JP6140295B2 - 組織修復用繊維膜及びその製品と製造方法 - Google Patents
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Description
1)組織修復用繊維膜において、製織メッシュは現在最も広く使用されている製品であるが、このような製品は表面が粗く、材質が硬く、生体適合性が悪く、異物感と痛みを招きやすく、一般的な浸食と感染等の合併症を引き起こしてしまう。また、このような材料では、免疫拒絶反応が強く、外科合併症が多く存在している。内臓、器官と直接接触する場合、損傷を与えやすく、酷い癒着、深刻な異物・免疫反応を引き起こす可能性があり、二次手術で取り出す必要があり、患者に痛みを与え、ひいては命を脅かすこともある。
2)現在研究されているエレクトロスピニング膜では、細胞がその内部へ内殖しにくく又は内殖が遅いといった欠点がある。
このように、従来の製織、静電紡糸技術により形成される組織修復用繊維膜の性能は、満足のいくものではない。
一方、本発明は、更に、優れた柔軟度、良好な生体適合性を有し、強固な修復を形成するように組織の内殖に有利であり、更に抗感染、止血の特性を有し得る組織修復用インプラントシートを提供することを目的とする。
更に、本発明は、修復後の組織と周囲組織との癒着をも効果的に防止できる癒着防止組織修復膜を提供することを目的とする。
前記繊維膜の平均孔径が50〜500μm、厚みが0.1〜2mm、好ましくは0.2〜2mm、引張強度が10〜300N/cm、柔軟度が50〜500mNであることが好ましい。
本発明は、更に、前記組織修復用繊維膜を含む女性骨盤底機能障害を治療するための組織修復用インプラントシート、前記組織修復用繊維膜を含む癒着防止組織修復膜を提供する。
また、本発明は、前記組織修復用繊維膜、組織修復用インプラントシート、及び癒着防止組織修復膜の製造方法、並びにその使用を提供する。
(1)本発明の組織修復用繊維膜は、大比表面積を有し、細胞の付着と繁殖に有利であり、且つ繊維の表面トポロジーも細胞分化の誘導に有利である。
(2)本発明の組織修復用繊維膜は多孔質嵩高構造を有し、一般的なエレクトロスピニング膜の構造よりも繊維芽細胞の迅速な内殖に有利であり、補強と固定の役割を果たし、迅速且つ好適な修復効果が達成される。
(3)本発明の組織修復用繊維膜は材質が軽くて柔軟であり、組織同士の密着な縫合に一層有利であり、患者の快適感を向上させる。
(4)本発明の組織修復用繊維膜は、修復用製品の縮化、感染及び臓器等の組織との癒着等の状況の発生を減少できる。
(5)本発明の組織修復用繊維膜は生細胞を含まないため、材料の供給が十分であり、コストが低く、自家材料、他家材料や動物由来材料の供給不足を回避し、貯蔵・輸送が簡便である。
(6)本発明の繊維膜の製造方法はプロセスが簡単で、製造時間が短く、加工過程における製品の汚染を効果的に防止でき、製品の品質が制御しやすく、製品の基準が実現しやすく、工業的に低コスト、高効率で製品を生産することを実現できる。
本発明の組織修復用繊維膜は、直径が10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/gであり、前記繊維糸の直径は好ましくは500nm〜5μmである。本発明の組織修復用繊維膜の嵩高は、600〜1600cm3/gであることが好ましい。本発明の組織修復用繊維膜の柔軟度は、50〜500mN、好ましくは200〜450mNであることが好ましい。本発明の組織修復用繊維膜の平均孔径は、好ましくは50〜500μmであり、厚みは0.1〜2.0mm、好ましくは0.1〜1.0mm、より好ましくは0.2〜1.0mmであり、引張強度は、好ましくは20〜80N/cmである。
本発明で言う嵩高とは、繊維膜の見掛け厚みと面密度の比の1000倍であり、即ち、
嵩高B=見掛け厚みT0/面密度ω×103
であり、嵩高はcm3/g、見掛け厚みはmm、面密度はg/m2で示される。見掛け厚みT0の測定方法は、FAST−1圧縮性織物物性測定装置を用いてGB /T 7689.1−2001方法に準じて測定し、繊維膜の2cN/cm2圧力での厚み(mm)と繊維膜の100 cN/cm2圧力での厚み(mm)との差で示される。面密度ωの測定方式は、繊維膜の厚みを無視して、単位面積当たりの重量を測定する。
本発明で言う柔軟度とは、GB/T 8942−2002における方法に準じて測定されるシートの曲げ強度及びシートと間隙とでの摩擦力の最大ベクトルの合計であり、mNで示され、柔軟度の値が小さいほどシートが柔らかい。
本発明の組織修復用繊維膜の製造方法としては、静電紡糸ステップを用いた方法を含む。
本発明の組織修復用繊維膜の一好ましい製造方法としては、静電紡糸技術と溶媒溶解法の組み合わせにより行うことができ、具体的には、
(1)溶解特性の異なる2種の繊維糸材料をそれぞれ、対応する溶媒に溶解させて、2種の均一な繊維糸材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た2種の均一な繊維糸材料溶液をそれぞれ、異なるエレクトロスピニングシリンジに入れ、2種の繊維糸材料に対応する注射針を高圧電源板上で均一に配列して、静電紡糸を行って、溶解特性の異なる2種の繊維糸が交絡した繊維膜を得るステップと、
(3)繊維糸材料の溶解特性に応じて、適切な溶媒を選択してステップ(2)で製造された繊維膜における1種の繊維糸を溶解し、他種をそのまま保持して、前記組織修復用繊維膜を得るステップと、を含む。
上記ステップ(2)において、マイクロシリンジポンプの速度を、好ましくは0.1〜15.0ml/時間、より好ましくは3〜6ml/時間に調整する。
上記ステップ(2)において、高圧発生器の電圧を、好ましくは5〜45kV、より好ましくは20〜36kVに調整する。
上記ステップ(2)において、収集装置の収集距離を、好ましくは5.0〜30.0cm、より好ましくは15.0〜20.0cmに調整する。
本発明において、前記溶解特性の異なる2種の繊維糸材料とは、2種の繊維糸材料のうちの1種だけはある溶媒に溶解できることを意味する。そのうちの1種の繊維糸材料は、PCU(ポリカーボネートポリウレタン)又はPVDF(ポリフッ化ビニリデン)であることが好ましい。そのうちの他種の繊維糸材料は、PLLA(L−ポリ乳酸)又はPLGA(ポリ乳酸−グリコール酸共重合体)であることが好ましい。
(1)繊維糸材料を溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た均一な繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、静電紡糸を行って繊維を得、且つ繊維を膜状構造として収集して、繊維膜を得るステップと、
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、溶媒において超音波により膨潤させた状態で、所定の温度下で予備冷凍し、その後真空凍結乾燥を行って、組織修復用繊維膜を得るステップと、を含む。
上記ステップ(2)において、マイクロシリンジポンプの速度を、好ましくは0.1〜15.0ml/時間、より好ましくは3〜6ml/時間に調整する。
上記ステップ(2)において、高圧発生器の電圧を、好ましくは5〜45kV、より好ましくは30〜36kVに調整する。
上記ステップ(2)において、収集装置の収集距離を、好ましくは5.0〜30.0cm、より好ましくは15.0〜20.0cmに調整する。
上記ステップ(3)において、好ましくは、ステップ(2)で製造された繊維膜を濃度50%〜95%のエタノール水溶液で浸潤してから、超音波で膨潤させる。
上記ステップ(3)において、超音波で繊維膜を膨潤させるための溶媒は、注射用水であることが好ましい。
上記ステップ(3)において、好ましくは、ステップ(2)で製造された繊維膜を濃度50%〜95%のエタノール水溶液で浸潤した後、注射用水を入れた超音波装置に投入し、超音波で5〜15分間膨潤させた後静置し、注射用水を取り替えて、更に超音波で膨潤させ、このように操作を、エタノールが全部注射用水により取り替えられるまで繰り返す。その後注射用水を用いて超音波で膨潤させた状態の繊維膜を、凍結乾燥室に入れて−50℃で2〜5時間予備冷凍し、その後真空抽出して真空凍結乾燥を20〜26時間行って、前記組織修復用繊維膜を得る。
(1)繊維糸材料を溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た均一な繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、静電紡糸を行って繊維を得、且つ繊維を収集して膜状構造にして、繊維膜を得るステップと、
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、繊維膜の横軸又は縦軸のいずれの方向に沿って延伸し、延伸を止めた後繊維膜をこの延伸状態でセッティングする。その後繊維膜を上記延伸方向に直交する方向に沿って延伸し、延伸を止めた後繊維膜をこの延伸状態でセッティングして、組織修復用繊維膜を得るステップと、を含む。
上記ステップ(2)において、マイクロシリンジポンプの速度を、好ましくは0.1〜15.0ml/時間、より好ましくは3〜6ml/時間に調整する。
上記ステップ(2)において、高圧発生器の電圧を、好ましくは5〜45kV、より好ましくは30〜36kVに調整する。
上記ステップ(2)において、収集装置の収集距離を、好ましくは5.0〜30.0cm、より好ましくは15.0〜20.0cmに調整する。
上記ステップ(3)において、幅方向と縦方向の延伸速度は、好ましくは、それぞれ独立して50〜400mm/min、より好ましくは50mm/min〜200mm/minである。
上記ステップ(3)において、幅方向と縦方向の延伸長さは、好ましくは、それぞれ独立して元の長さの1.5〜6.0倍である。
上記ステップ(3)において、好ましくは、上記ステップ(2)で製造された繊維膜の二辺を治具で挟持し、温度を材料の熱変形温度より0℃〜30℃低い温度に設定して、50〜400mm/minの速度で等速延伸し、繊維膜を元の長さの1.5〜6.0倍に延伸した後延伸を止め、常温下で繊維膜をこの延伸状態で1h〜4hセッティングした後、取り出して且つ繊維膜のほかの二辺を治具で挟持し、温度を材料の熱変形温度より0℃〜30℃低い温度に設定して、前記延伸方向に直交する方向に沿って50〜400mm/minの速度で等速延伸し、繊維膜を元の長さの1.5〜6.0倍に延伸した後延伸を止め、常温下で繊維膜をこの延伸状態で1h〜4hセッティングして、前記組織修復用繊維膜を得る。
ポリウレタン系材料としては、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネートポリウレタン(PCU)、ポリエーテルポリウレタン又はシラン変性ポリウレタン(SPU)が好ましい。
本発明は、更に、前記組織修復用繊維膜の組織修復用製品の製造への使用を提供する。本発明で用いる用語「組織修復」とは、組織欠損及び/又は喪失後の再生的及び/又は完全な修理・回復を含むだけでなく、組織及び/又は器官が正常な解剖位置から外れた又は正常な生理構造(例えば弛み、脱出、ともに、又は位置ズレ等)から変わった後行う位置及び/又は機能的な回復をも含む。例えば、本発明の「組織修復」は、ヘルニア修復、女性骨盤底機能障害修復(例えば、子宮、腟、直腸、尿道、膀胱等の骨盤臓器の脱出、膨隆及び/又は骨盤筋肉組織の弛みの回復又は瘻修復を含む)、人工組織(例えば、人工的回旋腱板、脳硬(髄)膜、皮膚、心膜、血管、神経管、歯根膜、靭帯、アキレス腱、骨等)材料(例えば、シート、ステント等)を用いた組織修復(充填)又は構造回復等を含むが、それらに制限されない。好ましくは、本発明の組織修復用繊維膜は、ヘルニア修復パッチ、女性骨盤底機能障害修復システム(骨盤底修復パッチ又は尿失禁スリング又は瘻修復パッチを含む)、人工回旋腱板、脳硬(髄)膜修復パッチ、人工皮膚、心膜パッチ、人工血管、人工神経管、人工歯根膜、人工靭帯、人工アキレス腱、骨修復(充填)製品等の製造に用いられる。
本発明の組織修復用製品は、ヘルニア修復パッチ、女性骨盤底機能障害修復システム(骨盤底修復パッチ又は尿失禁スリング又は瘻修復パッチを含む)、人工回旋腱板、脳硬(髄)膜修復パッチ、人工皮膚、心膜パッチ、人工血管、人工神経管、人工歯根膜、人工靭帯、人工アキレス腱、骨修復(充填)製品等が好ましい。
本発明は、更に、直径が10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が400〜1500cm3/g、柔軟度が50〜500mNである嵩高繊維層(A)を含む女性骨盤底機能障害を治療するための組織修復用インプラントシートに関する。本発明のインプラントシートは単層又は多層膜であってもよく、インプラントシートが単層膜である場合は、嵩高繊維層(A)のみを含む。
本発明のインプラントシートの嵩高繊維層(A)の製造方法として、上記組織修復用繊維膜の製造方法を使用できる。
配向繊維層(B)は、直径が10nm〜20μmの繊維糸を配向配列させてなる多孔質三次元構造を有する層である。規則的な繊維配向を有し、筋膜内の細胞外基質におけるコラーゲン線維の配列方向を擬似でき、細胞の成長を誘導可能であり、細胞及びその新たに分泌される細胞外基質に配向骨格を提供し、構造上からできるだけ生体自身の組織構造に近づけ、線維芽細胞と毛細血管の内殖や筋肉、筋膜の自己修復に非常に有利であり、長時間に亘って安定した修復効果を実現できる。これにより、好適な術後修復効果を達成し、再発率を低下させることができる。
本発明のインプラントシートの材料としては、非分解性材料、分解性材料、又はそれらの組み合わせが挙げられる。前記非分解性材料としては、主に、例えば、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)等のポリフッ素系材料、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、例えば、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネートポリウレタン(PCU)、ポリエーテルポリウレタン、シラン変性ポリウレタン(SPU)等のポリウレタン系材料が挙げられる。前記分解性材料としては、主に、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、1,3−プロパンジオール重合体(PDO)等の合成材料、及び、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、シルクタンパク質、エラスチン擬態のペプチド重合体等の天然高分子材料、キトサン、変性キトサンが挙げられる。嵩高繊維層(A)、配向繊維層(B)及び他の層に使用される繊維材料は同じであってもよく異なっていてもよく、中でも、優れた組織適合性と耐久性を有し、機械的強度に優れるため、ポリフッ化ビニリデン材料で配向繊維層(B)を製造することが好ましい。ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカーボネートポリウレタン(PCU)、ポリ乳酸(PLA)により嵩高繊維層(A)を製造することが好ましい。
ほかの使用できる材料としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリヒドロキシブチレートヘキサノエート、ポリホスフェート、ポリカルバミン酸無水物、ポリエステルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ−p−ジオキサノン、ポリカーボネート、海藻酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、グルカン、アルギン酸等が挙げられる。
本発明のインプラントシートは、更に、嵩高繊維層(A)と配向繊維層(B)以外の層を含んでも良く、一般的な静電紡糸技術により製造された非配向繊維層(C)、編みメッシュ層(D)又は記憶金属層(E)であってもよい。
本発明のインプラントシートは、更に、抗感染薬、止血薬及び/又はマイクロナノ粒子を含む層を含んでもよく、前記抗感染薬、止血薬及び/又はマイクロナノ粒子は、嵩高繊維層(A)、配向繊維層(B)、非配向繊維層(C)に位置してもよく、上記各層以外の他の層に位置してもよく、インプラントシートの表面に付着してもよい。
前記抗感染薬としては、アンピシリン系、スピラマイシン系、スルホンアミド系、キノロン系、及び/又はセファロスポリン系抗生物質が挙げられる。前記止血薬としては、6−アミノカプロン酸、p-アミノメチル安息香酸、トラネキサム酸、サンシチニンジン、及び/又は雲南白薬が挙げられる。前記マイクロナノ粒子としては、SiO2、TiO2、ZnO、Ag、Ni、第四級アンモニウム塩、キトサン、アルギン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、及び/又は天然高分子のナノ粒子が挙げられる。
本発明のインプラントシートは更に後処理により変性されてもよく、例えば、開孔処理、昇温処理及び浸漬処理の1種又は2種以上の方法により処理されてもよい。前記繊維膜は、また、金属糸又は重合体繊維により縫製処理されてもよい。
前記開孔処理では、打抜き開孔、レーザー開孔、局所プレス溶融開孔等の方法を用いて繊維膜の上下面を貫通する貫通孔を形成できる。中でも、レーザー開孔が好ましく、パラメータを調整・最適化することによって、レーザーで裁断して孔を形成した後、孔の縁部の一部は高温により瞬間的に溶融されて、緻密な構造となり、孔の縁部の溶融部分の幅が約0.02〜0.05mmである。該溶融部分は、孔の大きさを保ち、製品全体の機械的性能を維持する役割を果たすことができる。静電紡糸によりインプラントパッチを製造する場合、金属、絶縁交差格子収集板を用いて、収集板にパターン化した静電反発配線を有させることによって開孔することができる。
本発明の女性骨盤底機能障害を治療するためのインプラント型医療機器は、本発明のインプラントシートを含む。具体的には、前記インプラント型医療機器は、テンションフリー尿失禁スリング又は骨盤底修復パッチであってもよい。
本発明の癒着防止組織修復膜は、一方側の表面層が、直径10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/g、柔軟度が50〜500mNである嵩高繊維層(A’)であり、他方側の表面層が癒着防止層(B’)である。
本発明の癒着防止組織修復膜の嵩高繊維層(A’)は本発明の上記組織修復用繊維膜を使用し、それと同じ方法により製造できる。
本発明の癒着防止組織修復膜の嵩高繊維層(A’)は直径が10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/gであり、好ましくは、柔軟度が50〜500mNである。前記繊維糸は、直径が好ましくは500nm〜5μmであり、前記嵩高が好ましくは400〜1500cm3/g、より好ましくは800〜1300cm3/gであり、前記柔軟度が好ましくは200〜450mNである。更に、本発明の嵩高繊維層(A’)は、平均孔径が好ましくは50〜500μmであり、厚みが0.1〜2.0mm、好ましくは0.1〜1.0mm、より好ましくは0.2〜1.0mmであり、引張強度が好ましくは20〜80N/cmである。
本発明の嵩高繊維層(A’)の中間層の繊維材料としては、非分解性材料、分解性材料、又はそれらの組み合わせが挙げられる。前記非分解性材料としては、主に、例えば、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)等のポリフッ素系材料、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、例えば、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネートポリウレタン(PCU)、ポリエーテルポリウレタン、シラン変性ポリウレタン(SPU)等のポリウレタン系材料が挙げられる。前記分解性材料としては、主に、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、1,3−プロパンジオール重合体(PDO)等の合成材料、及びコラーゲン、ゼラチン、フィブリン、シルクタンパク質、エラスチン擬態のペプチド重合体等の天然高分子材料、キトサン、変性キトサンが挙げられる。嵩高繊維層(A’)、繊維層(D)及び他の層に使用される繊維材料は同じであってもよく異なっていてもよく、中でも、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカーボネートポリウレタン(PCU)、ポリ乳酸(PLA)で嵩高繊維層(A’)を製造することが好ましい。
本発明の癒着防止層(B’)は、スプレー又は超音波溶接の方法によって他の層と接合される。本発明の癒着防止組織修復膜が二層膜である場合は、癒着防止層(B)はスプレーの方法によって嵩高繊維層(A’)と一体に複合されることが好ましい。スプレーの方法によって、癒着防止層(B’)が嵩高繊維層(A’)の内部に染み込んで、嵩高繊維層(A’)と密着に接合させることができる。
本発明において、前記癒着防止層(B’)のスプレー液に使用されるスプレー装置は、密封し且つ加圧によって入れた液体を圧迫してスプレー装置のノズルから噴射できるものであれば、特に制限されない。
(1)キトサン及び/又はカルボキシメチルキトサンを溶液に溶解して、癒着防止層のスプレー液とするステップと、
(2)癒着防止層のスプレー液を油圧装置に接続されたスプレー装置に入れ、スプレーのパラメータ範囲として、スプレー流量を0.005ml/min〜0.1ml/min、走査間距を10mm〜30mm、走査速度を1mm/s〜50mm/sに設定し、癒着防止層のスプレー液を嵩高繊維層(A’)、編み層(C)、繊維層(D)又はほかの中間層の一層の表面にスプレーするステップと、
(3)ステップ(2)で得たサンプルを水溶液に浸漬して、残存した溶媒を除去した後送風乾燥室に入れて、乾燥温度を35℃〜60℃に設定して、2日間乾燥処理する、浸漬・乾燥の後処理ステップと、
を含むスプレー方法が好ましい。
上記スプレーと後処理を行った後は、必要に応じて裁断、梱包、EO滅菌等のステップを行うことができる。
本発明の癒着防止組織修復膜は、嵩高繊維層(A’)と癒着防止層(B’)の間に、編み層(C’)、繊維層(D’)、又はほかの組織修復膜に使用できる層、例えば、薬物層等である中間層を含んでも良い。
本発明の癒着防止組織修復膜は、三層、四層又はそれ以上の多層構造であってもよい。第一表面層は特定の嵩高構造を有し、組織の修復・再生を迅速に促進できる繊維膜である嵩高繊維層(A’)である。該繊維膜は、直径10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/gである。中間層は、編み層(C’)、繊維層(D’)、又は編み層(C’)と繊維層(D’)の組み合わせであってもよい。前記編み層(C’)は、編みメッシュであり、パッチ全体の強度の補強に用いられる。前記繊維層(D’)は、静電紡糸により得られる繊維層であってもよいが、第一層と構造が同じ嵩高構造の繊維層であることが好ましい。他方側の表面層は、癒着防止機能を有する材料の癒着防止層(B’)である。嵩高構造を有する繊維層と編みメッシュ層は、超音波スポット溶接、縫合等の方法によって接合でき、癒着防止層と中間層は、スプレー又は超音波溶接等の方法によって接合できるが、スプレーによって接合することが好ましい。
(1)前記嵩高繊維層(A’)の製造方法に準じて、特定の厚みで特定の嵩高構造を有する繊維膜を2枚製造する。
(2)機械的強度への要求を満足する編みメッシュ(メッシュ材料は、PP、PVDF、PTFE、PET等であってもよい)1枚を、その高分子材料がステップ(1)の繊維膜材料と同じである、特定の濃度を有する高分子溶液に完全に浸漬し、一定時間浸漬した後編みメッシュを取り出し加熱乾燥して、編みメッシュの繊維糸をすべて一層の薄い重合体材料で被覆する。
(3)ステップ(2)で得られた重合体により被覆された編みメッシュを、ステップ(1)の2枚の繊維膜の間に置き、その後それらを共に超音波溶接機に配置し、一定の超音波出力及び圧力下で、2枚の繊維膜を編みメッシュの両面に溶接する。
(4)前記スプレー技術によって癒着防止材料をステップ(3)で製造された膜の一面にスプレーする。
実施例1
(1)ポリカーボネートポリウレタン(PCU)を、溶液中のPCUの濃度が12g/100mLになるように、混合比率(体積比)1:1のN,N−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を得た。
PLLAを、溶液中のPLLAの濃度が5g/100mLになるように、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)溶液に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を得た。
(2)上記の2種の均一な繊維糸材料溶液を、別々で、2つのエレクトロスピニングシリンジのそれぞれに入れ、2種の材料に対応する注射針を高圧電源板上で均一に配列して、マイクロシリンジポンプの速度を6ml/時間、高圧発生器の電圧を22kV、収集装置の収集距離を20cmに調整し、2種の材料の同時静電紡糸によって溶解特性の異なる2種の繊維糸材料が交絡した繊維膜を製造し、厚みが0.5mmになった時点で静電紡糸を停止した。
(3)取り出された膜を、ヘキサフルオロイソプロパノールの溶媒に入れて超音波により6時間溶解、膨潤させて、PCU材料が変化することなく、PLLA材料を完全に溶解し、溶媒から未溶解の材料を取り出して、組織修復用繊維膜を得た。
実施例1で得た組織修復用繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が350μm、引張強度が25N/cm、嵩高が970cm3/g、柔軟度が250mNであった。
(1)ポリフッ化ビニリデン(PVDF)を、溶液中のPVDFの濃度が18g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させた。溶液中のPLLAの濃度が5g/100mLとなるように、L−ポリ乳酸(PLLA)をヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)溶液に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を得た。
(2)上記の2種の均一な繊維糸材料溶液を、別々で、2つのエレクトロスピニングシリンジのそれぞれに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を5ml/時間に調整した以外は、実施例1のステップ(2)と同様に静電紡糸を行った。
(3)取り出された膜を、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒に入れて超音波により6時間溶解、膨潤させて、その中のPLLA材料を完全に溶解して、組織修復用繊維膜を製造した。
前記組織修復用繊維膜は、平均繊維径が3μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が450μm、引張強度が35N/cm、嵩高が1640cm3/g、柔軟度が400mNであった。
(1)PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が18g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で得た繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を6ml/時間、高圧発生器の電圧を30kV、収集装置の収集距離を20cmに調整し、静電紡糸を行って繊維を得、且つ繊維を膜状構造として収集し、膜層の厚みが約0.5mmになった時点で静電紡糸を停止して、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が190μm、引張強度が43N/cm、嵩高が170cm3/g、柔軟度が930mNであった。
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、濃度が95体積%のエタノール溶液に完全に浸潤した後、エタノール溶液で浸潤した繊維膜を取り出して、注射用水を入れた超音波容器に入れ、繊維膜を注射用水に完全に浸漬し、超音波を発生させ、出力90Wで10分間超音波処理し、5〜10分間静置後、超音波容器内の注射用水を取り替え、再度超音波を発生させ、出力90Wで10分間超音波処理する作業を、溶液中のエタノールが全部置換されるまで7〜8回繰り返した。その後注射用水で超音波により膨潤させた繊維膜を取り出して、−50℃の凍結乾燥室に入れて4時間予備冷凍し、再度真空凍結乾燥を行い、予備冷凍した繊維膜を24時間真空凍結乾燥して、組織修復用繊維膜を得た。
前記組織修復用繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が400μm、引張強度が48N/cm、嵩高が1530cm3/g、柔軟度が420mNであった。
(1)L−ポリ乳酸(PLLA)材料を、溶液中のPLLAの濃度が6g/100mLになるように、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で調製された繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、高圧発生器の電圧を20kV、収集装置の収集距離を15cmに調整した以外は、実施例3のステップ(2)と同様に静電紡糸を行って、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が115μm、引張強度が33N/cm、嵩高が130cm3/g、柔軟度が870mNであった。
(3)その後、繊維膜の二辺を治具で挟持し、温度が60℃の条件で100mm/minの速度で等速延伸し、繊維膜を元の長さの3倍に延伸した後延伸を止め、常温下で繊維膜をこの延伸状態で4hセッティングした後、繊維膜を取り出して且つ繊維膜のほかの二辺を治具で挟持し、温度が60℃の条件で、前記延伸方向に直交する方向に沿って100mm/minの速度で等速延伸し、繊維膜を元の長さの3倍に延伸した後延伸を止め、常温下で繊維膜をその延伸状態で4hセッティングして、組織修復用繊維膜を得た。
前記組織修復用繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が450μm、引張強度が50N/cm、嵩高が1100cm3/g、柔軟度が400mNであった。
(1)PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が18g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で得た繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、実施例3のステップ(2)と同様に静電紡糸を行って、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が190μm、引張強度が43N/cm、嵩高が170cm3/g、柔軟度が930mNであった。
(3)温度を95℃とし、元の長さの2.5倍に延伸した以外は、実施例4のステップ(3)と同様に延伸して、組織修復用繊維膜を得た。
前記組織修復用繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が400μm、引張強度が65N/cm、嵩高が1300cm3/g、柔軟度が450mNであった。
(1)PCU材料を、溶液中のPCUの濃度が12g/100mLになるように、体積比1:1のN,N−ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維糸材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で得た繊維糸材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を5ml/時間、高圧発生器の電圧を36kV、収集装置の収集距離を25cmに調整し、静電紡糸を行って繊維を得、且つ繊維を膜状構造として収集し、膜層の厚みが約0.5mmになるまでスピニングした後静電紡糸を停止して、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が160μm、引張強度が52N/cm、嵩高が110cm3/g、柔軟度が510mNであった。
(3)温度を80℃とし、元の長さの2.0倍に延伸し、6hセッティングした以外は、実施例4のステップ(3)と同様に延伸して、組織修復用繊維膜を得た。
前記組織修復用繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が260μm、引張強度が60N/cm、嵩高が230cm3/g、柔軟度が470mNであった。
実施例1、2、3、4、5、6で製造された嵩高繊維膜をそれぞれ、編みポリプロピレン(PP)(3DMAXTM Mesh 中山大学第二付属病院からのサンプル)シートに積層し、次いで周波数20000Hzの超音波(福坦機械設備有限公司製、型番JT−200−S)を用いて、10cm置きに超音波スポット溶接の方法によって上述の各層を接合して、組織修復用繊維膜とPP編み膜との複合シートがそれぞれ得られた。
実施例8 繊維膜のヘルニア修復への使用
実施例1、実施例5で製造された組織修復用繊維膜、実施例5のステップ(2)で製造された繊維膜及び臨床上使用されるポリプロピレンメッシュ(3DMAXTM Mesh 中山大学第二付属医院からのサンプル)を、3.5cm×6cmに裁断して、洗浄し、滅菌して、それぞれPCUヘルニア修復パッチ(実施例1の繊維膜により製造)、PVDF1ヘルニア修復パッチ(実施例5の繊維膜により製造)、PVDF2ヘルニア修復パッチ(実施例5のステップ(2)で得た繊維膜により製造)及びPPヘルニア修復パッチ(ポリプロピレンメッシュにより製造)を得た。
上記ヘルニア修復パッチについて、ニュージーランドウサギでの実験を行った。体重2.5〜2.8kg、生後6〜12ヶ月齢のニュージーランドウサギを、合計60羽用いた。実験ウサギをランダムで、それぞれPCU群、PVDF1群、PVDF2群及びPP群の4群に分けて、各群の実験動物を15匹(羽)とした。実験動物に麻酔をかけ、剃毛し、仰臥位で木の板に固定した。消毒してシーツを敷いた後、腹部の真ん中で、4#外科用メスでウサギの腹部の白線に沿って皮膚を約8cm切開し、筋肉を露出させて、大きさ2cm×5cmの腹壁全層(腹膜、筋肉、筋膜組織を含む)を切除した。PCU群、PVDF1群、PVDF2群、PP群は、それぞれ、PCUヘルニア修復パッチ、PVDF1ヘルニア修復パッチ、PVDF2ヘルニア修復パッチ及びPPヘルニア修復パッチを用い、0#糸でパッチと周辺の筋肉を断続的に縫合した。4#糸で皮膚を断続的に縫合した。
術後1ヶ月で、PCU群、PVDF1群、PVDF2群のそれぞれの5匹の動物を解剖し、PP群の4匹の動物を解剖した。手術部位を手で触ったところ、PCU群とPVDF1群は手術部位の手触りが柔らかった。PVDF2群は手触りがPVDF1よりやや硬かった。パッチのエッジから2cm以上で筋肉層を切開して、目視で観察したところ、PCU群、PVDF1群及びPVDF2群のパッチはいずれも内臓と癒着せず、毛細血管がパッチのエッジから中へ内殖して、新生組織がほぼパッチ全体を覆っていた。顕微鏡で観察した結果、PCU群、PVDF1群、PVDF2群では、パッチの周囲に大量の線維芽細胞及びコラーゲン線維の増殖、少数のリンパ球の浸潤(≦25個/HPF)、多くの毛細血管の増殖(5〜10本/HPF)が見られた。また、顕微鏡で観察したところ、PCU群、PVDF1群の毛細血管はPVDF2群よりも多く、且つそれらの差は統計的に有意であった(P<0.05)。上述のことから、PCU群パッチ、PVDF1群パッチ、PVDF2群パッチは良好な組織適合性を有することが分かった。中でも、PCU群パッチとPVDF1群パッチの高い嵩高は、組織の内殖に一層有利である。
術後3ヶ月で、PP群の動物4匹、ほかの各群については5匹を解剖した。パッチ及びそのエッジから2cm以内の組織を切り取った。PCU群、PVDF1群の手術部位の手触りが柔らかく、自家組織に近い。パッチと皮膚との間の境界が明確で分離しやすく、パッチと内臓器官は全く癒着せず、大量の新生組織がパッチ内部へ内殖していた。顕微鏡で観察した結果、パッチのエッジは、コラーゲン線維及び繊維芽細胞と密着に結合していた。パッチ内部には、大量のコラーゲン線維とともに少量の毛細血管(3〜5本/HPF)が見られた。PVDF2群材料による手術部位の手触りが比較的柔らかく、パッチと皮膚との間の境界が明確で分離しやすく、パッチと内臓器官は全く癒着せず、パッチを切断したところ、内部には新生組織が少なかった。顕微鏡で観察した結果、パッチは表面にのみ多くのコラーゲン線維が見られ、パッチ内部に新生組織が見られなかったため、新生組織のPVDF2シート内部への内殖が遅いことが分かった。
実施例3で製造された繊維膜から製造した骨盤底修復パッチ(PVDF3パッチ)、実施例3のステップ2で製造された繊維膜から製造した骨盤底修復パッチ(PVDF4パッチ)、実施例6で製造された繊維膜から製造した骨盤底修復パッチ(PCU1パッチ)及びポリプロピレン材料から製造した骨盤底修復パッチ(PPパッチ、強生ProliftTM、広州華僑医院より提供)を用いてミニブタ実験を行った。パッチをすべて2cm×2cmの大きさに裁断した。20〜25kgで、性成熟した雌性ミニブタを8頭選択して、1群当たり2頭として、PVDF3群、PVDF4群、PCU1群及びPP群の合計4群に分けた。実験ミニブタに全身麻酔をかけ、下腹部の腹壁を介して進入し、膀胱、子宮及び腟上段を露出させた。パッチをそれぞれ膀胱膣隙に入れて、糸で固定した。PVDF3群、PVDF4群、PCU1群及び対照群としてのPP群は、それぞれ、PVDF3パッチ、PVDF4パッチ、PCU1パッチ及びPPパッチを用いた。術後は動物を通常飼育及び観察をした。実験動物はすべて観察期間内で状況が良好で、切開部分がうまく癒合し、インプラントの排斥、露出等の発生はなかった。術後の食物と水の摂取が正常で、全部サンプル採取まで生存した。
実施例4で製造された組織修復用繊維膜、実施例4のステップ(2)で製造された繊維膜を4cm×6cmに裁断して、洗浄し、滅菌して、それぞれPLLA1脳硬膜修復パッチ(実施例4の繊維膜により製造)、PLLA2脳硬膜修復パッチ(実施例4のステップ(2)で得た繊維膜により製造)として製造し、対照群としては、臨床上使用されている商品化した動物由来脳硬膜修パッチ(脳膜健、中山大学第三付属医院からのサンプル)を使用した。
雌雄を問わず、体重が10〜15kgの健康なイヌを6匹選択して、観察期間を2〜3ヶ月とした。実験されるイヌに全身麻酔をかけ、両側前頭開頭し、人為的に両側の脳硬膜欠損及び脳組織損傷を形成した後、PLLA1脳硬膜修復パッチ及びPLLA2脳硬膜修復パッチを用いて同実験イヌの脳の左右両側にそれぞれ脳硬膜修復術を実施し、並行して3匹のイヌに対して実験を行った。PLLA2脳硬膜修復パッチ及び対照群の動物由来脳膜修パッチを用いて同実験イヌの脳の左右両側にそれぞれ脳硬膜修復術を実施し、並行して3匹のイヌに対して実験を行った。術後はイヌを通常飼育及び観察し、各観察期間の終了後に修復パッチ部位からサンプルを採取し、サンプルの全体と顕微鏡での組織を比較して観察した。各実験動物を所定の期間飼育した後、動物に麻酔をかけ、前記開頭方法によって頭蓋骨を露出させ、分離して修復パッチの外表面を露出させ、静脈に空気を注入して動物を死亡させ、鋸で頭蓋骨を切開した後、頭蓋骨を開いて修復パッチ及び周囲組織を切り取った。目視で修復パッチの外表面、生地、周囲組織との結合、嚢腫・硬結の有無、及び内表面と脳組織の癒着状況を観察した。サンプルを瓶に詰めて、ホルマリン固定液に浸漬して、サンプル瓶をラベリングした。室温下、ホルマリンで1週間固定化した後、手術部位の局所組織を取り、常法によりパラフィン包埋し、HE組織切片染色を行った。
実施例4で製造された組織修復用繊維膜を5cm×5cmに裁断し、洗浄し、滅菌して人工皮膚を製造して動物実験を行った。実験ウサギは、体重が2〜2.5kg、生後6〜8ヶ月齡であり、雌雄を問わず、合計12羽を選択した。1群当たり6羽として、ランダムで2群(実験群と対照群)に分けた。ウサギを耳介静脈から麻酔をかけた後、動物を専用手術台に固定し、その後剃毛し消毒した。外科用メスで背部の皮膚全層を4×4cmの面積で切除した。次いで人工真皮を貼り付け、実験群は創傷部位に実施例4の繊維膜で製造された人工皮膚を貼り付け、1cmの間隔で縫合糸で固定した。対照群は、ブランク対照処理を行った。実験群と対照群はそれぞれ傷口に滅菌ワセリンガーゼと滅菌ガーゼを被覆して、縫合糸で周辺の皮膚と固定した。
術後、動物の食物と水の摂取状況、体温、各群の被覆と創傷面の分離時間及びほかの身体的活動状況を観察し、且つ創傷面の修復状況を観察した。
術後2、4、8週間で、各群から2羽のウサギを選択し死亡させ、背部の創傷面全体及び付近の正常な皮膚を採取し、ホルマリンで固定し、HE染色を行って、光学顕微鏡で真皮中の組織の新生状況、炎症反応状況、表皮構造の厚み及び付属器の再生状況を観察した。
観察の結果から明らかなように、実験群の抗感染能力、創傷面出血防止作用は対照群より優れていた。実験群の創傷面に腫脹、壊死がなかった。組織学的観察により、実施例4の繊維膜で製造された人工皮膚材料の皮膚構造再生への促進能力は対照群より強いことが分かった。
実施例2で製造された組織修復用繊維膜を洗浄し、滅菌して、骨修復ステントを製造してウサギでの動物実験を行った。体重が2.5±0.5kgのニュージーランドウサギを、雌性1羽、雄性2羽選択した。全身麻酔後に剃毛し、動物を専用手術台に固定し、伏臥位にして、ポビドンヨードエタノールで消毒し、無菌シーツを敷き、タオルクランプで固定した。ウサギ脚部の皮膚を切開して、剥離器を用いて骨膜を分離し、脛骨板を露出させ、高速骨ドリルでウサギ脛骨に大きさ1cm×2cmの欠損を形成し、実施例2の繊維膜で製造された骨修復ステントを扇形に折り畳んで欠損部位に充填し、充填物と骨欠損面が同一面となるように高さを調整して、縫合した。術後14日目で、目視で観察したところ、骨梁が太く、超音波骨密度計で検査したところ、新生骨の骨密度が高く、且つ網状骨が形成されていた。術後3ヶ月で、欠損した骨洞の表面に仮骨が形成されていた。仮骨を叩いたところ、骨質が硬く、硬度が正常の骨組織に近く、且つ仮骨の色が自家骨の色と同様であった。リハビリテーション期間内に炎症反応がなかった。術後、動物が順調に回復し、食物と水の摂取が正常であった。四肢運動機能が次第に回復した後、運動障害が見られなかった。
(1)ポリフッ化ビニリデン(PVDF)を、溶液中のPVDFの濃度が18g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液Aを得た。L−ポリ乳酸(PLLA)を、溶液中のPLLAの濃度が5g/100mLになるように、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)溶液に溶解させて、均一な繊維材料溶液Bを得た。
(2)上記の2種の均一な繊維材料溶液AとBを、5つのエレクトロスピニングシリンジに入れ、そのうちの4本のシリンジにPVDF溶液、1本のシリンジにPLLA溶液を入れた。PVDF溶液に対応する4本の注射針及びPLLAに対応する1本の注射針を高圧電源板上で均一に配列させ、マイクロシリンジポンプの速度を5mL/時間、高圧発生器の電圧を30kV、収集装置の収集距離を25cmに調整し、2種の材料の同時静電紡糸によって、溶解特性の異なる2種の繊維糸材料が交絡した繊維膜を製造し、厚みが0.5mmになった時点で静電紡糸を停止した。
(3)取り出した膜を、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒に入れて超音波により6時間溶解、膨潤させて、含まれるPLLA材料を完全に溶解して、嵩高繊維層(A1)を製造した。
前記嵩高繊維層(A1)は、平均繊維径が3μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が350μm、引張強度が60N/cm、嵩高が420cm3/g、柔軟度が470mNであった。
(1)PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が20g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で得た繊維材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を6mL/時間、高圧発生器の電圧を30kV、収集装置の収集距離を25cmに調整して、静電紡糸を行って繊維糸を得、且つ繊維糸を膜状構造として収集し、膜層の厚みが約0.5mmになるまでスピニングした後静電紡糸を停止し、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が150μm、引張強度が32N/cm、嵩高が110cm3/g、柔軟度が740mNであった。
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、実施例3のステップ(3)と同様に処理して、嵩高繊維層(A2)を得た。
前記嵩高繊維層(A2)は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が380μm、引張強度が37N/cm、嵩高が1105cm3/g、柔軟度が400mNであった。
(1)PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が18g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を調製した。
(2)ステップ(1)で得た繊維材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、収集装置の収集距離を20cmに調整した以外は、実施例14のステップ(2)と同様に静電紡糸を行って、繊維膜を得た。
ここで得た繊維膜は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が190μm、引張強度が43N/cm、嵩高が170cm3/g、柔軟度が930mNであった。
(3)その後繊維膜の二辺を治具で挟持し、温度を95℃とした以外は、実施例4のステップ(3)と同様に延伸して、嵩高繊維層(A3)を得た。
前記嵩高繊維層(A3)は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が400μm、引張強度が65N/cm、嵩高が1410cm3/g、柔軟度が400mNであった。
(1)ポリカーボネートポリウレタン(PCU)を、溶液中のPCUの濃度が12g/100mLになるように、混合比率(体積比)1:1のN,N−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液Aを得た。
PLLAを、溶液中のPLLAの濃度が5g/100mLになるように、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)溶液に溶解させて、均一な繊維材料溶液Bを得た。
(2)上記の2種の均一な繊維材料溶液AとBを、4つのエレクトロスピニングシリンジに入れ、そのうちの3本のシリンジにPCU溶液、1本のシリンジにPLLA溶液を入れた。PCU溶液に対応する3本の注射針及びPLLAに対応する1本の注射針を、高圧電源板上で均一に配列させ、マイクロシリンジポンプの速度を6mL/時間、高圧発生器の電圧を28kV、収集装置の収集距離を22cmに調整し、2種の材料の同時静電紡糸によって、溶解特性の異なる2種の繊維糸材料が交絡した繊維膜を製造し、厚みが0.5mmになった時点で静電紡糸を停止した。
(3)取り出した膜を、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒に入れて超音波により6時間溶解、膨潤させて、PCU材料が変化することなく、PLLA材料を完全に溶解し、溶媒から未溶解の材料を取り出して、嵩高繊維層(A4)を得た。
ここで得た嵩高繊維層(A4)は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.5mm、平均孔径が300μm、引張強度が25N/cm、嵩高が830cm3/g、柔軟度が230mNであった。
実施例4と同様に嵩高繊維層(A5)を得た。
前記嵩高繊維層(A5)は、平均繊維径が2μm、膜厚が0.6mm、平均孔径が450μm、引張強度が50N/cm、嵩高が1100cm3/g、柔軟度が400mNであった。
PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が20g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を調製した。
実施例14で製造された嵩高繊維層(A2)で収集ローラの表面を被覆し、前記PVDF溶液をエレクトロスピニングシリンジに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を4mL/時間、高圧発生器の電圧を28kV、収集装置の収集距離を20cm、エレクトロスピニング針の移動速度を10cm/秒、収集ローラの回転数を4000回転/分に調整して、静電紡糸を行って、嵩高繊維層(A2)上に配向繊維層(B1)を形成することよって、嵩高繊維層(A2)と配向繊維層(B1)を含む二層繊維膜を得た。
(1)PVDF材料を、溶液中のPVDFの濃度が20g/100mLになるように、体積比4:6のN,N−ジメチルホルムアミド/アセトンの混合溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を調製した。
前記溶液をエレクトロスピニングシリンジに入れ、マイクロシリンジポンプの速度を4mL/時間、高圧発生器の電圧を28kV、収集装置の収集距離を20cm、エレクトロスピニング針の移動速度を10cm/秒、収集ローラの回転数を4000回転/分に調整して、静電紡糸を行った。膜層の厚みが約0.3mmになるまでスピニングした後静電紡糸を停止し、規則的に配向した単層の配向繊維層(B2)を得た。
(2)ステップ(1)の配向繊維層(B2)と実施例15で製造された嵩高繊維層(A3)の2種の繊維膜を積層した後、周波数20000Hzの超音波(福坦機械設備有限公司製、型番JT−200−S)を用いて、10cm置きに超音波スポット溶接の方法によって上記各層を接合して、嵩高繊維層(A3)と配向繊維層(B2)を含む二層繊維膜を得た。
<表面止血層を含む>
塩化ナトリウム0.9g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物1.79gを水溶液70mLに溶解させ、充分に溶解した後、濃度が36体積%の酢酸溶液1.5mLとエタノール20mLを加え均一に攪拌して、溶液Aを得た。
酸化セルロース2gとII型コラーゲン2gを加熱して上記溶液Aに溶解させ、且つそれを冷却して、溶液Bを得た。
凍結乾燥したトロンビン凍結乾燥粉末を濃度350単位/mLにして、トロンビン溶液10mLを上記溶液Bに加えて、溶液Cを得た。
実施例13、14、15、16、17で製造された嵩高繊維層(A1〜5)を上記溶液Cに10分間浸漬させ、十分に湿潤したシートを一晩凍結乾燥した。所望の規格に裁断して、止血機能成分である酸化セルロースを含有する骨盤底修復シートとテンションフリースリングを得た。
現在臨床で使用されているポリプロピレンメッシュ(3DMAXTM Mesh、中山大学付属第二医院からのサンプル)を対照群(I群)として、実施例13のステップ(2)で製造されたエレクトロスピニング膜を剪断した繊維膜を対照群(II群)、実施例13で製造されたPVDF嵩高繊維層(A1)を裁断したインプラントシート1(III 群)、実施例14で製造されたPVDF嵩高繊維層(A2)を裁断したインプラントシート2(IV群)、実施例15で製造されたPVDF嵩高繊維層(A3)を裁断したインプラントシート3(V群)、実施例16で製造されたPCU嵩高繊維層(A4)を裁断したインプラントシート4(VI群)、実施例17で製造されたPLLA嵩高繊維層(A5)を裁断したインプラントシート5(VII 群)を実験群として、ミニブタでの実験を行った。上述の材料をすべて2cm×2cmの大きさのシートに裁断した。20kg〜25kgで、健康な性成熟した雌性ミニブタを28頭選択して、1群当たり4頭として、ランダムで7群に分けた。
ミニブタに全身麻酔をかけ、仰臥位で固定した。下腹部の腹壁を介して進入し、膀胱、子宮及び腟上段を露出させた。シートをそれぞれ膀胱膣隙間に入れて、糸で固定した。術後は動物を通常飼育及び観察した。実験動物はすべて観察期間内で状況が良好で、切開部分が良好に癒合し、インプラントの突出、露出等が発生せず、手術部位には発赤と腫脹がなかった。術後の摂食と精神状態が正常であり、十分な運動スペースを提供して、全部サンプル採取まで生存した。
術後4週間で、1群当たりに2匹(頭)の動物を死亡させ、修復パッチを含む膀胱膣隙組織のサンプルを切り取った。インプラント材料を手で触って柔軟度を調べたところ、比較群のI群のポリプロピレンメッシュは明らかに硬くなり、異物感があった。比較群のII群の柔軟度はI群の次に硬く、実験群のパッチの柔軟度はすべて大幅に改善され、具体的には、IV、V、VII 群が最も柔軟度に優れ、靭性を有し、自家組織に近い。
材料内部の組織内殖状況及び周辺の新生組織の成長状況を比較して、マクロに観察したところ、実験群(III〜VII)のシートの組織内殖状況及び周辺新生組織との結合堅牢度は、I群のポリプロピレンメッシュ及び比較群のII群のシートよりも優れ、具体的には、実験群のシートの表面はすべて一層の新生上皮組織に被覆され、血管形成程度が高く、シートと新生組織を剥離しにくい。IV群のPVDF材料をインプラントしてから4週間後の解剖効果は、図20に示すように、インプラント部位の新生組織と周囲組織には差がが見られない。I群のポリプロピレンメッシュ及び比較群のII群のシートの表面にも一層の新生組織が被覆されているが、新生組織における毛細血管が非常に少ない。そして、I群のポリプロピレンメッシュはパッチと剥離しやすく、図21に示すように、材料は新生組織と剥離した後も硬いメッシュのままであり、新生組織が内殖していない。上述のことから、実験群は一層優れた細胞・組織の内殖効果を有し、新生組織との適合性及び結合力が比較的強いことが分かった。
病理解析の結果、III 〜VII 群のインプラントシートの表面と内部のいずれにも線維芽細胞とコラーゲン線維が大量に増殖し、パッチの内部には多くの毛細血管(3〜5本/HPF)があった。中でも、V群のパッチの内部には大量の毛細血管(5〜10本/HPF)があった。新生組織は既にシート内部に内殖し、血管の形成度が高く、且つ内殖速度が速いことから、高い嵩高は、細胞の遊走・繁殖及び組織の迅速な内殖に一層有利であることが分かった。II群の繊維シートの表面には多くの線維芽細胞とコラーゲン線維があり、パッチの内部には少量の線維芽細胞及びコラーゲン線維の増殖、少数のリンパ球の浸潤(<5個/HPF)、少量の毛細血管の増殖(2〜3本/HPF)が見られたことから、新生組織がシート内部に内殖するが、内殖速度が遅く、また、微弱な免疫・炎症反応が発生したことが分かる。I群のポリプロピレン群のメッシュの周辺には大量の線維芽細胞とコラーゲン、少量の毛細血管(<2本/HPF)、少量の異物巨細胞(≦3個/HPF)があったことから、新生組織はシートと一体化して成長できず、修復が遅く、また、異物拒絶反応が発生したことを分かる。
術後12週間まで引き続き観察して、その間にI群のポリプロピレンメッシュ材料をインプラントしたミニブタは、いらいらして、舎内の壁と欄干を擦り、尻尾を噛む動きが見られ、また、精神状態が悪かった。ほかの実験ミニブタは、動きが正常であった。なお、広い飼育場で養殖した。
術後12週間で、1群あたりに2匹の動物を死亡させ、骨盤底修復インプラントを含む腟及び膀胱のサンプルを切り取った。手で触ったところ、I群のポリプロピレンメッシュ材料は術後4週間と比べて、相当な硬度を保持して、且つ明らかに異物感があった。II群の繊維シートは比較的柔らかいが、インプラント部位と周囲組織を触ったところ、明確な差異を感じた。実験群III 〜VII のインプラントシートの柔軟度はほぼ自家組織に近く、且つインプラント材料部位と周囲組織との間には明らかな手触りの差異がほとんどかかった。中でも、V群の材料の手触りはほぼ自家組織と同じであった。
目視で観察したところ、III 〜VII 群のインプラントシート材料と成長した組織は一体化して、区別も剥離もできず、全体として人体組織に近く、血管がはっきり見える。顕微鏡で観察した結果、III 〜VII 群のインプラントシートのエッジは、コラーゲン線維、繊維芽細胞と密着に結合し、新生組織とシート材料を区別できず、内部には大量のコラーゲン線維が見られたことから、新生組織は完全にシートと一体化として成長し、再建・修復が実現されたことが分かった。病理解析の結果、材料表面と内部の両方には大量の線維芽細胞及びコラーゲンが見られ、異物巨細胞及びリンパ球が見られず、材料と新生組織は一体化した、区別できなかった。上述のことから、高い嵩高は細胞の内殖と組織再生の誘導に一層有利であり、適切な柔軟度はインプラント部位の新生組織と周囲組織の密着に一層有利であり、明らかに、新生組織はインビボで異物感がなく、或いは新生又は自家組織を摩擦して損傷することはなかった。
目視で観察したところ、II群の繊維シートは新生組織と剥離でき、表面にも多くの毛細血管が見られた。顕微鏡で観察した結果、II群の繊維シートのエッジとコラーゲン線維、繊維芽細胞との結合には明らかな境界があり、新生組織とシート材料を区別しやすく、表面に大量のコラーゲン線維があり、毛細血管が豊富であり、内部には依然として材料が見られた。病理解析の結果、材料の表面には多くの線維芽細胞及び大量の毛細血管が成長し(5〜10本/HPF)、内部には少量の毛細血管(≦3本/HPF)、異物巨細胞1個/HPFが見られたことから、新生組織はシート内部に内殖しているが、新生組織が比較的少なく、且つ微弱な異物反応があった。I群のポリプロピレンメッシュでは、修復部位と周囲組織はレベル4(Nari癒着評価法1)の癒着が発生し、材料と成長した組織を剥離しやすく、ポリプロピレン材料がはっきり見え、材料内部に新生組織の内殖、貫通がなかった。病理解析の結果、材料周辺にのみ少量の線維芽細胞及びコラーゲンが形成され、表面に多くの毛細血管の増殖(3〜5本/HPF)、大量の異物巨細胞及びリンパ球の浸潤が見られ、異物反応と免疫拒絶がひどいことから、新生組織はシートと一体化して成長できず、修復効果が悪かった。また、観察過程での実験ブタがいらいらしていた原因は、異物感及び組織感染反応が強いためと推測される。
一般的な静電紡糸により得た非配向繊維層(C)と実施例15で得た嵩高繊維層(A3)膜を、実施例19のステップ(2)の方法によって二層繊維膜(単に、不規則的嵩高膜という)を製造した。
上記不規則的嵩高膜を対照群、実施例19の二層繊維膜(単に、規則的嵩高膜という)を実験群として、動物実験を行って、規則的構造による効果を検証した。
実験動物として、雌雄を問わず、体重が2.0〜2.5kg、生後約6〜12ヶ月齢である健康なニュージーランドウサギ12羽を選択した。実験ウサギを、1群あたりに4羽として、ランダムで3群に分けた。実験群と対照群のいずれにおいても、1cm×4cmの長尺状に裁断して、それぞれウサギ腹部の皮下にインプラントして、術後2週間で、3ヶ月で材料表面の組織成長の状況を観察した。
インプラント方法としては、カイウサギの腹部を剃毛し、消毒し、中線に沿って腹部の皮膚を切開し、皮下筋膜と筋肉を鈍的分離し、適切な材料インプラント範囲を露出させた。皮下と筋膜の層間の左側に1cm×4cmの実験群サンプルを3本インプラントし、右側に1cm×4cmの対照群サンプルを3本インプラントした。材料を4号糸で対応する位置に固定して、それぞれ、皮下筋膜層と皮膚層を縫合した。
2週間後に、実験群と対照群の両方の嵩高面は薄い繊維で被覆されて、インプラント部位の毛細血管が豊富であった。一部の材料を取り出して染色した後観察したところ、実験群の配向層の上に明らかな細胞の成長と遊走配向が見られるのに対して、対照群の非配向層での細胞の成長が乱れていた。三ヶ月後で、2群のサンプルを一部取り出して観察したところ、実験群の配向繊維層の上には明らかな繊維組織の配向模様があるのに対して、対照群の非配向繊維層にはなかった。上述のことから、配向繊維層(B)は細胞の遊走と組織への追従成長を誘導することに一層有利であり、修復組織はより天然の筋膜組織に近い。
実施例1〜3で製造される組織修復用繊維膜を癒着防止組織修復膜の嵩高繊維層(A’1〜3)とした。
(1)ポリプロピレン(PP)の編みメッシュを1枚選択して、濃度が8g/100mLのPVDF/N,N−ジメチルホルムアミドとアセトン溶液に浸漬し、10分間浸漬した後メッシュを取り出して、60℃の送風乾燥室にて2時間乾燥して、PVDFで薄く被覆された編みメッシュ層(C’)を得た。
(2)ステップ(1)で得た編みメッシュ層(C’)を、実施例3で得た2枚の組織修復用繊維膜(嵩高繊維層(A’3))の間に介在させて、共に超音波溶接機に入れ、溶接圧力が120N、周波数が40KHzの条件下で8秒間の超音波溶接を行って、組織修復膜基材を1枚得た。
(1)ポリプロピレン(PP)の編みメッシュを1枚選択して、濃度が3g/100mLのPCU/N,N−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン溶液に浸漬し、10分間浸漬した後メッシュを取り出して、50℃の送風乾燥室にて2時間乾燥して、PCUで薄く被覆された編みメッシュ層(C’)を得た。
(2)ステップ(1)で得た編みメッシュ層(C’)を、実施例1で得た2枚の組織修復用繊維膜(嵩高繊維層(A’1))の間に介在させて、共に超音波溶接機に入れ、溶接圧力が120N、周波数が40KHzの条件下で7秒間の超音波溶接を行って、組織修復膜基材を1枚得た。
(1)分子量が60万で濃度が3%(w/v)のキトサンを、濃度(酢酸の質量含有率)が5%の酢酸水溶液に溶解させて、浅黄色溶液を得た。
(2)上記浅黄色溶液をスプレー装置に入れてスプレー装置を密封し、外部に空気圧縮装置を接続し、KZ−1型中空円錐状ノズルを取り付け、吐出量を0.02ml/min、スプレー速度を10cm/s、スプレー間隔を15mmに調整し、設置完了すると、スプレーの準備ができた。
(3)実施例1〜3で得た組織修復用繊維膜(嵩高繊維層(A’1〜3))及び実施例23〜24で得たサンプルを基材として、その嵩高繊維層のいずれか一方の外側面にスプレーした。スプレー装置を起動させて、ステップ(2)で設定されたパラメータで3〜5回スプレーした後、サンプルを35℃の送風乾燥室に入れて、24h乾燥した。
(4)送風乾燥室から取り出して、75%のエタノールで浸潤した後、水中に入れて24h浸漬した。
(5)乾燥、裁断、梱包、滅菌して、中間層を含むのと含まない癒着防止組織修復シートを得た。
(1)分子量が70万で濃度が5%(w/v)のカルボキシメチルキトサンを、濃度(酢酸の質量含有率)が3%の酢酸水溶液に溶解させて、一定の粘稠性を有する溶液を得た。
(2)上記溶液をスプレー装置に入れてスプレー装置を密封し、外部に空気圧縮装置を接続し、汎用のCC型扇形ノズルを取り付け、吐出量を0.01ml/min、スプレー速度を15cm/s、スプレー間隔を12mmに調整し、設置完了すると、スプレーの準備ができた。
(3)実施例1〜3で得た組織修復用繊維膜(嵩高繊維層(A’1〜3))及び実施例23〜24で得たサンプルを基材として、その嵩高繊維層のいずれか一方の外側面にスプレーする。スプレー装置を起動させ、ステップ(2)で設定されたパラメータで5〜7回スプレーした後、サンプルを40℃の送風乾燥室に入れて、24h乾燥した。
(4)送風乾燥室から取り出して、95%のエタノールで浸潤した後、水中に入れて24h浸漬した。
(5)乾燥、裁断、梱包、滅菌して、中間層を含むのと含まない癒着防止組織修復シートを得た。
実施例25で製造された癒着防止組織修復シートから4群の材料を選択し、各群の材料をそれぞれ3.5cm×6cmのシートに裁断し、ニュージーランドウサギを用いて腹壁全層欠損修復動物実験を行った。
4群の材料はそれぞれ以下のとおりである。
1#材料:実施例1と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート。
2#材料:実施例3と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート。
3#材料:実施例23と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート。
4#材料:実施例24と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート。
体重2.5〜2.8kg、生後6〜12ヶ月齢のニュージーランドウサギを、合計20羽用いた。実験ウサギをランダムでそれぞれ1#材料群、2#材料群、3#材料群及び4#材料群の4群に分けて、各群の実験動物を5匹(羽)とした。実験動物に麻酔をかけ、剃毛し、仰臥位で木の板に固定した。消毒してシーツを敷いた後、腹部の真ん中で、4#外科用メスでウサギの腹部の白線に沿って皮膚を約8cm切開し、腹壁筋肉層を露出させて、大きさ2cm×5cmの腹壁全層(腹膜、筋肉、筋膜組織を含む)を切除した。4/0糸で、1#材料、2#材料、3#材料及び4#材料それぞれと対応する各群のニュージーランドウサギの腹壁の切開部分の周囲筋肉を断続的に縫合した。4/0糸で皮膚を断続的に縫合した。
術後は3日間に亘り、すべての実験動物にペニシリンを100万IU/日で筋肉内注射し、通常どおり食物と水を与え、ケージ内で飼育した。観察期間内で、4群の動物はすべて正常に食物と水を摂取し、切開部分が良好に癒合し、手術部位の感染及び腹部の***が見られず、すべての実験動物は正常に大便を***し、腸閉塞等が発生することはなかった。また、観察期間内で、実験動物が死亡することはなかった。一ヶ月後に解剖し、図22に実施例1と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート(1#材料)の動物解剖写真を示す。図23に実施例23と実施例25を組み合せて製造された癒着防止組織修復シート(3#材料)の動物解剖写真を示す。4群の材料の解剖・観察結果を表2に示す。
2 端部
3 外輪郭
4 貫通孔
5 パッチ貫通孔
6 パッチ中央部の塊状部
7 パッチ外周のアーム状構造
8 パッチアーム状構造の牽引部
Claims (43)
- 直径が10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/gであり、柔軟度が50〜500mNであることを特徴とする組織修復用繊維膜。
- 平均孔径が50〜500μmであることを特徴とする請求項1に記載の組織修復用繊維膜。
- 厚みが0.2〜2mm、引張強度が10〜300N/cmであることを特徴とする請求項1又は2に記載の組織修復用繊維膜。
- 前記繊維糸の材料は、分解性材料、非分解性材料又はそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の組織修復用繊維膜。
- 前記分解性材料は、合成分解性材料又は天然高分子材料であり、前記非分解性材料は、ポリフッ素系材料、ポリプロピレン系材料又はポリウレタン系材料であることを特徴とする請求項4に記載の組織修復用繊維膜。
- 前記繊維糸の材料は、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、1,3−プロパンジオール重合体、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、シルクタンパク質、エラスチン擬態のペプチド重合体、キトサン、変性キトサン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、シラン変性ポリウレタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリヒドロキシブチレートヘキサノエート、ポリホスフェート、ポリカルバミン酸無水物、ポリエステルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ−p−ジオキサノン、ポリカーボネート、澱粉、セルロース、海藻酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、グルカン、アルギン酸からなる群から選ばれる1種又は2種以上であることを特徴とする請求項4に記載の組織修復用繊維膜。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の繊維膜と編み層を含むことを特徴とする組織修復用複合繊維膜。
- 前記編み層の材料は、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリ乳酸又はポリ乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする請求項7に記載の組織修復用複合繊維膜。
- (1)溶解特性の異なる2種の繊維材料をそれぞれ、対応する溶媒に溶解させて、2種の均一な繊維材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た2種の均一な繊維材料溶液をそれぞれ、異なるエレクトロスピニングシリンジに入れ、静電紡糸によって、溶解特性の異なる2種の繊維糸が互いに交絡した繊維膜を得るステップと、
(3)繊維糸材料の溶解特性に応じて、溶媒を用いてステップ(2)で製造された繊維膜における1種の繊維糸を溶解し、他種をそのままで保持して、前記組織修復用繊維膜を得るステップと、
を含む、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜の製造方法。 - (1)繊維材料を溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た均一な繊維材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、静電紡糸を行って繊維を得、且つ繊維を膜状構造として収集して、繊維膜を得るステップと、
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、溶媒において超音波により膨潤させた状態で予備冷凍し、その後真空凍結乾燥を行って、前記組織修復用繊維膜を得るステップと、
を含む、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜の製造方法。 - (1)繊維材料を溶媒に溶解させて、均一な繊維材料溶液を得るステップと、
(2)ステップ(1)で得た均一な繊維材料溶液を、エレクトロスピニングシリンジに入れ、静電紡糸によって、繊維膜を得るステップと、
(3)ステップ(2)で製造された繊維膜を、繊維膜の横軸又は縦軸のいずれの方向に沿って延伸し、延伸を止めた後繊維膜をこの延伸状態でセッティングし、その後繊維膜を上記延伸方向に直交する方向に沿って延伸し、延伸を止めた後繊維膜をこの延伸状態でセッティングして、前記嵩高繊維層(A)を得るステップと、
を含む、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜の製造方法。 - ステップ(2)の静電紡糸において、マイクロシリンジポンプの速度を0.1〜15.0ml/時間、高圧発生器の電圧を5〜45kV、収集装置の収集距離を5.0〜30.0cmに調整することを特徴とする請求項9〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
- 女性骨盤底機能障害を治療するための組織修復用インプラントシートであって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜であり、且つ嵩高が400〜1500cm3/g、柔軟度が50〜500mNである嵩高繊維層(A)を含むことを特徴とするインプラントシート。
- 更に、繊維糸を配向配列させてなる多孔質三次元構造を有する配向繊維層(B)を含むことを特徴とする請求項13に記載のインプラントシート。
- 前記配向繊維層(B)における繊維糸の直径が10nm〜20μmであることを特徴とする請求項14に記載のインプラントシート。
- 前記インプラントシートの層同士は、静電紡糸、超音波溶接又は縫合の方式によって接合されることを特徴とする請求項13〜15のいずれか一項に記載のインプラントシート。
- 止血薬、抗感染薬、細胞成長調整剤、毒性抑制剤、麻酔薬のマイクロナノ粒子及び/又は尿失禁治療用薬物を含むことを特徴とする請求項13〜16のいずれか一項に記載のインプラントシート。
- 表面に止血層を含むことを特徴とする請求項13〜17のいずれか一項に記載のインプラントシート。
- 前記止血層に、コラーゲン、ポリオキシエチレン繊維、キトサン、フィブリン、ペプチド及び/又はトロンビンを含むことを特徴とする請求項18に記載のインプラントシート。
- 前記止血層は、静電紡糸、凍結乾燥、送風乾燥、又は真空乾燥の方法によって形成されることを特徴とする請求項18又は19に記載のインプラントシート。
- 前記インプラントシートの上下面を貫通する貫通孔を有することを特徴とする請求項13〜20のいずれか一項に記載のインプラントシート。
- 請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法によって前記嵩高繊維層(A)を製造するステップを含むことを特徴とする請求項13〜21のいずれか一項に記載のインプラントシートの製造方法。
- 静電紡糸によって配向繊維層(B)を製造するステップを更に含むことを特徴とする請求項22に記載の製造方法。
- 女性骨盤底機能障害を治療するためのインプラント型医療機器であって、請求項13〜21のいずれか一項に記載のインプラントシートを含むことを特徴とするインプラント型医療機器。
- テンションフリー尿失禁スリング又は骨盤底パッチであることを特徴とする請求項24に記載のインプラント型医療機器。
- 前記テンションフリー尿失禁スリングは本体部と端部を含み、前記本体部は、請求項13〜21のいずれか一項に記載のインプラントシートで製造され、前記端部は、手術器具での牽引及び/又は固定のためのものであることを特徴とする請求項25に記載のインプラント型医療機器。
- 前記本体部は、直線又は波形の外輪郭を有することを特徴とする請求項26に記載のインプラント型医療機器。
- 前記波形の凹凸幅の差が1mm〜5mmであることを特徴とする請求項27に記載のインプラント型医療機器。
- 前記骨盤底パッチは、骨盤臓器の脱出、膨隆を修復するための中央部塊状部を含み、前記中央部塊状部は、請求項13〜21のいずれか一項に記載のインプラントシートで製造されることを特徴とする請求項25に記載のインプラント型医療機器。
- 前記骨盤底パッチは、脱出した骨盤臓器を吊り上げるための、中央部塊状部の外周に位置するアーム状構造を含むことを特徴とする請求項29に記載のインプラント型医療機器。
- 一方側の表面層が請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜である嵩高繊維層(A’)であり、
他方側の表面層が癒着防止層(B’)であることを特徴とする癒着防止組織修復膜。 - 癒着防止層(B’)がキトサン及び/又はカルボキシメチルキトサンを含むことを特徴とする請求項31に記載の癒着防止組織修復膜。
- 前記嵩高繊維層(A’)と前記癒着防止層(B’)の間に中間層が介在することを特徴とする請求項31又は32に記載の癒着防止組織修復膜。
- 前記中間層は、編み層(C’)、繊維層(D’)、又は編み層(C’)と繊維層(D’)の組み合わせを含むことを特徴とする請求項33に記載の癒着防止組織修復膜。
- 前記繊維層(D’)は、直径が10nm〜100μmの繊維糸で交絡してなり、多孔質構造を有し、嵩高が200〜2000cm3/gであることを特徴とする請求項34に記載の癒着防止組織修復膜。
- 前記癒着防止層(B’)は、スプレー又は超音波溶接の方法によって他の層と接合されることを特徴とする請求項31〜35のいずれか一項に記載の癒着防止組織修復膜。
- 請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法によって前記嵩高繊維層(A’)を製造するステップと、スプレー又は超音波溶接の方法によって前記癒着防止層(B’)を他の層と接合するステップと、を含むことを特徴とする請求項31〜36のいずれか一項に記載の癒着防止組織修復膜の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜、請求項7又は8に記載の組織修復用複合繊維膜、或いは請求項31〜36のいずれか一項に記載の癒着防止組織修復膜の、組織修復用製品の製造への使用。
- 前記組織修復用製品は、ヘルニア修復パッチ、女性骨盤底機能障害修復システム、人工回旋腱板、脳硬膜修復パッチ、髄膜修復パッチ、人工皮膚、心膜パッチ、人工血管、人工神経管、人工歯根膜、人工靭帯、人工アキレス腱、骨修復製品であることを特徴とする請求項38に記載の使用。
- 前記女性骨盤底機能障害修復システムは、骨盤底修復パッチ、尿失禁スリング又は瘻修復パッチであることを特徴とする請求項39に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の組織修復用繊維膜、請求項7又は8に記載の組織修復用複合繊維膜、或いは請求項31〜36のいずれか一項に記載の癒着防止組織修復膜で製造されることを特徴とする組織修復用製品。
- ヘルニア修復パッチ、女性骨盤底機能障害修復システム、人工回旋腱板、脳硬膜修復パッチ、髄膜修復パッチ、人工皮膚、心膜パッチ、人工血管、人工神経管、人工歯根膜、人工靭帯、人工アキレス腱、骨修復製品であることを特徴とする請求項41に記載の組織修復用製品。
- 前記女性骨盤底機能障害修復システムは、骨盤底修復パッチ、尿失禁スリング又は瘻修復パッチであることを特徴とする請求項42に記載の組織修復用製品。
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