JP6154803B2 - 膣投与のための迅速溶解性錠剤組成物 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月２日に出願された米国仮特許出願第６１／４８１，５８２号明細書に対する優先権を主張するものであり、この仮出願は、その内容全体があらゆる目的のために参照によって組み込まれるものとする。

膣薬物送達は、活性医薬成分の局所作用または全身性吸収および子宮ターゲティングによる治療にとって有望な経路である。膣薬物送達は、以下のような利点を提供する：
・大きな表面積
・肝臓の初回通過効果の回避、これにより、バイオアベイラビリティの顕著な増強または用量強度もしくは副作用プロファイルの軽減がもたらされ得る。
・血管の稠密なネットワーク
・ペプチドおよびタンパク質などの高分子量薬物に対しても高い透過性
・少ない全身性の薬物曝露（すなわち、局所症状に使用される製品の場合）
・低い酵素活性、および吸収薬物の子宮への優先的移行の可能性（「初回子宮通過効果」と呼ばれる）
・必要な場合の除去の容易さ

これらの利点にもかかわらず、薬物送達のための膣内投与経路は限られた範囲でのみ利用されてきた。従来の錠剤などの膣薬物送達システムは、避妊薬および腟感染を治療する殺菌薬を送達するために伝統的に使用されている。広範囲の薬物（例えば、ステロイド、プロスタグランジン、抗生物質、タンパク質、およびペプチド）を含有する膣用の錠剤、リング、クリーム剤、および粘着性ゲル剤が開発されており、これらの膣薬物送達システムのｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、およびｉｎ ｖｉｖｏでの性能評価が検討されてきた。膣投与剤形に組み込むのが容易であり、かつ理論上、膣内での生物活性の滞留時間を延長して、投与頻度および投与用量を低減することができる、１つまたは複数の無毒で非刺激性の生体付着性材料を含むものなどの膣内薬物送達システムに関する研究としては、以下のものが挙げられる：Ｌｅｈｒ，２０００．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．６５，１９−２９；Ｍａｎｄａｌ ｅｔ ａｌ．２０００．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５０，３３７−３４３；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００１．Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．１４−２３；Ｃｅｓｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００１．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．６，５４１−５４７；Ｂｉｌｅｎｓｏｙ ｅｔ ａｌ．，２００６．ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．７，１９−２９；Ｖａｌｅｎｔａ，２００５．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．５７，１６９２−１７１２；Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６．ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．ＳｃｉＴｅｃｈ．７，Ｅ１−Ｅ８；Ｎｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．６９，６２２−６３２；Ｎｄｅｓｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３７０，１５１−１５９；Ｐｏｅｌｖｏｏｒｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．７１，２８０−２８４−３４３；Ｐｅｒｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３７７，１２０−１２７；Ｙｅｌｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｈａｒｍＴｅｃｈ Ｒｅｓ．２；１７４６−１７５０；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．８２，３９−５０。

膣送達システムとして使用される生体付着性ゲル剤、クリーム剤、および錠剤の大部分は、膣腔内への適用後迅速に崩壊し、膣粘膜に対する生体付着性は最小になる。これらの厄介な問題は、水との混和性によるかまたは体温での物理安定性の欠如によると考えられ、その結果、限定された治療有効性しか示されない。（ｉ）１つまたは複数の小球安定化ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール、またはＰＥＧ化脂質）および（ｉｉ）治療有効薬を含有するもの；膣、尿路、子宮頚部、または他の女性生殖器の疾患の治療、予防、治癒、または緩和のために承認または使用される薬物；避妊の誘導；あるいは全身性薬物治療など、エマルジョンをベースとした膣薬物送達システムが開発されている。

米国特許出願公開第２００３０１８０３６６号明細書（米国特許第６，８９９，８９０号明細書）は、治療有効物質の膣腔内への改変された送達に適した、マイクロエマルジョンをベースとした、基本的にｐＨ中性の新規膣薬物送達システムについて開示している。米国特許出願公開第２００５０２７６８３６号明細書は、粘膜付着性組成物により、治療剤または健康増進剤を送達するための膣デバイスをコーティングする方法について開示している。国際公開第２００８１３３９２８号パンフレットは、膣などの上皮病変またはムチン機能障害に罹患した患者を治療する方法、ならびに治療剤、例えば、三葉型ポリペプチドと組み合わせてムチン糖タンパク質を含有する医薬組成物を使用する、上皮病変およびムチン機能障害に関連した疼痛を治療する方法について開示している。国際公開第２０１００６１２８４号パンフレットは、生体適合性ポリマーおよび生分解性ポリマーの組合わせと混合された少なくとも１つの医薬活性成分からなり、かつ患者の膣への挿入に適合した、除放性の膣内医薬投与剤形について開示している。オキシコドンなどの除放性オピオイドの膣投与は、経口投与を原因とする有害事象に耐えることができない患者の癌性疼痛を制御する、安全かつ効果的で簡単な手段であることが示されている（Ｘ．Ｚｈａｎｇ，Ｘ−Ｊ．Ｒｕａｎ，Ｃ．Ｌｉｕ，ａｎｄ Ｚ−Ｈ．Ｙｕ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｇｉｎａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，２８（７）１−４；Ｆ．Ａｃａｒｔｕｅｒｋ，Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ Ｖａｇｉｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＆ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ２００９，３，１９３−２０５）（「Ａｃａｒｔｕｅｒｋ ２００９」）。Ａｃａｒｔｕｅｒｋ ２００９は、経粘膜の膣送達用に改善された製剤の開発およびｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏでの評価についての最近の要約である。

生体付着性の膣投与剤形（例えば、通常の錠剤、多重微粒子、粘着性ゲル製剤）の崩壊または分散／拡散および保持時間が広範囲に評価されている。通常の錠剤または生体付着性の膣錠でも、使用者がプライバシーを保って投与するのが容易である；しかしながら、これらの投与剤形は、崩壊または拡散するのが遅すぎることがあり、膣からあまりに迅速に取り除かれると、何ら意味のある治療改善をもたすことができない。患者のコンプライアンスレベルは低く、そのレベルは、拘束的な投与計画、複数の組合せ経口製剤を服用する必要性、膣治療の有効性に関する患者の懸念、漏出、または投与に関連した不快感によって影響を受けると考えられている。さらに、ゲル投与剤形は、膣アプリケータの使用が必要であり、そのため、包装材料および製造費が増加する。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のインパクトが、世界中の多くの人々に顕著な影響を及ぼし続けているので、膣投与が探求されてきた領域の一つは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に関連している。ＨＩＶは、一次感染して、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（ヒト免疫系が適切に機能するために必要なＴ細胞のサブセット）、マクロファージ、および樹状細胞など、ヒト免疫系の重要な成分を直接的および間接的に破壊するレトロウイルスである。ＡＩＤＳは、ヒトにおける、ＨＩＶを原因とする免疫系の特異的損傷に起因する一群の症候および感染症である。性行為感染症（ＳＴＩ）を介して発症するＡＩＤＳに、米国では毎年、１３００万人を超える男性および女性が冒されている。ウイルスの増悪を減速させるためのＡＩＤＳおよびＨＩＶの治療法は存在するが、治癒の方法は現在知られていない。ＨＩＶの流行が安定したと主張する、Ｊｏｉｎｔ Ｕｎｉｔｅｄ Ｎａｔｉｏｎｓ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｎ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（ＵＮＡＩＤＳ／ＷＨＯ ２００８−Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ ＡＩＤＳ Ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｇｅｎｅｖａ：ＵＮＡＩＤＳ，ｐ．３６２）からの最近の報告にもかかわらず、昨年、ＨＩＶ−１感染に関して２７０万の新たな感染および２００万を超える死亡が認められた。

ＨＩＶの感染患者では、レトロウイルス生活環の種々の段階の遮断による、高度に活性な抗レトロウイルス（ＡＲＶ）治療の有効性が、現在よく理解されている。ＨＩＶは免疫系の細胞内で複製するレトロウイルスであるので、細胞内の薬物濃度がＡＲＶ薬物の有効性および毒性を決定するのに重要である。経口投与に使用されるＡＲＶ薬剤の一部は、活性型の三リン酸化代謝産物に変換されるのに細胞内同化リン酸化を必要とするプロドラッグである。親化合物よりも長い血漿半減期を有する活性代謝産物が、膣投与経路で使用されている。

膣投与およびＨＩＶ治療の領域における研究の一部として、以下のものが挙げられる。１％ＴＦＶおよび生体付着性ポリマーとしての２％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含有する膣ゲル製剤としてのテノホビル（ＴＦＶ）が、ＨＩＶ−１殺菌薬と同様の効果があることがｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ試験で示された（Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６．ＡＩＤＳ．２０，５４３−５５１；Ｒｏｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ Ｆｅｂ ２０１０．５，１−１２）。５％エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）と組み合わせて１％ＴＦＶを含む、新世代膣ゲル剤が、マカクにおいて、サルＨＩＶの暴露に対して防御を与えた（Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．８３，１０３５８−１０３６４）。（ｉ）２種類の経口抗レトロウイルス薬であるテノホビルおよびダピビリンの放出を持続的にする２重セグメントポリウレタン膣内リング、または（ｉｉ）チオカルボキサニリドＵＣ７８１を含有する膣ゲル剤を使用する研究の結果から、抗レトロウイルス活性が検討された（Ｆｒｉｅｎｄ，２０００．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１−２０；Ｍａｈａｌｉｎｇａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２７，２４７８−２４９１）。

薬物治療にとって有望な膣の特徴にもかかわらず、以下のような開発および商業化の問題が残っている：
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｅｘ ｖｉｖｏでの適切な試験方法の欠如
・膣製剤の十分な保持時間の欠如
・膣製剤の十分な拡散特性の欠如
・他の制限としては、月経周期に付随した膣の変化、生殖器衛生問題、局所の副作用、***妨害、および薬物透過性の変動が挙げられる
・社会的タブー、無認識、および性特定性もまた、膣薬物送達の使用および開発の強い障害となる。
・患者のコンプライアンスの改善に繋がる、不快感をもたらすことなく投与が容易な膣製剤の欠如。

本発明者らは、驚くべきことに、プライバシーを保って投与するのが容易である膣投与剤形に対する未だ対処されていない医学的必要性を満たす見込みがあり、かつ膣腔内に挿入すると迅速に崩壊／溶解する、膣投与剤形の「迅速溶解性錠剤製剤」を提供する方法を見出した。この投与剤形は、膣粘膜上に迅速かつ広範囲に拡散する粘着性懸濁液を形成し、十分に長時間保持されて、局所作用または全身性吸収による治療有効性を提供する。ゲル投与剤形と異なり、膣アプリケータの使用はこれらの錠剤には必要でなく、そのため、これらの錠剤は、想定される包装材料の減少（すなわち、ポータビリティの増大）および製造費の減少に基づいて魅力的な投与剤形になる。この投与剤形は、ＨＩＶ治療および他の治療用途に関連して使用することができる。

一部の実施形態では、本発明は、膣投与時の局所作用または全身性吸収による疾患状態の治療を目的とする、１つまたは複数の活性医薬成分を含む迅速溶解性錠剤組成物、およびそのような組成物の製造および使用方法に関する。

一部の実施形態では、本発明は、膣投与経路に適した１つまたは複数の活性医薬成分を含む医薬組成物、ならびに局所作用または全身性吸収および子宮ターゲティングによる治療のためのそのような組成物の製造および使用方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、膣投与経路に適した１つまたは複数の活性医薬成分、結合剤としても生体付着性材料としても作用する２重の特性を有する１つまたは複数のポリマー性賦形剤、１つまたは複数の糖アルコールまたは糖類、および１つまたは複数の崩壊剤を含む医薬組成物に関し、これは、膣腔内で迅速に崩壊して、局所作用または全身性吸収による治療のための薬物懸濁液／溶液で膣粘膜をコーティングするように迅速かつ広範囲に拡散する粘着性懸濁液を形成する。

本発明の医薬組成物は、抗真菌薬；抗菌薬；抗微生物薬；抗ウイルス薬；抗感染薬；殺***薬；ホルモン剤；抗生物質；抗ウイルス薬；鎮痛薬；抗トリコモナス薬；抗原虫薬；抗マイコプラズマ薬；抗レトロウイルス薬；ヌクレオシドアナログ；逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；避妊薬；食欲減退薬および食欲抑制薬；ステロイド剤；駆虫薬；麻酔薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；糖尿病薬；抗下痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛薬；乗物酔治療薬；鎮吐薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経刺激薬；キサンチン誘導体；循環器官用薬；カルシウムチャネル遮断薬；ベータ遮断薬；不整脈治療薬；抗高血圧薬；利尿剤；全身、冠状動脈、末梢、および脳の血管拡張薬；***障害薬；中枢神経興奮薬；感冒薬；うっ血除去薬；診断薬；ホルモン剤；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経刺激薬、精神刺激薬、鎮静薬、顕著な初回通過効果を示す経***性薬；成長促進ホルモンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を含むタンパク質／ペプチド；精神安定剤；抗酸化剤；ビタミン剤；ミネラル；ならびにハーブエキスまたは調合物、あるいはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの薬物を、膣投与用に含有することができる。

本発明によると、ポリマー賦形剤（例えば、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体、エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、およびセルロースガム）の生体付着特性により、粘膜表面への活性成分（薬物）の生体付着性が増強され、それによって、保持時間が増加して局所作用または全身性吸収による治療が改善されることになる。

特定の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤、および／または粘膜表面への活性成分の生体付着性を増強するか、または全身性吸収を増強／持続させ、それによって、局所作用または全身性吸収による治療の改善および副作用の低減を提供することになる脂質を、より具体的には、薬物が水難溶性である場合に、さらに含むことができる。

他の一部の実施形態では、本発明は、局所作用または全身性吸収による治療を目的とする、患者の膣内に挿入すると迅速に崩壊して、迅速かつ広範囲に拡散し薬物懸濁液／溶液で膣粘膜をコーティングする粘着性懸濁液を形成する迅速溶解性錠剤の形態の医薬組成物に関する。

さらに他の一部の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの糖アルコールおよび少なくとも１つの崩壊剤を含む迅速分散性マイクロ顆粒を含む迅速溶解性錠剤に関する。この錠剤は、患者の膣内に挿入すると迅速に崩壊して、薬物懸濁液／溶液で膣粘膜をコーティングするように迅速かつ広範囲に拡散する粘着性薬物懸濁液を形成することができる。

図１は、本発明の特定の実施形態で想定される「迅速溶解性錠剤」の概略図を示す。 図２は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の単回膣投与後のテノホビルの平均血漿濃度−時間プロファイルのグラフを示す。 図３は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の複数回膣内投与（毎日１回投与を７回）後のテノホビルの平均血漿濃度−時間プロファイルのグラフを示す。 図４は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の単回膣投与後２および２４時間における、腹部組織および膣組織の平均遊離テノホビル含量および総テノホビル含量のグラフを示す。 図５は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の複数回膣内投与（毎日１回投与を７回）後２および２４時間における、腹部組織および膣組織の平均遊離テノホビル含量および総テノホビル含量のグラフを示す。 図６は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の単回膣投与後２および２４時間における、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）中の平均投与前および投与後テノホビル濃度のグラフを示す。 図７は、雌性ウサギにおける、テノホビル迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）の複数回膣内投与（毎日１回投与を７回）後２および２４時間における、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）中の平均投与前および投与後テノホビル濃度のグラフを示す。

以下の明細書には、本発明を理解するのに有用となり得る情報が含まれる。本明細書に提供されるいかなる情報も従来技術であることを承認するものではなく、また具体的にもしくは黙示的に参照されるいかなる刊行物も従来技術であることを承認するものではない。

本明細書に引用されるあらゆる文献は、あたかも個々の文献それぞれが具体的かつ個々に参照により組み込まれるように指示されたかのように、あらゆる目的のためにそれらの内容全体が参照により組み込まれるものとする。上記に使用したように、また本発明の明細書の全体にわたって、別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。

本明細書で使用される用語「薬物」、「活性物」、「生物活性物質」、「活性薬剤」、または「活性医薬成分」は、薬学的に許容されかつ治療上有効な化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体および立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形体、またはプロドラッグを含む。別段の指示がない限り、本発明の種々の実施形態の説明において薬物に言及する場合、その言及には、基本薬物、その薬学的に許容される塩、立体異性体および立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形体、またはプロドラッグが包含される。

用語「塩」は、薬物の「遊離塩基」形と適切な無機酸または有機酸との反応により形成される生成物を指す。適切な酸としては、安定な塩を形成するのに十分な酸性度を有するもの、例えば、ヒトまたは動物での使用が承認されている塩など、低毒性の酸が挙げられる。メトロニダゾールまたはテノホビルなどの経膣活性薬の塩を形成させるために使用することができる酸の非限定例としては、無機酸、例えば、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４が挙げられ；有機酸の非限定例として、Ｃ_６−_１６アリールスルホン酸、Ｃ_６−１６ヘテロアリールスルホン酸、またはＣ_１−１６アルキルスルホン酸−例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、（Ｓ）−カンフル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルスルホン酸などの有機硫酸が挙げられ；有機酸の非限定例として、Ｃ_１−１６アルキル、Ｃ_６−１６アリールカルボン酸、およびＣ_４−１６ヘテロアリールカルボン酸、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸などのカルボン酸が挙げられ；有機酸の非限定例として、アミノ酸、例えば、天然アミノ酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等が挙げられる。他の適切な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９に見出すことができる。大部分の実施形態では、「塩」は、具体的には哺乳動物細胞にとって、生物学的に適合するかもしくは薬学的に許容される、または毒性のない塩を指す。本発明に有用な薬物の塩は、結晶性でも非結晶性でもよく、また異なる結晶形の混合物でも結晶形と非結晶形の混合物でもよい。

用語「プロドラッグ」は、使用目的に効果的であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、患者への投与に適した化合物の形態を意味し、これにはケタール、エステル、および両性イオンの形態が含まれる。プロドラッグは、例えば血中での加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで変換される。詳細な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７でなされている。

用語「迅速溶解性錠剤」、「迅速崩壊錠」、または「ＲＤＴ」は、膣腔内への投与／挿入後に患者の膣腔内で、例えば約８分、約６分、約４分、または約２分のうちに迅速に崩壊する錠剤を指す。本明細書に記載のように試験された場合（例えば、米国薬局方＜７０１＞崩壊時間測定法）、崩壊速度は、変動することはあるが、口腔内崩壊錠の崩壊速度よりも遅いか、または通常の錠剤もしくは生体付着性膣錠の崩壊速度よりも速い。

用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の崩壊、または約１００％の崩壊に相当する崩壊レベルを指す。用語「崩壊」は、「崩壊」が錠剤を含む構成粒子の解体または構造的凝集の消失を指し、一方「溶解」が液体への固体の可溶化（例えば、溶媒または胃液への薬物の可溶化）を指す点で、用語「溶解」とは区別される。

用語「水溶性高分子」は、ｐＨに依存することなく、水性溶媒に可溶性である（すなわち、大量に溶解する）ポリマーを指す。

用語「生体付着性材料」は、粘膜または同様の生体表面に対する、生体付着性材料を含有しない医薬組成物の付着性に比較して、生体付着性材料を含有する医薬組成物の付着性を改善するポリマーを指す。生体付着性材料の非限定例としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体付着性ポリマーが挙げられる。

用語「患者コンプライアンス」は、必要とされる特定の薬物の一定の用法に従うように指示された患者の用法に対するノンアドヒアランスを指す。用法に対するノンコンプライアンスまたはノンアドヒアランスは、数十億ドルの損失を生み出し、数百万の人々の生活様式に影響を及ぼす、世界における主要な医療問題である。

数量に関して本明細書で使用される用語「約」は、注目する数量と共にその数量近辺の値を含む。例えば、「約６０秒」は、正確に６０秒と共に６０秒に近い値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒等）を含む。

特許請求の範囲における、用語「または」の使用は、二者択一のみを指すと、または選択肢は相互に排他的であると、明確に指示されていない限り、「および／または」を意味する。具体的には、用語「または」を使用するアイテムのいかなる列挙も、列挙されたアイテムのいずれかが、関連実施形態から特別に除外されてもよいことを意味すると解釈される。

長年の特許法に従うと、特許請求の範囲または明細書において、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用される場合、単語「ａ」および「ａｎ」は、特に指摘がない限り、１つまたは複数を表す。

別段の記載がない限り、本発明の特定の実施形態に従って種々の医薬組成物に組み込まれた、種々の薬学的に許容される活性物または賦形剤の量は、顆粒またはＲＤＴとしての組成物の重量パーセントとして表現される。したがって、ＲＤＴ組成物中の１０％の活性物とは、ＲＤＴ中の活性物の存在または含量が１０重量％であることを指す。

一部の実施形態では、本発明は、抗菌薬；抗微生物薬；抗ウイルス薬；抗感染薬；殺***薬；ホルモン剤；抗生物質；抗ウイルス薬；鎮痛薬；抗トリコモナス薬；抗原虫薬；抗マイコプラズマ薬；抗レトロウイルス薬；ヌクレオシドアナログ；逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；避妊薬；食欲減退薬および食欲抑制薬；ステロイド剤；駆虫薬；麻酔薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；糖尿病薬；抗下痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛薬；乗物酔治療薬；鎮吐薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経刺激薬；キサンチン誘導体；循環器官用薬；カルシウムチャネル遮断薬；ベータ遮断薬；不整脈治療薬；抗高血圧薬；利尿剤；全身、冠状動脈、末梢、または大脳の血管拡張薬；***障害薬；中枢神経興奮薬；感冒薬；うっ血除去薬；ホルモン剤；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神安定剤；抗酸化剤；ビタミン剤、ミネラル；およびハーブエキスまたは調合物；副交感神経刺激薬；精神刺激薬；鎮静薬；顕著な初回通過効果を示す経***性薬；あるいはそれらの組合せ、タンパク質／ペプチド、逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤、成長促進ホルモンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）等、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルからなる群から選択される薬物を含む、局所作用または全身性吸収を介する、膣投与による治療に適した医薬組成物に関する。

逆転写酵素阻害剤ＲＴＩは、ＨＩＶ感染、腫瘍、および癌の治療に使用される抗レトロウイルス薬の一種である。ＲＴＩは、レトロウイルスが複製するのに必要なウイルスＤＮＡポリメラーゼ酵素である逆転写酵素の活性を阻害する。ＮＲＴＩの作用様式は本質的に同じであり；それらはウイルスＤＮＡを合成するために必要とされる天然のデオキシリボヌクレオチドのアナログである。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ−１の複製を特異的に阻害し、ＨＩＶ−１逆転写酵素を標的とする化合物であり、ＮＲＴＩおよびプロテアーゼ阻害剤に加えて、ＨＩＶ−１感染の治療において決定的な地位を獲得している。ＰＩは、ＨＩＶおよびＣ型肝炎を含むウイルスによる感染を治療または予防するために使用される薬物の一種である。インテグラーゼ阻害剤（例えば、エルビテグラビルおよびＭＫ−２０４８）は、宿主細胞のＤＮＡにウイルスゲノムを挿入するウイルス酵素であるインテグラーゼの作用を遮断するように設計された抗レトロウイルス薬の一種である。

したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＮＲＴＩ（例えば、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エンテカビル、エムトリシタビン、テノホビル、アバカビル、アデフォビル、それらの塩、およびそれらの混合物）、ＮＮＲＴＩ（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、リルピビリン、ＵＣ−７８１、ＭＫＣ−４４２、キノキサリンＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ ２６６、それらの塩、およびそれらの混合物）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロチナビル（ｌｏｔｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル、リトナビル、セクイナビル、アタザナビル、チプラナビル、それらの塩、およびそれらの混合物）、ならびにインテグラーゼ阻害剤（例えば、エルビテグラビル、ＭＫ−２０４８、それらの塩、およびそれらの混合物）からなる抗レトロウイルス薬の群から選択される１つまたは複数の薬物を含む、ＡＩＤＳの進展または重症度を抑制または除去するためにＨＩＶ／ＡＩＤＳの個体を治療することに加えて、初期ＨＩＶ感染を予防するための医薬組成物に関する。種々の商業的な膣用のクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、インサート／リング、および錠剤が、現在入手可能である。例えば、Ｄａｈｌは、欧州特許第１７７３２９６号明細書に、テノホビルを含む医薬用膣ゲル剤の調製について開示している。ゲル／アプリケータが、他の同様のゲル製剤のように、漏出、汚れ、および少ない滞留時間などの制限を受けることがあるので、この投与剤形は、ＡＩＤＳの個体、または性行為の間のＨＩＶ伝染または感染のリスクを回避したい個体に役立たない可能性がある。しかしながら、性行為の間のＨＩＶ伝染または感染のリスクを軽減する、改善された組成物および方法を提供することは極めて望ましい。

特定の実施形態では、本発明は、迅速溶解性マイクロ顆粒または錠剤の形態の医薬組成物であって、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、インカドロネート、ミンドロネート、およびオルパドロネート）；抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴスチン、ブタルビタール、フェノバルビタール、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、アセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、トルフェナム酸、ブトルファノール、メペリジン、メサドン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ラザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、イソメテプテン、クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドール、バルプロ酸、ギャバペンチン、トピラメート、およびジバルプロックスナトリウムからなる群から選択されるもの；鎮吐薬、例えば、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ナビロン、ドロナビノール、レボナントラドール、アプレピタント、シクリジン、プロメタジン、シルデナフィル、オキシトシン、オキシトシン、オキシブチニン、ブロモクリプチン、リファマイシン、アジスロマイシンからなる群から選択されるもの；ホルモン補充療法において、または避妊のために使用されるステロイド剤；カルシトニン；ＬＨＲＨおよびアナログ；インスリン；およびヒト成長ホルモン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される膣投与に適した少なくとも１つの薬物を含む医薬組成物に関する。難溶性／生物が利用可能な薬物と経皮吸収促進剤として発泡剤とを含有する坐剤、ならびに１つまたは複数の粘膜付着性ポリマー（例えば、カルボマー、キトサン、ヒドロキシエチルセルロース）、界面活性剤（例えば、グリセリルパルミトステアラート）、または脂質（例えば、グリセリルパルミトステアラート、リン脂質）を含むものなど、経膣投与可能な剤形を使用することができる。

特定の実施形態では、本発明は、迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物であって、膣投与に適した少なくとも１つの薬物、マンニトールなどの少なくとも１つの糖アルコールまたはラクトースなどの少なくとも１つの糖類、および低置換ヒドロキシエチルセルロースなどの少なくとも１つのポリマー性結合剤を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、例えば、その必要のある患者／被験体の膣腔内への医薬品組成物の挿入による、局所作用または全身性吸収を介する治療のために使用することができる。

本発明の特定の実施形態では、迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物は、クロスポビドンなどの崩壊剤をさらに含む。この崩壊剤は、迅速溶解性マイクロ顆粒の迅速崩壊を促進して、その必要のある患者／被験体の膣腔内で粘着性薬物含有懸濁液を形成することができる。

本発明の特定の実施形態では、迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物は、低置換ヒドロキシエチルセルロースなどの少なくとも１つの生体付着性ポリマーをさらに含む。この生体付着性ポリマーは、所望の濃度で提供することができ、患者／被験体の膣腔内で粘着性薬物含有懸濁液を形成すると、膣粘膜をコーティングし、それによって、局所作用または全身性吸収のためのより長い滞留を介してその生体付着性および治療有効性を改善することができる。

糖アルコール／糖類の例としては、これらに限定されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、ショ糖、マルトース、およびそれらの組合せが挙げられる。

適切な結合剤の例としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒプロメロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５もしくはＥ１５、またはＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）６０３）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ）、低置換ヒドロキシエチルセルロース、および多糖類が挙げられる。結合剤は、例えば、迅速溶解性マイクロ顆粒を基準にして約０．５〜３重量％の範囲の量で存在させることができる。

崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ガム（例えば、ジェランガム）、およびそれらの組合せが挙げられる。崩壊剤は、迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物中に、例えば、約１％〜約１０％で、約３％〜約７％で、約５％で、それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含して存在させることができる。

適切な生体付着性ポリマーの非限定例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐ、９４１、９４０、９３４、Ｇ７０）、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、カラゲナン、キトサン、および種々のセルロースガム（例えば、キサンタンガム）が挙げられる。生体付着性ポリマーは、迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物中に、例えば、約３％〜約１０％で、約４％〜約８％で、約５％で、それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含して存在させることができる。

使用することができる適切な界面活性剤の非限定例としては、ＤＬ−アルファトコフェロール、界面活性剤（例えば、ＣＡＰＴＥＸ ２００、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＡＲＢＩＴＯＬ、ＰＥＧ ４００、レシチン、Ｂｒｉｊ ９２、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、ポリソルベートおよびポロキサマー（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）、ラウリルサリチル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

使用することができる適切な脂質の非限定例としては、レシチン；水素化レシチン；リゾレシチン、水素化リゾレシチン；リゾリン脂質およびその誘導体；リン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；ステアリルアルコール、グリセリルパルミトステアラート（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ ５）；グリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステルの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル、遊離ＰＥＧ、およびそれらの混合物が挙げられる。

本発明の特定の実施形態では、迅速溶解性錠剤の形態の医薬組成物は、同時係属中の米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書として公開された）に従って生成された、崩壊剤と組み合わせて糖類または糖アルコールを含む迅速分散性マイクロ顆粒をさらに含む。さらに、本発明の特定の他の実施形態では、迅速溶解性錠剤組成物は、マンニトールなどの糖アルコール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのスーパー崩壊剤、デンプン、加工デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースなど、結合剤と崩壊剤の多機能性を有する添加剤を含む迅速分散性マイクロ顆粒をさらに含むことができる。

適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ガム（例えば、ジェランガム）およびそれらの組合せが挙げられる。代表的な糖類または糖アルコールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ショ糖、マルトース、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。糖類または糖アルコールは、スクラロースなどの人工甘味剤で補充または置換することもできる。迅速分散性マイクロ顆粒中の崩壊剤と糖類または糖アルコールとの比は、典型的には、重量基準で約１：９９〜約１０：９０の範囲、または約５：９５〜約１０：９０の範囲であり、それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する。一部の実施形態では、崩壊剤または糖類もしくは糖アルコール、あるいはその両方は、同時係属中の米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書として公開された）に従って、平均粒径が約３０μｍ以下の粒子の形態で存在し、組成物に多機能添加剤の糖類または糖アルコールがある場合には、平均粒径が約６０μｍ以下の粒子の形態で存在する。多機能添加剤は、例えば、１〜２．５重量％で迅速分散性マイクロ顆粒組成物中に存在させることができる。薬物含有果粒と迅速崩壊果粒との比は、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、または約１：１の範囲にすることができ、それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する。

本発明の医薬組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験は、薬物に応じて、米国薬局方Ｉ（１００ｒｐｍでのパドル）またはＩＩ（５０ｒｐｍでのパドル）および適切な溶出媒体（９００ｍＬ）（ＨＰＬＣ法）を使用して実施される。

本発明のＲＤＴの崩壊は、米国薬局方＜７０１＞崩壊試験法に従って試験される。あるいは、ＲＤＴ錠剤として調製された医薬組成物の崩壊時間は、ＯｗｅｎおよびＫａｔｚ（Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｋａｔｚ，１９９９．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．５９，９１−９５）による開示に従って調製された膣液刺激薬を使用して決定することができる。膣腔内で利用可能な少量の液体を考慮して、溶出試験は、ｐＨが約６の酢酸アンモニウム緩衝液からなる少量の緩衝液（例えば、３．５ｍＬ）を含有する試験管内にＲＤＴを入れ、適切な時点で、４０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、０．４５μｍのＰＴＦＦフィルターを通して濾過された試料をＨＰＬＣにより検査することにより実施することができる。

特定の実施形態では、本発明のＲＤＴは、治療有効量のテノホビルまたはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは約２：１〜約１：１０、約１：１〜約１：８、もしくは約１：２〜約１：６、または約１：５の比でエムトリシタビンと組み合わせて含む。膣内への挿入後、ＲＤＴは、患者の膣腔内で実質的に崩壊し、膣粘膜に拡散／コーティングを行う、拡散が容易な粘着性懸濁液を形成し、局所作用または全身性吸収による効果をもたらす。迅速分散性マイクロ顆粒に加えて、本発明のＲＤＴは、場合によっては、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４）、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）、ＢＡＳＦ製のポリ（エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル）（１３：５７：３０）共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、および種々のセルロースガム（例えば、キサンタンガム）からなる群から選択されるものなど、薬学的に許容される生体付着性ポリマーを含む。

一部の実施形態では、ＲＤＴの重量は、約５０ｍｇ以上；例えば、１００ｍｇ以上；２００ｍｇ以上；３００ｍｇ以上；または５００ｍｇ以上である。他の一部の実施形態では、ＲＤＴの重量は、約２０００ｍｇ以下；例えば、１６００ｍｇ以下；１４００ｍｇ以下；１２００ｍｇ以下；１０００ｍｇ以下；８００ｍｇ以下；または５００ｍｇ以下である。別の実施形態では、ＲＤＴの重量は、約８００ｍｇ以下である。別の実施形態では、ＲＤＴの重量は、約６００ｍｇ以下である。別の実施形態では、ＲＤＴの重量は、５００ｍｇ以下である。本発明の投与剤形は、例えば、本明細書に記載のメトロニダゾール粒子の集団を少なくとも１つ含むなど、２つ以上の抗生物質含有粒子の集団を含むことができる。投与剤形は、例えば、テノホビルの集団、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、本明細書に記載の迅速溶解性粒子、およびさらに、ＡＩＤＳ予防のためのエムトリシタビン粒子の集団を含むことができる。

一実施形態では、本明細書に記載の治療は、２つの特定のウイルス酵素、すなわち、逆転写酵素（例えば、ＮＲＴＩまたはＮＮＲＴＩの使用）およびプロテアーゼ（例えば、プロテアーゼ阻害剤の使用）を標的にする。

膣投与を目的とする、迅速溶解性錠剤の形態を有する本発明の医薬組成物は、治療有効量のプロプラノロール、経口投与すると広範囲の初回通過（肝臓）代謝を受ける非選択的ベータ遮断薬、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは混合物を含むことができる。

膣投与を目的とする、迅速溶解性錠剤の形態を有する本発明の医薬組成物は、治療有効量のメトロニダゾール、および場合によっては、クラリスロマイシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、キノロン、セホキシチン、セフトリアキソン シフロフロキサシン、ドキシクライクリン（ｄｏｘｙｃｌｙｃｌｉｎｅ）、バンコマイシン、クリンダマイシン、リファキシミン、およびメトロニダゾールからなる群から選択される抗生物質を含むことができる。

膣投与を目的とする、迅速溶解性錠剤の形態を有する本発明の医薬組成物は、治療有効量のクロトリマゾール、および場合によっては、ナイスタチン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、およびクロトリマゾールからなる群から選択される抗真菌薬を含むことができる。

特定の実施形態では、本発明は、最初に、少なくとも１つの糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物、ポリマー性結合剤、場合によってはスーパー崩壊剤または生体付着性ポリマー、および抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、殺***薬、ホルモン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、タンパク質、ペプチド、ステロイド剤、成長促進薬等、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルからなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの薬物を含む、膣経路による投与に適した迅速溶解性マイクロ顆粒組成物を調製し、次に、薬物含有迅速溶解性マイクロ顆粒と同時係属中の米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書として公開された）に従って調製された迅速分散性マイクロ顆粒とをブレンドして、治療有効用量を含有する迅速溶解性錠剤（ＲＤＴ）に圧縮する方法に関する。ＲＤＴは、患者／被験体の膣腔内で迅速に崩壊し、迅速かつ広範囲に拡散して、膣粘膜をコーティングすると期待される、局所作用または全身性吸収による疾患の治療のための粘着性薬物含有懸濁液を形成する。

特定の他の実施形態では、本発明は、最初に、少なくとも１つの糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物、ポリマー性結合剤、場合によってはスーパー崩壊剤または生体付着性ポリマー、ならびにＮＲＴＩ（例えば、アプリシタビン、エンテカビル、エムトリシタビン、テノホビル、アバカビル、アデフォビル、それらの塩、およびそれらの混合物）、ＮＮＲＴＩ（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＵＣ−７８１、ＭＫＣ−４４２、キノキサリンＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ ２６６、それらの塩、およびそれらの混合物）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロチナビル、ネルフィナビル、リトナビル、セクイナビル、アタザナビル、チプラナビル、それらの塩、およびそれらの混合物）、およびインテグラーゼ阻害剤（例えば、エルビテグラビル、ＭＫ−２０４８、それらの塩、およびそれらの混合物）からなる抗レトロウイルス薬の群から選択される少なくとも１つの薬物の治療有効量を含む迅速溶解性マイクロ顆粒組成物を調製し、次に、薬物含有迅速溶解性マイクロ顆粒と迅速分散性マイクロ顆粒とをブレンドし、ＡＩＤＳの進展または重症度を抑制または除去するためなどのＨＩＶ／ＡＩＤＳの個体の治療に加えて、それらの初期感染の予防のための治療有効量を含有するＲＤＴ錠剤に圧縮する方法に関する。種々の商業的な膣用のクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、インサート／リング、および錠剤が、現在入手可能である。例えば、Ｄａｈｌは、欧州特許第１７７３２９６号明細書に、テノホビルを含む医薬用膣ゲルの調製について開示している。ゲル／アプリケータが、他の同様のゲル製剤のように、漏出、汚れ、および少ない滞留時間などの制限を受けることがあるので、この投与剤形は、ＡＩＤＳの個体、または性行為の間のＨＩＶ伝染または感染のリスクを回避したい個体に役立たない可能性がある。しかしながら、性行為の間のＨＩＶ伝染および／または感染のリスクを軽減する、改善された組成物および方法を提供することは極めて望ましい。

特定の他の実施形態では、本発明は、マンニトールなどの少なくとも１つの糖アルコール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマー性結合剤、場合によってはクロスポビドンなどの崩壊剤、およびテノホビルもしくはエムトリシタビンなどの１つのＮＲＴＩのみ、またはエムトリシタビンもしくはダピビレン（ｄａｐｉｖｉｒｅｎｅ）と組み合わせたテノホビルなどの１つまたは複数のＮＲＴＩを含む迅速溶解性錠剤組成物を調製し、次いで前記迅速溶解性マイクロ顆粒、迅速分散性マイクロ顆粒、微結晶性セルロース、クロスポビドンなどのスーパー崩壊剤、およびロータリー打錠機上のフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤を含む製剤を圧縮して迅速溶解性錠剤を形成させる方法に関する。

別の実施形態では、迅速溶解性マイクロ顆粒を調製する方法は、膣腔内へのＲＤＴの挿入時における膣粘膜表面への粘着性薬物懸濁液の生体付着性を改善する、ＲＤＴに組み込まれる生体付着性ポリマー（例えば、低置換ヒドロキシエチルセルロース）をさらに含む、本明細書に記載の組成物を造粒することを含む。

造粒法は限定されない；精製水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはそれらの混合物中に溶解したポリマー性結合剤の溶液を使用する流動層または高剪断造粒法が、本発明の実施形態である。本発明によると、例えば、造粒は、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３、ＧＰＣＧ ５、ＧＰＣＧ １２０、またはＦｌｕｉｄ Ａｉｒ ＦＡ０３００などの上部噴霧流動層造粒機において、ポリマー性結合剤およびその中に溶解または均一に懸濁した薬物を、少なくとも１つの糖アルコール、場合によっては低置換ヒドロキシエチルセルロースなどの崩壊剤または生体付着性ポリマーを含む粉末混合物上に噴霧し、同じ流動層乾燥機中で顆粒を乾燥させることにより実施することができる。造粒はまた、Ｖｅｃｔｏｒ製のＧＭＸ ２５（バッチサイズ：４〜７ｋｇ）、ＧＭＸ ６５、またはＧＭＸ ６００（バッチサイズ：１４０〜１６０ｋｇ）などの高剪断造粒機を使用し、Ｇｌａｔｔ中で乾燥させて実施することもできる。このようにして生成した乾燥顆粒は、適切な篩を通過させて篩別して、微粒子を廃棄し、場合によっては過大サイズの顆粒を粉砕／再篩別することにより所望の粒径分布を有する迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒を回収することができる。

膣粘膜への生体付着特性を改善するために１つまたは複数の生体付着性ポリマーと共に造粒した薬物含有マイクロ粒子は、中央粒径が約１００〜４００μｍの範囲内になり得る。一部の実施形態では、マイクロ粒子の９０％以上は、迅速溶解性錠剤へのそれらの組み込みのために６００μｍ未満である。

さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のように調製された迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒と迅速分散性マイクロ顆粒とをブレンドし、局所作用または全身性吸収を介する治療効果のためのそのような薬物を必要とする患者の膣腔内に投与するための迅速溶解性錠剤にロータリー打錠機上で圧縮することにより、迅速溶解性錠剤を調製する方法に関することもある。

例えば、本発明の迅速溶解性錠剤は、例えば、圧縮前に、圧縮用混合物を滑沢剤とさらにブレンドする、内部滑沢法により製造することができる。あるいは、迅速溶解性錠剤は、滑沢剤が錠剤製剤に含まれるのではなく、ロータリー打錠機のパンチおよびダイの材料接触面上に外部的に塗布される外部滑沢法によっても製造することができる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル等の滑沢剤は、顆粒を滑らかにするために使用してもよく、錠剤を圧縮するために使用されるロータリー打錠機のダイおよびパンチの表面に接触する材料上に外部的に塗布してもよい。

本発明の別の実施形態は、抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、殺***薬、ホルモン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、ステロイド剤、顕著な初回通過効果を示す経***性薬、成長促進ホルモンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を含むタンパク質／ペプチドからなる群から選択される１つまたは複数の薬物の治療有効量を含有する迅速溶解性錠剤として本発明の組成物を、その必要のある患者の膣腔内への挿入により投与することを含む、患者または被験体を治療する方法に関する。

本発明は、以下のセクションで、より詳細に記載される。本発明の説明のために以下に提供される実施例の多くは、単独またはエムトリシタビンと組み合わせたテノホビルを含む。本明細書に記載の実施例および実施形態は説明のみを目的とするものであること、およびそれを考慮した種々の修正および変更が当業者には示唆されることになるが、それらは本出願の精神および範囲の中に含まれるべきであることを理解されたい。

実施例１
Ａ：テノホビル、クロスポビドン、およびＫｌｕｃｅｌを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（５４ｇ）を、ステンレス鋼容器中の精製水（２８００ｇ）に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。必要に応じて、塩酸を加えて重炭酸塩溶液のｐＨを約６．０に調整する。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ；１２５ｇ）を、攪拌しながら徐々に加えて溶解させる；次いで、テノホビル（１８０ｇ）を加えて溶解させる。上部噴霧インサート、造粒空気分配底部プレート、２００メッシュ生成物保持スクリーン、および１．０ｍｍ噴霧ノズルを装着した、予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、両方ともＣｏｍｉｌを通過させて脱集塊した、平均粒径が３０μｍ未満のマンニトール（７８１ｇ）およびクロスポビドン（６０ｇ）を充填する。この充填物を継続的に流動化し、処理パラメーターを以下の条件：生成物温度−３４±１℃；流動化気流−１０ＣＦＭ；噴霧速度−１０〜１６ｍＬ／分に維持しながら、迅速溶解性マイクロ顆粒組成物を造粒する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｂ：テノホビル、クロスポビドン、およびＬ−ＨＥＣを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（５４ｇ）を、ステンレス鋼容器中の精製水（２５００ｇ）に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。必要に応じて、塩酸を加えて重炭酸塩溶液のｐＨを約６．０に調整する。低置換ヒドロキシエチルセルロース（Ｌ−ＨＥＣ；２０ｇ）を、攪拌しながら徐々に加えて溶解させる；次いで、テノホビル（１８０ｇ）を加えて溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（７８１ｇ）およびクロスポビドン（６０ｇ）を充填し流動化する。上記の実施例１Ａの工程で開示したように、溶液の噴霧によりＲＤマイクロ顆粒を調製する。

Ｃ：テノホビル、クロスポビドン、およびＨＰＭＣを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（３９．１ｇ）を、ステンレス鋼容器中の精製水（２５００ｇ）に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。必要に応じて、塩酸を加えて重炭酸塩溶液のｐＨを約６に調整する。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ；１８．１ｇ）を、攪拌しながら徐々に加えて溶解させる；次いで、テノホビル（１８３．２ｇ）を加えて溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（６３７．４ｇ）およびクロスポビドン（４３．１ｇ）を充填し流動化する。上記の実施例１Ａの工程で開示したように、溶液の噴霧によりＲＤマイクロ顆粒を調製する。

Ｄ．迅速分散性マイクロ顆粒：
迅速分散性マイクロ顆粒を、同時係属中の米国特許出願公開第２００３／０２１５５００号明細書に開示の手順に従って調製する。具体的には、平均粒径が約２０μｍ以下のＤ−マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｆｒａｎｃｅ製のＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２５）（１５２ｋｇ）を、高剪断造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ製のＧＭＸ ６００）中で８ｋｇの架橋ポビドン（ＩＳＰ製のクロスポビドンＸＬ−１０）とブレンドし、精製水（約３２ｋｇ）を用いて造粒し、Ｑｕａｄｒｏ製のＣｏｍｉｌを使用して湿式粉砕し、最後にトレー乾燥して、ＬＯＤ（乾燥減量）が約０．８％未満のマイクロ顆粒を得る。乾燥果粒を篩別し、過大物質を再び粉砕して、平均粒径が約１７５〜３００μｍの範囲内にある迅速分散性マイクロ顆粒を生成する。

Ｅ：テノホビルＲＤＴ（クロスポビドン）：
実施例１Ａ、実施例１Ｂ、および実施例１Ｃのテノホビル（ＴＦＶ）ＲＤマイクロ顆粒を含有するＲＤＴ錠剤製剤を、タレット速度１５ＲＰＭの部分ツーリングを装着したＨａｔａ打錠機上で圧縮する（組成については表１を参照のこと）。迅速分散性マイクロ顆粒の半分を０．２５立方フィートのＶブレンダー中に充填した後、クロスポビドン、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０１）、ＴＦＶ ＲＤ果粒、および迅速分散性マイクロ顆粒の残りの半分を充填し、１０分間ブレンドする。３５メッシュスクリーンを通過させたフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）を、圧縮用混合物に加え、２分間ブレンドする。Ｈａｔａ打錠機を、充填重量１５０ｍｇおよび硬度１０〜５０Ｎに手動モードでセットアップする。セットアップが完了した時点で、圧縮力３、４、および５ｋＮの「自動」モードで打錠機を作動させる。重量、厚さ、硬度、および摩損度の試験のために、各圧縮力に対して定常状態にある錠剤を回収する。各錠剤バッチについて試験の平均値を表１に示す。ＤＴについての米国薬局方の方法＜７０１＞に準拠した試験の崩壊時間は、配合例１ＡＤ（ＴＦＶ ＲＤＧ：実施例１Ａ）、配合例１ＢＤ（ＴＦＶ ＲＤＧ：実施例１Ｂ）、および配合例１ＣＤ（ＴＦＶ ＲＤＧ：実施例１Ｃ）のテノホビルＲＤＴ錠剤バッチについてそれぞれ、６０〜９０秒、３０〜６０秒、および３０〜６０秒である。４ｋＮで圧縮されたこれらの製剤のＲＤＴは、米国薬局方の方法＜７０１＞による試験の場合は、３０〜６０秒で崩壊し、試験管での溶出試験の場合は、３０分で８０％以上が溶出することが観察される。

実施例２
Ａ：テノホビルを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（６７．５ｇ）を、ステンレス鋼容器中の精製水（２０１０ｇ）に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。重炭酸塩溶液のｐＨは約６．８と測定される。ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ；６２．５ｇ）を、攪拌しながら徐々に加えて溶解させる；次いで、テノホビル（１９０ｇ）を加えて溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（８９０ｇ）を充填し流動化する。この充填物を噴霧し、処理パラメーターを以下の条件：生成物温度−３４±１℃；流動化気流−５〜１５ＣＦＭ；噴霧速度−４〜１６ｍＬ／分に維持しながら、迅速溶解性マイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｂ：テノホビルを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（５７ｇ）を、ステンレス鋼容器中のエタノール（５４０ｇ）と精製水（１２６０ｇ）の混合物に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。重炭酸塩溶液のｐＨは約６．２と測定される。次に、テノホビル（２００ｇ）を加えて溶解させた後、低置換ヒドロキシエチルセルロース（Ｌ−ＨＥＣ；２０ｇ）を加えて、攪拌しながら溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（１０２３ｇ）を充填し流動化する。溶液を、以下の条件：生成物温度−３４±１℃；流動化気流−４ＣＦＭ；噴霧速度−８〜１２ｍＬ／分で噴霧することにより、ＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｃ：テノホビルを含むＲＤマイクロ顆粒：
重炭酸ナトリウム（５４ｇ）を、ステンレス鋼容器中のエタノール（５４０ｇ）と精製水（１２６０ｇ）の混合物に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。重炭酸塩溶液のｐＨは約６．１５と測定される。次に、テノホビル（２００ｇ）を加えて溶解させた後、低置換ヒドロキシエチルセルロース（Ｌ−ＨＥＣ；３０ｇ）を加えて、攪拌しながら溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（１０２３ｇ）を充填し流動化する。上記の実施例２Ｂの工程で開示したように、溶液の噴霧によりＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、ＲＤマイクロ顆粒の乾燥減量は約１．５重量％である。

Ｄ．テノホビルＲＤＴ：
実施例２Ｂおよび実施例２Ｃのテノホビル（ＴＦＶ）ＲＤマイクロ顆粒を含有するＲＤＴ錠剤製剤（配合例２ＢＤおよび配合例２ＣＤ）を、圧縮力４ｋＮおよびタレット速度１５ＲＰＭの部分ツーリングを装着したＨａｔａ打錠機上で圧縮する（組成については表２を参照のこと）。処理過程中の錠剤特性を試験するために、処理の開始、中間、および終了時に試料を回収する。結果を表２に示す。配合例２ＡＤの場合には、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して錠剤を圧縮する。

Ｅ：ウサギに経膣投与されたテノホビルＲＤＴに関する単回および複数回投与のＰＫ研究：
この研究の目的は、最小体重が２．５ｋｇの雌性ウサギに迅速溶解性錠剤の形態で投与した場合の、単回投与または毎日投与７回後のテノホビルの薬物動態を評価することであった（各群でｎ＝６；血液は、群１および３では１または７日目の投与後０、０．５、１、２、４、８、および２４時間に採取し、群２および４では投与１または７日目の投与後０、０．５、１．０、１．５、および２時間に採取した）。被験物質の投与前に、動物を軽度に鎮静させるために、マレイン酸アセプロマジン（０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇまたは効果があるまで）を皮下投与した。鎮静した時点で、各動物（約８ｃｍ）の腹部の膣に１８カテーテルで単一錠剤を挿入した。潤滑剤は、錠剤吸収に影響する恐れがあるので、使用しなかった。各動物の詳細な臨床検査は、試験期間中毎日実施した。観察としては、これらに限定されないが、皮膚、毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、外性器、四肢および足の評価、呼吸器系および循環系作用、唾液分泌などの自律神経系作用、振戦、痙攣、取り扱いに対する反応、および異常行動を含む神経系作用が挙げられる。完全な解剖検査は、発見時死亡、臨終での安楽死、または現行ＳＯＰに従ってそれぞれ予定された剖検での安楽死のすべての動物に関して獣医病理学者により承認された手順を使用して、群１および３については、１または７日目の投与後２時間に、または群２および４については、投与後２４時間に黄色灯の下で実施した。腸骨リンパ節を、総テノホビル濃度の測定のために、黄色灯の下で採取した。総テノホビル濃度の測定用に膣から分泌物を吸収するために、各Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スポンジを膣に入れて、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スポンジ試料を調製した。

図２に、雌性ウサギの膣腔内への単回テノホビルＲＤＴ（すなわち、配合例２ＣＤのＲＤＴ）挿入後の平均テノホビル血漿濃度−時間プロファイルを示し、図３に、複数回投与（１日１回の７回投与）後の対応するテノホビル濃度を示す。図４に、雌性ウサギの膣腔内への単回テノホビルＲＤＴ挿入による投与後２および２４時間における腹部および膣の平均遊離および総テノホビル含量を示し、図５に、複数回投与（１日１回の７回投与）後の対応するフェノホビル（ｆｅｎｏｆｏｖｉｒ）濃度を示す。図６に、雌性ウサギの膣腔内への単回テノホビルＲＤＴ挿入による投与後２および２４時間におけるＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）中の平均投与前および投与後テノホビル濃度を示し、図７に、複数回投与（１日１回の７回投与）後のＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）中の対応する投与前および投与後テノホビル濃度を示す。

迅速溶解性錠剤（４個の１０ｍｇ錠剤）としての４０ｍｇ対１％テノホビルゲル剤（４ｍＬ）としての４０ｍｇのウサギ投与における、さらなる前臨床比較ＰＫ研究によると、迅速溶解性錠剤形態は、１％ＴＦＶゲル剤と比較して同等の組織内濃度を付与することが示唆される。膣アプリケータおよび添付パッケージの使用を必要とするゲル投与剤形と異なり、迅速溶解性錠剤の技術は、それをポータビリティの増大および製造費の減少の点から極めて魅力的にする。さらに、この技術は、薬物投与のプライバシーおよび便宜を与える。

実施例３
Ａ：テノホビルを含むＲＤマイクロ顆粒：
高剪断造粒機ＧＭＸ−２５に、テノホビル（ＴＦＶ；８２９．２ｇ）、マンニトール（平均粒径が３０μｍ未満のＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２５；７８２９．２ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＩＴＲＯＳＯＬ−ＨＥＣ ２５０Ｌ；９１．６ｇ）、およびクロスポビドン（２００ｇ）を充填する。生成物ボウルの内容物を、１５０ＲＰＭで２分間のインペラー速度設定で十分混合する。粉末混合物は、以下の処理パラメーター：噴霧ノズル孔径−０．０８５インチ；インペラー設定：速度−３２５ＲＰＭ、時間−５．５分；チョッパー設定速度−高、時間−５．５分にて、約１００ｇ／分の噴霧速度で精製水を噴霧することにより造粒する。５分後、噴霧を停止することにより、造粒操作で、造粒機を停止する前にさらに３０秒間混合が継続し、ボウル、チョッパーブレード、およびインペラーブレードが擦られ得るようになる。噴霧は、約６３０ｇの水を噴霧し続けるものであり、生成物ボウルの内容物をさらに２分間混合した後、生成物ボウルの内容物を取り出す。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５に、湿潤顆粒を充填し、Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して８５℃で測定される乾燥減量が２％未満になるように乾燥する。Ｇｌａｔｔにおける乾燥条件は、以下のとおりである：生成物保持スクリーン−２００メッシュ；入口空気温度−４２℃；入口空気量−４０ｃｆｍ；乾燥ホイール−ＯＮ。

Ｂ：エムトリシタビンを含むＲＤマイクロ顆粒：
エムトリシタビン（ＦＴＣ、６８２．９ｇ）を、ステンレス鋼容器中のエタノール（３９７４ｇ）と精製水（９９５ｇ）の混合物に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。次に、低置換ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ＨＥＣ−２５０Ｌ；８０．１ｇ）を加えて、撹拌しながら分散／溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（２７３７ｇ）を充填し流動化する。溶液を、以下の条件：生成物保持スクリーン−２００メッシュ；ノズルチップサイズ−１．２ｍｍ；微粒化圧−２バール；入口空気温度−７２℃；生成物温度−３８±１℃；流動化気流−４０ｃｆｍ；噴霧速度−４０ｍＬ／分；乾燥ホイール−ＯＮで噴霧することにより、ＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまで、４２℃の入口空気温度設定で、ＦＴＣ ＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｃ．ＲＤＴ（４０ｍｇ ＴＦＶ／４０ｍｇ ＦＣＴ）
実施例３ＡのＴＦＶ ＲＤマイクロ顆粒および実施例３ＢのＦＣＴ ＲＤマイクロ顆粒を単独で、またはそれらの混合物として含有するＲＤＴ錠剤製剤と、滑沢剤のフマル酸ステアリルナトリウムを含む他の医薬賦形剤とを最初にブレンドして、圧縮力４〜６ｋＮおよびタレット速度１５ＲＰＭの部分ツーリングを装着したＢｅｔａ打錠機上で圧縮する（組成については表３を参照のこと）。処理過程中の錠剤特性を試験するために、各処理の開始、中間、および終了時に試料を回収する。

４０ｍｇ ＴＦＶ／４０ｍｇ ＦＣＴ ＲＤＴのために、エンボシングがない、８つの円周１２ｍｍのロゼンジ剤ツーリングを装着したＭａｎｅｓｔｙ Ｂｅｔａプレスを、以下のパラメーターに設定する：
錠剤重量：合計（１０）−５．００ｇ；名目：５００ｍｇ；範囲：４６０〜５４０ｍｇ
充填重量設定：８ｍｍ（またはＴＦＶについては６ｍｍ）；プレ圧縮設定：６ｍｍ
メイン圧縮：３．３ｍｍ（またはＴＦＶについては２．８５ｍｍ）力供給装置設定：３。

２５ｒｐｍで作動するようにプレスを設定し、数回のダイテーブル／タレット回転の後に、１０個の錠剤を回収してプレスを停止する。１０個の錠剤の重量を測定するために、１０個の錠剤を回収し、錠剤の外観（ピッキング、キャッピング等）について検査する。重量、厚さ、および硬度について、上記に記載した規格を満たす錠剤を製造するために、必要に応じて、打錠機を調整し、製造バッチ記録に結果を記録する。必要ならば、上記に記載した摩損度規格を満たす錠剤を製造するのに必要なようにパラメーターを再調整する。

処理の開始、中間、および終了時に、３５個の錠剤を、処理過程検査のためにサンプリングする。１０個の錠剤について、重量、硬度、および厚さを試験し、６．５ｇの錠剤について、摩損度を試験する。製造バッチ記録に結果を記録する。試料の残りを、複合試料の一部として適切に標識した容器中に一緒にする。処理過程の各時点の検査は、分析試験用の別々の容器を使用する。

同様の設定を使用して、４０ｍｇ ＴＦＶ／２０ｍｇ ＦＣＴ、２０ｍｇ ＴＦＶ／４０ｍｇ ＦＣＴ、４０ｍｇ ＴＦＶ、または４０ｍｇ ＦＣＴの迅速崩壊錠を、それらの各圧縮用混合物から圧縮する。

実施例４
Ａ：メトロニダゾールを含むＲＤマイクロ顆粒：
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４；５０ｇ）を、ステンレス鋼容器中のエタノールと精製水の混合物に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。次に、メトロニダゾール（１８０ｇ）を加えて、撹拌しながら溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（７７０ｇ）およびクロスポビドン（５０ｇ）を充填し流動化する。溶液を、以下の条件：生成物温度−３４±１℃；流動化気流−４ＣＦＭ；噴霧速度−８〜１２ｍＬ／分で噴霧することにより、ＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｂ：クロトリマゾールを含むＲＤマイクロ顆粒：
ヒドロキシエチルセルロース（５０ｇ）を、ステンレス鋼容器中のエタノールと精製水の混合物に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。次に、メトロニダゾール（１８０ｇ）を加えて、撹拌しながら溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（７２０ｇ）およびクロスポビドン（５０ｇ）を充填し流動化する。溶液を、以下の条件：生成物温度−３４±１℃；流動化気流−４ＣＦＭ；噴霧速度−８〜１２ｍＬ／分で噴霧することにより、ＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｃ：プロプラノロールＨＣｌを含むＲＤマイクロ顆粒：
ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４；５０ｇ）を、ステンレス鋼容器中の精製水に、常時撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。次に、広範な肝臓代謝を示す非特異的β遮断薬であるプロプラノロールＨＣｌ（２４０ｇ）を加えて、攪拌しながら溶解させる。予熱済みＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３に、脱集塊したマンニトール（５６０ｇ）および低置換ヒドロキシエチルセルロース（５０ｇ）を充填し流動化する。溶液を、以下の条件：生成物温度−３８±２℃；流動化気流−１０ＣＦＭ；噴霧速度−１０〜２０ｍＬ／分で噴霧することにより、ＲＤマイクロ顆粒を調製する。噴霧の完了時に、乾燥減量が約１重量％になるまでＲＤマイクロ顆粒を乾燥する。

Ｄ．メトロニダゾール、クロトリマゾール、またはプロプラノロールＨＣｌを含有するＲＤＴ
実施例４ＡのメトロニダゾールＲＤマイクロ顆粒、実施例４ＢのクロトリマゾールＲＤマイクロ顆粒、または実施例４ＣのプロプラノロールＨＣｌ ＲＤマイクロ顆粒を必要量、上記実施例１Ｄからの迅速分散性マイクロ顆粒を５〜１５重量％、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０１を５〜１０重量％）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを２〜５重量％、フマル酸ステアリルナトリウムを１重量％含有するＲＤＴ錠剤（配合例４ＡＤ：メトロニダゾールＲＤＴ、配合例４ＢＤ：クロトリマゾールＲＤＴ、および配合例４ＣＤ：プロプラノロールＨＣｌ ＲＤＴ）を、適切なツーリングを装着したＨａｔａ打錠機上で、種々の圧縮力および種々のタレット速度で圧縮する。処理過程中の錠剤特性を試験するために、処理の開始、中間、および終了時に試料を回収して、各錠剤製剤の製造工程の頑健性を証明する。

当業者は、膣投与用の迅速溶解性錠剤製剤が必要となる薬物を適切な用量で提供するように、上記の手順および組成を適切に修正することができることを認識する。

本明細書中の具体的な実施形態に関連して本発明を説明してきたが、本発明はさらなる修正形態が可能であり、本出願は、概ね本発明の原理に従う本発明のいかなる変形形態、使用形態、または適合形態も、本発明が関係する技術の範囲内で公知または通例の実施の範囲内に入るような、かつ本明細書の上文に記載される、また以下の添付の特許請求項の範囲内にある、基本的な特徴に適用されるような本開示からの逸脱も含めて、包含することを意図するものであることを理解されよう。

本明細書に引用されるすべての文書、特許、特許出願、および刊行物は、あらゆる目的のために、それらの内容全体が参照によって組み込まれるものとする。

Claims (21)

1. 迅速溶解性膣錠剤の形態の医薬組成物であって、
   （ａ）治療有効量の経膣活性薬と、
   （ｂ）結合剤としても生体付着性材料としても作用する２重の特性を有する４〜１０％のポリマー性賦形剤と、
   （ｃ）糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物と、
   （ｄ）崩壊剤と
   を含む迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒と、
   それぞれが約４００μｍ以下の平均粒径を有し、かつ
   （１）崩壊剤および
   （２）糖アルコールまたは糖類、
   を含み、薬物を含まない迅速分散性マイクロ顆粒の集団であって、前記糖アルコールまたは糖類がそれぞれ約３０μｍ以下の平均粒径を有する迅速分散性マイクロ顆粒の集団と
   を含み、
   前記医薬組成物が、迅速に患者または被験体の膣腔内に挿入されると迅速に崩壊し、迅速かつ広範囲に拡散して膣粘膜をコーティングする粘着性薬物含有懸濁液を形成し、
   前記ポリマー性賦形剤が低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体、エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、およびセルロースガムからなる群から選択され、前記糖アルコール／糖類がマンニトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、ショ糖またはマルトースであることを特徴とする医薬組成物。
2. 請求項１に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗感染薬、殺***薬、ステロイド剤、ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬を含む鎮痛薬、心血管作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、不整脈治療薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状動脈、末梢、および脳の血管拡張薬、抗片頭痛薬、***障害薬、中枢神経興奮薬、鎮静薬、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、顕著な初回通過効果を示す経***性薬、β−アドレナリン作動薬、精神安定剤、抗酸化剤、ビタミン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、ペプチド、タンパク質、成長ホルモン、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン、またはそれらの混合物もしくは組合せから選択されることを特徴とする医薬組成物。
3. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、アプリシタビン、エンテカビル、エムトリシタビン、テノホビル、アバカビル、アデフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＵＣ−７８１、ＭＫＣ−４４２、キノキサリンＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ ２６６、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロチナビル、ネルフィナビル、リトナビル、セクイナビル、アタザナビル、チプラナビル、エルビテグラビル、およびＭＫ−２０４８、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、あるいはそれらの混合物または組合せからなる群から選択される逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤であることを特徴とする医薬組成物。
4. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ブトコナゾールエニスタチン（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅｎｙｓｔａｔｉｎ）、オキシコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、およびケトコナゾール、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗真菌薬であることを特徴とする医薬組成物。
5. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、クリンダマイシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド系抗生物質、キノロン、セファロスポリン、セホキシチン、およびセフトリアキソン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗菌薬であることを特徴とする医薬組成物。
6. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ペンシクロビル、アシクロビル、ゲンシクロビル（ｇｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、およびバラシクロビル、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗ウイルス薬であることを特徴とする医薬組成物。
7. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ベラパミル、プロプラノロール、メトプロロール、ジルチアゼム、イソラジピン、フェロジピン、ニフェジピン、およびニカルジピン、またはそれらの混合物もしくは組合せから選択される心血管作動薬であることを特徴とする医薬組成物。
8. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク、ナプロキセン、およびネブメトン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬であることを特徴とする医薬組成物。
9. 請求項１に記載の医薬組成物において、ＤＬ−アルファトコフェロール、ＣＡＰＴＥＸ（商標） ２００、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標） ９０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標） ＥＬ、ＣＡＲＢＩＴＯＬ（登録商標）、ＰＥＧ ４００、レシチン、ＢＲＩＪ（登録商標） ９２、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、ポリソルベート ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（商標）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）、ラウリルサリチル酸ナトリウム、およびドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの界面活性物質をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
10. 請求項１に記載の医薬組成物において、レシチン、水素化レシチン、リゾレシチン、水素化リゾレシチン、リゾリン脂質およびその誘導体、リン脂質およびその誘導体、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、ステアリルアルコール、グリセリルパルミトステアラート、グリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステルの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル、ならびに遊離ＰＥＧ、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの脂質をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
11. 請求項１に記載の医薬組成物において、迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒と迅速分散性マイクロ顆粒との比が、約５０：１〜約１：２の範囲にあることを特徴とする医薬組成物。
12. 請求項１に記載の医薬組成物において、前記迅速分散性マイクロ顆粒が、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
13. 請求項１に記載の医薬組成物において、前記迅速分散性マイクロ顆粒が、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される糖アルコールを含むことを特徴とする医薬組成物。
14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物において、米国薬局方の方法＜７０１＞崩壊時間により試験されたとき、約６０秒で崩壊する迅速溶解性錠剤としてさらに定義されることを特徴とする医薬組成物。
15. 請求項１４に記載の医薬組成物において、前記迅速溶解性錠剤が、以下の特性：
    ｉ）１重量％以下の摩損度、および
    ｉｉ）保管、輸送、商品流通、および最終使用のためのブリスターまたはボトルの中にパッケージングするのに適した十分な錠剤硬度
    を示す迅速溶解性錠剤としてさらに定義されることを特徴とする医薬組成物。
16. 請求項１に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
    ａ）迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒を、
    ｉ．抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗感染薬、殺***薬、ステロイド剤、ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬を含む鎮痛薬、心血管作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、不整脈治療薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状動脈、末梢、および脳の血管拡張薬、抗片頭痛薬、***障害薬、中枢神経興奮薬、鎮静薬、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、顕著な初回通過効果を示す経***性薬、β−アドレナリン作動薬、精神安定剤、抗酸化剤、ビタミン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、ペプチド、タンパク質、成長ホルモン、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される少なくとも１つの治療上有効な薬物と、
    ｉｉ．マンニトールと、
    ｉｉｉ．低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体、エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、およびセルロースガムからなる群から選択されるポリマー性賦形剤と
    を造粒することにより調製するステップと、
    ｂ）薬物を含まない迅速分散性マイクロ顆粒を、
    ｉ．約３０μｍ以下の平均粒径を有する、少なくとも１つの糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物と、
    ｉｉ．少なくとも１つの崩壊剤と
    を造粒することにより調製するステップであって、前記糖アルコール／糖類がマンニトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、ショ糖またはマルトースであるステップと、
    ｃ）ステップａ）からの迅速溶解性マイクロ顆粒と、ステップｂ）からの迅速分散性マイクロ顆粒とをブレンドするステップと、
    ｄ）ｃ）の生成物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップと
    を含むことを特徴とする方法。
17. 請求項１６に記載の方法において、
    ａ）テノホビル、マンニトール、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ならびに場合によってはクロスポビドンおよびキトサンを造粒することにより迅速溶解性マイクロ顆粒を調製するステップと、
    ｂ）それぞれが約３０μｍ以下の平均粒径を有するマンニトールおよびクロスポビドンを造粒することにより迅速分散性マイクロ顆粒を生成するステップと、
    ｃ）ステップａ）からの迅速溶解性マイクロ顆粒と、ステップｂ）からの迅速分散性マイクロ顆粒と、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムとをブレンドして、ブレンド物を形成させるステップと、
    ｄ）ロータリー打錠機を使用して、ステップｃ）のブレンド物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップと
    をさらに含み、各迅速溶解性錠剤が、米国薬局方の方法＜７０１＞崩壊時間により試験されたとき、約６０秒で崩壊することを特徴とする方法。
18. 請求項１７に記載の方法において、ステップｄ）が、ステアリン酸マグネシウムを用いる圧縮の前にダイスおよびパンチを滑らかにするための外部滑沢装置を装着したロータリー打錠機を使用して、ステップｃ）のブレンド物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
19. 請求項１７に記載の方法において、ステップａ）が、エムトリシタビン、マンニトール、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ならびに場合によってはクロスポビドンおよびカーボポールを含む迅速溶解性マイクロ顆粒を調製して、テノホビルおよびエムトリシタビンの両方の治療有効量を含有する迅速溶解性錠剤を調製するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
20. 膣投与用医薬品製造のための請求項１、９、１４、または１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
21. ＨＩＶ感染の治療用医薬品製造のための、治療有効量のテノホビルおよびエムトリシタビンを含有する、請求項１、９、１４、または１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

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