JP6120985B2 - ホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤を含む神経細胞のアポトーシス抑制用組成物 - Google Patents
ホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤を含む神経細胞のアポトーシス抑制用組成物 Download PDFInfo
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Description
(i)本発明は、PDE5阻害剤を含む脳神経細胞のアポトーシス抑制用組成物、健康機能食品及びアポトーシス抑制方法を提供する。
(ii)本発明によると、PDE5阻害剤は、脳神経細胞のアポトーシスを抑制することにより、神経細胞保護作用を示す。
(iii)本発明の組成物は、脳神経細胞のアポトーシス抑制を通じて、脳神経疾患を予防、改善及び治療することができる。
実験材料及び実験方法
1.実験動物の準備
6週齢の100匹の健康な雄性スプラーグドーリーラット(体重180〜200g;SLC,日本)を100日間環境に適応させた後、実験に使用した。20〜25℃の温度及び50〜55%の湿度でケージ当り5匹のラットを飼育した。暗周期は、12hr:12hrにして、水と餌(標準げっ歯類餌、サンヤン、韓国)は、自由に摂取するようにした。全ての動物は、実験動物資源機関、生命科学委員会、米国国立研究会議(1996)に基づいたデグ漢医大学校の実験動物の飼育及び使用指針にしたがって扱った。具体的な実験グループは、下記の通りである。
ミロデナフィル(mirodenafil 2HCl;SK Chemical Life Science Business,韓国)を実験に使用した。ミロデナフィルは、白色パウダーであって、食塩水によく溶解される。ミロデナフィルを光と湿気から保護するために、4℃の冷蔵庫に保管した。ミロデナフィルを生理食塩水に0.5、1及び2mg/mlとして溶解させた後、施術24時間後から28日間、一日1回ラットの背部皮膚にkg当り1mlの容量で皮下投与した。各対照群には、ミロデナフィルの代わりに同量の食塩水を投与した。
下記の方法で実験動物の大脳右半球に損傷を加えて、神経細胞のアポトーシスを誘導した。具体的に、70%N2Oと28.5%O2ガスに2%又は3%イソフルランを混合した麻酔ガスで全身麻酔を施した後、手術台に固定し、眼窩と外耳道との間に右側頭部皮膚を横に切開して側頭筋を露出させた後、顔面神経と眼窩骨に損傷がないように切除し、側頭骨の一部を露出させた。その後、歯科用ドリルを利用した側頭下切除術(subtemporal craniectomy)を通じて、近位部中大脳動脈(proximal MCA)を露出させた。その後、嗅索付近で大脳静脈直下でマイクロバイポーラ凝固法(microbipolar coagulation)を実施し、近位部中大脳動脈を永久的に閉鎖した。吸入全身麻酔後、直腸温度計と熱パッドを利用して体温を一定に維持し、全体的な死亡率は、5%以下として観察された。Sham対照群は、上記と同一な方法で近位部中大脳動脈を露出させた後、マイクロバイポーラ凝固法を実施せず、創腔を閉鎖した。
大脳パラフィン片(section)の脱パラフィン後、文献Shi SR et al.,J Histochem Cytochem.41:1599−604(1993)に開示の方法にしたがって、シトレートバッファー抗原(epitope)回収前処理を行った。簡略に説明すると、10mMシトレートバッファー(pH6.0)を含有する染色皿の浸された水槽を95〜100℃に予熱して、スライドを染色皿に浸し、皿上に蓋を緩くのせた後、20分間インキュベーションし、染色皿を常温に放置してスライドを20分間冷やした。エピトープ回収後、各部分を下記工程にしたがって免疫染色した:
各部分をメタノール及び0.3%H2O2と共に30分間常温でインキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄(pH7.2);
恒湿チャンバーで各部分を正常馬血清遮断剤((Vector Lab. Inc.、米国;希釈1:100)と共に常温で1時間インキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄;
恒湿チャンバーで各部分を1次抗−血清 (Anti−cleaved caspase−3(Asp175)polyclonal antibody,希釈1:400;Anti−cleaved PARP(Asp214)rat specific antibody,希釈1:100)と共に4℃で一晩中インキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄;
恒湿チャンバーで各部分をビオチン化ユニバーサル2次抗体(Vector Lab.Inc.米国;希釈1:50)と共に常温で1時間インキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄;
恒湿チャンバーで各部分をABC試薬(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Lab.希釈1:50)と共に常温で1時間インキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄;
各部分をペルオキシダーゼ基質キット(Vector Lab.)で常温で5分間インキュベーションし、3分間0.01M PBSで洗浄;
Mayer’sヘマトキシリン溶液で対比染色後、流水で30分間洗浄;
95%エタノールで2分間、100%エタノールで3分間脱水後、キシレンで2回透明化作業;及び
永久封入剤(permanent mounting medium)でカバースリップ後、光学顕微鏡で観察(ニコン、日本)。
前記神経細胞アポトーシス処置29日後にラットを犠牲させた。脳を除去し、PBS(pH7.4)で洗浄した後、脳ステンレススチール頭部マトリックス(brain stainless steel coronal matrix;Harvard,米国)を利用して、前頭極(frontal brain pole)から2〜14mm範囲で連続的な6個の冠状断面(2mm厚)に分けた。ステンレススチール頭部マトリックスを利用して製造された脳部分を10%NBFに固定させた(TTC染色せず)。その後、大脳皮質の組織病理学的検査のために、H&E(hematoxylin and eosin)染色を行った。H&E染色下、組織形態計測(Histomorphometry)を通じて、大脳皮質の萎縮性%(cerebral atrophic%)及び変性ニューロン(degenerative neurons;好酸球と見える)の数を計算した。分析のために、組織病理学者らにグループの偏在に対する情報を提供しなかった。
脳萎縮形成=(対側性大脳皮質の面積−同側性大脳皮質の面積)/対側性大脳皮質の面積×100
神経細胞のアポトーシス誘発の一日前、誘発当日及び誘発後1、7、14、21、28及び29日に体重を測定した。各動物間の差を減らすために、誘発後体重増加量と連続的な試験物質の投与を、下記数学式2によって計算した。
神経細胞のアポトーシス誘発後29日間の体重増加量=(神経細胞のアポトーシス誘発29日後の体重−神経細胞のアポトーシス誘発後各日の体重)
感覚運動機能を四肢配置検査((limb placing test;de Ryck M et al.,Stroke.20:1383−90(1989))及びボディースイング検査(body swing;Borlongan and Sanberg,J Neurosci.15:5372−8(1995))によって評価した。基準を得るために、検査を神経細胞のアポトーシス誘発の一日前に行った後、誘発後、1、3、7、14、21及び28日目に行った。行動検査は、薬物投与前に完了した。評価を担当する調査官には、実験物質処理に対する情報を提供しなかった。
正常行動=0点;
一足でした行動(performance with unilateral limb)=1点;
遅延(2秒)及び/又は不完全行動=2点;
行動無し=3点。
認知検査のために、水迷路検査(J Neurosci Methods.11:47−60(1984))を行った。神経細胞のアポトーシス誘発14日及び28日後、22.0±1.0℃温度の水が満たされた暗い色相のタンク(直径150cm×高さ50cm)で10分間隔で3回実施した。15×30cm水中プラットフォーム(水表面から2mm下)を水槽の北西側四分面(northwest quadrant)に配置した。リリースポイント(release point)は、常に水槽の南側にした。実験動物を水槽の壁を向き合うようにしながら入水させた後、リリースした。各実施例における実験動物の水泳経路をカメラトラッキングシステム(Smart junior,PanLab,スペイン)を使用して記録し、回避プラットフォーム(escape platform)に到達するまで移動した距離(m)及び時間(秒)を計算した。
全てのデータは、10匹ラットのmean±standard deviation(S.D.)で表現した。服用量の異なるグループのための多重比較検査を行った。変異均質性(Variance homogeneity)は、Levene test(Levene A,Clin Otalary,1981;6:145−51)を使用して調査した。Levene test結果が変異均質性から有意性のない偏差が導出された場合、グループ比較のどのグループ対が相当相異なっているかを決定するために、得られたデータをone way ANOVA test後のleast−significant differences(LSD)multi−comparison testによって分析した。また、変異均質性から有意な偏差がLevene testで観察される場合は、non−parametric comparison test及びKruskal−Wallis H testを行った。Kruskal−Wallis H testで有意な差が観察された場合、非常に異なる差を示す特定グループ対を決定するために、Mann−Whitney U−Wilcoxon Rank Sum W testを行った。統計学的分析は、SPSS(Release 14K,SPSS Inc.,USA;Ludbrook,Clin Exp Pharmacol Physiol,1997;24:294−6)を使用して行った。また、試験物質の効率に対する理解のために、神経細胞アポトーシス対照群とミロデナフィル処理実験群間の変化を下記数学式3によって計算した。
神経細胞アポトーシス対照群と比較したパーセント変化(%)=[((ミロデナフィル処理グループのデータ−神経細胞アポトーシス対照群のデータ)/神経細胞アポトーシス対照群のデータ)×100]
1.PDE5阻害剤の神経細胞アポトーシス抑制効果
損傷した脳組織周辺部位の病理学的標本において、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、損傷部位の右側大脳半球の有意な著しい萎縮と、単位面積当たり(mm2)大脳皮質内変性ニューロン、caspase−3及びPARP免疫反応細胞の数的増加が確認された。その反面、ミロデナフィル0.5mg/kg投与群では、対照群に比べ、大脳皮質内変性ニューロン、caspase−3及びPARP免疫反応細胞の有意な数的減少がそれぞれ確認された。ミロデナフィル1及び2mg/kg投与群では、対照群に比べ、有意な大脳皮質萎縮抑制が確認されて(p<0.01)、大脳皮質内変性ニューロン、caspase−3及びPARP免疫反応細胞の数も有意な減少を示した(p<0.01;表2及び図1)。
(1)体重変化
神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、有意な体重の減少が施術14日後から観察され始め(p<0.01又はp<0.05)、実験期間中の増体量も有意な減少を示した(p<0.01)。神経細胞アポトーシス対照群に比べ、有意な増体量の増加が、ミロデナフィル1及び2mg/kg投与群でそれぞれ観察されて(p<0.01)、ミロデナフィル0.5mg/kg投与群でも、対照群に比べ、著しい増体量の増加が観察された(表3及び図2)。神経細胞アポトーシス(大脳右半球損傷)誘発後、29日間の増体量は、ミロデナフィル0.5、1及び2mg/kg投与群において、対照群に比べ、それぞれ45.53、218.52及び155.74%の変化を示した。
<前肢配置評価>
神経細胞損傷(大脳右半球損傷)対照群では、sham対照群に比べ、前肢配置検査点数の有意な増加が施術24時間後から実験全期間にかけて観察された(p<0.01)。ミロデナフィル0.5mg/kg投与群では、損傷誘発14日後に、神経細胞損傷対照群に比べて有意な前肢配置検査点数の減少が観察されて(p<0.05)、ミロデナフィル1及び2mg/kg投与群では、それぞれ損傷誘発3日後から実験全期間にかけて、対照群に比べ有意な前肢配置検査点数の減少が観察された(p<0.01;表4)。
神経細胞損傷対照群では、sham対照群に比べ、後肢配置検査点数の有意な増加が損傷誘発24時間後から実験全期間にかけて観察された(p<0.01)。ミロデナフィル1及び2mg/kg投与群では、それぞれ損傷誘発3日後から実験全期間にかけて、対照群に比べ有意な後肢配置検査点数の減少が認定された(p<0.01又はp<0.05;表5)。
神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、右側へのボディースイング回数及び比率の有意な減少が損傷誘発24時間後から実験全期間にかけて観察された(p<0.01)。ミロデナフィル0.5及び1mg/kg投与群では、それぞれ対照群に比べ、右側へのボディースイング回数及び比率の有意な増加が損傷誘発14日後から実験全期間にかけて観察されて(p<0.01又はp<0.05)、ミロデナフィル2mg/kg投与群では、損傷誘発3日後から実験全期間にかけて、対照群に比べて有意な右側へのボディースイング回数及び比率の増加が観察された(p<0.01又はp<0.05;表6)。
Sham対照群では、水迷路タンク内で回避プラットフォームまでの移動距離及び時間が、実施を繰り返す度に著しく減少されたが、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、プラットフォームまでの移動距離及び時間の有意な増加が損傷誘発14日及び28日後にそれぞれ観察されて(p<0.01)、実施回数による移動距離及び時間の短縮も著しく抑制された。ミロデナフィル0.5mg/kg投与群では、対照群に比べて、有意なプラットフォームまでの移動距離の減少が、損傷誘発14日後2回目の実施及び施術28日後の全ての実施でそれぞれ確認されて(p<0.01又はp<0.05)、プラットフォームまでの移動時間の有意な減少が、損傷誘発14日後1回目の実施を除いた全ての実施でそれぞれ確認された(p<0.01又はp<0.05)。また、ミロデナフィル1及び2mg/kg投与群においても、損傷誘発14及び28日後、プラットフォームまでの移動距離及び時間の有意な減少が、損傷誘発14日後1回目の実施を除いた全ての実施で確認された(p<0.01又はp<0.05;表7)。
実験材料及び実験方法
1.実験動物の準備
6週齢の100匹の健康な雄性スプラーグドーリーラット(体重170〜190g;SLC,日本)を16日間環境に適応させた後、実験に使用した。20〜25℃の温度及び50〜55%の湿度でケージ当り5匹のラットを飼育した。暗周期は、12hr:12hrにして、水と餌(標準けっ歯類餌、サンヤン、韓国)は、自由に摂取するようにした。全ての動物は、実験動物資源機関、生命科学委員会、米国国立研究会議(1996)に基いたデグ漢医大学校の実験動物の飼育及び使用指針にしたがって扱った。具体的な実験グループは、下記の通りである。
ミロデナフィル(mirodenafil 2HCl;SK Chemical Life Science Business,韓国)を実験に使用した。ミロデナフィルは、白色パウダーであって、食塩水によく溶解される。ミロデナフィルを光と湿気から保護するために、4℃の冷蔵庫に保管した。ミロデナフィルを生理食塩水に1mg/mlの濃度で溶解させた後、施術24、72及び168時間から14日間、一日1回背部皮膚にkg当り1mlの容量で皮下投与した。sham対照群及び神経細胞アポトーシス対照群には、ミロデナフィルの代わりに同量の食塩水を、施術後24時間から20日間皮下投与した。
下記の方法で実験動物の大脳右半球に損傷を加えて、神経細胞のアポトーシスを誘導した。具体的に、70%N2Oと28.5%O2ガスに1.5%イソフルランを混合した麻酔ガスで全身麻酔を施した後、手術台に固定し、眼窩と外耳道との間に右側頭部皮膚を横に切開して側頭筋を露出させた後、顔面神経と眼窩骨に損傷がないように切除し、側頭骨の一部を露出させた。その後、歯科用ドリルを利用した側頭下切除術(subtemporal craniectomy)を通じて、近位部中大脳動脈(proximal MCA)を露出させた。その後、嗅索近所で大脳静脈直下でマイクロバイポーラ凝固法(microbipolar coagulation)を実施し、近位部中大脳動脈を永久的に閉鎖した。吸入全身麻酔後、直腸温度計と熱パッドを利用して体温を一定に維持し、全体的な死亡率は、5%以下として観察された。Sham対照群は、上記と同一な方法で近位部中大脳動脈を露出させた後、マイクロバイポーラ凝固法を実施せず、創腔を閉鎖した。
大脳パラフィン片(section)の脱パラフィン後、文献Shi SR et al.,J Histochem Cytochem.41:1599−604(1993)に開示の方法にしたがって、シトレートバッファー抗原(epitope)回収前処理を行った。簡略に説明すると、10mMシトレートバッファー(pH6.0)を含有する染色皿の浸された水槽を95〜100℃に予熱して、スライドを染色皿に浸し、皿上に蓋を緩くのせた後、20分間インキュベーションし、染色皿を常温に放置してスライドを20分間冷やした。エピトープ回収後、caspase−3及びPARPに対するアビジン−ビオチン複合体(avidin−biotin complex,ABC)法を利用して切片を免疫染色した。簡略に説明すると、メタノール及び0.3%H2O2と共に30分間常温でインキュベーションし、耐性のペルオキシダーゼ活性を抑制し、正常馬血清遮断剤((Vector Lab.,Burlingame,CA,USA.希釈1:100)を使用して免疫グロブリンの非−特異的結合を遮断した。1次抗血清を4℃の温度で一晩中処理し、ビオチン化ユニバーサル2次抗体(Vector Lab.1:50希釈)及びABC試薬(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Lab.希釈1:50)を常温で1時間処理した。最後に、常温で3分間ペルオキシダーゼ基質キット(Vector Lab.)と反応させた。各工程の途中に全ての切片を0.01M PBSで3回洗浄した。caspase−3及びPARPに対して10%以上の免疫反応性(密度)で満たされた神経細胞を陽性と判断し、同側性損傷周辺部位大脳皮質のmm2中に分散されているcaspase−3及びPARP免疫反応性細胞の数を、イメージ分析プログラムを使用して測定した(Lee et al.,2010;Song et al.,2012)。分析のために、組織病理学者らにグループの偏在に対する情報を提供しなかった。
前記神経細胞アポトーシス処置29日後にラットを犠牲させた。脳を除去し、PBS(pH7.4)で洗浄した後、脳ステンレススチール頭部マトリックス(brain stainless steel coronal matrix;Harvard,米国)を利用して、前頭極(frontal brain pole)から2〜14mm範囲で連続的な6個の冠状断面(2mm厚)に分けた。製造された6番目大脳部分を10%NBFに直接固定させた。その後、パラフィンに包埋して、横断面に切断した後、大脳皮質の組織病理学的検査のために、H&E(hematoxylin and eosin)染色を行った。H&E染色下、組織形態計測(Histomorphometry)を通じて、大脳皮質の萎縮性%(cerebral atrophic %)及び変性ニューロン(degenerative neurons;好酸球と見える)の数を計算した。分析のために、組織病理学者らにグループの偏在に対する情報を提供しなかった。
脳萎縮形成=(対側性大脳皮質の面積−同側性大脳皮質の面積)/対側性大脳皮質の面積×100(%)
神経細胞のアポトーシス誘発の一日前、誘発当日及び誘発後1、7、14、21、28及び29日に体重を測定した。各動物間の差を減らすために、神経細胞のアポトーシス誘発後体重増加量と連続的な試験物質の投与を、下記数学式5によって計算した。
神経細胞のアポトーシス誘発後29日間の体重増加量=(神経細胞のアポトーシス誘発29日後の体重−神経細胞のアポトーシス誘発後各日の体重)
感覚運動機能を四肢配置検査((limb placing test;de Ryck M et al.,Stroke.20:1383−90(1989))及びボディースイング検査(body swing;Borlongan and Sanberg,J Neurosci.15:5372−8(1995))によって評価した。検査は、神経細胞のアポトーシス誘発後1及び28日目に行った。評価を担当する調査官には、実験物質処理に対する情報を提供しなかった。
正常行動=0点;
一足でした行動(performance with unilateral limb)=1点;
遅延(2秒)及び/又は不完全行動=2点;
行動無し=3点。
認知検査のために、水迷路検査(J Neurosci Methods.11:47−60(1984))を行った。神経細胞のアポトーシス誘発14日及び28日後、22.0±1.0℃温度の水が満たされた暗い色相のタンク(直径150cm×高さ50cm)で10分間隔で3回実施した。15×30cm水中プラットフォーム(水表面から2mm下)を水槽の北西側四分面(northwest quadrant)に配置した。リリースポイント(release point)は、常に水槽の南側にした。実験動物を水槽の壁を向き合うようにしながら入水させた後、リリースした。各実施例における実験動物の水泳経路をカメラトラッキングシステム(Smart junior,PanLab,スペイン)を使用して記録し、回避プラットフォーム(escape platform)に到達するまで移動した距離(m)及び時間(秒)を計算した。
全てのデータは、10匹ラットのmean±standard deviation(S.D.)で表現した。服用量の異なるグループのための多重比較検査を行った。変異均質性(Variance homogeneity)は、Levene test(Levene A,Clin Otalary,1981;6:145−51)を使用して調査した。Levene test結果が変異均質性から有意性のない偏差が導出された場合、グループ比較のどのグループ対が相当相異なっているかを決定するために、得られたデータをone way ANOVA test後のleast−significant differences(LSD)multi−comparison testによって分析した。また、変異均質性から有意な偏差がLevene testで観察される場合は、non−parametric comparison test及びKruskal−Wallis H testを行った。Kruskal−Wallis H testで有意な差が観察された場合、非常に異なる差を示す特定グループ対を決定するために、Mann−Whitney U−Wilcoxon Rank Sum W testを行った。統計学的分析は、SPSS(Release 14K,SPSS Inc.,USA;Ludbrook,Clin Exp Pharmacol Physiol,1997;24:294−6)を使用して行った。また、試験物質の効率に対する理解のために、神経細胞アポトーシス対照群とミロデナフィル処理実験群間の変化をそれぞれ下記数学式6及び7によって計算した。
sham対照群と比較したパーセント変化(%)=[((神経細胞アポトーシス対照群のデータ−sham対照群のデータ)/sham対照群のデータ)×100]
神経細胞アポトーシス対照群と比較したパーセント変化(%)=[((ミロデナフィル処理グループのデータ−神経細胞アポトーシス対照群のデータ)/神経細胞アポトーシス対照群のデータ)×100]
1.PDE5阻害剤の神経細胞アポトーシス抑制効果
損傷した脳組織周辺部位の病理学的標本において、神経細胞アポトーシス対照群では、誘発部位の右側大脳半球の有意な(p<0.01)著しい萎縮と、単位面積当たり(mm2)大脳皮質内変性ニューロン、caspase−3及びPARP免疫反応細胞の数的増加が確認された。その反面、施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgをそれぞれ投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べ、有意な(p<0.01)大脳半球の萎縮抑制が確認されて、大脳皮質内変性ニューロン、caspase−3及びPARP免疫反応細胞の数的減少も確認されて、施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群でも、対照群に比べ、有意な(p<0.05)大脳半球の萎縮抑制、大脳皮質内変性ニューロン及びPARP免疫反応細胞の数的減少が確認されて、caspase−3免疫反応細胞においても著しい減少が確認された(表9及び図3)。
(1)体重変化
神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、有意な(p<0.01又はp<0.05)体重の減少が施術7日後から観察され始め、実験期間中の増体量も有意な(p<0.01)減少を示した。神経細胞アポトーシス対照群に比べ、有意な(p<0.01又はp<0.05)体重の増加が、施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群でそれぞれ施術28及び29日に認められて、実験期間中の増体量も同様に、神経細胞アポトーシス対照群に比べ有意な(p<0.01)増加を示した。一方、施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べ、有意な体重及び増体量の変化は認められなかった(表10及び図4)。施術後29日間の増体量は、神経細胞アポトーシス対照群においてsham対照群に比べ−48.49%の変化を示したが、施術24、72及び168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べ、それぞれ43.24、33.78及び11.04%の変化を示した。
<前肢配置評価>
施術24時間後、前肢配置検査で最高点(score12)を取ったラットだけを選定して使用し、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べて有意な(p<0.01)前肢配置検査点数の増加が施術28日後にも確認された。施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意な(p<0.01)前肢配置検査点数の減少が施術28日後それぞれ認められたが、施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意な前肢配置検査点数の変化は認められなかった(図5)。
施術24時間後、後肢配置検査で最高点(score6)を取ったラットだけを選定して使用し、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べて有意な(p<0.01)後肢配置検査点数の増加が施術28日後にも確認されたが、施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意な(p<0.01)後肢配置検査点数の減少がそれぞれ認められた。施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意な後肢配置検査点数の変化は認められなかった(図6)。
施術24時間後、右側手術部位側へのボディースイング回数及び比率の減少の一定な(1〜4回;3.33〜13.33%)ラットだけを選定し使用して、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、右側手術部位へのボディースイング回数及び比率の有意な(p<0.01)減少が施術28日後にも認められた。施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意な(p<0.01)右側手術部位へのボディースイング回数及び比率の増加がそれぞれ認められたが、施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて有意なボディースイング回数及び比率の変化は認められなかった(図7)。
Sham対照群では、水迷路タンク内で回避プラットフォームまでの移動距離及び時間が、実施を繰り返す度に著しく減少されたが、神経細胞アポトーシス対照群では、sham対照群に比べ、プラットフォームまでの移動距離及び時間の有意な(p<0.01)増加が施術28日後にそれぞれ観察されて、実施回数による移動距離及び時間の短縮も著しく抑制された。施術24及び72時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて、有意な(p<0.01又はp<0.05)プラットフォームまでの移動距離及び時間の減少が、施術2日後、全ての実施でそれぞれ確認されたが、施術168時間後からミロデナフィル1mg/kgを投与した実験群では、神経細胞アポトーシス対照群に比べて、有意なプラットフォームまでの移動距離及び時間の変化は認められなかった(図8)。
本実験の結果、脳損傷による神経細胞アポトーシスにより、顕著な体重減少、神経学的及び認知的運動行動障害所見、即ち、四肢配置検査点数の増加、右側へのボディースイング回数及び比率の減少、回避プラットフォームまでの移動距離及び時間の増加と反復的実施による移動距離及び時間の短縮の抑制が認められて、組織病理学的標本において、誘発右側大脳半球の萎縮、大脳皮質内単位面積当たり変性ニューロン、caspase−3及びPARP陽性ニューロンの数的増加が招来された。
Claims (10)
- (i)ミロデナフィル(mirodenafil)、その薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物からなる群から選択されるホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤の薬剤学的有効量と、
(ii)薬剤学的に許容される担体と、
を含むことを特徴とする外傷性脳損傷により引き起こされた脳神経細胞のアポトーシス抑制用薬剤学的組成物。 - 前記薬剤学的に許容される塩が、ミロデナフィル塩酸塩である請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物が、脳神経疾患の予防又は治療のためのものである請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記脳神経疾患が、神経変性疾患、虚血性脳卒中、認知機能障害及び運動機能障害からなる群から選択された疾患である請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- 前記神経変性疾患が、痴呆、ハンチントン疾病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される神経性疾患である請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 前記認知機能障害が、記憶力減退、学習障害、失認症、健忘症、失語症、失行症又は譫妄である請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 前記運動機能障害が、運動障害(motor disturbance)、麻痺、運動失調(ataxia)、ジスキネジア(dyskinesia)、痙縮(spasticity)又は筋失調症(dystonia)である請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤が、脳組織において変性ニューロン(degenerative neuron)の形成を抑制するか、又は神経細胞においてcaspase−3又はPARP(Poly ADP ribose polymerase)の発現を抑制する請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤が、ヒトに経口投与されるか、あるいは頭部以外の部位に非経口投与される請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ホスホジエステラーゼタイプ5活性阻害剤の経口投与時、前記組成物が、フィルム剤形である請求項9に記載の薬剤学的組成物。
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