 2 (25ml) was added under _{N 2} atmosphere, trifluoromethanesulfonic anhydride (0.30 mL, 1.83 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5 ml) solution was added dropwise. The mixture was stirred at −78 ° C. for 3 h, then saturated NH ₄ Cl solution (10 ml) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 25 g column, hexane / EtOAc 94: 6, 10 CV) to give 108 mg (yield: 16%) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.45 (t, 2H), 3.95-3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) 2.75-2.62 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1 .49-1.37 (m, 4H).

工程５：６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏの１：１（８ｍｌ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（０．５８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（５ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、９０ｍｇ（収率：５５％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４５（ｔ，２Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ）。 Step 5: Synthesis of 6- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propylthio) hexyl nitrate ester 6- (3- (2,3 , 4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propylthio) hexyl nitrate (0.18 g, 0.41 mmol) in a 1: 1 (8 ml) solution of CH ₃ CN: H ₂ O in ammonium cerium nitrate (0. 58 g, 1.02 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then H ₂ O (5 ml) and Et ₂ O (10 ml) were added. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with Et ₂ O (10 ml). The combined organic layers were washed with H ₂ O (10 ml) and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 25 g column, 5% -50% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) and 90 mg (yield: 55%) of the title compound as an orange oil Obtained as a thing.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.45 (t, 2H), 4.05-3.94 (m, 6H), 2.62-2.44 (m, 6H), 2.04 ( s, 3H), 1.81-1.51 (m, 6H), 1.51-1.35 (m, 4H).

例２５
１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））の合成 Example 25
Synthesis of 10- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) decyl nitrate (compound (13))

工程１：１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸の合成
１１−ブロモウンデカン酸（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．１５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．８１−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．２１（ｍ，１２Ｈ）。 Step 1: 11- (nitrooxy) Synthesis of undecanoic acid 11-bromo undecanoic acid (1.50 g, 5.65 mmol) in _CH 3 CN (20 ml) solution of _was added AgNO 3 (1.15 g, 6.78 mmol) . The solution was microwave heated at 120 ° C. for 22 minutes. The salt was filtered and the solvent was evaporated. EtOAc was added, the salt was again filtered off and the solvent was evaporated to give 1.3 g (100% yield) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.50-4.36 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.48- 1.21 (m, 12H).

工程２：１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、４１９ｍｇ（収率：２０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ３７４．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_５は３７３．４５を要求）。 Step 2: Synthesis of 10- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) decyl nitrate ester 2-methyl-1,4-naphthoquinone (0 .97 g, 5.65 mmol), 11- (nitrooxy) undecanoic acid (1.3 g, 5.65 mmol) and AgNO ₃ (0.96 mg, 5.65 mmol) in CH ₃ CN (50 ml) were added to K ₂ S _2. A solution of O ₈ (1.83 g, 6.77 mmol) in H ₂ O (50 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 100 g column, hexane: EtOAc = 95: 5, 10 CV) to give 419 mg (yield: 20%) of the title compound as a yellow oil.
Mass spectrum (EI), m / z 374.18 (M + H) ⁺ (C ₂₁ H ₂₇ NO ₅ requires 373.45).

例２６
４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））の合成 Example 26
Synthesis of 4- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) butyl nitrate (compound (22))

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（例４の工程２及び３と同様に合成）（０．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．６２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、２４ＣＶ）によって精製し、２６０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４９（ｍ，２Ｈ）。 2-methyl-1,4-naphthoquinone (0.63 g, 3.68 mmol), 5- (nitrooxy) pentanoic acid (synthesized as in steps 2 and 3 of Example 4) heated to 75 ° C. (0.60 g 3. A solution of 3.68 mmol) and AgNO ₃ (0.62 g, 3.68 mmol) in CH ₃ CN (20 ml) to a solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.20 g, 4.41 mmol) in H ₂ O (20 ml). Was dripped. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and drained into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 15 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 24 CV) to give 260 mg (yield: 24%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.15-7.99 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 2.79- 2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 2H).

例２７
６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））の合成 Example 27
Synthesis of 6- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) hexyl nitrate ester (compound (23))

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２及び３と同様に合成）（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、９９０ｍｇ（収率：５４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１６−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ，４Ｈ）。 2-methyl-1,4-naphthoquinone (0.98 g, 5.72 mmol), 7- (nitrooxy) heptanoic acid (synthesized as steps 2 and 3 of Example 3) heated to 75 ° C. (1.1 g 5.72 mmol) and AgNO ₃ (0.97 g, 5.72 mmol) in CH ₃ CN (25 mL) to a solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.55 g, 5.72 mmol) in H ₂ O (25 ml). Was dripped. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (25 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 100 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 15 CV) to give 990 mg (yield: 54%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.16-7.98 (m, 2H), 7.78-7.58 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 2.73- 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.86-1.62 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 4H).

例２８
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））の合成 Example 28
Synthesis of 3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propyl nitrate ester (compound (24))

工程１：化合物Ａの合成 Step 1: Synthesis of Compound A

酢酸中のメナジオン（６．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２日間攪拌した。次いで、反応物を水／氷に排出し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．７６ｇ、収率：７８％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１８．４，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，３Ｈ）。 To a stirred solution of menadione (6.89 g, 40 mmol) in acetic acid was added freshly distilled cyclopentadiene (5 mL, 60 mmol, 1.5 eq) and the reaction was stirred for 2 days. The reaction was then drained into water / ice and extracted with EtOAc (2 × 200 mL). The combined organic layers were washed twice with saturated aqueous NaHCO ₃ , water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as a pale yellow solid (7.76 g, yield: 78%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.07-7.96 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2 .9, 1H), 5.90 (dd, J = 5.6, 2.8, 1H), 3.51 (d, J = 18.4, 1H), 3.21 (s, 1H), 3 .05 (d, J = 3.8, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 3H).

工程２：化合物Ｂの合成 Step 2: Synthesis of Compound B

０℃に冷却された、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗Ａ（工程１）（５．４ｇ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物が暗赤味となり、さらにこの温度で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９７−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ）、６．０８−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，１Ｈ）、５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．８，１．５，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，５．９，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，３Ｈ）。 To a stirred solution of crude A (Step 1) (5.4 g) in dry THF (100 mL) cooled to 0 ° C., a little potassium tert-butoxide (4.0 g, 32.9 mmol, 1.5 eq) was added. Added one by one. The reaction became dark red and was further stirred at this temperature for 30 minutes, after which a solution of allyl bromide (2.9 mL, 35.1 mmol, 1.6 eq) in dry THF (30 mL) was added slowly. The reaction was stirred for 2 hours before adding water (30 mL). The aqueous layer was acidified to pH 2 and the solution was extracted with Et ₂ O (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage equipment, SNAP340 column, 20% to 40% EtOAc in hexanes delivered at 10 CV) to give the title compound as a pale yellow oil (4.22 g, yield). (Rate: 67%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.97-7.85 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 2H), 6.08-6.03 (m, 2H), 5.67 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0, 1H), 5.35 (ddd, J = 13.8, 11.8, 1.5, 1H), 5.00 ( dd, J = 23.0, 5.9, 2H), 3.25 (d, J = 1.6, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 14.5, 7.2, 1H), 2.58 (dd, J = 14.5, 6.9, 1H), 1.88 (t, J = 8.4, 1H), 1.59− 1.54 (m, 3H).

工程３：２−アリル−３−メチルナフトキノンの合成
Ｂ（工程２）（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏから結晶化して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率：９４％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１７−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．１，６．３，１Ｈ）、５．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，１２．５，６．３，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2-allyl-3-methylnaphthoquinone A toluene solution of B (Step 2) (0.67 g, 2.4 mmol) was heated at 120 ° C. for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was crystallized from hexane / Et ₂ O to give the title compound as a pale yellow solid (480 mg, yield: 94%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.17-8.02 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 16.4, 10 .1, 6.3, 1H), 5.08 (ddt, J = 13.7, 12.5, 6.3, 2H), 3.42 (d, J = 6.2, 2H), 2. 16 (s, 3H).

工程４：２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
２−アリル−３−メチルナフトキノン（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各々５００ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと亜ジチオン酸ナトリウム（６５．６ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ソーダ（２２．６ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ添加した。１０分後、ヨウ化メチル（４６ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、２×ＳＮＡＰ３４０ｇカラム、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜８５／１５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（７．５ｇ、収率：８２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．１５−５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．８，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．７，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 2-allyl-1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene 2-allyl-3-methylnaphthoquinone (8.0 g, 37.7 mmol) and tetrabutylammonium chloride (0.5 g) in THF / water To a stirred solution of (1/1, 500 mL each) was slowly added sodium dithionite (65.6 g, 377 mmol, 10 eq). The reaction was then stirred at this temperature for 30 minutes, then cooled to 0 ° C. and soda (22.6 g, 565 mmol, 15 eq) was added in portions. After 10 minutes, methyl iodide (46 mL, 754 mmol, 20 eq) was added and the reaction was heated at 40 ° C. overnight. The reaction was then diluted with water (200 mL) and extracted with Et ₂ O (3 × 300 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, 2 × SNAP340 g column, n-hexane: EtOAc = 95/5 to 85/15, 10 CV) to give the title compound as a pale yellow solid (7. 5 g, yield: 82%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.12-8.00 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 6.15-5.91 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 10.2, 1.7, 1H), 4.91 (dd, J = 17.2, 1.8, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (S, 3H), 3.64 (dt, J = 5.4, 1.7, 2H), 2.39 (s, 3H).

工程５：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オールの合成
０℃に冷却された、２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（７．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（１２４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（８１ｍＬ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（８１ｍＬ）を添加した。６０分の攪拌後、有機層をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１４−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．８，１Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、１．９４（ｔｔ，Ｊ＝１７．６，８．８，１Ｈ）。 Step 5: Synthesis of 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propan-1-ol 2-allyl-1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene (7 To a solution of 0.5 g, 30.95 mmol) in dry THF (300 mL) was added dropwise a 0.5 M solution of 9-BBN in THF (124 mL, 62 mmol, 2 eq) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was cooled to 0 ° C. while 3M aqueous NaOH (81 mL) and 30% aqueous H ₂ O ₂ (81 mL) were added. After stirring for 60 minutes, the organic layer was diluted with Et ₂ O (300 mL) and water (500 mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with Et ₂ O (300 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP340, 20% to 50% EtOAc in hexane sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (5.62 g, yield). : 70%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.14-8.01 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 4.53 (td, J = 6.3, 2 .8, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.19 (d, J = 13.2, 2H), 1.94 (tt, J = 17.6, 8.8, 1H).

工程６：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネートの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（５．６ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（５．０４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温で６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１１−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）。 Step 6: Synthesis of 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propyl methanesulfonate 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propane cooled to 0 ° C. To a solution of -1-ol (5.6 g, 21.51 mmol), Et ₃ N (3.6 mL, 25.8 mmol, 1.2 eq) and DMAP (0.2 g) in dry CH ₂ Cl ₂ (70 mL), A solution of mesyl chloride (5.04 g, 23.6 mmol, 1.1 eq) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 6 hours and then diluted with water (100 mL). The organic layer was separated and washed with water, 0.1 M HCl, water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, column SNAP340, 20% to 50% EtOAc in hexane sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (5.62 g, yield). : 70%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.11-7.93 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.3, 2H) ), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) 2.11-1.96 (m, 2H).

工程７：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（１５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜４０／６０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（５００ｍｇ、収率：８９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．７，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）。 Step 7: Synthesis of 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propyl nitrate 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propyl methanesulfonate (650 mg, 1. 92 mmol), tetrabutylammonium nitrate (117 mg, 0.38 mmol, 0.2 equiv) and sodium nitrate (151 mg, 2.3 mmol, 1.2 equiv) in a 1/1 mixed (10 mL) solution of butyl acetate and acetonitrile. Heated at 0 ° C. overnight. The reaction was then cooled and diluted with water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP 100 g column, n-hexane / EtOAc = 80/20 to 40/60, 10 CV) to give the title compound as a clear oil (500 mg, yield). : 89%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.08-7.97 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 4.53 (td, J = 6.5, 2 .7, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.06- 1.93 (m, 2H).

工程８：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物２４）の合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水とアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．９４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃にて添加した。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（２３１ｍｇ、収率：８９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｔｆ，Ｊ＝６．３，２．８，２Ｈ）、２．８６−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ，２Ｈ）。 Step 8: Synthesis of 3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propyl nitrate (compound 24) 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2) -Ceramic ammonium nitrate (CAN, 1.94 g, 3.43 mmol, 2.1 equivalents) was added at 0 ° C. to a 1/1 mixed (10 mL) solution of naphthyl) propyl nitrate ester (500 mg, 1.63 mmol) in water and acetonitrile. Was added. The reaction was then stirred for 3 hours and diluted with water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP 100 g column, nHex / EtOAc = 8 / 2-7 / 3, 8CV) to give the title compound as a red oil (231 mg, yield: 89%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.15-8.01 (m, 2H), 7.80-7.61 (m, 2H), 4.53 (tf, J = 6.3, 2) .8, 2H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 2H).

例２９
３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成 Example 29
Synthesis of 3- (3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propoxy) propyl nitrate ester (compound (25))

工程１：２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（例２１、工程５）（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、少しずつ水素化ナトリウム（鉱油中９０％、１１０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分後、臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（７５０ｍｇ、収率：７２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．０６−５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．３，１．６，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５，１Ｈ）、４．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．４，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｔｔ，Ｊ＝１２．７，６．４，２Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 2- [3- (allyloxy) propyl] -1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene 3- (1,4-Dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) cooled to 0 ° C. To a DMF solution of propan-1-ol (Example 21, Step 5) (900 mg, 3.46 mmol) was added portionwise sodium hydride (90% in mineral oil, 110 mg, 4.15 mmol, 1.2 eq). After 15 minutes, allyl bromide (0.36 mL, 4.15 mmol, 1.2 eq) and 15-crown-5 (0.1 mL) were added and the reaction was heated at 90 ° C. overnight. The reaction was quenched with water and EtOAc was added. The organic layer was separated and washed with water followed by brine. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP 100 g column, nHex / EtOAc = 85 / 15-7 / 3, 8CV) to give the title compound as a colorless oil (750 mg, yield: 72%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.12-7.95 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 6.06-5.86 (m, 1H), 5.31 (ddd, J = 17.2, 3.3, 1.6, 1H), 5.19 (dd, J = 10.4, 1.5, 1H), 4.02 (dt, J = 5.5, 1.4, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.4, 2H), 2.99-2. 81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (tt, J = 12.7, 6.4, 2H).

工程２：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オールの合成
２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．２当量）の０．５Ｍ溶液を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムの３Ｍ水溶液（８．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨ_２Ｏ_２の３０％水溶液（８．２ｍＬ、５当量）を加えた。次いで、反応物を３０分間攪拌し、水及びＥｔ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７／３〜５／５、８ＣＶ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ、収率：３２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，４Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 3- [3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propoxy] propan-1-ol 2- [3- (allyloxy) propyl] -1,4-dimethoxy-3 -To a solution of methylnaphthalene (1.5 g, 4.99 mmol) in dry THF (40 mL) was added dropwise a 0.5 M solution of 9-BBN (26 mL, 13 mmol, 2.2 eq) and the reaction was allowed to stand overnight at room temperature. Stir and then cool to 0 ° C. A 3M aqueous solution of sodium hydroxide (8.2 mL, 25 mmol, 5 eq) and a 30% aqueous solution of H ₂ O ₂ (8.2 mL, 5 eq) were added. The reaction was then stirred for 30 minutes and diluted with water and Et ₂ O. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted 3 times with Et ₂ O (10 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP 100 g column, nHex / EtOAc = 7 / 3-5 / 5, 8CV) to give the title compound as a white solid (510 mg, yield: 32%). .
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.09-7.97 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 ( s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.9, 5.4, 2H), 3.66 (t, J = 5.7, 2H), 3.53 (t, J = 6.3) , 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.5, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.80 (m , 4H).

工程３：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オール（０．５１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（０．５８６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３５４ｍｇ、収率：６０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１１−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．５，３．０，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝４．９，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 3- [3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propoxy] propyl nitrate ester 3- [3- (1,4-dimethoxy-) cooled to −78 ° C. 3-methyl-2-naphthyl) propoxy] propan-1-ol (0.51 g, 1.60 mmol), Bu ₄ NNO ₃ (0.586 g, 1.92 mmol, 1.2 eq) and 2,6-di- tert- butyl-4-methylpyridine (0.362 g, 1.76 mmol) in dry _CH 2 _Cl 2 (20ml) solution of, _{N 2} atmosphere, trifluoromethanesulfonic anhydride (0.29 ml, 1.76 mmol) A CH ₂ Cl ₂ (5 ml) solution was added dropwise. The mixture was stirred at −78 ° C. for 1 h, after which a saturated solution of NH ₄ Cl (10 ml) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, hexane / EtOAc = 80 / 20-60 / 40, 10 CV) to give the title compound as a clear oil (354 mg, yield: 60%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.11-7.97 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.60 (td, J = 6.5, 3 .0, 2H), 3.89 (d, J = 4.9, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 4H), 2.88 (dd, J = 8.9, 6.8, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H).

工程４：３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
０℃に冷却された水及びアセトニトリルの１：１混合物（１０ｍＬ）中の、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステル（３５４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２７５ｍｇ、収率：８５％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．１，２Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．０，２Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．０，４Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 3- (3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propoxy) propyl nitrate (compound (25)) Water cooled to 0 ° C To a stirred solution of 3- [3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propoxy] propyl nitrate (354 mg, 0.971 mmol) in a 1: 1 mixture of and acetonitrile (10 mL) Ceric ammonium nitrate (1.15 g, 2.04 mmol, 2.1 eq) was added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 3 hours and then diluted with water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, hexane / EtOAc = 80 / 20-60 / 40, 10 CV) to give the title compound as a yellow oil (275 mg, yield: 85%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.08 (dt, J = 6.0, 3.1, 2H), 7.74-7.64 (m, 2H), 4.54 (td, J = 6.4, 3.0, 2H), 3.49 (dd, J = 10.5, 6.0, 4H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (p, J = 6.2, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H).

例３０
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（２７））の合成 Example 30
Synthesis of 3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (27))

工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオールの合成
２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＡＤｍｉｘ（７ｇのＡＤｍｉｘ α及び７ｇのＡＤｍｉｘ β）の水とｔＢｕＯＨの１／１の混合（各５０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１６時間室温で攪拌し、反応物を水／ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で希釈した。亜ジチオン酸ナトリウム（３．６ｇ）をゆっくりと添加し、３０分間攪拌した後に、有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で一晩結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、７３％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１１−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝５．７，０Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．５，０Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propane-1,2-diol 2-Allyl-1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene (2.42 g, 10 mmol) A mixed solution of ADmix (7 g ADmix α and 7 g ADmix β) in water and tBuOH 1/1 (50 mL each) was added to the stirred solution. The reaction was stirred for 16 hours at room temperature and the reaction was diluted with water / EtOAc (20 mL each). After sodium dithionite (3.6 g) was added slowly and stirred for 30 minutes, the organic layer was extracted, washed with water, brine, filtered and evaporated. The residue was crystallized overnight in Et ₂ O to give the title compound as a white solid (2.03 g, 73%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.11-7.97 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.8, 2H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.06 (d, J = 7 .0, 1H), 2.77 (d, J = 5.7, 0H), 2.62 (dd, J = 11.8, 6.5, 0H), 2.44 (s, 2H).

工程２：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（０．７３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．４当量）及び２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５１ｍｇ、収率：１５％）。
マス量スペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ３６０．１８（Ｍ−Ｎａ）^＋（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_８は３３７．２５を要求）。 Step 2: Synthesis of 3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (27)) Cool to −78 ° C. 3- (1,4-dimethoxy-3-methyl-2-naphthyl) propane-1,2-diol (0.59 g, 1.53 mmol), Bu ₄ NNO ₃ (0.73 g, 1.83 mmol, 2.4 eq) and 2,6-di -tert- butyl-4-methylpyridine (0.38 g, in dry _CH 2 _Cl 2 (25ml) solution of 1.83 mmol), _{N 2} atmosphere, trifluoromethanesulfonic acid A solution of anhydride (0.30 ml, 1.83 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at −78 ° C. for 3 h, then saturated NH ₄ Cl solution (10 ml) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, Hex / EtOAc = 80 / 20-60 / 40, 10 CV) to give the title compound as a red oil (51 mg, yield: 15%). ).
Mass spectrum (EI), m / z 360.18 (M-Na) ⁺ (C ₁₄ H ₁₂ N ₂ O ₈ requires 337.25).

例３１
６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成 Example 31
Synthesis of 6- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (28))

工程１：３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成 Step 1: Synthesis of 3,5-dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone

表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸１４により４０℃で処理された２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。 The title compound was synthesized as described in the literature (Bioorganic & Medical Chemistry 18 (2010) 6429-6441). That is, starting from 2,6-dimethyl-p-benzoquinone treated with acetic anhydride and diethyl trifluoroboric acid 14 at 40 ° C., 1,2,4-triacetoxy-3,5-dimethylbenzene was 92 % Yield. 1,2,4-Triacetoxy-3,5-dimethylbenzene is then treated with sodium hydroxide and dimethyl sulfate in methanol at 23 ° C. and 3,5-dimethyl-1,2,1 in 82% yield. , 4-trimethoxybenzene was obtained. Finally, 3,5-dimethyl-1,2,4-trimethoxybenzene was oxidized with iodophenyl diacetate (PIDA) to give 3,5-dimethyl-2-methoxy- in 65% yield. p-Benzoquinone was obtained.

工程２：６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１５０ｍｇ（収率：１５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 6- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (28)) 3 heated to 75 ° C. , 5-Dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone (0.52 g, 3.12 mmol), 7- (nitrooxy) heptanoic acid (synthesized as in steps 2 and 3 of Example 3) (0.6 g, 3.12 mmol) ) And AgNO ₃ (0.53 g, 3.12 mmol) in CH ₃ CN (55 ml) was added dropwise a solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.00 g, 3.74 mmol) in H ₂ O (55 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (55 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 35 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 95: 5, 10 CV) to give 150 mg (yield: 15%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.52-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.00 ( s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H).

例３２
６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））の合成 Example 32
Synthesis of 6- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (29))

工程１：３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成 Step 1: Synthesis of 3,6-dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone

表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸により４０℃で処理された２，５−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。 The title compound was synthesized as described in the literature (Bioorganic & Medical Chemistry 18 (2010) 6429-6441). That is, starting from 2,5-dimethyl-p-benzoquinone treated with acetic anhydride and diethyl trifluoroboric acid at 40 ° C., 92% 1,2,4-triacetoxy-3,6-dimethylbenzene The yield was obtained. 1,2,4-Triacetoxy-3,6-dimethylbenzene is then treated at 23 ° C. with sodium hydroxide and dimethyl sulfate in methanol to give 3,6-dimethyl-1,2,1 in 82% yield. , 4-trimethoxybenzene was obtained. Finally, 3,6-dimethyl-1,2,4-trimethoxybenzene was oxidized with iodophenyl diacetate (PIDA) to give 3,6-dimethyl-2-methoxy- in 65% yield. p-Benzoquinone was obtained.

工程２：６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１４０ｍｇ（収率：１４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 6- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate 3,6-dimethyl-2 heated to 75 ° C To a solution of -methoxy-p-benzoquinone (0.52 g, 3.12 mmol), add 7- (nitrooxy) heptanoic acid (synthesized as in steps 2 and 3 of Example 3) (0.6 g, 3.12 mmol) and AgNO ₃ (0.53 g, 3.12 mmol) in CH ₃ CN (55 ml) was added dropwise a solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.00 g, 3.74 mmol) in H ₂ O (55 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (55 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 35 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 95: 5, 10 CV) to give 140 mg (yield: 14%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.52-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.00 ( s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H).

例３３
１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））の合成 Example 33
Synthesis of 10- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (30))

７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ_３（０．４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（１５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、３５０ｍｇ（収率：３３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ，１４Ｈ）。 3,6-Dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone (0.52 g, 3.12 mmol), 11- (nitrooxy) undecanoic acid (synthesized as in Step 1 of Example 18) heated to 75 ° C. ( 0.48 g, 2.89 mmol) and AgNO ₃ (0.49 g, 2.89 mmol) in CH ₃ CN (15 ml) were added to K ₂ S ₂ O ₈ (0.94 g, 3.47 mmol) in H ₂ O. (15 ml) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (15 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 10 CV) to give 350 mg (yield: 33%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.51-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H), 2.03 ( s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 14H).

例３４
１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））の合成 Example 34
Synthesis of 10- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (31))

７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ_３（０．６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、４６０ｍｇ（収率：３１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ，１４Ｈ）。 3,5-Dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone (0.67 g, 4.03 mmol), 11- (nitrooxy) undecanoic acid (synthesized as in Step 1 of Example 18) heated to 75 ° C. ( 1.00 g, 4.03 mmol), and AgNO ₃ (0.68 g, 4.03 mmol) in CH ₃ CN (25 ml) were added to K ₂ S ₂ O ₈ (1.31 g, 4.83 mmol) in H ₂ O. (25 ml) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (25 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 10 CV) to give 460 mg (yield: 31%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.51-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H), 2.03 ( s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 14H).

例３５
８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））の合成 Example 35
Synthesis of 8- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (32))

工程１：９−ブロモノナン酸の合成
０℃に冷却された９−ブロモ−１−ノナノール（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（２７ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（９ｍｌ）、ＮａＢｒ（０．１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（３．１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で３時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却して、２−プロパノール（８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで白色沈殿物を濾別し、混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）を残渣に添加した。二相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１．６０ｇ（収率：１００％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．１４（ｍ，１０Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 9-bromononanoic acid To a solution of 9-bromo-1-nonanol (1.50 g, 6.72 mmol) cooled to 0 ° C. in acetone (27 ml), a saturated NaHCO ₃ solution (9 ml), NaBr (0 .14 g, 1.34 mmol) and 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyloxy free radical (TEMPO) (0.10 g, 0.67 mmol) were added. Trichloroisocyanuric acid (3.1 g, 13.44 mmol) was then added in portions. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 3 hours, then cooled to 0 ° C. and 2-propanol (8 ml) was added slowly. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then the white precipitate was filtered off and the mixture was concentrated under reduced pressure. H ₂ O (10 ml) and CH ₂ Cl ₂ (10 ml) were added to the residue. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 10 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 1.60 g (yield: 100%) of the title compound as a white solid.
¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.49 (t, 2H), 2.23 to 2.08 (m, 2H), 1.84 to 1.68 (m, 2H), 1.57-1 .14 (m, 10H).

工程２：９−（ニトロオキシ）ノナン酸の合成
９−ブロモノナン酸（１．６０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間、マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．４５ｇ（収率：９８％）の表題化合物を透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ，８Ｈ）。 Step 2: 9- (nitrooxy) Synthesis of nonanoic acid 9-bromononane acid (1.60 g, 6.72 mmol) in _CH 3 CN (30 ml) solution of _was added AgNO 3 (1.53 g, 8.96 mmol). The solution was microwave heated at 120 ° C. for 22 minutes. The salt was filtered off and the solvent was evaporated. EtOAc was added, the salt was filtered off again and the solvent was evaporated to give 1.45 g (yield: 98%) of the title compound as a clear oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.50-4.37 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 4H), 1.44-1.25 (m, 8H).

工程３：８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、３００ｍｇ（収率：２５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｄ，１０Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 8- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate, 3,6-dimethyl-2- CH ₃ CN (20 ml) of methoxy-p-benzoquinone (0.54 g, 3.26 mmol), 9- (nitrooxy) nonanoic acid (0.72 g, 3.26 mmol) and AgNO ₃ (0.55 g, 3.26 mmol) To the solution was added dropwise a solution of K ₂ S ₂ O ₈ (1.06 g, 3.91 mmol) in H ₂ O (20 ml). The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 25 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 15 CV) to give 300 mg (yield: 25%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.52-4.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.05 (s, 3H) 1.95 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49-1.23 (d, 10H).

例３６
８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））の合成 Example 36
Synthesis of 8- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (19))

７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（例３５の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：７％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｄ，１０Ｈ）。 3,5-Dimethyl-2-methoxy-p-benzoquinone (0.54 g, 3.26 mmol), 9- (nitrooxy) nonanoic acid (0.72 g, 3.26 mmol) (of Example 35) heated to 75 ° C. was synthesized in the same manner as in step 2, 3) and AgNO ₃ (0.55 g, in _CH 3 CN (20 ml) solution of _{_{_{3.26mmol), K 2 S 2 O}}} 8 (1.06g, 3.91mmol) in H ₂ O (20 ml) solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 25 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 15 CV) to give 80 mg (yield: 7%) of the title compound as a yellow oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.52-4.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.05 (s, 3H) 1.95 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49-1.23 (d, 10H).

例３７
１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））の合成 Example 37
Synthesis of 10- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (5))

７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８、工程１と同様に合成した）（１．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、６００ｍｇ（収率：２７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ３５２．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃ_１９Ｈ_２９ＮＯ_５は３５１．４４を要求）。 2,3,5-Trimethyl-p-benzoquinone (0.95 g, 6.33 mmol), 11- (nitrooxy) undecanoic acid (synthesized as in Example 18, Step 1) heated to 75 ° C. (1. 39g, 5.65 mmol) and AgNO ₃ (0.96 g, in _CH 3 CN (50ml) solution of _{_{_{5.65mmol), K 2 S 2 O}}} 8 (1.83g, 6.77mmol) in _H 2 O (50ml) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and discharged into H ₂ O (20 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 15 CV) to give 600 mg (yield: 27%) of the title compound as an orange oil.
Mass spectrum (EI), m / z 352.19 (M + H) ⁺ (C ₁₉ H ₂₉ NO ₅ requires 351.44).

例３８
８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））の合成 Example 38
Synthesis of 8- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (33))

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７７４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．９０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．３０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：６％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．５３−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．２６（ｍ，１０Ｈ）。 2,3-dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone (0.774 g, 4.01 mmol), 9- (nitrooxy) nonanoic acid (0.90 g, 4.01 mmol) heated to 75 ° C. (Example 28) Synthesized in the same manner as steps 2 and ₃ ) and a solution of AgNO ₃ (0.68 g, 4.01 mmol) in CH ₃ CN (25 ml) and K ₂ S ₂ O ₈ (1.30 g, 4.81 mmol) in H ₂ O (25 ml) solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 9: 1, 15 CV) to give 80 mg (yield: 6%) of the title compound as a red oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.50-4.36 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.01 ( s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 10H).

例３９
８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３４））の合成 Example 39
Synthesis of 8- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (34))

７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．４９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、１９５ｍｇ（収率：１７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。 2,3,5-trimethyl-p-benzoquinone (0.49 g, 3.27 mmol), 9- (nitrooxy) nonanoic acid (0.72 g, 3.27 mmol) (step 2 of Example 28) heated to 75 ° C. ) And AgNO ₃ (0.55 g, 3.27 mmol) in CH ₃ CN (20 ml) and K ₂ S ₂ O ₈ (1.06 g, 3.92 mmol) in H ₂ O. (20 ml) The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature and drained into H ₂ O (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP1 apparatus, SNAP 50 g column, hexane: EtOAc = 97: 3, 10 CV) to give 195 mg (yield: 17%) of the title compound as an orange oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.51-4.39 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.02 (s, 9H), 1.80- 1.65 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 10H).

例４０
２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））の合成 Example 40
2- [2- (4,5-Dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl) ethyl] -4- (nitrooxy) tetrahydrofuran-3-yl nitrate Synthesis of (compound (35))

工程１：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナールの合成
０℃に冷却された、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応物をセライトの層で濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３．２８ｇ、収率：８３％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８２（ｔ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 3- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) propanal 1- (3-hydroxypropyl) -2,3,4,5-cooled to 0 ° C. To a stirred solution of tetramethoxy-6-methylbenzene (4.0 g, 14.8 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was added pyridinium chlorochromate (4.8 g, 22.2 mmol, 1.5 eq) and the reaction The product was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction was filtered through a layer of celite and evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP column 340, nHex / 15% -30% EtOAc, 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (3.28 g, yield: 83). %).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.82 (t, J = 1.4, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 9.9, 5.7, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).

工程２：５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナール（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７６ｇ、収率：６９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３４−５．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．８，５．８，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 5- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) -1-penten-3-ol 3- (2,3,4,5 cooled to -78 ° C. -Tetramethoxy-6-methylphenyl) propanal (1.00 g, 3.72 mmol) in dry THF (20 mL) was added a 1M solution of vinylmagnesium bromide in THF (5 mL, 5 mmol, 1.3 eq). added. The reaction was stirred at -78 ° C for 1 hour and then quenched by the addition of water. EtOAc was added and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / EtOAc 80/20 to 55/45, 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.76 g, yield: 69%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.94 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.4, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.7, 10.3, 7.5, 1H), 5.34-5.13 (m, 4H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 4H), 3.89 ( s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (qdd, J = 13.1, 10.8, 5.8, 2H), 2.16 ( s, 3H), 1.83-1.59 (m, 2H).

工程３：２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼンの合成
−１０℃に冷却された、５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オール（０．７６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳの４０％ＴＨＦ溶液（０．５６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応物を５分間攪拌し、次いで１５−クラウン−５（５１μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１５％〜３５％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６５ｇ、収率：７５％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ，３Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．１，１．４，１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝２．２，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．８，５．８，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2- [3- (allyloxy) -4-pentenyl] -3,4,5,6-tetramethoxy-1-methylbenzene 5- (2,3,4) cooled to −10 ° C. , 5-Tetramethoxy-6-methylphenyl) -1-penten-3-ol (0.76 g, 2.57 mmol) in dry THF (10 mL) with a stirred solution of NaHMDS in 40% THF (0.565 g, 3 0.08 mmol, 1.2 eq) was added dropwise. The reaction was stirred for 5 minutes, then 15-crown-5 (51 μl, 0.26 mmol, 0.1 eq) and allyl bromide (0.26 g, 3.08 mmol, 1.2 eq) were added. The reaction was stirred at room temperature overnight and water and EtOAc were added. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / 15% to 35% EtOAc, 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.65 g, yield: 75%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.94 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.4, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.2, 10.3, 7.5, 1H), 5.34-5.20 (m, 3H), 5.16 (ddd, J = 10.4, 3.1, 1.4, 1H), 4.14-4.03. (M, 1H), 3.90 (d, J = 2.2, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2. 64 (qdd, J = 13.1, 10.8, 5.8, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.83-1.59 (m, 2H).

工程４：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼン（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）の脱気溶液に、グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒の第１世代（０．１５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．５２ｇ、収率：８７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．９５−５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，３．７，２．３，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０，１Ｈ）、４．７８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０，６．３，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 2- [2- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) ethyl] -2,5-dihydrofuran 2- [3- (allyloxy) -4-pentenyl]- A degassed solution of 3,4,5,6-tetramethoxy-1-methylbenzene (0.65 g, 1.93 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ (6 mL) was added to the first generation of Grubbs catalyst (0 .153 g, 0.19 mmol, 0.05 eq) was added and the reaction was refluxed for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / 10% to 25% EtOAc, 8 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.52 g, yield: 87%). ).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.95-5.89 (m, 1H), 5.85 (ddd, J = 6.3, 3.7, 2.3, 1H), 4.89 (Dd, J = 6.7, 3.0, 1H), 4.78-4.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (S, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (qdd, J = 13.0, 10.0, 6.3, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79 -1.61 (m, 2H).

工程５：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成 Step 5: Synthesis of 2- [2- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) ethyl] tetrahydrofuran-3,4-diol

ＡＤｍｉｘβ（５．４４ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）の水／ｔＢｕＯＨ（各２０ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフラン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ、１２ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．１６ｇ、収率：８７％）。２つのジアステレオ異性体は分離しなかった。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，５．４，１Ｈ）、４．２８−４．０５（ｍ，６Ｈ）、３．９３−３．７１（ｍ，２８Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、２．８１−２．５５（ｍ，７Ｈ）、２．１８（２ｓ、６Ｈ）、１．９３−１．７１（ｍ，４Ｈ）。 To a 1: 1 mixed solution of ADmixβ (5.44 g, 1.4 g / mmol) in water / tBuOH (20 mL each), 2- [2- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) Ethyl] -2,5-dihydrofuran (1.2 g, 3.9 mmol) was added followed by methanesulfonamide (74 mg, 0.2 eq). The reaction was stirred at room temperature overnight and then diluted with water / EtOAc. Sodium dithionite (1.2 g) was added to the reaction and stirring was continued for 30 minutes. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / 40% -90% EtOAc, 12 CV) to give the title compound as a colorless oil (1.16 g, yield: 87%). ). The two diastereoisomers did not separate.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.70 (s, 1H), 4.41 (td, J = 11.9, 5.4, 1H), 4.28-4.05 (m, 6H) ), 3.93-3.71 (m, 28H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.16 (d, J = 5.3, 1H), 2.81-2.55 (M, 7H), 2.18 (2s, 6H), 1.93-1.71 (m, 4H).

工程６：２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−ｌ−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステルの合成 Step 6: 2- [2- (4,5-Dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl) ethyl] -4- (nitrooxy) tetrahydrofuran-3- Synthesis of yl nitrate

−７８℃に冷却された、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのラセミ体（１．１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（２．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．０５当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、３０分間室温に戻るまで放置した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ＝２５／７５〜６０／４０、１２ＣＶ）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（１５３ｍｇ、収率：１１％）。唯一のジアステレオ異性体１が単離された。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９，１Ｈ）、５．２１−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０，１Ｈ）、４．００（ｓ，５Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１１．４，７．２，１Ｈ）。 Racemic 2- [2- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl) ethyl] tetrahydrofuran-3,4-diol cooled to −78 ° C. (1.15 g, 3.36 mmol) ), Bu ₄ NNO ₃ (2.35 g, 7.7 mmol, 2.2 eq) and 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (1.51 g, 7.35 mmol, 2.05 eq). To a stirred solution in dry CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added dropwise a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (1.21 mL, 7.2 mmol, 2.0 eq) in dry CH ₂ Cl ₂ (5 mL). The reaction was stirred at −78 ° C. for 1 hour and allowed to return to room temperature for 30 minutes. The reaction was stopped by the addition of saturated NH ₄ Cl solution (5 mL) and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, EtOAc / nHex = 25 / 75-60 / 40, 12 CV) to give the title compound as a red oil (153 mg, yield: 11%). ). Only one diastereoisomer 1 was isolated.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.60 (dd, J = 10.8, 7.9, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 6.0, 1H), 4.00 (s, 5H), 3.97-3.85 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 2H), 2.03 (S, 3H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 19.9, 11.4, 7.2, 1H).

例４１
２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））の合成 Example 41
Synthesis of 2- [2- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -3,4-bis-nitrooxy-tetrahydro-furan (compounds (36) and (37))

工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒドの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（５．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いでセライトの層で濾過した。ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜７０／３０を８ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．７６ｇ、収率：４１％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０９−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。 Step 1: Synthesis of 3- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -propionaldehyde 3- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl cooled to 0 ° C. To a dry DCM stirred solution of) -propan-1-ol (4.3 g, 16.5 mmol) was added pyridinium chlorochromate (5.34 g, 24.8 mmol, 1.5 eq). The reaction was stirred at room temperature for 5 hours and then filtered through a layer of celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP column 340, 85/15 to 70/30 of nHex / EtOAc delivered at 8 CV) and the title compound was purified colorless. Obtained as an oil (1.76 g, yield: 41%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.88 (s, 1H), 8.09-7.92 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H), 3.90 ( s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).

工程２：５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍの臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．６５ｇ、収率：８５％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．８，３．４，３Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，５．５，１Ｈ）、５．２６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．５，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．４，１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。 Step 2: Synthesis of 5- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -1-penten-3-ol 3- (1,4-dimethoxy-3-cooled to −78 ° C. To a solution of methylnaphthalen-2-yl) -propionaldehyde (1.76 g, 6.82 mmol) in dry THF (40 mL) was added 1 M vinylmagnesium bromide in THF (18 mL, 18 mmol, 2.6 eq). . The reaction was stirred at -78 ° C for 1 hour and then quenched by the addition of water. EtOAc was added and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / EtOAc 80/20 to 55/45 delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (1.65 g, Yield: 85%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.03 (dtd, J = 10.4, 6.8, 3.4, 3H), 7.56-7.40 (m, 3H), 5.90 (Ddd, J = 17.1, 10.5, 5.5, 1H), 5.26 (dt, J = 17.2, 1.5, 1H), 5.10 (dd, J = 10.5) , 1.4, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.05-2.85 (M, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H).

工程３：２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
−１０℃に冷却された、５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オール（１．６５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルアミドの４０％ＴＨＦ溶液（３．８１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。１０分間の攪拌後、１５ｃｒｏｗｎ−５（０．１２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．９９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．８９ｇ、収率：４０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３６−５．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１，４．３，２．７，２Ｈ）、３．９５−３．７８（ｍ，８Ｈ）、２．９８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ，２Ｈ）。 Step 3: Synthesis of 2- (3-allyloxy-4-pentenyl) -1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene 5- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2 cooled to −10 ° C. -Il) -1-penten-3-ol (1.65 g, 5.76 mmol) in dry THF (40 mL) was stirred into a 40% THF solution of sodium bistrimethylsilylamide (3.81 mL, 8.17 mmol, 1 .4 equivalents) was added. After stirring for 10 minutes, 15crown-5 (0.127 g, 0.58 mmol, 0.1 eq) and allyl bromide (0.99 g, 8.17 mmol, 1.2 eq) were added and the reaction was allowed to settle at room temperature. Stir overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / EtOAc 80/20 to 65/35 delivered at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.89 g, Yield: 40%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.15-7.92 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 5.97 (ddt, J = 17.2, 10 .6, 5.4, 1H), 5.79 (ddd, J = 17.5, 10.3, 7.5, 1H), 5.36-5.13 (m, 4H), 4.11 ( dddd, J = 8.1, 5.1, 4.3, 2.7, 2H), 3.95-3.78 (m, 8H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2 .42 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 2H).

工程４：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（０．８８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びグラブス触媒の第１世代（９９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７４９ｇ、収率：９２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．２、１．７、１Ｈ）、５．９１−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ，２Ｈ）。 Step 4: Synthesis of 2- [2- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -2,5-dihydrofuran 2- (3-allyloxy-4-pentenyl) -1, A solution of 4-dimethoxy-3-methylnaphthalene (0.889 g, 2.73 mmol) and the first generation of Grubbs catalyst (99 mg, 0.121 mmol, 0.05 eq) was heated to reflux for 2 hours and then cooled to room temperature. And evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / EtOAc 85/15 to 65/35 sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.749 g, Yield: 92%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.10-7.96 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 6.2, 1 .7, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.82-4.57 (m, 2H), 3.92 (s) , 3H), 3.87 (s, 3H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.69 (m, 2H).

工程５：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
ＡＤｍｉｘβ（３．５ｇ、１．４ｇ／基質ｍｍｏｌ）の水及びｔＢｕＯＨ（各々７．５ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフラン（０．７４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム（２．３ｇ）で注意深く停止し、さらに３０分間攪拌した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの６０／４０〜１０／９０を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６８ｇ、収率：８２％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝５．７，３．５，２．６，２Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．２，２Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５，１Ｈ）、４．２８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．８０（ｍ，８Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３，１Ｈ）、３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．４，１Ｈ）、２．９３（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１，５．９，２Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ）。 Step 5: Synthesis of 2- [2- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -tetrahydrofuran-3,4-diol ADmixβ (3.5 g, 1.4 g / substrate mmol) 2- [2- (1,4-dimethoxy-3-methyl-naphthalen-2-yl) -ethyl] -2,5-dihydrofuran in a 1: 1 mixture of water and tBuOH (7.5 mL each) (0.749 g, 2.5 mmol) and methanesulfonamide (14 mg, 0.15 mmol, 0.2 equiv) were added. The reaction was stirred at room temperature overnight and then diluted with water and EtOAc. The reaction was carefully quenched with sodium metabisulfite (2.3 g) and stirred for an additional 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, nHex / EtOAc 60/40 to 10/90 sent at 10 CV) to give the title compound as a colorless oil (0.68 g, Yield: 82%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.03 (ddt, J = 5.7, 3.5, 2.6, 2H), 7.46 (dt, J = 9.9, 3.2) 2H), 4.41 (dd, J = 11.7, 5.5, 1H), 4.28-4.05 (m, 3H), 3.97-3.80 (m, 8H), 3. 75 (dd, J = 9.5, 5.3, 1H), 3.65 (dt, J = 12.5, 5.4, 1H), 2.93 (qdd, J = 13.2, 9.. 1, 5.9, 2H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H).

工程６：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フランの合成
−７８℃に冷却された、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールのラセミ体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（４０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、室温に戻るまで３０分間放置した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘの２５／７５〜６０／４０を１２ＣＶで送液）により精製し、以下の異性体を得た。 Step 6: Synthesis of 2- [2- (1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -3,4-bis-nitrooxy-tetrahydro-furan, cooled to −78 ° C., 2 -[2- (1,4-Dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -tetrahydro-furan-3,4-diol racemate (200 mg, 0.602 mmol), Bu ₄ NNO ₃ (404 mg , 1.32 mmol, 2.2 eq) and 2,6-di -tert- butyl-4-methylpyridine (271mg, 1.32mmol, 2.2 a stirred solution in dry _CH 2 _Cl 2 (10mL) eq) To this was added dropwise a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (205 μL, 1.25 mmol, 2.1 eq) in dry CH ₂ Cl ₂ (3 mL). The reaction was stirred at −78 ° C. for 1 hour and then left to return to room temperature for 30 minutes. The reaction was stopped by the addition of saturated NH ₄ Cl solution (5 mL) and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SP4, SNAP100 column, EtOAc / nHex 25 / 75-60 / 40 was sent at 12 CV) to obtain the following isomers.

Ｆ１：化合物３６、赤色油状物（３４ｍｇ、収率：１４％）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．３，２Ｈ）、５．７１−５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０，１Ｈ）、４．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．０，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４，１Ｈ）、２．９２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ，１Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １８５．０１、１８４．５３、１４５．５６、１４３．９１、１３３．５３、１３３．５２、１３２．１１、１３２．０４、１２６．３５、１２６．２９、８１．０３、７７．８７、７７．８５、７７．６１、６８．８７、３１．２７、２２．９８、１２．６２。 F1: Compound 36, red oil (34 mg, yield: 14%)
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.09 (dd, J = 8.6, 5.1, 2H), 7.72 (dd, J = 5.6, 3.3, 2H), 5 .71-5.57 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.0, 1H), 4.01 (td, J = 7.8, 4.0, 1H), 3.93 (dd, J = 11.0, 4.4, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.22 (s) , 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 1H)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ 185.01, 184.53, 145.56, 143.91, 133.53, 133.52, 132.11, 132.04, 126.35, 126.29 81.03, 77.87, 77.85, 77.61, 68.87, 31.27, 22.98, 12.62.

第二ジアステレオ異性体Ｆ２：化合物３７、淡黄色の固体（３０、収率：１３％）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、５．７４−５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，６．８，１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １８５．０２、１８４．６３、１４５．５９、１４４．１３、１３３．５３、１３３．４８、１３２．１２、１３２．０３、１２６．３０、７９．０３、７８．８９、７８．８１、６７．８０、２７．４５、２３．４１、１２．６１。 Second diastereoisomer F2: Compound 37, pale yellow solid (30, yield: 13%)
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.13-8.05 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 5.74-5.65 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.87 (ddd, J = 12.7, 9.0, 6.8, 1H), 2 .78-2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H).
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ 185.02, 184.63, 145.59, 144.13, 133.53, 133.48, 132.12, 132.03, 126.30, 79.03 78.89, 78.81, 67.80, 27.45, 23.41, 12.61.

例４２：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）のマウスモデルにおける化合物６の効果
筋機能に対する化合物（６）の効果、ヒトＤＭＤに遺伝的及び生化学的に相同であるｍｄｘマウスにおいて評価した。４週齢の動物は、食餌に組み込まれた、２つの異なる用量（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の化合物（６）で３ヶ月間治療した。対照ｍｄｘと野生型マウスは、任意の薬剤なしで、同じ食餌を与えた。化合物を用いた治療がｍｄｘマウスの筋肉機能を改善するかどうかを決定するために、我々は、全筋力の測定値である全身の緊張を評価した。実際、よくＤＭＤにおける前臨床試験のためのＴＲＥＡＴ−ＮＭＤ標準手順で記述されるこの分析は、尾をなでることによって誘発されている引き操作で緊張を発揮するマウスの能力を決定するために使用される。潜在的に有害な事象を逃れるために到達できるマウスの最大の急性相の力を反映すると考えられている。簡単に述べると、各マウスを、内部をアルミニウムスクリーンでライニングされたポリ塩化ビニル管の入口に置き、マウスの尾を、張力変換器に接続した。前引き運動（forward pulling movements）は、鋸歯状の鉗子を用いた尾の標準化された撫で上げによって誘発され、対応する前引き緊張（forward pulling tensions：ＦＰＴｓ）はＢｉｏｐａｃ社製の記録システムを用いて記録された。１５〜２０ＦＰＴｓは一般的に、各セッション中に記録された。全身の緊張５（Whole Body Tension: ＷＢＴ５）とＷＢＴ１０は、それぞれ、上位５または上位１０のＦＰＴｓの平均を体重で除して得られた。 Example 42: Effect of Compound 6 in a Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) The effect of Compound (6) on muscle function was evaluated in mdx mice that are genetically and biochemically homologous to human DMD. Four week old animals were treated for 3 months with two different doses (30 and 100 mg / kg) of compound (6) incorporated into the diet. Control mdx and wild type mice received the same diet without any drug. To determine if treatment with compounds improves muscle function in mdx mice, we evaluated systemic tone, a measure of total muscle strength. In fact, this analysis, often described in the TREAT-NMD standard procedure for preclinical studies in DMD, was used to determine the ability of mice to exert tension in pulling operations induced by stroking the tail. The It is believed to reflect the maximum acute phase force of the mouse that can be reached to escape potentially harmful events. Briefly, each mouse was placed at the entrance of a polyvinyl chloride tube lined with an aluminum screen and the mouse's tail was connected to a tension transducer. Forward pulling movements are triggered by standardized heel lifting of the tail using serrated forceps, and the corresponding forward pulling tensions (FPTs) are recorded using a Biopac recording system. Recorded. 15-20 FPTs were generally recorded during each session. Whole body tension 5 (WBT5) and WBT10 were obtained by dividing the average of the top 5 or top 10 FPTs by body weight, respectively.

表８に示すように、ｍｄｘマウスは、野生型動物と比較して、筋肉の機能に大きな障害を示し、これはＷＢＴ５とＷＢＴ１０の両方で観察された。３ヶ月間食餌中に投与された化合物（６）は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で有意な効果に達し、筋肉機能を改善する用量反応傾向を示した。化合物（６）の有益な効果は、ＷＢＴ５のみならず、ＷＢＴ１０にも観察され、このように筋抵抗にも効力を示す。 As shown in Table 8, mdx mice showed a major impairment in muscle function compared to wild type animals, which was observed in both WBT5 and WBT10. Compound (6) administered in the diet for 3 months reached a significant effect at a dose of 100 mg / kg and showed a dose response trend that improved muscle function. The beneficial effect of compound (6) is observed not only in WBT5 but also in WBT10 and thus shows efficacy in muscle resistance.

表１野生型及びｍｄｘ対照マウス及び食餌に含まれるＮＣＸ１４４３（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の二つの異なる投与量で治療されたｍｄｘマウスで測定された全身張力（ＷＢＴ）。データは平均±標準偏差として表示される。各グループでは、ｎ＝８から１０匹のマウス。＊はｐ＜０．０５対ｍｄｘビヒクル、＃＃＃はｐ＜０．００１対野生型（ｗｔ）マウスで、一元ＡＮＯＶＡに続いてＴｕｃｋｅｙ事後検定を行った。 Table 1 Whole body tension (WBT) measured in wild type and mdx control mice and mdx mice treated with two different doses of NCX1443 (30 and 100 mg / kg) included in the diet. Data are displayed as mean ± standard deviation. In each group, n = 8-10 mice. * Is p <0.05 vs. mdx vehicle, #### is p <0.001 vs wild type (wt) mice, one-way ANOVA followed by Tukey post-test.

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体。

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
Ｑは以下の群：

ここで、
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ _２である。但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ _２である時、ｍは０である；

から選択される。 A compound of formula (I) or a stereoisomer thereof.

here,
R ₁ is selected from H, methyl group, methoxy group;
R ₃ is selected from H, methyl group, methoxy group;
Or R ₁ and R ₃ together form —CH═CH—CH═CH—;
R ₂ is H, a methyl group;
n is an integer from 0 to 10;
Q is the following group:

here,
m is an integer from 0 to 6;
p is an integer from 0 to 1;
X is O, S or —CHONO ₂ . Provided that when X is —CHONO ₂ , m is 0;

Ru is selected from.

Ｑが下記式である、請求項１の化合物。

ここで、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compound of claim 1 , wherein Q is of the formula

Here, m, p, and X are as defined in claim 1.

前記化合物は式（Ｉｂ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。

ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compound is a compound of formula (Ib), the compound according to claim 2.

Here, n, m, p, and X are as defined in claim 1.

前記化合物は式（Ｉｃ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。

ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compounds are compounds of formula (Ic), a compound of claim 2.

Here, n, m, p, and X are as defined in claim 1.

前記化合物は式（Ｉｄ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。

ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compound is a compound of formula (Id), compound according to claim 2.

Here, n, m, p, and X are as defined in claim 1.

前記化合物は式（Ｉｅ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。

ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compound is a compound of formula (Ie), a compound of claim 2.

Here, n, m, p, and X are as defined in claim 1.

前記化合物は式（Ｉｆ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。

ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。 The compound is a compound of formula (the If), compound according to claim 2.

Here, n, m, p, and X are as defined in claim 1.

ｐが０である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 2 to 7 , wherein p is 0.

ｐが１であり、ＸがＯ又はＳである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。 p is 1, X is O or S, A compound according to any one of claims 2-7.

ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２であり、ｍが０である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。 p is 1, X is a -CHONO _2, m is 0, A compound according to any one of claims 2-7.

Ｑが下記式である、請求項１の化合物。

The compound of claim 1 , wherein Q is of the formula

前記化合物は式（Ｉｇ）の化合物である、請求項１１に記載の化合物。

ここで、ｎは０〜１０の整数である。 The compound is a compound of formula (Ig), compound of claim 11.

Here, n is an integer of 0-10.

前記化合物は式（Ｉｈ）の化合物である、請求項１１に記載の化合物。

ここで、ｎは０〜１０の整数である。 The compound is a compound of formula (Ih), compound of claim 11.

Here, n is an integer of 0-10.

前記化合物は式（Ｉｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

ここで、ｎは０〜６の整数である。 The compound is a compound of formula (Ii), the compound of claim 1.

Here, n is an integer of 0-6.

前記化合物は式（Ｉｌ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

ここで、ｎは０〜６の整数である。 The compound is a compound of formula (Il), compound according to claim 1.

Here, n is an integer of 0-6.

前記化合物は式（Ｉｍ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

ここで、ｎは０〜６の整数である。 The compound is a compound of formula (Im), a compound of claim 1.

Here, n is an integer of 0-6.

下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））
・５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））
・６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１５））
・４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１０））
・３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））
・６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））
・４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１７））
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））
・３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（９））
・３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））
・２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））
・６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））
・１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））
・４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））
・６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））
・３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））
・３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））
・３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（２７））
・６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））
・６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））
・１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））
・１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））
・８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））
・８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））
・１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））
・８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））
・８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル酸エステル（化合物（３４））
・２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））
・２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））
・３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（７））
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（１１））
・１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デカン−１，２−ジイル二硝酸エステル（化合物（２６）） It is selected from the group consisting of: The compound according to claim 1.
5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate (compound (1))
5- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentyl nitrate (compound (2))
・ 5- (3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) pentyl nitrate (compound (12))
6- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (15))
4- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate (compound (3))
5- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentane-1,2-diyl dinitrate (compound (10))
3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propyl nitrate (compound (8))
6- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (16))
4- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) butyl nitrate (compound (4))
11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecane-1,2-diyl dinitrate (compound (17))
11- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) undecan-2-yl nitrate (compound (18))
3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (9))
3- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) propyl nitrate (compound (14))
2- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propoxy) ethyl nitrate ester (compound (20))
6- (3- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propylthio) hexyl nitrate (compound (21))
・ 10- (3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) decyl nitrate (compound (13))
4- (3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) butyl nitrate ester (compound (22))
6- (3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) hexyl nitrate (compound (23))
3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propyl nitrate ester (compound (24))
3- (3- (3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propoxy) propyl nitrate (compound (25))
3- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) propane-1,2-diyl dinitrate (compound (27))
6- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (28))
6- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) hexyl nitrate (compound (29))
10- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4 - dienyl) decyl nitrate (compound (30))
10- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4 - dienyl) decyl nitrate (compound (31))
8- (4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (32))
8- (5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (19))
10- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (5))
8- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octyl nitrate (compound (33))
-8- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) octylic acid ester (compound (34))
2- [2- (4,5-Dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl) ethyl] -4- (nitrooxy) tetrahydrofuran-3-yl nitric acid Ester (compound (35))
2- [2- (1,4-Dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl) -ethyl] -3,4-bis-nitrooxy-tetrahydro-furan (compounds (36) and (37))
3- (2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) propyl nitrate (compound (7))
5- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) pentane-1,2-diyl dinitrate (compound (11))
10- (3-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl) decane-1,2-diyl dinitrate (compound (26))

前記化合物は、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））である、請求項１に記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is 10- (4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl) decyl nitrate (compound (6)). Compound.

筋ジストロフィーの治療用途の組成物の調製における、一酸化窒素供与剤としての、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。 In the preparation of a composition therapeutic applications of muscular dystrophy, as nitric oxide donors, the use of a compound according to any one of claims 1 to 18.

デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーの治療用途の組成物の調製における、一酸化窒素供与体としての、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。 In the preparation of the Duchenne muscular dystrophy and compositions of therapeutic applications of Becker muscular dystrophy, as nitric oxide donors, the use of a compound according to any one of claims 1 to 18.

少なくとも、一酸化窒素供与剤としての、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 At least, as nitric oxide donors, comprising a compound according to any one of claims 1 to 17, the excipients are pharmaceutically acceptable, pharmaceutical compositions.

一酸化窒素供与剤としての、請求項１８の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 As nitric oxide donors, comprising a compound of claim 18, the excipients are pharmaceutically acceptable, pharmaceutical compositions.

一酸化窒素供与剤としての、請求項１〜１７のいずれか一項中に定義される式（Ｉ）の化合物と、
αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数のさらなる活性成分とを含む、組成物。 A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 17 as a nitric oxide donor ;
one or more additional active ingredients selected from the group consisting of alpha adrenergic agonists, beta blockers, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandin analogues, non-steroidal anti-inflammatory and steroidal anti-inflammatory drugs. including, composition.