JP6152092B2 - 経鼻投与のための徐放テストステロン鼻腔内ゲル、方法および複数回用量プレフィルアプリケーターシステム - Google Patents
経鼻投与のための徐放テストステロン鼻腔内ゲル、方法および複数回用量プレフィルアプリケーターシステム Download PDFInfo
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Description
2−ピロリドン、グリセリンおよびこれらの適切な混合物、が含まれる。
ゲル14
ヒマシ油 83
DMI(ジメチルイソソルビド) 10
テストステロン 4
アエロジル(登録商標)200 3
ゲル15
ヒマシ油 79
DMI 12
テストステロン 5
Cab−O−sil(登録商標)M5P 4
ゲル16
中鎖トリグリセリド(Labrafac(登録商標)) 91.5
DMI 5.5
テストステロン 0.5
Cab−O−sil(登録商標) 2.25
PVA 0.25
ゲル17
Labrafac(登録商標)WL1349 63
DMI 20
トランスクトール(登録商標)
(ジエチレングリコールモノエチルエーテル) 5
テストステロン 7
Kollidon 2
HPC 0.1
アエロジル(登録商標)200 2.9
ゲル18
Labrafac(登録商標)PG
(P−グリコールジカプロイラート) 40
DMI 25
プロピレングリコール 10
トランスクトール(登録商標) 10
テストステロン 8
ポビドンK30 2
HPC 0.2
アエロジル(登録商標)R972 4.8
ゲル19
イソプロピルミリスタート 18
アーモンド油 50
2−ピロリドン 10
トランスクトール(登録商標) 10
テストステロン 6.5
Carbopol(登録商標)934 0.5
グリセリルベヘナート 5.0
ゲル20
中鎖トリグリセリド(Labrafac(登録商標)) 4
Labrafil(登録商標)M1944CS 55
DMI 20
トランスクトール(登録商標) 10
テストステロン 8
Cab−O−Sil(登録商標) 2.75
HPC 0.25
ゲル21
中鎖トリグリセリド(Labrafac(登録商標)) 55
カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド 4
DMI 20
トランスクトール(登録商標) 12
テストステロン 6
Cab−O−Sil(登録商標) 2.75
HPC−L 0.25
(イタリックは「表面張力剤」)
ゲル22
ヒマシ油 58
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon 17PF 5
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル23
ヒマシ油 62
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon 17PF 2
HPCGF 1
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル24
ヒマシ油 62
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon VA64 2
HPCGF 1
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル25
ヒマシ油 62.5
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon 17PF 2
HPCHF 0.5
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル26
ヒマシ油 62.5
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon VA64 2
HPCHF 0.5
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル27
ヒマシ油 58
DMI 20
トランスクトールP 5
Kollidon 17PF 5
SiO2 2
テストステロン 8
ゲル28
ヒマシ油 74
DMI 15
トランスクトールP 2.5
Kollidon 17PF 2
HPCXHF 0.5
SiO2 2
テストステロン 4
ヒマシ油−主溶媒
ポビドン−溶媒和化ポリマー(Kollidon 17PFまたはPlasdone K17)
コポリビドン−溶媒和化ポリマー(Kollidon VA64またはPlasdone S630)
ジメチルイソソルビド−超溶媒(Arlasolve)
ジエチレングリコールモノエチルエーテル−超溶媒(トランスクトール)
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)−粘性化剤/SR剤(Klucel XHFまたはG250)
二酸化ケイ素−粘性化剤(アエロジル)
健常成人男性ヒト被験者における2種の投与量レベルの鼻腔内テストステロンゲル製剤、すなわちTrimel Biopharma、Inc.、Canada、のCompleo(登録商標)の非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、2群、2治療(用量レベル1および2)、2期、薬物動態学的試験
試験製品:経鼻投与用テストステロンゲル。
各鼻孔当たり6.75mgのテストステロンを送達するための4.5%テストステロンゲルをプレフィルしたNasobol(登録商標)シリンジ(Trimel Biopharma、Inc.Canada、が製造)。Nasobol(登録商標)製剤を、以下に示す。
4.5% テストステロン
4% Labrafil(登録商標)M1944
3% アエロジル(登録商標)(SiO2)
88.5% ヒマシ油。
150mgのCompleo(登録商標)ゲルのプレフィル重量に基づいて、各鼻孔当たり9.75mgのテストステロンを送達するための6.5%%テストステロンゲルをプレフィルしたCompleo(登録商標)シリンジ(Trimel Biopharma、Inc.Canada、が製造)。Compleo(登録商標)製剤を、以下に示す。
ヒマシ油 65.5
DMI 20.0
トランスクトール(登録商標)
(ジエチレングリコールモノエチルエーテル) 5.0
テストステロン 6.5
HPC 0.1
アエロジル(登録商標)200 2.9
テストステロンに関する非拘束的勧告ガイダンス
本ガイダンスは、この主題に関する食品医薬品局の(FDAの)現在の考えを表すものである。このガイダンスは、いずれの人に対しても、またはいずれの人に関しても何らかの権利を創出または与えるものではなく、また、FDAまたは国民に対し義務を負わせる作用をするものでもない。ある手法が適用可能法規および規制の要求を満たす場合には、その代替手法を使用してもよい。代替手法について相談を希望する場合は、ジェネリック医薬品部に連絡されたい。
有効成分: テストステロン
剤形/経路: 徐放錠剤/頬側
推奨試験: 2種類の試験
デザイン:単回投与、2ウェイクロスオーバーインビトロ濃度:30mg
被験者:テストステロン欠乏症(性機能低下性)男性。
追加コメント:被験者は、現在、性腺機能低下に一切の治療を受けていない必要がある。
テストステロン欠乏症(性機能低下性)男性に対する選択基準は、血清テストステロンレベルが2.5ng/ml未満である。
少なくとも3回の投与前レベルをベースラインとして使用。
「摂食」BE試験は、勧められない。理由は、この製品は、頬側付着性であり、この製品が摂食されてはいけないからである。これにより、食物の経口投与量のダンピング評価の必要性がなくなる。
デザイン:試験および基準製品に対し、ピーク剥離力を比較する、張力測定試験が推奨される1。バッカル錠および張力計のベースプレートの間には、水が望ましい。荷重が加えられ、バッカル錠を加圧してベースプレートと接触させる際の荷重および時間は、指定される。荷重の除去後、バッカル錠がベースプレートから引き離される速度は、指定される。ピーク剥離力は、ベースプレートからバッカル錠を剥離するのに要する力として測定される。比較付着試験は、それぞれ12単位の試験および基準製品を使用して行われる。
生物学的同等性(90%CI):ベースライン補正テストステロンに基づく。
インビトロ試験の免除申請:該当なし。
OGDウエブサイト:http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htmから、溶解方法データベースが利用できることに留意されたい。この製品に対する溶解情報をこのウエブサイトで見つけること。試験および基準製品の全濃度のそれぞれ12投与量単位で比較溶解試験を行う。仕様は、本出願を再検討することにより決定される。
テストステロンは、内因性テストステロンの欠乏または不在に関連する病状を有する男性のためのホルモン補充療法として適用される。テストステロンの欠乏は、性的機能不全、筋肉の損失、脂肪の増加、不妊、ひげまたは体毛の減少および他の病状を引き起こし得る。
fill seal dispenser)を含む多くの種々のディスペンサーおよび単回投与用シリンジが用いられてきた。最近、鼻腔内沈着用のチップを有する複数回用量ディスペンサーが、鼻粘膜にCompleo(商標)を送達するように設計された。複数回用量ディスペンサーの主要構成要素には、バレル、ピストン、ベース、ポンプおよびアクチュエータが含まれる。このディスペンサーは、大気圧を利用して、必要な用量を送達するように設計されている。デジタルアクチュエータが押された時に、ポンプ機構のバルブが開く。これは、大気圧がバレルのベースを介してピストンに作用し、ピストンを押し上げることを可能にする。その結果、このゲルは、チップを通り抜けて鼻腔内の正しい位置に進む。
AIDA画像キャプチャプラットフォームを用いて鼻腔の写真を撮る。ゲル沈着の場所およびゲル液滴のサイズについて、主任治験責任医師が目視観察を行い、記録する。次いで、各被験者に、このディスペンサーの使いやすさについて尋ねる。
インビトロ放出速度(Ivrt)の比較試験
IVRT実験的アプローチを、薬物放出の評価を経た半固体投薬形態の製品の比較に用いる。公平に比較するために、比較すべき製品は同程度の年月を経ているべきであり、それらの放出速度は、同じ条件下で同じ日に決定されるべきである。不公平な比較を保証するために、フランツセルのバンク内の試料位置を無作為化する。各ランの試験(T)製品および参照(R)製品を無作為化するか、または混合配置で予め割り当てる。
T製品の6個のセルおよびR製品の他の6個のセルの放出速度(勾配)を得る。放出速度の中央値の比(T/R)の90%信頼区間(CI)を算出する。
薬物動態によって測定されるテストステロン鼻腔ゲル用の複数回用量ディスペンサーの可能性を決定するための、健常男性被験者におけるフェーズ1非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、2群、2治療、2期間のパイロット試験
テストステロン補充療法は、性機能低下症の男性のテストステロン欠乏症を是正することを目的とする。Trimel BioPharma社は、現在利用可能なテストステロンの投与形態に代わるものとして鼻腔テストステロンゲル(TBS−1)を開発した。これまで、臨床試験ではシリンジを用いてTBS−1を送達した。Trimelは、商業用途向きの複数回用量ディスペンサーと認められている。本試験の目的は、以前に臨床試験で使用されたシリンジと比較した、複数回用量ディスペンサーの相対性能を明らかにすることであった。
内因性アンドロゲンは、***の正常な成長および発達だけでなく、前立腺、精嚢、陰茎、および陰嚢の成長ならびに成熟、髭、陰部、胸、および腋毛などの男性の毛の分布の発達、喉頭部の拡張、声帯肥厚、体筋肉の変化、ならびに脂肪分布を含む二次性徴の促進に関与する。
BioPharma社は、男性性腺機能低下症の治療のためのホルモン補充療法としての鼻腔テストステロンゲル(TBS−1)を開発した。鼻粘膜は、初回通過代謝を受けない投与の代替経路を提供し、全身循環への迅速な吸収により高透過率を有する。他の製剤と比べた時の該テストステロン鼻腔ゲルの利点には、投与の簡便性および他の家族へのテストステロンの非転移が含まれる。
この治験における治験薬製品はTBS−1の鼻腔テストステロン剤形であった。その物理的特性、化学的特性および医薬品特性の説明は、治験薬概要書で見つけることができる。
非臨床試験の概要
異なるテストステロン製剤および投与経路の薬理学、毒物学および前臨床薬物動態学の概要を治験薬概要書に提供する。製品固有の反復投与の毒性および耐性の研究をエクスビボモデルおよび異なる動物種で行った。
現在まで、Trimelは、性腺機能低下症の男性における4つのフェーズII臨床試験を完了した。最近行われた試験のTBS−1−2010−01については以下に記載し、他の試験は、治験薬概要書にまとめる。
利点
性腺機能低下症の男性のテストステロン補充療法は、テストステロン欠乏症の臨床的異常を是正しなくてはならない。これは、短期間、18〜45歳の健常男性が登録するフェーズI試験であったので、これらのボランティアが、この試験に参加することによって直接恩恵を受けることは予想されなかった。ボランティアには、かれらの参加に対してお金が支払われた。
この試験に参加することによる被験者へのリスクは、最小限であると考えられた。テストステロン補充療法は、性腺機能低下症の治療のために指示され、TBS−1が100人を超える男性に投与され、副作用は最小限であった。
Trimelは、市販のディスペンサーとしてこの臨床試験プログラムで使用されるように意図される複数回用量ディスペンサーとして確認された。これまで、シリンジが、以前の臨床試験においてTBS−1を送達するために用いられてきた。本試験の目的は、複数回用量ディスペンサーまたはシリンジを用いて得られる薬物動態の結果の比較可能性を実証することであった。
1.Nasobol(登録商標)治験薬概要書 発売日 2010年8月19日、第5版
2.http://www.androgel.com/pdf/500122−00127_Rev_1E_Sep_2009_FPI_with_MedGuide.pdf(最終アクセス 2010年9月6日)
3.http://www.mattern−pharmaceuticals.com/downloads/Nasobol.pdf(最終アクセス 2010年9月6日)
4.http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22159/SPC/Testim+Gel/(最終アクセス 2010年9月6日)
本試験の主要目的は、健常男性被験者において2つの異なるディスペンサーを用いてTBS−1を投与した後のテストステロン薬物動態プロファイルを比較することである。
全体的な試験のデザインおよび計画
これは、健常男性ヒト被験者における、テストステロン鼻用ゲル製剤の非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、2群、2治療、2期間の薬物動態学的試験である。本試験の事象スケジュールは、表2のセクション?????にまとめる。
本試験は、健常男性被験者における2つの異なるディスペンサーからのTBS−1投与後のテストステロン薬物動態プロファイルを比較する目的での比較的小規模な第I相PK試験であるので、真の試料サイズ計算を行わない。典型的な初期段階の薬物動態学的試験に基づいて、コホート当たり6人の対象群が、単回投与後の薬物動態パラメータの容認できる説明に十分である。
試験対象患者基準
本試験に登録される被験者は、以下の適格性評価を満たす必要がある。
1.18〜45歳(18歳および45歳を含む)の年齢範囲の健常男性ヒト被験者であること
2.本試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があること
3.肥満度指数が35kg/m2以下であること
4.スクリーニング中に、検査室評価において重大な疾患もしくは臨床的に有意な異常検査値、病歴または身体検査がないこと
5.耳鼻咽喉科検査が正常であること
6.少なくとも6ヶ月間、非喫煙者であること
7.本試験の本質および目的の理解ならびにプロトコルの要求に順守すること
以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は本試験に含めるのにふさわしくないと判断される。
1.テストステロンもしくは関連する薬物に対するアレルギーまたは過敏性の個人歴/家族歴
2.アナフィラキシーまたは血管浮腫の既往歴
3.過去3ヶ月中の全ての重病または任意の臨床的に有意な、継続している慢性の内科的疾患、例えば、鬱血性心不全、肝炎、膵炎など
4.スクリーニング中の任意の臨床的に有意な異常値の存在、例えば、肝機能テスト(LFT)、腎(腎臓)機能テスト(RFT)などの有意な異常の存在
5.スクリーニング中、ヘモグロビン<13g/dlかつヘマトクリット>52%
6.任意の心臓、腎臓または肝臓の機能障害、任意の他の臓器または系の機能障害
7.発作の病歴または臨床的に有意な精神疾患
8.HIV1および/またはHIV2、B型肝炎および/またはC型肝炎のウイルスの疾患マーカーの存在
9.鼻の手術、特に、鼻甲介手術(turbinoplasty)、鼻中隔形成、鼻形成術、(「鼻の美容整形」)、または副鼻腔手術の経歴、
10.以前に鼻骨折をしたことのある被験者
11.鼻炎、鼻漏、または鼻詰まりなどの活発なアレルギーのある被験者
12.粘膜の炎症性疾患、特に、天疱瘡またはシェーグレン症候群の被験者
13.副鼻腔疾患、特に、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性真菌性副鼻腔炎の被験者
14.鼻疾患(例えば、ポリープ症、反復性鼻出血(1月当たり1回を上回る鼻出血)、鼻充血除去薬の乱用)または睡眠時無呼吸の病歴
15.薬剤、特に、鼻スプレーを含む鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン(例えば、ドリスタン(Dristan)12時間用鼻スプレー)の鼻腔内送達の任意の形態を利用する被験者
16.喘息および/または進行中の喘息治療の病歴
17.1日のアルコールが3単位(1単位=300mlのビール、1グラスワイン、1メジャーの蒸留酒)を上回る定期的な飲酒者、または投与前48時間以内および試験中のアルコールの消費
18.入院期間中のチェックイン時の(呼気アルコール分析器を用いる)アルコール消費試験で陽性を示すボランティア
19.アルコールまたは合法もしくは違法な任意の原薬の乱用の病歴、あるいはその最新の証拠
20.入院期間中のチェックイン時における尿中の濫用薬物(アヘン、ベンゾジアゼピン系薬、アンフェタミン、THCおよびコカイン)試験で陽性を示すボランティア
21.左右の腕の静脈にアクセスしにくいこと
22.最初の入院期間の4週間以内に任意の処方薬療法を受けること
23.試験期間中のOTC薬剤(時々のパラセタモール/アスピリンを除く)を控えることが困難であること
24.血清PSA≧4ng/mlを示すボランティア
25.この試験の実施中またはこの試験の開始前30日間の任意の他の調査試験への参加
26.この試験中、またはこの試験の開始前12週間以内の任意の時点での献血(通常550ml)
登録する全12人のが本試験を完了し、交代したどの被験者もいなかった。
実施される治療
薬物投与のために、被験者は、TBS−1が予め充填されたシリンジまたは複数回用量ディスペンサーを鼻腔内投与する方法について指導される。TBS−1の自己投与は、試験要員によって監視される。各被験者は、投与後の1時間、鼻をすすったり、かんだりしないように指導される。
この試験の治験薬は、経鼻投与用テストステロン剤形のTBS−1である。
治療の割り当てを、訪問1の終わりの無作為化スケジュールに従って決定する。参加基準を満たした被験者は、2つの治療群(A群またはB群)の1つに1対1で無作為に割り当てられる。この無作為化は、バランスが取れており、コードは制御アクセス下で保持される。治験薬の分配に関与する担当者は、無作為化スケジュールへの順守を保証する責任がある。
健常男性は、早朝にピークに達する概日リズムで変動する内因性のテストステロンレベルを有しているので、夜に試験薬を投与することを決める。
経鼻投与用ディスペンサーの物理的な違いが盲検化を防ぐので、これは、被験者および治験責任医師の両方にとっての非盲検試験である。
どの被験者も、本試験直前、本試験中または本試験後2週間は処方薬を使用しない。1人の被験者が、ベースライン訪問後の朝の排出直前(任意の治験薬の投与前)にパラセタモール(500mgを2錠)の単回投与を受ける。薬の使用に関する他の報告はない。
全ての被験者は、説明書に従って試験薬の両方の投与を受け、TBS−1の説明書への適合を保証するために、投与後1時間の間、治験担当者によって監視される。全ての被験者は、12時間のPKサンプリング期間中は診療所に留まる。その間、被験者は厳密に監視される。
スクリーニング訪問(訪問1)は、最初の試験日の最大で21日前に行われる。インフォームドコンセントを得た後に、被験者の試験参加に対する適合性を、以下の項目からなるスクリーニングで評価する。
・病歴
・身体検査およびバイタルサイン
・以下のことを測定するために、空腹時の血液試料を採取する:全血球計算、化学プロファイル、HBV、HCV、HIVおよびPSAについての試験
・尿検査、尿中薬物スクリーニング、および呼気アルコール濃度検査
・ENT専門家によって行われる耳鼻咽喉科の経鼻内視鏡検査
被験者は、1日目(訪問2、ベースライン)、2(訪問3、期間1)および4(訪問4、期間2)の19時30分に臨床試験センターに入院する。チェックイン後に、薬物乱用およびアルコール消費についてのテストを行う。バイタルサインが記録され、被験者は自分の健康の変化について質問される。
テストステロンレベルの分析のための血液試料を、静脈カニューレを用いて4mlの標準凝固チューブに回収する。凝固させるために、30〜45分間チューブを放置する。1時間以内に、試料を4℃で10分間、2000gで遠心分離する。その後、血清を、それぞれ1mlの2つのアリコートに直接移し、−40℃で凍結させる。
血液学用の血液試料を4mlのEDTAチューブに収集し、日常分析のためにライデン大学医療センター(LUMC)の血液学研究室に送る。血液化学用の血液試料を4mlのヘパリンチューブに収集し、日常分析のために臨床化学検査室に送る。
PK分析用の凍結血清試料を−40℃の冷凍庫で保存し、試験終了時に、ドライアイス上で検査室に送る。試料を、テストステロンレベルの測定のために有効なLC−MS法を用いて分析する。この方法を用いて、互いに内因性および外因性のテストステロンを識別することは不可能である。
本試験を、関係するCHDR標準操作手順およびCHDRのQA手順を順守して実施する。
有効なLC−MS/MS法を用いて、血清テストステロンを測定する。両期間を完了した試験参加者の全ての試料を分析する。
・Cmin、Cmax、およびtmaxの実測値。値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して決定する。
・濃度曲線下の面積(AUC)を、台形公式を用いて0〜12時間の時間間隔で推定する。
・有意性を、t−検定を用いて評価する。必要に応じて、PKパラメータの追加の予備解析を行うことができる。
5日目の完了時の試験結果をスクリーニング結果と比較し、以下の臨床的に有意な変化が認められた:
1.バイタルサインおよび有害事象:血圧、体温、呼吸数、心拍数
2.耳鼻咽喉科検査(鼻の耐容性データはまとめの表にある)
3.全血球計算:白血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット
4.臨床化学プロファイル:ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、カルシウム、リン、尿酸、総ビリルビン、アルブミン、AST、ALT、ALP、GGT、CKおよびコレステロール
5.尿検査
これは、健常男性被験者における2つの異なるディスペンサーからのTBS−1の投与後に、テストステロン薬物動態プロファイルを比較する目的の比較的小規模の第I相PK試験であるので、真の試料サイズの計算は行わない。
26人の被験者が参加
・2人の被験者が、計画の問題によりスクリーニングされなかった
・1人の被験者が、一般開業医を有していないためにスクリーニングされなかった
23人の被験者がスクリーニングされ、
・ENT異常により3人がスクリーニングで失格となった
・1人がB型肝炎テストの陽性によりスクリーニングで失格となった
・1人がC型肝炎テストの陽性によりスクリーニングで失格となった
18人の被験者がスクリーニングに合格
・12人の被験者が無作為化され、本試験を完了
・1人の被験者が、合併症によりベースライン訪問前にキャンセル
・5人の被験者が保留になったが、必要とされなかった。
無作為化後に離脱した被験者はいない。
収集したデータを分析に用いる。これにより、それぞれ12時間の3つのPK曲線が得られ、1つは無治療のもの(ベースライン)、および該複数回用量ディスペンサーまたはシリンジを用いたTBS−1の投与後のものが1つずつ得られる。
被験者の人口統計学データを、以下の表4にまとめる。
鼻用ゲルを被験者が自己投与する。全ての投与が成功している。
図14は、T=0が21時の時刻で生じた時の、機会当たり(薬なしのベースライン、複数回用量ディスペンサーを用いるTBS−1およびシリンジを用いるTBS−1)の個々の血清テストステロンレベルを示す。図14は、治療によって群別された時間に対する個々のテストステロン濃度およびテストステロン濃度の中央値を示す。
以下の機会ごとに主要な薬物動態パラメータを計算する。:
・AUC0−12:21時〜9時までのそれぞれの機会についての血清中濃度−時間曲線下面積(ng・hr/dL)を、線形台形法を用いて計算する。
・CAVG:21時〜9時までのそれぞれの機会の平均濃度(ng/dL)を、AUC_0−12/12として計算する。
・Cmax:それぞれの機会に観察される最大濃度(ng/dL)
・Cmin:それぞれの機会に観察される最低濃度(ng/dL)
・tmax:Cmaxが観察される時間(時)
以下の導き出される薬物動態パラメータを、それぞれの機会の結果と合わせて計算する。
・AUC0−12_薬物:治療(シリンジまたはディスペンサー)後のAUC0−12と無治療(ベースライン時)のAUC0−12との間の差異
・Cmax_薬物:治療(シリンジまたはディスペンサー)後のCmaxと無治療(ベースライン時)のtmaxで観察される濃度との間の差異
・AUC0−12_薬物の比:ディスペンサーを用いた時のAUC0−12_薬物とシリンジを用いた時のAUC0−12_薬物との間の比(%)
・Cmax_薬物の比:ディスペンサーを用いた時のCmax_薬物とシリンジを用いた時のCmax_薬物との間の比(%)
・AUC0−12_薬物の比の対数の平均値および不確かさ(95%、90%および80%の信頼区間)
・Cmax_薬物の比の対数の平均値および不確かさ(95%、90%および80%の信頼区間)
以下の表8および表9は、テストステロンのベースラインレベルを差し引いた後の異なるTBS−1送達法についてのAUCおよびCmaxを示す。
以下の表10は、ベースラインのテストステロンレベルを差し引いた後の、該ディスペンサーまたはシリンジを用いて達する血清テストステロンレベルの比を示す。投与形態間のCmaxに明らかな差異がある(シリンジのCmaxに対するディスペンサーのCmaxの平均の比は2.057である)が、AUCは同程度である(シリンジのAUCに対するディスペンサーのAUCの平均の比は1.12である)。
本試験を離脱した被験者はいない。盲検データのレビューは、任意のデータポイントの除去には至らなかった。
薬物動態の結果は、テストステロンへの曝露が、TBS−1投与後の非常に短期間にのみ正常範囲の上限レベルよりも高いことを示す。
治療は、耐容性が良好である。合計12個の有害事象報告がある。3つの事象は、治験薬の初回投与前に発症していたので、無関係である。喉の痛みなどの軽度の苦情の4つの報告は、苦情の性質および投与後の時間経過を考慮して試験薬によって引き起こされる可能性は低いと考えられる。治験薬に関連する可能性の低い胃腸の苦情により、1人の被験者が1つの機会を変更するが、症状の発症は、治験薬投与後の日である。症状は、無治療で回復する。
有害事象のリストを表12に示す。
全ての有害事象は軽度とみなされ、一時的なものである。鼻の耐容性は良好である。悪臭または味の最初の苦情は、本試験の中止には至らなかった。
死亡、重篤な有害事象または他の重要な有害事象はない。
治験責任医師の意見では臨床的に有意とみなされる、血液学、血液化学または尿検査所における異常な所見は無い。
治験責任医師の意見では臨床的に有意とみなされるバイタルサイン、身体検査または他の観察における異常な所見はない。
治療は耐容性が良好であり、鼻の耐性は良好である。全ての有害事象は軽度とみなされ、一時的なものである。悪臭または味の最初の苦情によって、試験が中止になることは無かった。
本試験は、複数回用量ディスペンサーを用いて投与されるTBS−1テストステロン鼻用ゲルの薬物動態プロファイルを、シリンジを用いたTBS−1送達のプロファイルと比較する。反復投与によって引き起こされる持ち越し効果を回避するために、投与の順序を無作為化する。最初の投与に先立ち、被験者は、ベースラインテストステロンプロファイルを決定するための血液採取のために入院する。
鼻腔内テストステロンゲル、TBS−1およびTBS−IAは、性腺機能低下症の治療のためのホルモン補充療法として開発された。TBS−1/TBS−1Aゲルは、性腺機能低下症の治療のための既存の治療法を超える有意な安全性および有効性を提供すると考えられる。
テストステロンを、ポリエチレン袋中に調剤する;次いで、それぞれのポリエチレン袋を密封し、ポリエチレン−アルミニウム薄層袋に入れる。ポリエチレン−アルミニウム薄層袋をプラスチック容器に入れ、不正開封防止金属シールで密閉されているファイバードラム内で出荷される。
テストステロン(USP)は、5年の再試験期間を有する。
TBS−1ゲルは、鼻腔内投与用に意図された可溶化テストステロンを含む粘性かつ揺変性の油性製剤である。この医薬品は、公定非活性成分であるヒマシ油、オレオイルポリオキシグリセリド(oleoyl polyoxylglyceride)、およびコロイド状二酸化ケイ素で製剤化される。
この臨床試験で投与される医薬品の組成物を、表2.1.P.1−1に提供する。
Pow)は2.84である。油中のテストステロンの溶解度は、イソプロピルミリステートに0.8%、ピーナッツ油に0.5%、大豆油に0.6%、コーン油に0.5%、綿実油に0.7%およびヒマシ油に最大4%であると決定する。
TBS−1/TBS−1Aゲル中の主な賦形剤は、合計が製剤の約50〜65%に達するヒマシ油であり、テストステロンの溶媒として役立つ。製剤性能に影響を与え得る油の特性は、原薬を可溶化する能力、必要とされるゲル化剤の量に影響する粘性、患者のコンプライアンスに影響を与える可能性がある臭気/味、および皮膚炎の可能性に影響を及ぼす酸/水酸基/ヨウ素/鹸化の値である。原薬。テストステロンの溶解度は、経鼻投与に適した他の溶媒と比較してヒマシ油で最も高く、ヒマシ油は、粘膜を刺激しない。
オレオイルポリオキシグリセリドは、ラブラフィルM1944CS、杏仁油PEG−6エステル、ペグリコール−5−オレイン酸、グリセリドおよびポリエチレンエステルの混合物とも呼ばれる。TBS−1ゲルのための溶媒として用いられるヒマシ油は、不揮発性油である。そのような油は、不揮発性であるかまたは拡散する利点を有する(精油または流動パラフィンとは対照的である)が、疎水性という欠点を有する。鼻粘膜は、水を95〜97%含んでいる。オレオイルポリオキシグリセリドを含まない場合、有効成分を含むヒマシ油は、粘膜上に相互作用しない層を形成する。ヒマシ油層と粘膜との間の適切な接触を達成するために、親水性オレオイルポリオキシグリセリドをこの製剤に添加し、ヒマシ油と粘液との間にエマルジョンを形成する。オレオイルポリオキシグリセリドは、ヒマシ油中のテストステロンの溶解性をわずかに減少させるという些細な欠点を有する。
油性TBS−1Aゲルのテストステロン溶解度は約4.5%に制限される。鼻腔へのゲルの推奨量は、好ましくは約150μLを超えるべきではないので、送達されるゲルの量を減少させるために、テストステロンの溶解度をより高いレベルまで増加させることが必要である。
非常に洗練されたアラソルブ(Arlasolve)とも呼ばれるジメチルイソソルビド(DMI)は、スーパー溶媒でもあり、12%を超えるテストステロンを溶解することができる。他の賦形剤と組み合わせて使用することで、DMIは、ゲル中のテストステロンレベルを少なくとも約8.0%まで可能にする。
ポビドン(コリドンKまたはプラスドンK)は、様々な医薬品の剤形で何十年も用いられているビニルポリマーである。結合剤としてのポビドンの機能は、スプレー中の膜形成剤および飽和溶液中の結晶成長の阻害剤としても使用される。ポビドンは、TBS−1A混合物にのみ部分的に可溶性であり、その量は限られている。
コリドンVA
64またはプラスドンS 630として知られるコポビドンは、酢酸ビニルとピロリドンのコポリマーである。コポビドンは、それが多数の経口製剤中の結合剤として使用されているだけでなく、ドイツで承認された局所製剤(皮膚用エリスロマイシンまたは膣用クロトリマゾール)、ならびに英国で承認された抗アクネクリーム)中にも見られ得るという点でポビドンと機能的に類似している。
TBS−1/TBS−1Aゲル中の油は、ゲル形成剤であるコロイド状二酸化ケイ素と共に濃くなる。この化合物は、オレオゲル(oleogels)を肥厚するために一般的に用いられている。
ヒドロキシプロピルセルロース(クルーセル(Klucel)またはNisso HPC)は、医薬品における粘剤として用いられるセルロース誘導体である。ヒプロロースは、動物における経鼻経路を介した親水性薬物の吸収を改善し、延長させることができるものとして文献に引用されている(ドーパミン)。
治験薬製品であるTBS1およびTBS−1Aゲルは、4.0%w/wのTBS−1ゲル125μl(5.0mg)の送達と、4.0%w/wのTBS−1Aゲル125μl(5.0mg)および8.0%w/wのTBS−1Aゲル62.5μl(5.0mg)の送達を比較する第I相臨床試験に提案されている鼻腔ゲル中のテストステロン製剤である。
(1)肺内投与よりも粒子を大きくする必要がある(すなわち、10μmを超える粒子のみが、気道への進入を避けるのに十分重い)
(2)投与できる量が少ないため、濃度を上げる必要がある点
(3)沈着部位からの治療剤の急速なクリアランスにより、吸収に利用可能な時間が短くなる
(4)局所的な組織炎症の可能性
(5)薬物送達プロファイルを変更するために制限される製剤の取扱の可能性
テストステロンの経鼻送達用製剤を開発するための第1のアプローチは、純粋な水性ベースの製品を作製することである。最初に開発されたテストステロンの微結晶懸濁液の製剤(「製剤1」とも言う)を、表2.1.P.2.2.1−2に記載する。
純粋な油性テストステロン製剤を開発する。概念実証試験で製剤1を用いて評価された鼻孔当たり5.6mgの用量が、比較的高いCmax値を与える。したがって、この油性製剤からのより低いCmaxを達成するために、この油性製剤のテストステロン量を低下させる。
製剤2Aのテストステロン量は3.5%を目標にする。正確な製剤化を、表2.1.P.2.2.1−3に記載する。製剤2Aを、1回のインビトロおよび2回のインビボの予備的安全性試験で用いる。
製剤2Bのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、3.5%から3.2%に減らす。正確な処方を表2.1.P.2.2.1−3に記載する。製剤2Bを、動物における3ヶ月の安定性試験およびヨーロッパでの2つの臨床試験(すなわち、第I相の24時間の動態試験および第II相の用量範囲試験)で用いる。
製剤2Cのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、3.5%から4.0%に増加する。正確な処方を表2.1.P.2.2.1−3に記載する。製剤2Cを、第II相臨床試験で用いる。
製剤2Dのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、3.5%から4.5%に増加する。正確な処方を表2.1.P.2.2.1−3に記載する。製剤2Dを、第II相臨床試験で用いる。
鼻腔の推奨容量が150μLであるので、150μLを超える量のTBS−1の投与後のテストステロン吸収を示すヒトインビボデータは一定しない。油性TBS−1製剤は、現在、4.5%がその最高の溶解度であるので、5.5mg/投与を超える用量で使用することはできない。
過多量は、この製剤に加えない。
この製剤の性能に関連するパラメータは粘度である。粘度は、それが、鼻粘膜と接触して、鼻腔内のゲルの維持を容易にするために重要である。
1つの予備バッチ(バッチ番号100304)、4つのパイロットスケールバッチ(バッチ番号ED187、ED188、ED189およびED014)ならびに3つの商業スケール(バッチ番号9256、0823および0743)のTBS−1バッチを生成した。
TBS−1/TBS−1Aゲルを、単位用量ポリプロピレンシリンジに供給する。シリンジは、投与の容易さ、充填量を変えることによって複数回用量を与える能力、送達される用量の一貫性を可能にするので、TBS−1臨床試験用の臨床材料の一次包装として使用されている。シリンジ本体はポリプロピレンから成形され、プランジャーはポリエチレンから成形され、キャップはHDPEである。これらのシリンジは、低量で滅菌溶液および非滅菌溶液、液体ならびにゲルを送達するように設計され、製造されている。環境(すなわち、汚れ、光、湿度および酸素への曝露)からのさらなる保護のために、シリンジをホイルラミネート上包に包装する。
「人体用医薬品および生物学的製剤の容器施栓系」III F.2.(1999年5月)のガイダンスにしたがって、この製品を局所製剤として分類し、バッチリリースの安全上の理由で、鼻使用のための非滅菌剤形についての欧州薬局方5.1.4/2.6.12に関連したUSP<61>による微生物限度試験を、以下の基準を適用して行う:
TAMC(総好気性微生物数)<102CFU/g
TYMC(酵母およびカビの総数)<101CFU/g
緑膿菌 0/g
黄色ブドウ球菌 0/g
この薬物は、希釈剤、別の製剤または投与装置を用いて投与しないので、適合性試験を行わなかった。
バッチ処方(TBS−1、ゲル)
4.0%TBS−1のバルク完成品の1バッチを、提案した臨床試験用に製造した。このバッチ処方を表2.1.P.3.2−1に示す。
臨床試験材料を、図19に示すとおり、以下の工程に従って製造する。
工程内管理は、原薬および賦形剤の受入検査ならびにリリースから製剤の包装までの製品の全体の製造工程を含む。
成分の混合−バルクゲル
プレミックスを、プロペラミキサーを用いて、ヒマシ油25.0kgと全量のテストステロンを5分間混合することによって調製する。
管理研究室によって最終的なゲル混合物がリリースされると、充填および包装のプロセスは、所定の量をシンリンジに充填し、続いてシリンジのキャップを付けることで実行される。2本のシリンジを、ホイルパウチに包装する。
パッケージ製品を隔離した所に保存して、最終製品を管理するために、サンプルを品質管理研究室に提出する。
最終製品の管理は、仕様の全てのパラメータを含む。全てのパラメータは、リリース仕様に適合する必要がある。品質管理をパスした後、最終製品TBS−1ゲルがリリースされる。
TBS−1ゲル中の賦形剤のいずれも、ヒト由来または動物由来ではない。
TBS−1 RC5−17α−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3−オン(エピテストステロン);欧州薬局方 不純物C
TBS−1ゲルを単回投与シリンジまたは複数回用量ディスペンサーに包装し、バッチリリース用の以下の仕様に対して試験する。
TBS−1 RC5−17α−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3−オン(エピテストステロン); 欧州薬局方 不純物C
分析方法(TBS−1、ゲル)
製剤中のテストステロンの確定試験のために、2つ独立の方法、すなわちUV法とHPLC法を用いる。
UVによる確認試験は、ダイオドアレイ検出器(DAD)を備えたHPLCを用いるアッセイ法で決定する。
本方法は、最終製品の送達される投与量の均一性を決定するための方法を説明する。送達される投与量の均一性を、欧州薬局方2.9.40によって行う。
微生物限度試験を米国薬局方<61>および欧州薬局方2.6.12と2.6.13によって行う。
TBS−1の予備バッチを1(バッチ番号100304)、パイロット規模バッチを4(バッチ番号ED187、ED188、ED189およびED014)および商業規模バッチを3(バッチ番号9256、0823および0743)生成した。TBS−1バッチの説明は、表2.1.P5.4−1と表2.1.P.5.4−2に示す。
テストステロンCoAによって、TBS−1のテストステロン原薬中に存在し得ることが確認された、潜在的な不純物には、
アンドロステンジオン(欧州薬局方、不純物A)、アンドロステンジオン・メチルエノールエーテル(欧州薬局方、不純物J)、Δ−4−アンドロステンジオール(欧州薬局方、不純物D)、Δ−4−テストステロン(欧州薬局方、不純物I)およびエピテストステロン(欧州薬局方、不純物C、主要な不純物)の5種類がある。
判定基準:わずかに黄色のゲル
最終製品中の有効成分についての適切な確認試験は、リリース時および保存有効期間中にそのHPLC保持時間によって、ならびにリリース時にUVによって行われる。
判定基準:エピテストステロン(不純物C) ≦0.5%
Δ−6−テストステロン(不純物I) ≦0.2%
単一の不純物 ≦0.2%
総不純物 ≦1.0%
テストステロンの最大一日量は、33mgである。
報告の必要な閾値は、0.1%である。
安定性確認の必要な閾値は、0.5%である。これはテストステロンの最大一日量の33mgに基づいて算出した一日摂取量200μgよりも低い。
判定基準:95.0〜105.0%
リリース時のアッセイの範囲(表示量±5%)
判定基準:欧州薬局方2.9.40による
判定基準:欧州薬局方/米国薬局方による
微生物試験および判定基準を、ICHおよび欧州薬局方勧告5.1.4/2.6.12、2.6.13に基づいて、酵母とカビの総数、好気性微生物の総数、黄色ブドウ球菌(Straphylococcus aerus)および緑膿菌(Pseudonomas
aeruginosa)について確定した。
製剤の試験のために、出願人は全般に米国薬局方または欧州薬局方の参照標準を使用する/使用した。利用できる公的標準がない/なかった場合、対応する化合物は製造者によってまたは専門の研究所によって提供される/提供された。
表2.1.P.6.1に、使用した参照標準を記載する。
臨床補給品のための一次包装は、単回投与シリンジである。
単回投与シリンジは、シリンジキャップで閉じたシリンジからなる。これらのシリンジのための二次包装は、適切にラベルを付けたアルミニウムホイルパウチで作られている。
シリンジおよびシリンジキャップは、シリンジ本体とプランジャーの2つの部品からなる。本体は、ポリプロピレンから成型される。プランジャーは、ポリエチレンから成型される。
シリンジキャップは、HDPEから作製される。
さらなる保護要素のために、2本のシリンジをアルミニウムホイルパウチからなる二次包装に入れる。2本のシリンジをアルミニウムホイルパウチに包装して、各パウチを密封する。
このパウチは、柔軟で、a)ポリエステル12ミクロン、b)アルミニウム12ミクロンおよびc)ポリエチレン75ミクロンの3層のホイル積層からなる。ホイルパウチは、Floeter Flexibles GmbHで製造され、「CLIMAPAC II12−12−75」の商品名で供給されている。
本セクションでは、商業規模バルクのバッチ9256、0743および0823、ならびに最終製品ロット9445、9446、9447および0943についての安定性データの表を提示する。
TBS−1Aゲルは、鼻腔内適用を目的とする可溶化テストステロンを含有する、粘着性のあるチキソトロピックな油性製剤である。この製剤は、ヒマシ油、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールエチルエーテル、コロイド状二酸化ケイ素、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースで処方する。
本臨床試験で投与される製剤の組成物を、表2.1.P.1−1〜2.1.P.1.1−3に示す。
TBS−1Aゲルは、単位投与のポリプロピレンシリンジで供給される。各用量の2本のノシリンジを保護アルミニウムホイルパウチに包装する。
製造工程の開発(TBS−A、ゲル)
4%TBS−1A(バッチ番号IMP11001)、4%(代替物)TBS−1A(バッチ番号IMP11002)および8%TBS−1A(バッチ番号IMP11003)の1バッチを製造した。
バルク最終製品、4%、4%(代替物)および8%のTBS−1Aの1バッチを臨床試験案のために製造する。このバッチ処方を表2.1.P.3.2−1に示す。
図20Aおよび20Bに示すよう臨床試験材料を以下のプロセスによって製造する。
成分の混合−バルクゲル
第I段階プレミックスは、プロペラミキサーでジメチルイソソルビドとジエチレングリコールエチルエーテルとを混合して調製する。
管理研究所からバルクゲルがリリースされると、所定量をシリンジに充填し、続いてシリンジキャップを付けることで充填および包装のプロセスを行う。2本のシリンジを1つのホイルパウチに包装する。
TBS−1Aゲル中の全ての賦形剤は、ジメチルイソソルビドを除いて、Croda USAで製造された公定賦形剤である。全ての公定賦形剤を、対応する欧州薬局方/米国薬局方のモノグラフによって試験する。
他の医薬では、ジメチルイソソルビドは、一般的である。Trimel BioPharmaは、製造業者であるCroda USAの分析方法によってジメチルイソソルビドについて以下のリリース試験を行う。データを、製造業者の分析証明書と比較する。
4%TBS−1A(バッチ番号IMP11001)、4%TBS−1A(代替物)(バッチ番号IMP11002)および8%TBS−1A(バッチ番号IMP11003)の1バッチを製造した。TBS−1Aバッチの説明を表2.1.P.5.4−1に示す。
本出願人は、リアルタイム条件および加速条件でバルクTBS−1Aについての6ヵ月安定性試験を行うことを表明する。バルクゲルは、Trimel BioPharmaでガラス瓶中に保存される。安定性試験のプロトコルは、表2.1.P.8.1−1に示す。バルク安定性プログラムの試験パラメータおよび判定基準は、表2.1.P.8.1−2に示す。
本出願人は、安定性データが利用できるようになったとき、該データを提供することを表明する。
非臨床的薬理学、薬動学および毒性学
本セクションについては、治験薬概要書、第5版、2010年8月を参照する。
Conformaで行われた全ての毒性試験は、優良試験所基準によって行われる。GLPステートメントは、添付文書に見出すことができる。テストステロン、DHTおよびエストラジオールを定量化する生化学分析方法を確認した。
参考文献
Study of HET−CAM of “Nasobol” (study report 208040403), 2004
Local tolerance, single application of “Nasobol” (study report 208040401) plus histopathology report (analysis number 208040401), 2004
Local tolerance, multiple application of “Nasobol” during 2 weeks (study report 208040402) plus histopathology report (analysis number 208040402), 2004
Repeat−dose toxicity study of “Nasobol” (study number 227120417), 2005
性腺機能低下の男性へのTBS−1の鼻腔内投与についての非盲検、無作為、平衡化、3治療群、並行設計、薬物動態試験(第II相、プロトコルID番号:TBS−1−2010−01)
TBS−1−2010−01試験は、性腺機能低下の男性において4.0%と4.5%TBS−1の有効性および忍容性を調べた。本試験において、Nasobol−01−2009で試験したものと同等の投与量を、量を減らしてより高い濃度のTBS−1で評価する。最も高い一日2回の投与量は、Nasobol−01−2009試験での最も高い投与量と同じような、それぞれ27.0mgと28.0mgであるとはいえ、少ない量である。加えて、本試験は、以下に記載の一日3回の投薬を評価した。
・治療A:10.0mgのTBS−1(4.0%)を一日3回、2100、0700および1300時に、計30.0mgの一日量
・治療B:13.5mgのTBS−1(4.5%)を一日2回、2100と0700時に、計27.0mgの一日量
・治療C:11.25mgのTBS−1(4.5%)を一日3回、2100、0700および1300時に、計33.75mgの一日量
Nasobol−01−2009試験は、性腺機能低下の男性において、TBS−1(3.2%)の有効性および忍容性を調べる。有効性を、テストステロン薬物動態プロファイルによって決定する。これは、全ての被験者がTBS−1の以下の各投与量と、対照薬とを7日間投与される、4期間クロスオーバーデザインである:
・8.0mgのTBS−1(3.2%)を一日2回、0700と2100時に、計16.0mgの一日量
・11.0mgのTBS−1(3.2%)を一日2回、0700と2100時に。計22.0mgの一日量
・14.0mgのTBS−1(3.2%)を一日2回、0700と2100時に、計28.0mgの一日量
・5.0mgのAndroderm(登録商標)パッチを2100時に
テストステロン(およびDHT)の薬物動態プロファイルを、3つの異なる投与計画でTBS−1の鼻腔内投与に続いて決定し、初回治療の最適な計画を見出す。本試験は、非盲検、3治療群、並行群、複数回用量、薬物動態試験として、21名の性腺機能低下の成人男性でデザインされる。
患者は、以下の投与計画によって治療を受ける:
計画A:7.6mgのテストステロンを一日2回(8:00時、14:00時)
計画B:7.6mgのテストステロンを一日2回(8:00時、20:00時)
計画C:7.6mgのテストステロンを一日3回(8:00時、14:00時、20:00時)
性腺機能低下の男性8名においてTBS−1を鼻腔内投与した後に、テストステロン(およびDHT)の薬物動態プロファイルを決定した。各被験者は、テストステロンの異なる3用量、すなわち7.6mg、15.2mgおよび22.8mgで、投与間に7日の休薬期間を設けて、TBS−1を投与された。この投与に続いてテストステロンの超生理的濃度が達成されるかどうかを決定するために、最高投与量を安全上の理由で検討することになる。
テストステロンは、性腺機能低下の男性の治療のためのホルモン補充療法として示される。現在のところ利用できるテストステロン投与の選択肢は、経口、口腔、注射型、埋め込み型および経皮がある。HMAホームページおよび種々の著者のデータベースによると、以下のテストステロン含有医薬品が現在、欧州で承認されている。
性腺機能低下の22名の男性をTBS−1に曝露した。被験者は、3投与量レベルの全てに対して十分な忍容性を示す。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。本試験において、8例の有害事象に遭遇する。2例の有害事象は、関連があるかもしれないとして、6例は本試験薬に関連がないとして分類される。全ての有害事象は、軽度から中等度の重症度である。有害事象のため、治療を中止する被験者はいない。DHTおよびエストラジオールの薬物動態プロファイルは、TTBS−1投与の後に、適切な増加を示す。血清DHTおよびエストラジオールの増加は、全てDHTおよびエストラジオールの基準範囲内にそれぞれ十分に留まり、治療中止後、基礎レベルに戻った。健康診断と鼻の検査、生命徴候と臨床検査室評価の結果から、さらに、試験治療に関連した何らかの臨床的に深刻な所見もみられない。
本試験(Nasobol−01−2009)において、性腺機能低下の男性57名を、テストステロン鼻腔内ゲルに曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。報告された有害事象の大部分は、強度が軽度である。有害事象の多くは、試験薬とは無関係であると考えられる。合計56例の有害事象が報告されている。46例は、軽度と考えられ、そのうち22例は試験薬に関連する。10例の有害事象が中等度と考えられ、そのうち2例が試験治療に関連する。
性腺機能低下の男性21名をTBS−1に曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤な有害事象も経験した被験者はいなかった。本試験においては、36例の有害事象に遭遇する。これらの全ての有害事象は、試験薬に起こりそうもないまたは関連がないとして分類され、重症度は軽度から中等度であった。有害事象のため、治療を中止する被験者はいない。DHTの薬物動態プロファイルが示すことは、DHTの平均的定常状態の濃度が生理的範囲(85ng/dL)の上限を超えてなく、DHTレベルの増加に起因する安全上の懸念がないことを示していることであった。
性腺機能低下の男性8名をTBS−1の単回投与に曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。TBS−1に関連しない、1名の患者において2例の有害事象(発熱と嘔気)が生じた(患者は最初の投与の前に、本試験から除外する)。有害事象のいずれも、試験薬物に関連すると考えられない。
Uplc定量的方法による改変型フランツセルを使用する、テストステロンゲル(0.15w/w%、0.6w/w%、4.0w/w%、4.5w/w%)からのテストステロンのインビトロ放出速度の決定
この分析法は、テストステロンゲル(0.15w/w%、0.6w/w%、4.0w/w%、4.5w/w%)からのテストステロンのインビトロ放出速度の決定、並びに放出速度を用いての製品間の比較に使用される。速度比較試験は、補足Iに記載の方法に従って、実行することができる。
関連するMSDSを一読されたい。この材料を扱う場合、個人を適切に保護するものを着用すべきであり、適切な換気を維持すべきである。全ての使用済み材料は、関連する検査法に従って処理されたい。
3.1 機器
FDC−6経皮的拡散セルドライブコンソール、Logan Instruments Corp
UPLCカラム、VanGuard プレカラム BEH C18、1.7μm、5mm×2.1mmとともにAcquity BEH C18、1.7μm、
サーモスタット、VTC200、FDCヒーター
FDC−6マグネチックスターラ
0.1mgを正確に秤量できる化学天秤
フィルター、0.45μm、90mm、ナイロン膜フィルター
Durapore HVLP、孔径0.45μm、直径25mm、HVLP02500、Millipore
クラスA適合ガラス製体積計
マイクロピペット
標準研究室の他のさまざまなガラス製品および機器
テストステロン参照標準、米国薬局方
無水エタノール、HPLCグレード級または等価物
アセトニトリル(ACN)
精製水
4.1 フランツ拡散セル装置
リングの厚さ:3.2mm
テフロン(登録商標)リングのオリフィス直径:15mm
フランツセル装置のオリフィス直径:15mm
表面積:1.7671cm2
拡散溶媒:エタノール:水=50:50(セクション4.4の調製を参照されたい)
温度(℃):37℃±0.5℃
撹拌速度:600rpm
膜の予浸:≧30分
溶媒の量:12mL
アリコート量:溶媒を交換して0.5mL
取り除いたアリコート数:6
サンプリング時間(分):60、120、180、240、300および360
計器:TUVまたはFDA検出器を備えたACQUITY UPLCシステム
UPLCカラム:VanGuardプレカラム BEH C18、1.7μm、5mm×2.1mmとともにAcquity UPLC BEH C18、1.7μm、50mm×2.1mmカラム
カラム温度:30℃±5℃
移動相A:50%
移動相B:50%
検出器波長:254nmでUV
注入量:2μL
流速:0.3mL/分
実行時間:3分
強洗浄:80%ACN
弱洗浄:50%ACN
密封洗浄:50%ACN
4.3.1 移動相:
移動相A:100%ACN
移動相B:水
1000mLの強洗浄溶液を調製するために、800mLのACNと200mLのH2Oを適切な容器内で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。
1000mLの弱洗浄溶液を調製するために、500mLのACNと500mLのH2Oとを適切な容器中で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。
1000mLの弱洗浄溶液を調製するために、500mLのACNと500mLのH2Oとを適切な容器中で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。
(エタノール:水=50:50)
1000mLの拡散溶媒を調製するために、500mLの無水エタノールを適切な容器に移し、500mLの精製水を加えて、十分に混合する。0.45μmナイロン膜フィルターを介して濾過し、超音波処理する。この調製は、必要に応じて増減させることができる。
希釈液として拡散媒質を使用する。
4.6.1 テストステロン標準ストック溶液1の調製
100mLのメスフラスコに約20mgのテストステロン参照標準を正確に秤量する。約70mLの希釈液を加える。溶解するために、5分間超音波処理する。希釈液で規定の量まで希釈し、次いで十分に混合する。このストック1溶液は、約200μg/mLのテストステロンの濃度である。
セクション4.6.1を参照されたい。
テストステロンサンプルを多点の直線性標準に対して定量化する。表1にまとめた濃度で、6較正標準を、テストステロン標準ストック溶液1から調製する。規定のメスフラスコの各々に規定量のテストステロン標準液を移して、希釈液で規定の量を作成する。十分に混合する。
注:必要に応じて、より多くの量を比例して調製する。操作標準液は、周囲温度および冷蔵(約4℃)で10日間安定である。
3レベルのチェック標準液を用いて、実行中の正確さと精度をモニターする。表2にまとめた濃度で、チェック標準液を標準ストック溶液2から調製する。
規定のメスフラスコの各々に規定量のテストステロン標準液を移して、希釈液で規定の量を作成する。十分に混合する。
4.7.1 膜の調製
選択した膜を少なくとも30分間、拡散溶媒中に浸漬し、欠陥をチェックして、欠陥のあるどのような膜でも廃棄する。
フランツセル中に拡散溶媒を移し、どんな泡でも慎重に除去し、事前に浸漬しておいた膜をフランツセルの上部に置く。Kimwipeを使用して、膜上の余分な溶媒を取り除いて、該膜の上部にリングを置く。ゲルのサンプルをリングの中央に添加し、へらを使用して該サンプルがリングと同じ高さになるまでサンプルの表面を平らにする。ガラスを載せてリングを覆い、次いでそれをクランプする。
サンプルの希釈
注:サンプル溶液は、周囲温度および冷蔵(約4℃)で2日間安定である。
注入順序を以下のように設定する。
希釈液(拡散溶媒)を少なくとも1注入する。
操作標準STD−4を6連続注入する。
STD−4からSTD−6までのテストステトロン操作標準液を1注入する。
サンプル順番の最初、中間および最後で、チェック標準(CSTD−1からCSTD−3)を各1セット注入する(各実行で3セット、計9セットの注入)。
各チェック標準間でテストサンプルを均一に広げる。
4.9.1 希釈液(拡散溶媒)
システムが無菌で安定なことを保証にするために、希釈液を注入する。希釈液からのテストステロンの保持時間で、著しい妨害ピークがあってはならない。
テストステロンの操作標準液STD−4を連続して6回注入する。
Calculate % RSD of the peak area of Testosterone from the six replicate injections from:
6反復注入からのテストステロンのピーク面積の%RSDを
式中、Aiはピーク面積として表される個々の値であり、stdAは個々の値の平均値であり、nは注入の回数であり、この場合6である。
STD−4の6反復注入からのテストステロンピークの保持時間の%RSDを算出する。
テストステロンについての米国薬局方のテーリング係数を算出して、報告書に記載する。米国薬局方テーリング係数(T)を
式中、W0.05はベースラインからのピーク高さの5%でのピーク幅であり、fはベースラインからピーク高さの5%ポイントで測定したピークの立ち上りから最大ピークまでの距離である。
STD−4の6連続注入からのテストステロンの平均保持時間(RT)を、報告書に記載する。
ABCの1カラム当たりの理論なプレート数を米国薬局方および欧州薬局方により算出して、報告書に記載する。
1カラム当たりの米国薬局方/欧州薬局方の理論プレート数を
式中、tはピークの保持時間であり、Wh/2はピーク半分高さのピーク幅である。
1.ピーク面積および操作標準液STD−4の6反復注入の保持時間の%RDSは、2.0%になるべきである。
2.操作標準液STD−4の6反復注入におけるテストステロンピークのテーリング係数は、−2になるべきである。
3.操作標準液STD−4の6反復注入におけるテストステロンピークの理論プレート数(N)は、NLT1,000になるべきである。
全てのSTDを注入しての較正曲線をプロットする(計6ポイント)。線形回帰分析のための重み(1/×)関数を、以下の要件を満たすために適用すべきである。線形回帰を用いて、最良適合の線、y=mx+bを決定する。式中xは濃度であり、yは応答である。相関係数(r)、勾配およびy切片を算出する。
曲線の相関係数(r)は、NLT0.98になるべきである。
STD−1のピーク面積とy切片を比較する。
y切片は、STD−1ピーク応答の20%を超えてはいけない。
分析の正確さは、チェック標準回復によって示される。
較正曲線によってチェック標準濃度を算出して、その濃度を理論濃度と比較する。
CSTD−1の%回復は、90.0%〜110.0%内になるべきである。でSTD−2およびCSTD−3の%回復は、98.0%〜102.0%内になるべきである。
上記基準に満たない9のチェック標準のうちの2は、チェック標準に満たなかった2が同じ濃度レベルでないという条件で、許容される。
6.1 各時点のテストステロン濃度の算出
拡散ステップからのサンプル中のテストステロンの濃度を算出する。
式1としての較正曲線を、Empower2ソフトウェアで
標準濃度(μg/mLで)対対応する標準ピーク面積をプロットすることによって作成する、
Y=AX+B(式1)。
この式を用いて、各時点でのサンプル中のテストステロン濃度(μg/mLで)を算出することになる。
注:適用できる場合、サンプル希釈係数6を使用する。
式中、
Cn=n時点で取り除くサンプル溶液中のテストステロン濃度。その時点のテストステロンの濃度を算出する、
Ci=最初の時点から、その時点の累積%放出が算出される時点nの直前の時点までの取り除いたサンプル溶液中のテストステロン濃度。
V1=容器中のサンプル溶液の量、12mL。
V2=各時点で取り除かれるサンプル溶液の量、0.5mL。
式中、Aステトステロン=特定のサンプル時点でテストステロンゲルから放出されたテストステロンのμgでの累積量。
溶媒からの薬拡散は、フィックの法則に従う。
以下の式4は、ヒグチによって導き出されたように、拡散のフィックの法則の簡易解である。
Q=単位面積当たり放出された薬物の量(μg/cm2)
t=分での経過時間
したがって、放出量(Q)対√1のプロットは、
試験製剤(T)の6セルと、参照製剤(R)の6セルから放出率(勾配)を得る。放出率の中央値の比(T/R)の90%信頼区間(CI)を算出する。この比較を以下の計算方法で行う。
ステップ1:7行×7列の表を作成する。表の1行目にわたり参照勾配(R)を記載し、試験勾配を第1列に記載する。各試験勾配と各参照勾配の間の個々のT/R比(36)を算出して、対応する値を表に入力する。
ステップ2:これら36のT/R比を最低値から最高値まで順位付ける。
ステップ3:8番目と29番目の比は、放出率の中央値の比の90%CIの下限と上限を表す。注:単一セルのデータが、複数のロットのうちの1つが欠けている場合、5×6=30の個々noT/R比になり、90%CIの限度は、個々のT/R比の6番目と25番目になるはずである。複数のセルのデータが欠けている場合、スーパーバイザーと相談して正しい算出を決定すべきである。
90%CIが75%〜133.33%の限度内に含まれる場合、試験製剤および参照製剤は「同じ」と考えられる。試験製剤が第1段階をパスしない場合、第2段階に進む。
12のセル(1製剤/ロット当たり6セル)でさらに2回インビトロ実行を行い、各ロットについてさらに12の勾配、すなわち計18(第1段階の6の結果を入れて)を得る。放出率の中央値の比(T/R)についての90%信頼区間を18勾配の全てを用いて算出する。324(18×18)の個々の比の全てを得て、最低値から最高値に順位付ける。110番目と215番目の比は、放出率の中央値の比の90%CIの下限と上限を表す。
90%CIが75%〜133.33%の限度内に含まれる場合、試験製剤および参照製剤は「同一」であると考えられる。
4%および8%バルクゲルについてのTBS1A報告
目的:
IMP臨床バッチの製造を追求するため。主要点は、安定性に関してのプロセスフローおよびバルク外観に関する。
・プロセスフローの改善
・バルクゲルの粘度
・安定性(再結晶化)
・代替材料の供給源とグレード
・インビボでの結果、放出の開始に影響を与えるために製剤の変更
・フランツセルを用いる臨床試験の試験、臨床試験の選択
・臨床試験で使用するよう特定された原材料のリスト:
TBS1A IMP臨床バッチの製造中のみに使用されるSilversonハイシアミキサーに加えて、いくつかのプレミックス作業では臨床試験用のプロペラ型混合ユニットも含まれる。高せん断力の動きで唯一応用されるのは、共溶媒中での活性混合物を分散させるためである。
より均一な混合と温度制御のために、内側ボウル壁から材料を除去するためのワイピングブレードが付いたジャッケト付き容器を推奨する(特に、加熱サイクル中ならびに冷却サイクル中、バルク温度を均一するために重要である)。
IMP臨床バッチ製造中の観察には、PVP K17/S640、Klucel HFおよび微粒子化テストステロンからなるDMI/トランスクトール共溶媒混合のプレミックス物を調製する間の高粘度が含まれる。高せん断ミキサーのセットアップを使用して、ヒマシ油に添加すると粘着性のある塊の混合物がもたらされる。同じ高せん断ミキサーのセットアップで、Cab−O−Sil(以後SiO2と称する)を添加すると、材料を取り入れるボルテックスを得ることができず、かつ添加段階中、さらに手作業での混合が必要であった。したがってプロペラ型混合ユニットを推奨する。その添加段階中、粘着性のある材料であって、さらなる混合時に最終バルクゲルの粘度は、約1,500〜2,000cpsまで落ちる。混合時間および速度は、目標ゲル温度を飛び越えないように制御する必要がある。
初期の臨床試験(プラセボ)は、粘度への影響を特定するために、添加の順番を変えることに集中した。以前のプロセスには、最終段階でSiO2の添加が含まれ(上記コメントを参照されたい)、代替の活性混合物を添加する前に、ヒマシ油中にSiO2を分散させるように変えた。種々のパーセンテージを用いたヒマシ油/SiO2の混合物が与える粘度は、Arlasolve(DMI)をごく少量加えると増加した。
共溶媒中の活性を溶解する上記のプロセスは、十分であり、4%製剤の溶解度を増加させるためにPVPを必要としないが、8%の有効成分含量の製剤の溶解度を達成するための製剤中の共溶媒には十分でない。8%製剤での試験では、その混合物にSiO2を入れることによって、PVPを含有する活性分散を調製するための別のアプローチに首尾よく含めた。DMI並びにTranscutol Pに添加したSiO2の影響を評価する評価試験で示したように、もたらされる良好な粘度は、DMIと形成されるが、Transcutolとでは形成されない。したがって、活性分散は、PVPをDMIのみに溶解させ、続いて55℃(50〜60℃)で活性混合物と利用できるSiO2の一部を添加することによって調製される。
4%の有効成分含量ならびに8%の有効成分含量についてのさまざまな臨床試験を以下にまとめる。両方の有効成分含量の臨床試験ロットをフランツセルで試験するために選択した。選択したロットを特定する。
「粘度の改善」は臨床試験を始める主要な目標ではなかったが、確かに、製剤中に存在する高率のSiO2を考えると、低粘度の原因を試験するための計画的な取り組みであった。テストステロンを溶解するには、特定のパーセンテージを必要とするので、SiO2代替供給源の比較に対するクロスチェックは、大きな差異を示さず、共溶媒の種々の比、わずかな調整を示さなかった。PVPのグレードを変えて、活性分散で用いた場合、粘度への影響を示したが、他の混合物に添加すると該影響を示さなかった。HPCのグレード(使用した上質の材料の代替供給源)を変えると、最終ゲルへの影響を示したが、HCPの分子量が高くなると、最終ゲルでの粘性および糸引きへの影響を示した。数週間後に粘度を試験すると、容器の底に沈殿した粘着性のあるゲル中に分離を示していた。
HPCを含まないIMPバッチ(4%)でプロセスを繰り返した。K17およびS630をDMI/トランスクトール混合物に溶かした後、有効成分を加えた。透明な溶液。ヒマシ油を予熱し、上記有効混合物を加えた。透明な溶液が見られた。その後、低剪断を伴ってカボシルを添加した。製造時の粘度は500cpsであり、48時間後の試験では620cpsとなった。粘度の低さは主としてHPCが存在しないことによる(注:IMP 4%はおよそ1,500cpsであった)。
DMI/トランスクトールを減らしてヒマシ油で調節した同じ製剤を用い、添加の順序を変えた。カボシルをヒマシ油に混合し、透明な粘稠溶液を得た。有効混合物をRD11037のとおりに調製した。ヒマシ油/カボシル混合物の粘度は1180cpsに変化した(プラセボ試験の際の補助溶媒の添加に基づけば、より高い粘度が予想された)。溶媒混合物に対するPVPおよび有効成分の影響の可能性があった。
ヒマシ油およびカボシル中にラブラフィルもまた含有するプラセボ混合物(IP用)に基づき、作業を繰り返した。有効混合物を添加した際に粘度が低下するという同様の反応が見られた。
ヒマシ油/カボシル混合物に少量のDMI/トランスクトールP補助溶媒混合物を加えてプラセボプロセスを繰り返した。この油混合物の粘度は上昇した。PVPを用いずに残りの補助溶媒で有効混合物を調製し、前記油混合物に加えた。バルクゲルの最終粘度は10,400cpsであった。F/C対象の可能性あり。
有効混合物とともにPVP K17およびS630を含めて、RD11040と同様のプロセスを繰り返したところ、粘度は500cpsに低下した(3週間後には1,500cpsに上昇した)。K17およびS630を用いた場合の粘度低下に対するPVPの影響が明らかに示された。
ヒマシ油/ラブラフィルを添加し、カボシルを減らし、PVPを含まない有効補助溶媒混合物を用いて、RD11037と同様の試験を繰り返した。粘度は1,750cpsであった。
以下の試験は、より高いPVPグレードならびに別のHPC源(2グレード)に変更する影響を特定するように計画された。前混合物を、ラブラフィルを含まず天然ヒマシ油およびアエロジル200を用いる混合物に着目する表3に概説するように作製した。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMI(4%)を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはDMI単独中のRD11047A(PVP K17−3%)のプレミックスを用い、0.3%のHPC Nisso Hを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
RD11050と同じ基本製剤に、成分に1%のアエロジル200を追加する変更を加えた。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMI(4%)を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはDMI単独中のRD11047B(PVP K30−3%)のプレミックスを用い、0.3%のHPC Nisso Mを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
RD11051と同じ基本製剤に、成分に1%のアエロジル200を追加する変更を加えた。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMIとトランスクトールPを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはRD11048A(PVP K17−3%)のプレミックスを用い、0.3%のHPC Nisso Hを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMIとトランスクトールPを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはRD11048B(PVP K30−3%)のプレミックスを用い、0.3%のHPC Nisso Hを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMIとトランスクトールPを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはRD11048C(PVP K90−3%)のプレミックスを用いた。HPCは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
ヒマシ油とアエロジル200の分散物(プレミックスI)を調製し、少量のDMIを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはRD11047C(PVP K90−3%)のプレミックスを用いた。HPCは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスIに加えた。
ヒマシ油とカボシル(2.5%)の混合物を調製した。有効成分をDMIおよびトランスクトールPに溶かした。乳白色の外観となった。この混合物を前記ヒマシ油プレミックスに加えても、混合物は明澄化しなかった。DMIを用いてPVP(K30)溶液を調製し、前記ミックスに加えても外観は変化しなかったが、粘度は低下した。
注)0.1%HPCの混合物を加えても外観の評価は変わらず、粘度がやや上昇した。この試験は、本試験下でロット番号を報告していない。
ヒマシ油に3.5%カボシルを加えた後に、増粘のためにDMI/トランスクトールP混合物を加えたものを調製した。有効分散物は、補助溶媒としてDMIを用い(HPCは不含)PVP(K30)中に調製した。
ヒマシ油に3%カボシルを加えた後、増粘のためにラブラフィル(2%)を加えたものを調製した。有効分散物は、PVP K17(2%)を含有するDMI混合物中に調製した。混合物は低粘度となったが、F/C試験対象とみなすことができた。
天然ヒマシ油にアエロジル200(3%)を混合し、増粘のためにDMI/トランスクトールP(6+2)の混合物を加えた。K17とK30のPVP混合物をDMI/トランスクトールPに溶かした後にHPC Hを加え、4日間溶媒和した。混合物を再加熱した後に有効成分を加えた。ヒマシ油プレミックスを加熱した後に前記有効分散物を加えた。F/C対象に推奨。
天然ヒマシ油にアエロジル200(4%)を混合し、DMI(6%)を加えたところ、高粘度混合物となった。PVP K17とL29/32の混合物をDMIおよびにHPC Nisso H(0.2)に溶かした。一晩置くと分離が見られ、再混合が必要であった。この高粘度ヒマシ油プレミックスに有効成分を加えた。組成に修正を加えて追跡試験を要する。
F/C対象の可能性あり、またはRD11065を使用のこと。
ロットRD11062の一部に0.3%添加
ロットRD11063の一部に0.3%添加
ロットRD11041の一部に0.3%添加
ロットRD11037の一部に0.3%添加
ロットRD11042の一部に0.3%添加
ロットRD11040の一部に0.3%添加
ヒマシ油/アエロジル200前混合物を調製した。PVPおよびテストステロンを用いずにDMI(6%)に溶かし、ヒマシ油プレミックスに加えた。6,300cpsの粘度が得られた。トランスクトールPとDMIの混合物においてHPC M(調製物の0.25%で使用したに過ぎない)を分散させ、主要混合物に加えた。F/C対象として提案。
ロットRD11072の成分に0.3%添加
ヒマシ油(68%)アエロジル200(3%)DMI(6%)からなる3×500gの試験を実施するためにストック混合物を調製した。この混合物にDMI(10)中PVP K29−32(1%)および有効成分を加えた。トランスクトール中、異なる混合物およびグレードのHPC Nissoを含有する3試験(参照ロットRD11067/68/69)が実施されるように、バルクを3つに分割した。
RD11075のバルクを用い、HPCミックスRD11067(Nisso H(0.15%)を含むトランスクトールP)を加えた。
RD11075のバルクを用い、HPCミックスRD11068(Nisso H(0.2%)を含むトランスクトールP)を加えた。
RD11075のバルクを用い、HPCミックスRD11069(Nisso H(0.1)およびM(0.1)を含むトランスクトールP)を加えた。
ロットRD11076の一部に0.3%添加
ロットRD11077の一部に0.3%添加
ロットRD11078の一部に0.3%添加
SiO2を用いずにバッチを調製する試験的試みは失敗した。
2.5%アエロジル200、次いで、DMI(10)とテストステロンの混合物を加えたヒマシ油プレミックスを調製した。3,100cpsの粘度が得られた。その後、DMIならびにトランスクトールおよび0.3%アエロジル200に混合した、HPC Nisso L(0.2%)およびNisso M(0.3%)を加えて粘着性を軽減した。材料は糸曳きなく主要混合物に添加され、製造日には4,800cps、3週間後には4,900cpsの粘度が得られた。F/C対象として提案。
ロットRD11085の一部に0.3%添加
ロット番号RD11087
T溶解度に対する影響を確認するためにPVPを用いずに試験を開始した。使用した有効分散物(%DMI)は透明な溶液とならず、ヒマシ油/SiO2混合物を加えても明澄化しなかった。HPC混合物に補助溶媒が存在しても透明なバルクゲルは得られなかった。糸曳きと粘着性を軽減するためにこのHPV混合物に0.1%SiO2を加えた。
粘度4,400
しかしながら、この試験は、PVPを除いた場合の拡散速度を確認するためにフランツセル試験対象として選択する。
粘度に対する影響を確認するために、ロットRD11087の一部に0.3%の水を加えた。4%試験で見られたように、HPC中、SiO2を混合したバルクでは、粘度の上昇は明らかでない。この試験はF/C対象とみなされない。
この試験は、別のHPC源を用いたこと以外(元のHPC源はKlucel HF)、IMP Clinical8%と同じ量的処方を用いた。また、軽微なプロセス変更を行い、PVPをDMI単独に溶かし、有効成分を加えた。HPCはトランスクトール中に調製し、主要バルクに個別に加えた。
ヒマシ油に有効補助溶媒混合物を加えた際に透明な溶液が得られ、SiO2の添加後にHPCを加えても顕著な糸曳きは見られなかった。
製造日のゲルの粘度は1,800cpsであり、24時間後に再試験したところ3,700cps、48時間後では最大4,300cpsであった。10月3日に再試験したところ(表参照)、4,500cpsが記録された。
この試験をF/C対象として選択した。
粘度に対する影響を確認するために、ロットRD11089の一部に0.3%水を加えた。
粘度は上記試験と同様に経時的に変化し、製造日は2,700cps、24時間後に試験したところ3,920cps、48時間後では最大4,600cpsであった。10月3日に再試験したところ(表参照)、5,040cpsが記録された。
水の影響に関する検討対象として選択した。
HPCに添加されるSiO2と同様に、種々のプレミックスに関してDMIおよびトランスクトールの分割パーセンテージを高くして用いた。しかし、これら2つの賦形剤間の比率が低いためにヒマシ油とSiO2のプレミックスを作製したところ、この混合物はかなり粘稠となり、少量のDMIを加えるとさらに増粘された。
試験の終了時には低粘度となり、製造日では900cps、10月3日の試験では1,260cpsであった。影響を検討するためにさらに低レベルのSiO2も考えられたが、加工上の問題が懸念された(RD11100参照)。
F/C試験対象としては不適。
上記試験RD11090の一部を用い、2%SiO2(合計5.5%に対して)を追加し、粘度に対する影響を検討した。製造日には1,900cpsに上昇し、10月3日に再試験したところ(表参照)、3.060の値となった。
PVPの影響を潜在的に軽減するために、ヒマシ油/SiO2混合物に添加する際に有効成分を溶かす必要があり、DMI−PVP−テストステロン混合物に2%のSiO2を加え、粘稠な混合物を得た。この混合物を、1%SiO2を含有するヒマシ油分散物に添加した後、粘稠な混合物を50%の温度で維持した(冷却するとさらに増粘する)。HPC混合物および最終量のSiO2の添加でさらに粘度が高まる。
ゲルを21℃に冷却した後の粘度は3,800cpsであった(注:経時的再試験が必要となる。バッチは10月3日製造)。
この試験はF/C対象として選択した。
TBS1Aプロジェクトでは5,000cpsの粘度が目標であるので、これまでのところ、SiO2のさらなる追加の影響を評価するための最良の候補は上記のRD11101であったので、このロットの一部に1%SiO2を追加した。6%を得るために合理的には、4%力価に対して3%SiO2という目標レベルと同じ有効成分/SiO2比を得ることであった。
粘度は8,000cpsに上昇し、このロットを、SiO2を1%添加すること以外は同じ組成のRD11101と比べて、拡散速度に対する粘度の影響を確認するためにF/C対象として選択し、得られたアッセイについて考察する必要がある。
粘度への影響に関しての水の添加は追跡試験の対象とは考えられなかった(結果については粘度表を参照、RD11101の3,800から4,500cpsに上昇)。
この試験はラブラフィルの添加を評価するために含めた。ラブラフィルは、SiO2を混合したヒマシ油に1%で加えた。従前に見られたように、SiO2を含有するヒマシ油へのラブラフィルの添加は粘度を上昇させる。試験RD11101と同様に調製および添加を行った他の全ての混合物に2%SiO2を加えて混合物を完成させた。この混合物は比較的高いパーセンテージの気泡を含み、これはラブラフィルを含有する製剤に共通していた。
3,300cpsの粘度が得られ、これを追跡調査し、種々の時点で試験した。
F/C試験対象として選択した。
RD11104に0.5%SiO2を追加した(RD11102で見られた高い上昇を避けるために%を調整)。
3,300cpsから4,100cpsに上昇
F/C試験対象として選択した。
注:2つの異なる供給源のヒマシ油およびSiO2を用い、粘度に対する影響を確認するためのプラセボ試験を計画した。これらの試験はまた、TBS1およびTBS2に関する潜在的問題にも答えを出すであろう。
フランツセル試験−テストステロン拡散速度
概して言えば、メンブレンを拡散溶液に30分間浸漬した。このメンブレンをフランツセル上に載せた後、そのメンブレンの上にリングとドナーチャンバーを載せ、それを締め付ける。およそ1グラムのゲル(TBS 1A4%または8%)を加える。フランツセル内の拡散溶液のレベルを確認する。それがマーク上にあると仮定する。蒸発を防ぐためにサンプリングポートに「パラフィルム」をかける。60分、120分、180分、240分、300分および360分の時点で0.3mLのサンプルを、シリンジを用いて抜き取る。フランツセルのマークまで拡散溶液を加える。各サンプルはインサート内に採取する必要がある。
拡散溶液:エタノール/水50:50
メンブレン:ミリポア0.45μm
温度:37±0.5℃
撹拌速度:600rpm
媒体容量:20mL
表面積:1.7671cm2
フランツセルの数:6
サンプリング時間(分):60、120、180、240、300および360
アリコート容量:0.3mL
インサート:0.4mL
ナソボールゲル4.0%についてのインビトロ放出速度法バリデーション
ナソボールゲルインビトロ放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート3:ナソボールゲル4.0%
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには4種のナソボールゲル(0.15%、0.6%、4.0%および4.5%)が含まれる。1日目と2日目の試験の目的は、傾き(放出速度)の特異性および日内/日間精度を決定することであり、3日目と4日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。
ナソボールゲル4.5%についてのin vitro放出速度法バリデーション
ナソボールゲルin vitro放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート4: ナソボールゲル4.5%
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには4種のナソボールゲル(0.15%、0.6%、4.0%および4.5%)が含まれる。1日目と2日目の試験の目的は、傾き(放出速度)の特異性および日内/日間精度を決定することであり、3日目と4日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。
Claims (37)
- 用量有効期間中に男性のテストステロン血中レベルに許容されないスパイクを生じずに男性テストステロン欠乏症を治療するために男性にテストステロン補充を提供するために、鼻腔投与後少なくとも約6時間にわたってテストステロンを放出制御するよう鼻腔中に局所投与するための鼻腔内テストステロンゲルであって、
(a)男性テストステロン欠乏症を治療するために有効な量のテストステロンと、
(b)少なくとも1種の親油性または部分的に親油性の担体と、
(c)前記鼻腔内テストステロンゲル中のテストステロン溶解度を上昇させるための超溶媒と、
(d)前記鼻腔内テストステロンゲルからの前記テストステロンの放出を制御するために有効な量の粘度調節剤と、
を含み、
前記超溶媒が、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール、ポリエチレングリコール、1−メチル2−ピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択され、
前記鼻腔内テストステロンゲルが界面活性剤をさらに含む、
鼻腔内テストステロンゲル。 - 前記親油性担体が油を含む、請求項1に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油が液体油である、請求項2に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油が、天然油、合成油、半合性油、植物油、鉱油およびそれらの混合物からなる油の群から選択される、請求項3に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油が、ヒマシ油、アーモンド油、亜麻仁油、カノーラ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ヤシ油、落花生油、ケシ油、大豆油およびそれらの混合物からなる油の群から選択される、請求項4に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油が植物油である、請求項2に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油がヒマシ油である、請求項2に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記油が前記鼻腔内テストステロンゲルの約30重量%〜約98重量%の量で存在する、請求項2に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記親油性担体が、鉱油、パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル(an isopropyl a myristate)、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸カプリル、ステアリン酸メチル、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ジカプリロカプレート、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの混合物からなる親油性担体の群から選択される、請求項1に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記超溶媒がジメチルイソソルビドである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記超溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記超溶媒がグリセロールである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記超溶媒がポリエチレングリコールである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記超溶媒が前記鼻腔内テストステロンゲルの約1重量%〜約80重量%の量である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記粘度調節剤が増粘剤またはゲル化剤を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記増粘剤またはゲル化剤が、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、親油性ガム、アクリルポリマー、カルボポール、多糖、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、ワックス、蜜蝋、ワセリン、トリグリセリド、ラノリン、ベヘン酸グリセリル、イヌリンまたはそれらの混合物からなる増粘剤またはゲル化剤の群から選択される、請求項15に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記増粘剤またはゲル化剤が、コロイド二酸化ケイ素、二酸化ケイ素または親油性二酸化ケイ素からなる二酸化ケイ素の群から選択される二酸化ケイ素である、請求項15に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記粘度調節剤が前記鼻腔内テストステロンゲルの約0.5重量%〜約10重量%の量である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約0.05重量%〜約10重量%の量である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約4重量%〜約10重量%の量である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約5重量%〜約9重量%の量である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記界面活性剤が、レシチン、多価アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、スクロースの脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルまたはそれらの混合物からなる界面活性剤の群から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記界面活性剤がオレオイルマクロゴールグリセリドまたはオレオイルマクロゴールグリセリド類の混合物である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記オレオイルマクロゴールグリセリドがラブラフィル(登録商標)M 1944 CSである、請求項23に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記界面活性剤が前記鼻腔内テストステロンゲルの約0.05重量%〜約10重量%の量である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルの鼻腔内投与後に前記男性において一定の有効テストステロン血中レベルが生じる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルの局所的鼻腔投与後に、前記男性において用量有効期間中、約200ナノグラム/dl〜最大約1500ナノグラム/dlの範囲のテストステロン血中レベルが達成される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルの局所的鼻腔投与後に、前記男性において用量有効期間中、最大約380ナノグラム/dlのレベルのテストステロン血中レベルが達成される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記男性テストステロン欠乏症が***または性行為の低下を引き起こす、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記男性テストステロン欠乏症が男性鬱病を引き起こす、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記男性テストステロン欠乏症が性機能低下である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記男性テストステロン欠乏症が男性生殖能の低下、低***形成または***形成欠如を引き起こす、請求項1〜25のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔内の外壁の中間部付近〜上部付近に局所適用するためのディスペンス部材を含む、前記鼻腔内テストステロンゲルを局所適用するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の前記鼻腔内テストステロンゲルを予め充填したデバイス。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔内の外壁の軟骨部付近またはその下部に局所適用するためのディスペンス部材を含む、前記鼻腔内テストステロンゲルを局所適用するための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記鼻腔内テストステロンゲルを予め充填したデバイス。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルが約1,000cps〜約27,000cpsの粘度を有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルが各鼻孔の鼻腔内の鼻粘膜に少なくとも1日1回局所適用される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の男性テストステロン欠乏症を治療する方法。
- 前記鼻腔内テストステロンゲルが各鼻孔の鼻腔内の鼻粘膜に少なくとも1日2回局所適用される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の男性テストステロン欠乏症を治療する方法。
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