JP6093761B2 - Apparatus for optical analysis of relevant tissue samples - Google Patents
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Description
本発明は、関連した組織サンプルの光学的分析に対する装置に関し、より具体的には、関連した組織サンプルの光学的分析に対する装置、方法及びコンピュータプログラムに関する。 The present invention relates to an apparatus for optical analysis of related tissue samples, and more particularly to an apparatus, method and computer program for optical analysis of related tissue samples.
蛍光分光法は、例えばがん検出に対する、生体組織の状態に関する重要な情報を与えることができる。しかしながら、散乱及び吸収の相互作用は、通常、固有蛍光スペクトルの深刻な歪を生じる。 Fluorescence spectroscopy can provide important information regarding the state of biological tissue, for example, for cancer detection. However, scattering and absorption interactions usually result in severe distortion of the intrinsic fluorescence spectrum.
文献ＥＰ１９４２３３５は、組織を光学的に測定する装置を記載し、前記装置は、入射放射線で測定されるべき組織内の関心領域を照射する放射線源と、複数の波長における前記組織からの散乱及び蛍光光を収集する光学的システムと、前記収集された光を感知し、波長の関数として蛍光データ及び散乱光データを提供する検出器システムと、前記蛍光データ及び前記散乱光データを用いて前記関心領域の特性を決定するデータプロセッサとを有する。 Document EP 1942335 describes a device for optically measuring tissue, said device comprising a radiation source for irradiating a region of interest in the tissue to be measured with incident radiation, and scattering and fluorescence from said tissue at a plurality of wavelengths. An optical system that collects light; a detector system that senses the collected light and provides fluorescence and scattered light data as a function of wavelength; and the region of interest using the fluorescence data and the scattered light data A data processor for determining the characteristics of the data processor.
このように、上記の歪を考慮に入れる方法が存在する。しかしながら、当技術分野において、光学的測定及び／又は達成される蛍光スペクトルの更なる改良を得たいという願望が残る。 Thus, there are methods that take the above distortion into account. However, there remains a desire in the art to obtain further improvements in optical measurements and / or fluorescence spectra achieved.
したがって、光学的測定及び達成される蛍光スペクトルを改良するのを助けることができる改良された装置は、有利であり、特に、より効率的及び／又は信頼できる装置が有利である。 Thus, an improved device that can help improve optical measurements and the fluorescence spectrum achieved is advantageous, and in particular, a more efficient and / or reliable device is advantageous.
本発明の目的は、従来技術に対する代替物を提供することである。 The object of the present invention is to provide an alternative to the prior art.
特に、光学的測定及び／又は達成される蛍光スペクトルを改良することにより従来技術の上述の問題を解決する関連した組織サンプルの光学的分析に対する装置を提供することは、本発明の目的と見なされることができる。 In particular, it is an object of the present invention to provide an apparatus for optical analysis of related tissue samples that solves the above-mentioned problems of the prior art by improving optical measurements and / or the fluorescence spectrum achieved. be able to.
したがって、上記の目的及びいくつかの他の目的は、関連した組織サンプルの光学的分析に対する装置を提供することにより本発明の第１の態様において得られると意図され、前記装置は、
‐光検出器を有する分光計と、
‐光源と、
‐前記関連した組織サンプル内に光子を放射するように構成された第１の発光素子と、
‐前記関連した組織サンプルから光子を受け取るように構成された第１の集光器と、
‐前記関連した組織サンプル内に光子を放射するように構成された第２の発光素子と、
‐前記関連した組織サンプルから光子を受け取るように構成された第２の集光器と、
を有し、前記分光器、前記光源、前記第１の発光素子及び前記第１の集光器が、前記関連した組織サンプルの反射スペクトル、透過スペクトル及び吸収スペクトルを有するグループから選択されたスペクトルを表す第１セットのデータを得るように構成され、前記分光器、前記光源、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が、前記関連した組織サンプルの蛍光スペクトルを表す第２セットのデータを得るように構成され、前記装置は、
‐前記第１セットのデータを受け取り、
‐前記第２セットのデータを受け取り、
‐前記第１及び第２セットのデータに基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定する、
ように構成されたプロセッサ、
を有し、前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離ｄ１が、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離ｄ２より実質的に大きい。
Thus, the above objectives and some other objectives are intended to be obtained in the first aspect of the invention by providing an apparatus for optical analysis of related tissue samples, said apparatus comprising:
-A spectrometer with a photodetector;
-A light source;
-A first light emitting device configured to emit photons into said associated tissue sample;
-A first concentrator configured to receive photons from said associated tissue sample;
A second light emitting element configured to emit photons into the associated tissue sample;
-A second concentrator configured to receive photons from said associated tissue sample;
The spectroscope, the light source, the first light emitting element, and the first concentrator have a spectrum selected from a group having a reflection spectrum, a transmission spectrum, and an absorption spectrum of the associated tissue sample. A second set of data configured to obtain a first set of data representing, wherein the spectroscope, the light source, the second light emitting element, and the second concentrator represent a fluorescence spectrum of the associated tissue sample. Configured to obtain data, the device
-Receiving the first set of data,
-Receive the second set of data;
-Determining a third set of data representing an intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the first and second sets of data;
Processor, configured as
And a first distance d1 between the first light emitting element and the first light collector is a second distance between the second light emitting element and the second light collector. It is substantially larger than the distance d2.
本発明は、特に、しかしながら排他的にではなく、前記第１及び第２セットのデータに基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するのに有利である。前記第１及び第２セットのデータの測定の各々が最適化されることができることを可能にするように、前記第１及び第２セットのデータが、異なる距離で離間された発光素子及び集光器を使用して決定されることは、有利であると見なされうる。このように、前記第２セットのデータにおける歪を補正するのに前記第１セットのデータを使用する能力を保持しながら前記第１及び第２セットのデータの測定の各々が最適化されることができることを可能にするように、異なる距離で及び／又は異なる幾何構成の下で離間された発光素子及び集光器を使用して決定されることは、本発明の要点と見なされうる。 The present invention is particularly advantageous, but not exclusively, for determining a third set of data that represents the intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the first and second sets of data. In order to allow each of the measurements of the first and second sets of data to be optimized, the first and second sets of data are separated by different distances of light emitting elements and light collection elements. It can be considered advantageous to be determined using a vessel. Thus, each of the measurements of the first and second sets of data is optimized while retaining the ability to use the first set of data to correct distortion in the second set of data. It can be considered the gist of the present invention to be determined using light emitting elements and concentrators that are spaced apart at different distances and / or under different geometric configurations.
前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離ｄ１は、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離ｄ２より実質的に大きく、例えば、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離ｄ２より５％大きい、１０％大きい、２０％大きい、５０大きい、７５大きい、９０％大きい。 The first distance d1 between the first light emitting element and the first light collector is substantially greater than the second distance d2 between the second light emitting element and the second light collector. For example, 5% larger than the second distance d2 between the second light emitting element and the second light collector, 10% larger, 20% larger, 50 larger, 75 larger, 90% large.
'光'は、可視、紫外（ＵＶ）、近赤外（ＮＩＲ）、赤外（ＩＲ）、Ｘ線を含む波長間隔を有する電磁放射線として幅広く解釈されるべきである。用語光学的は、光に関すると理解されるべきである。 'Light' should be broadly interpreted as electromagnetic radiation having wavelength intervals including visible, ultraviolet (UV), near infrared (NIR), infrared (IR), and X-rays. The term optical should be understood as relating to light.
'蛍光スペクトル'又は'反射スペクトル'は、複数の波長の光に対して与えられる強度パラメータ、吸収パラメータ、散乱パラメータ又は透過パラメータのような複数の波長の光に関連した情報であると理解される光学スペクトルであると各々理解される。連続スペクトルは、スペクトル情報を表すが、離散的な波長における光に関連した情報が光学スペクトルを表しうることが、更に理解される。 'Fluorescence spectrum' or 'reflection spectrum' is understood to be information relating to light of multiple wavelengths such as intensity parameters, absorption parameters, scattering parameters or transmission parameters given for light of multiple wavelengths Each is understood to be an optical spectrum. It is further understood that although continuous spectrum represents spectral information, information related to light at discrete wavelengths can represent an optical spectrum.
'分光器'は、当技術分野において一般的であると理解され、光学スペクトルの測定を可能にするように、複数の異なる波長範囲内の光を測定するのに適している。前記分光器は、入射光を検出することができるように少なくとも１つの光検出器を有する。前記分光器は、透過フィルタ又は格子のような波長を選択する手段を有することが、更に理解される。代わりに、発光ダイオード又はＬＡＳＥＲのような波長別光源が使用されうる又は波長別光検出器が使用されうる。スペクトル濾過が、システム内の異なる場所で生じることができ、例えば、第２の光源と介入装置との間で生じることができ、前記介入装置内で生じることができ、又は前記介入装置と前記光検出器との間で生じることができる。'分光器'は、異なる分光器が光学スペクトルの異なる部分を測定するように設計された分光器、ライトガイド及び場合によりビームスプリッタのセットを示すことができるとも理解される。本願を通して、'分光器'が'光学的分光器'と交換可能に使用され、'検出器'が'光検出器'と交換可能に使用されることに注意する。 A “spectrometer” is understood to be common in the art and is suitable for measuring light in a plurality of different wavelength ranges so as to allow measurement of the optical spectrum. The spectrometer has at least one photodetector so that incident light can be detected. It is further understood that the spectrometer has means for selecting a wavelength, such as a transmission filter or grating. Alternatively, a wavelength-specific light source such as a light emitting diode or LASER can be used, or a wavelength-specific photodetector can be used. Spectral filtration can occur at different locations in the system, for example, can occur between a second light source and an interventional device, can occur within the interventional device, or the interventional device and the light Can occur with the detector. It is also understood that a “spectrometer” can refer to a set of spectrographs, light guides and possibly beam splitters that are designed so that different spectrographs measure different parts of the optical spectrum. Note that throughout this application 'spectrometer' is used interchangeably with 'optical spectrometer' and 'detector' is used interchangeably with 'photodetector'.
この文脈において、'固有蛍光'は、前記関連した組織サンプル内に存在しうる吸収体及び散乱体からの干渉なしで、フルオロフォアのみによる蛍光として規定される。 In this context, 'intrinsic fluorescence' is defined as fluorescence due to the fluorophore alone, without interference from absorbers and scatterers that may be present in the associated tissue sample.
様々な実施例及び詳細な説明から明らかになるように、前記第１及び第２の発光素子及び前記第１及び第２の集光器のいずれかを具体化する光学素子は、前記第１及び第２の発光素子及び前記第１及び第２の集光器の他の１つ又は２つを具体化するように機能を二重又は三重にすることができるので、前記第１及び第２の発光素子及び前記第１及び第２の集光器は、２つ、３つ又は４つの異なる光学素子を表しうる。例えば、特定の実施例において、ライトガイドの遠位端は、第１の発光素子、第２の発光素子及び第２の集光器の両方として機能することができ、他のライトガイドは、第１の集光器として機能することができる。この特定の実施例において、２つのライトガイドのみが、前記第１及び第２の発光素子及び前記第１及び第２の集光器を表すのに必要とされる。 As will be apparent from the various embodiments and detailed description, the first and second light emitting elements and the optical elements that embody any of the first and second concentrators are the first and second light emitting elements. The function can be doubled or tripled to embody the second light emitting element and the other one or two of the first and second concentrators, so that the first and second The light emitting element and the first and second light collectors may represent two, three or four different optical elements. For example, in certain embodiments, the distal end of the light guide can function as both a first light emitting element, a second light emitting element, and a second concentrator; It can function as a single concentrator. In this particular embodiment, only two light guides are required to represent the first and second light emitting elements and the first and second concentrators.
本発明は、腫瘍学、又は組織タイプの決定が関連する他のヘルスケア応用の分野において使用されることができる。これは、光学的生検又は光学的組織区別が使用されうる他の医療分野に応用されることもできる。 The present invention can be used in areas of oncology or other healthcare applications where tissue type determination is relevant. This can also be applied to other medical fields where optical biopsy or optical tissue differentiation can be used.
前記装置は、リアルタイム術中針位置特定及び／又はアブレーション効力及び無病生存率を向上させるためのアブレーションモニタリングに対して応用可能でありうる。前記固有蛍光スペクトルに基づいて決定されうる様々な発色団の濃度は、正常組織から異常組織を区別するような、特定のタイプの組織を区別するために示しうることに注意する。本発明の実施例が、発色団の濃度又は存在の正確な決定が重要である分野における応用を含む。このように、肉製品内の組織のタイプを決定するような、例えば食物の品質パラメータの決定が関連する分野において使用されうる。これは、例えば特定のタイプの組織の生検を取る又は特定のタイプの組織内に物質を注射するために、針又はプローブの先端における組織のタイプを決定することが重要である場合に使用されることもできる。 The device may be applicable for real-time intraoperative needle positioning and / or ablation monitoring to improve ablation efficacy and disease free survival. Note that the concentration of the various chromophores that can be determined based on the intrinsic fluorescence spectrum can be shown to distinguish a particular type of tissue, such as distinguishing abnormal tissue from normal tissue. Examples of the present invention include applications in fields where accurate determination of chromophore concentration or presence is important. In this way, for example, the determination of food quality parameters, such as determining the type of tissue in a meat product, can be used in the relevant fields. This is used when it is important to determine the type of tissue at the tip of a needle or probe, for example to take a biopsy of a specific type of tissue or inject a substance into a specific type of tissue. You can also.
本発明の一実施例によると、前記装置は、
‐前記第１セットの測定されたデータ及び前記第２セットの測定されたデータに基づく第３セットのデータの決定を可能にする補正係数の所定の表を有するデータベース、
を有し、前記プロセッサが、前記データベースにアクセスするように構成され、前記関連した組織の固有蛍光スペクトルを表す前記第３セットのデータの決定が、更に、前記補正係数の所定の表に基づく。
According to one embodiment of the invention, the device is
A database having a predetermined table of correction factors enabling determination of a third set of data based on the first set of measured data and the second set of measured data;
And the processor is configured to access the database, and the determination of the third set of data representing the intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue is further based on a predetermined table of the correction factors.
この実施例の利点は、前記第３セットのデータを生じるデータの後の分析がより複雑でありうるように見えうるが、本発明の発明者が、補正係数の所定の表を確立したことが、前記第１及び第２セットのデータが異なる距離ｄ１及びｄ２で離間された発光素子及び集光器を使用して決定されるにもかかわらず、改良された、速い、正確な、信頼できる分析を可能にするという基本的洞察を得たことでありうる。このように、前記補正係数の所定の表は、改良された、速い、正確な、信頼できる分析を可能にしうる。 The advantage of this embodiment is that the subsequent analysis of the data that yields the third set of data may appear to be more complex, but the inventor of the present invention has established a predetermined table of correction factors. Improved, fast, accurate and reliable analysis, even though the first and second sets of data are determined using light emitting elements and concentrators separated by different distances d1 and d2. May have gained basic insight to make Thus, the predetermined table of correction factors may allow for an improved, fast, accurate and reliable analysis.
前記補正係数の所定の表は、例えばモンテカルロ法を使用することにより、計算により事前に与えられるか、又は例えばファントムを使用することにより、測定されることができる。 The predetermined table of correction factors can be given in advance by calculation, for example by using the Monte Carlo method, or can be measured by using, for example, a phantom.
本発明の一実施例によると、前記第１の発光素子、前記第１の集光器、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器の各々がライトガイドの遠位端でありうる装置が提供される。 According to an embodiment of the present invention, each of the first light emitting element, the first light collector, the second light emitting element, and the second light collector may be a distal end of a light guide. An apparatus is provided.
ライトガイドは、当技術分野において一般的であると理解されるべきであり、光がガイドされることができる光学素子を示す。ライトガイドを使用する利点は、光の生成又は検出が前記第１の発光素子、前記第１の集光器、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器において生じる必要がなく、したがって前記光源及び前記検出器を有する分光器が、前記ライトガイドの遠位端から離れて配置されることができることでありうる。 A light guide is to be understood as common in the art and refers to an optical element through which light can be guided. The advantage of using a light guide is that light generation or detection need not occur in the first light emitting element, the first light collector, the second light emitting element and the second light collector, and thus It may be that a spectrometer having the light source and the detector can be arranged away from the distal end of the light guide.
本発明の他の実施例によると、前記第１の発光素子、前記第１の集光器、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が介入装置内に含まれる装置が提供される。 According to another embodiment of the present invention, there is provided an apparatus wherein the first light emitting element, the first concentrator, the second light emitting element and the second concentrator are included in an interventional device. The
'介入装置'は、組織及び／又は体腔に入るのに適した細長いボディであると理解される。介入装置は、内視鏡、カテーテル、針、カニューレ、生検針及びドレーン管のいずれか１つを含みうる。前記第１の発光素子、前記第１の集光器、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器を介入装置内に一体化することにより、前記関連した組織サンプルの光学的特性の検査は、前記介入装置のみが前記関連した組織サンプルに隣接して配置される必要があるような形で容易化される。 An “intervention device” is understood to be an elongated body suitable for entering a tissue and / or body cavity. The interventional device can include any one of an endoscope, a catheter, a needle, a cannula, a biopsy needle, and a drain tube. By integrating the first light emitting element, the first light collector, the second light emitting element, and the second light collector into an interventional device, the optical properties of the associated tissue sample can be reduced. Testing is facilitated in such a way that only the interventional device needs to be placed adjacent to the associated tissue sample.
本発明の他の実施例によると、前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離が１ｍｍより大きい、１．２５ｍｍより大きい、１．５ｍｍより大きい、１．７５ｍｍより大きい、２ｍｍより大きい、２．２５ｍｍより大きい、２．５ｍｍより大きい、３ｍｍより大きい、５ｍｍより大きい、装置が提供される。前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離は、中心間距離、すなわち前記第１の発光素子の遠位端の中心のような前記発光素子の中心から、第１の集光ライトガイドの遠位端の中心のような前記第１の集光器の中心までの距離として規定されうると理解される。 According to another embodiment of the present invention, the first distance between the first light emitting element and the first light collector is greater than 1 mm, greater than 1.25 mm, greater than 1.5 mm, An apparatus greater than .75 mm, greater than 2 mm, greater than 2.25 mm, greater than 2.5 mm, greater than 3 mm, greater than 5 mm is provided. The first distance between the first light emitting element and the first light collector is a center-to-center distance, i.e. from the center of the light emitting element, such as the center of the distal end of the first light emitting element. It is understood that it can be defined as the distance to the center of the first collector, such as the center of the distal end of the first collector light guide.
本発明の他の実施例によると、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離が１ｍｍより小さい、０．９ｍｍより小さい、０．７５ｍｍより小さい、０．６ｍｍより小さい、０．５ｍｍより小さい、０．２５ｍｍより小さい、０．１０ｍｍより小さい、実質的に０ｍｍに等しい、０ｍｍに等しい、装置が提供される。前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離は、中心間距離、すなわち、第２の発光ライトガイドの遠位端の中心のような前記第２の発光素子の中心から、第２の集光ライトガイドの遠位端の中心のような前記第２の集光器の中心までの距離として規定されることができる。０ｍｍに等しい距離を持つ場合は、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が同一の空間を占めることに対応し、これは、例えば、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が、前記光源及び前記検出器を有する分光器の両方に光学的に接続されたライトガイドの同一の遠位端である場合であることができ、本発明の他の実施例によると、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器がライトガイドの同一の遠位端であるような、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が同一の空間を占める装置が提供される。この実施例の起こりうる利点は、蛍光光の強度を、したがって蛍光スペクトルの信号対雑音比を最大化することである。起こりうる他の利点は、より少数の素子が必要とされ、例えば、第２の発光素子、第２の集光器及び第１の発光素子の両方として機能する１つのライトガイドが、第１の集光器として機能する他のライトガイドと一緒に、可能な実施例において十分であることでありうる。この場合、２つのライトガイドのみが必要とされる。 According to another embodiment of the present invention, the second distance between the second light emitting element and the second concentrator is less than 1 mm, less than 0.9 mm, less than 0.75 mm, 0 An apparatus is provided that is less than 0.6 mm, less than 0.5 mm, less than 0.25 mm, less than 0.10 mm, substantially equal to 0 mm, equal to 0 mm. The second distance between the second light emitting element and the second light collector is a center-to-center distance, i.e. the second light emission such as the center of the distal end of the second light emitting light guide. It can be defined as the distance from the center of the element to the center of the second collector, such as the center of the distal end of the second collector light guide. When the distance is equal to 0 mm, this corresponds to the second light emitting element and the second light collector occupying the same space, which is, for example, the second light emitting element and the second light emitting element. It can be the case where the concentrator is the same distal end of a light guide optically connected to both the light source and the spectroscope with the detector, according to another embodiment of the invention The second light emitting element and the second light collector occupy the same space, such that the second light emitting element and the second light collector are the same distal end of the light guide Is provided. A possible advantage of this embodiment is to maximize the intensity of the fluorescent light and thus the signal-to-noise ratio of the fluorescent spectrum. Another advantage that may occur is that fewer elements are required, for example, a single light guide that functions as both the second light emitting element, the second concentrator, and the first light emitting element, Together with other light guides that function as concentrators, it may be sufficient in possible embodiments. In this case, only two light guides are required.
本発明の他の実施例によると、前記第１の発光素子がライトガイドの前記第２の発光素子と同じ遠位端であるような、前記第１の発光素子が前記第２の発光素子と同一の空間を占める装置が提供される。 According to another embodiment of the present invention, the first light emitting element is the same as the second light emitting element of the light guide, and the first light emitting element is the second light emitting element. Devices that occupy the same space are provided.
本発明の他の実施例によると、それぞれ、前記第１の発光素子及び前記第１の集光器と前記第２の発光素子及び前記第２の集光器との間の最小距離ｄ１２が前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離ｄ１より小さい装置が提供される。この実施例の起こりうる利点は、実質的に同じ体積の前記関連した組織サンプルが分析され、したがって（ｄ１のオーダの長さスケールに対して）不均一なサンプルでさえ正確に分析されることができることでありうる。 According to another embodiment of the present invention, a minimum distance d12 between the first light-emitting element and the first light collector, and the second light-emitting element and the second light collector, respectively, is An apparatus is provided that is less than a first distance d1 between a first light emitting element and the first collector. A possible advantage of this embodiment is that substantially the same volume of the relevant tissue sample is analyzed, and therefore even a non-uniform sample (relative to the length scale on the order of d1) can be analyzed accurately. It can be possible.
本発明の他の実施例によると、前記第１の集光器が前記第２の集光器と同じ集光器であるような、前記第１の集光器が前記第２の集光器と同じライトガイドであるような、前記第１の集光器が前記第２の集光器と同一の空間を占める装置が提供される。この構成の起こりうる利点は、単一の集光器が前記第１の集光器及び前記第２の集光器の両方として機能しうることであり、このようにして、集光器の数が２つから１つに減少される。更に、第１及び第２の集光器の両方として同じ集光器を使用することは、追加の光学素子を必要とせずに、蛍光スペクトル及びＤＲＳスペクトルのような、前記第１及び第２セットのデータを得る検出器を有する同じ光学的分光器を使用することを可能にしうる。 According to another embodiment of the invention, the first concentrator is the second concentrator, such that the first concentrator is the same concentrator as the second concentrator. A device is provided in which the first concentrator occupies the same space as the second concentrator, such as the same light guide. A possible advantage of this configuration is that a single concentrator can function as both the first concentrator and the second concentrator, and thus the number of concentrators. Is reduced from two to one. In addition, using the same concentrator as both the first and second concentrators allows the first and second sets, such as fluorescence spectra and DRS spectra, without the need for additional optical elements. It may be possible to use the same optical spectrometer with a detector that obtains the data.
本発明の他の実施例によると、前記プロセッサが前記第１セットのデータから散乱及び／又は吸収係数の波長依存セットを決定するように構成される装置が提供される。 According to another embodiment of the invention, an apparatus is provided in which the processor is configured to determine a wavelength dependent set of scattering and / or absorption coefficients from the first set of data.
他の実施例によると、前記プロセッサは、前記第１セットのデータから散乱及び／又は吸収係数のセットを決定するように構成され、前記散乱及び／又は吸収係数のセット内の前記散乱及び／又は吸収係数の各々は、特定の波長に対応する。 According to another embodiment, the processor is configured to determine a set of scatter and / or absorption coefficients from the first set of data, the scatter and / or within the set of scatter and / or absorption coefficients. Each of the absorption coefficients corresponds to a specific wavelength.
前記散乱及び吸収は、前記関連した組織サンプルに関する情報を表すので、これら自体に関連しうる。更に、これらは、歪パラメータを決定するのに使用されうる。この文脈において、'歪パラメータ'は、散乱及び吸収からの寄与に依存し、散乱及び吸収を表すと理解される。この歪パラメータは、蛍光放射波長における散乱及び吸収に依存するが、加えて、蛍光励起波長における散乱及び吸収にも依存しうる。前記'歪パラメータ'は、単一の数であるとは限定されないが、前記'歪パラメータ'が、複数の波長にわたって、生体分子のような複数の成分に対する散乱及び吸収からの歪寄与を記述することを可能にするように、数、ベクトル、行列、表又は数学的関数として記述されてもよいと容易に理解される。前記歪パラメータを知ることの起こりうる利点は、例えば、前記第１セットの測定されたデータから決定された前記歪パラメータが前記第２セットの測定されたデータからの散乱及び吸収の効果の除去を可能にするように、前記歪パラメータを考慮に入れることを可能にすることでありうる。例えば、サンプル内の、発色団のような１つ又は複数の異なる光学活性成分の蛍光スペクトル内の散乱、吸収及び蛍光からの寄与を分離するアルゴリズムは、前記アルゴリズムが前記歪パラメータを決定し、これを考慮に入れない限り、（散乱及び吸収のような）歪が前記サンプル内に存在する場合に、前記寄与を正しく分離し、前記成分を正しく数量化することができない。前記歪パラメータは、固有蛍光が散乱及び／又は吸収の効果と絡み合っている場合に蛍光分光スペクトルにおける固有蛍光の決定を可能にするパラメータでありうる。特定の実施例において、前記歪パラメータは、前記関連した組織サンプルの散乱、吸収、プローブ固有関数、アルゴリズム及び／又は定数及び異方性パラメータのいずれか１つに基づく。 The scatter and absorption can be related to themselves as they represent information about the associated tissue sample. In addition, they can be used to determine distortion parameters. In this context, the 'strain parameter' is understood to depend on the contribution from scattering and absorption and to represent scattering and absorption. This distortion parameter depends on the scattering and absorption at the fluorescence emission wavelength, but can also depend on the scattering and absorption at the fluorescence excitation wavelength. The 'strain parameter' is not limited to a single number, but the 'strain parameter' describes the strain contribution from scattering and absorption for multiple components such as biomolecules over multiple wavelengths. It will be readily understood that it may be described as a number, vector, matrix, table or mathematical function to allow that. A possible advantage of knowing the distortion parameter is, for example, that the distortion parameter determined from the first set of measured data eliminates the effects of scattering and absorption from the second set of measured data. It may be possible to take into account the distortion parameters as possible. For example, an algorithm that separates the contribution from scattering, absorption, and fluorescence in the fluorescence spectrum of one or more different optically active components, such as chromophores, in a sample, the algorithm determines the distortion parameters, and If distortion is present in the sample (such as scattering and absorption), the contribution cannot be correctly separated and the components cannot be quantified correctly. The strain parameter may be a parameter that allows determination of intrinsic fluorescence in a fluorescence spectrum when the intrinsic fluorescence is intertwined with scattering and / or absorption effects. In certain embodiments, the strain parameter is based on any one of the associated tissue sample scatter, absorption, probe eigenfunction, algorithm and / or constant and anisotropy parameters.
本発明の他の実施例によると、前記データベースが、
‐所定の蛍光スペクトルを表す所定の第４セットのデータ、
を更に有し、前記プロセッサが、
‐前記第３セットのデータ及び前記第４セットのデータに基づいて前記関連した組織サンプル内の生体分子の濃度を示す第１のパラメータを決定する、
ように構成される、装置が提供される。
According to another embodiment of the invention, the database is
-A predetermined fourth set of data representing a predetermined fluorescence spectrum;
The processor further comprises:
-Determining a first parameter indicative of the concentration of a biomolecule in the associated tissue sample based on the third set of data and the fourth set of data;
An apparatus is provided that is configured as follows.
本発明の他の実施例によると、前記データベースが光学スペクトルを表す所定のデータを有する装置が提供される。前記データベースに記憶された光学スペクトルを表す所定のデータを持つことは、前記第１セットの測定されたデータから及び／又は前記第２セットの測定されたデータからのような、前記測定されたデータから、それぞれ、前記関連した組織サンプル内の生体分子の濃度を示す第１のパラメータ及び／又は第２のパラメータを決定するのに有益でありうる。前記所定のデータは、組織タイプのスペクトルを表しうる、又は前記所定のデータは、前記関連した組織サンプル内で期待される発色団の光学スペクトルを表しうる、又は所定のデータは、所定の波長の光を用いる励起後のフルオロフォアの放射スペクトルを表しえ、これらは、例えば、数学モデルにおける入力パラメータとして有用でありうる。所定の光学スペクトルは、例えば数学モデルにより、理論的に計算されたスペクトル、又は前記関連した組織サンプル内で期待される成分を混合することにより作成されたサンプルのようなファントムにおいて測定されたスペクトルを含みうる。多変量分析は、当技術分野において一般的に既知であり、主成分分析（ＰＣＡ）及び最小二乗判別分析を含むと理解される。 According to another embodiment of the invention, an apparatus is provided wherein the database has predetermined data representing an optical spectrum. Having the predetermined data representative of the optical spectrum stored in the database may include the measured data, such as from the first set of measured data and / or from the second set of measured data. Each of which can be useful in determining a first parameter and / or a second parameter indicative of a concentration of a biomolecule in the associated tissue sample. The predetermined data may represent a tissue type spectrum, or the predetermined data may represent an optical spectrum of a chromophore expected in the associated tissue sample, or the predetermined data may be of a predetermined wavelength. It can represent the emission spectrum of a fluorophore after excitation with light, which can be useful, for example, as an input parameter in a mathematical model. The predetermined optical spectrum is a spectrum measured in a phantom, such as a theoretically calculated spectrum, for example, by a mathematical model, or a sample created by mixing the expected components in the associated tissue sample. May be included. Multivariate analysis is generally known in the art and is understood to include principal component analysis (PCA) and least square discriminant analysis.
本発明の他の実施例によると、前記装置が、治療用の光を提供する光源及び／又は超音波ユニットのいずれか１つを有する、装置が提供される。治療用光源を設けることの起こりうる利点は、光を使用する治療を可能にすることである。超音波ユニットを設けることの利点は、無線周波数アブレーションのようなアブレーション又は撮像を可能にすることでありうる。 According to another embodiment of the invention, there is provided an apparatus, wherein the apparatus comprises any one of a light source and / or an ultrasound unit that provides therapeutic light. A possible advantage of providing a therapeutic light source is to allow treatment using light. An advantage of providing an ultrasound unit may be to allow ablation or imaging such as radio frequency ablation.
本発明は、関連した組織サンプルの光学的分析に対する方法に関し、前記方法は、
‐前記関連した組織サンプルの反射スペクトル、透過スペクトル及び吸収スペクトルを有するグループから選択されたスペクトルを表す第１セットのデータを測定するステップと、
‐前記関連した組織サンプルの蛍光スペクトルを表す第２セットのデータを測定するステップと、
‐前記第１及び第２セットのデータに基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するステップと、
を有し、前記第１セットのデータを測定するステップが、
第１の発光素子から光子を放射するステップ、及び
第１の集光器において光子を収集するステップ、
を有し、前記第２セットのデータを測定するステップが、
第２の発光素子から光子を放射するステップ、及び
第２の集光器において光子を収集するステップ、
を有し、前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離が、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離より実質的に大きい。
The present invention relates to a method for optical analysis of related tissue samples, said method comprising:
Measuring a first set of data representing a spectrum selected from a group having a reflection spectrum, a transmission spectrum and an absorption spectrum of the associated tissue sample;
Measuring a second set of data representative of the fluorescence spectrum of the associated tissue sample;
-Determining a third set of data representing an intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the first and second sets of data;
And measuring the first set of data comprises:
Emitting photons from a first light emitting element, and collecting photons in a first collector;
And measuring the second set of data comprises:
Emitting photons from the second light emitting element, and collecting the photons in a second concentrator;
And a first distance between the first light emitting element and the first light collector is a second distance between the second light emitting element and the second light collector. Is substantially larger.
本発明のこの態様は、特に、しかし排他的にではなく、本発明による方法が本発明の第１の態様による装置を使用して実施されることができる点で有利である。 This aspect of the invention is particularly advantageous, but not exclusively, in that the method according to the invention can be carried out using the apparatus according to the first aspect of the invention.
前記方法は、リストされた順序で実行されてもよいが、ステップがリストされた又は実行された順序は、重要ではない。 The method may be performed in the order listed, but the order in which the steps are listed or performed is not important.
前記方法は、患者の身体との相互作用又は医師の関与を要求しない。一般に、本発明は、診断を提供する又は患者を治療することに関せず、本発明は、診断に至る又は患者を治療する際に医師を援助する技術的解決法を提供することができる。 The method does not require interaction with the patient's body or physician involvement. In general, regardless of whether the present invention provides a diagnosis or treats a patient, the present invention can provide a technical solution that will lead to a diagnosis or assist a physician in treating a patient.
特定の実施例において、前記方法は、補正係数の所定の表を持つデータベースにアクセスするステップと、前記第１及び第２セットのデータ並びに前記補正係数の所定の表に基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するステップとを更に含みうる。 In certain embodiments, the method includes accessing a database having a predetermined table of correction factors, and the associated tissue samples based on the first and second sets of data and the predetermined table of correction factors. Determining a third set of data representing the intrinsic fluorescence spectra of
本発明の他の実施例によると、前記第１セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第１の体積が、前記第２セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第２の体積に実質的に重複する、方法が提供される。この発明の起こりうる利点は、前記関連した組織サンプルの実質的に同じ体積が分析され、（ｄ１のオーダの長さスケールに対して）不均一なサンプルでさえ正しく分析されうることでありうる。 According to another embodiment of the present invention, the first volume of the associated tissue sample probed during the measurement of the first set of data is the probe related during the measurement of the second set of data. A method is provided that substantially overlaps the second volume of the tissue sample. A possible advantage of the present invention may be that substantially the same volume of the associated tissue sample is analyzed, and even a heterogeneous sample (relative to the length scale on the order of d1) can be analyzed correctly.
本発明の他の実施例によると、前記第２の体積が実質的に前記第１の体積のサブセットである、方法が提供される。代替的な実施例において、前記第２の体積の少なくとも５０％、少なくとも８０％が、前記第１の体積のサブセットである。 According to another embodiment of the present invention, a method is provided wherein the second volume is substantially a subset of the first volume. In an alternative embodiment, at least 50%, at least 80% of the second volume is a subset of the first volume.
本発明の他の実施例によると、
前記関連した組織サンプル内の生体分子の濃度を示す第１のパラメータを決定するステップ、
を有する方法が提供され、前記第１のパラメータの決定は、
‐前記第３セットのデータを数学的モデルにフィッティングする、
‐ＰＣＡ又は部分最小二乗判別分析のような多変量統計分析を実行する、及び
‐所定の蛍光スペクトルを表す所定の第４セットのデータを有するルックアップテーブルにアクセスする、
のいずれか１つを含む。
According to another embodiment of the invention,
Determining a first parameter indicative of a concentration of a biomolecule in the associated tissue sample;
And determining the first parameter comprises:
-Fitting the third set of data to a mathematical model;
Performing a multivariate statistical analysis such as PCA or partial least square discriminant analysis, and accessing a lookup table having a predetermined fourth set of data representing a predetermined fluorescence spectrum,
Any one of the above.
関連した組織サンプルの光学的分析に対するこの方法によると、前記第１のパラメータの決定は、前記第３のデータを数学的モデルにフィッティングすることを含みうる。数学的モデルは、この文脈において、前記光学スペクトルに対して影響を持つ入力パラメータの所定のセット、例えば存在する発色団の量に対して、出力として光学スペクトルを表すデータを生じうる理論的表現であると理解される。フィッティングは、測定された光学スペクトルと理論的に与えられた光学スペクトルとの間の差を最小化するように前記入力パラメータを調整するプロセスであると理解される。この方法の利点は、前記第１のパラメータを量的に推定するのに使用されうる。 According to this method for optical analysis of a related tissue sample, the determination of the first parameter may include fitting the third data to a mathematical model. A mathematical model is, in this context, a theoretical expression that can yield data representing the optical spectrum as output for a given set of input parameters that have an effect on the optical spectrum, for example, the amount of chromophore present. It is understood that there is. Fitting is understood to be the process of adjusting the input parameters so as to minimize the difference between the measured optical spectrum and the theoretically given optical spectrum. The advantages of this method can be used to quantitatively estimate the first parameter.
本発明の第３の態様によると、本発明は、関連付けられたデータ記憶手段を持つ少なくとも１つのコンピュータを有するコンピュータシステムが、
‐前記第１セットのデータに対応する情報を受け取り、
‐前記第２セットのデータに対応する情報を受け取り、
‐第３の光学パラメータから得られる情報を受け取り、
‐補正係数の所定の表を持つデータベースにアクセスし、
‐前記第１及び第２セットのデータ並びに前記補正係数の所定の表に基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定する、
ようにプロセッサを動作することを可能にするように構成されたコンピュータプログラムに関する。
According to a third aspect of the present invention, there is provided a computer system comprising at least one computer with associated data storage means.
-Receiving information corresponding to the first set of data;
-Receiving information corresponding to the second set of data;
-Receiving information obtained from the third optical parameter,
-Access a database with a predetermined table of correction factors,
-Determining a third set of data representing the intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the first and second sets of data and a predetermined table of the correction factors;
Relates to a computer program configured to allow a processor to operate.
本発明の第１、第２及び第３の態様は、各々、他の態様のいずれかと結合されうる。本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載される実施例を参照して説明され、明らかになる。 Each of the first, second and third aspects of the present invention can be combined with any of the other aspects. These and other aspects of the invention are apparent from and will be elucidated with reference to the embodiments described hereinafter.
本発明による関連した組織サンプルの光学的分析に対する方法及びコンピュータプログラムは、添付の図面を参照してより詳細に記載される。図面は、本発明を実施する一つの方法を示し、添付の請求項セットの範囲内に入る他の可能な実施例に限定すると解釈されるべきではない。 The method and computer program for optical analysis of related tissue samples according to the present invention will be described in more detail with reference to the accompanying drawings. The drawings illustrate one method of practicing the invention and should not be construed as limited to other possible embodiments that fall within the scope of the appended claim set.
以下に、本願明細書を通して、"ライトガイド"は、"ファイバ"又は"光ファイバ"と交換可能に使用される。更に、"ソースライトガイド"は、"発光素子"と交換可能に使用され、"検出器ライトガイド"は、"集光器"と交換可能に使用され、"反射分光"は、"拡散反射分光"（ＤＲＳ）と交換可能に使用される。 Hereinafter, throughout this specification, "light guide" is used interchangeably with "fiber" or "optical fiber". Furthermore, “source light guide” is used interchangeably with “light emitting element”, “detector light guide” is used interchangeably with “concentrator”, and “reflection spectroscopy” is “diffuse reflectance spectroscopy”. Used interchangeably with "(DRS)".
図１は、第１の光源１０４、第２の光源１０６、第１の検出器１０８を有する第１の分光計１１０及び第２の検出器１０９を有する第２の分光計１１１を有する光学コンソール１０２を有する本発明の一実施例による装置１００を示すことにより本発明の一実施例の概略図を示す。図は、介入装置１１２を示し、介入装置１１２は、４つのライトガイドを持ち、前記４つのライトガイドの端部は、それぞれ第１の発光素子、第１の集光器、第２の発光素子及び前記第２の集光器に対応する。各ライトガイドは、光源１０４、１０６から前記介入装置の遠位端まで光をガイドし、前記介入装置の遠位端において前記光を放射することができる及び／又は前記介入装置の遠位端から光検出器１０８、１０９を有する分光計１１０、１１１まで光をガイドすることができる光学的導波路のような光学素子であると理解される。前記ライトガイドは、光が関連した組織サンプル１１６に入ることを可能にし、前記ライトガイドは、収集され、光検出器１０８、１０９を有する分光計１１０、１１１に導かれるように光が前記関連した組織サンプルから離れることを可能にする。前記装置は、このように、関連した組織サンプル１１６の光学スペクトルを表す測定されたデータの獲得を可能にする。光検出器１０８、１０９を有する分光計１１０、１１１は、前記測定されたデータを取得するようにプロセッサ１１３により制御されうる。前記プロセッサは、更に、データベース１１４にアクセスしなくてはならず、前記装置は、データベース１１４にアクセスするように構成され、データベース１１４は、前記第１セットの測定されたデータ及び前記第２セットの測定されたデータに基づく第３セットのデータの決定を可能にする補正係数の所定の表を有する。プロセッサ１１３は、前記第１セットのデータを受け取り、前記第２セットのデータを受け取り、補正係数の所定の表を持つデータベース１１４にアクセスし、前記第１及び第２セットのデータ並びに前記補正係数の所定の表に基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するように構成され、第１の光源の遠位端と検出器ライトガイドの遠位端との間の第１の距離ｄ１（図２参照）は、第２の光源の遠位端と検出器ライトガイドの遠位端との間の第２の距離ｄ２（図２参照）より実質的に大きい。
FIG. 1 shows an
この実施例において、第１の光源１０４は、拡散反射分光（ＤＲＳ）のような反射分光に適したランプであり、第２の光源１０６は、蛍光分光に適したＬＡＳＥＲである。代替的な実施例において、放射される周波数の範囲を制限するように機能し、これにより帯域幅を狭め、これにより蛍光分光を行うのに適切な帯域幅を得る切り替え可能フィルタと組み合わせて使用されることができる単一のランプのような単一の光源しか存在しなくてもよい。
In this embodiment, the first
図２は、介入装置１１２の一実施例の透視図を示し、前記介入装置は、第１のガイド２１８、第２のガイド２２０、第３のガイド２２２及び第４のガイド２２４を有する。図は、前記第１のガイドの遠位端において、第１の発光素子２１９である出口位置、及び前記第２のガイドの遠位端において、第１の集光器２２１である入口位置を示す。同様に、前記第３のガイドの遠位端において、第２の発光素子２２３である出口位置、及び前記第４のガイドの遠位端において、第２の集光器２２５である入口位置が示される。図面は、正しい縮尺ではない。以下、'出口位置'は、'発光素子'と交換可能に使用され、'入口位置'は、'集光器'と交換可能に使用される。前記第１、第２、第３及び第４のガイドは、光ファイバのような、光学的導波路のようなライトガイドであると理解される。更に、第１のガイド２１８上の第１の発光素子２１９に対応する出口位置と、第２のガイド２２０上の第１の集光器２２１に対応する入口位置との間の第１の距離ｄ１が示される。更に、第３のガイド２２２上の第２の発光素子２２３に対応する出口位置と、第４のガイド２２４上の第２の集光器２２５に対応する入口位置との間の第２の距離ｄ２が示される。前記介入装置は、反射分光に対してｄ１を最適化するように構成されうることに注意されたい。他の特定の実施例において、前記介入装置は、蛍光分光に対してｄ２を最適化するように構成されうる。前記第１の光源の遠位端と検出器ライトガイドの遠位端との間の第１の距離ｄ１は、前記第２の光源の遠位端と検出器ライトガイドの遠位端との間の第２の距離ｄ２より実質的に大きい。
FIG. 2 shows a perspective view of one embodiment of the
特定の実施例において、図１に描かれた光学コンソール１０２のような光学コンソールに接続されることができる光ファイバ２１８、２２０、２２２、２２４を持つ針である介入装置１１２のような光学プローブが提供される。前記光学コンソールは、光が前記ファイバの１つを介して前記光学プローブの遠位端まで供給されることを可能にする第１の光源１０４を含む。散乱光は、他のファイバにより収集され、第１の光検出器１０８を有する第１の分光計１１０に向けてガイドされる。前記光学コンソールは、例えば、組織サンプルにおいて自己蛍光を誘起するために４５０ｎｍより小さい波長を持つＬＡＳＥＲ源である第２の光源１０６を含むこともできる。前記第１及び／又は第２セットの測定されたデータのような、得られたデータは、専用アルゴリズムを使用してプロセッサ１１３により処理される。例えば、光は、第１及び／又は第２の発光素子に対応する線源として機能する少なくとも１つのファイバを通って遠位端の外に結合され、波長は、例えば５００ないし１６００ｎｍでスイープされるか又は広帯域光源が使用される。対応する波長依存反射は、少なくとも０．５、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも５ｍｍの第１の距離ｄ１のように前記光源から空間的に分離されることができる前記第１及び／又は第２の集光器のような少なくとも１つの他のファイバにより測定される。集光器である遠位端を持つファイバに対応する"検出"ファイバにおいて測定された反射光の量は、探査される構造（すなわち、関連した組織サンプル）の吸収及び散乱性質により決定される。この信号から、発色団の濃度を推定することが可能でありうる。前記自動蛍光は、第２の光源ライトガイド、すなわち、前記第２の発光素子である遠位端を持つライトガイドの遠位端から２ｍｍより小さい、１ｍｍより小さい、０．６ｍｍより小さい、０．５ｍｍより小さい、０．２５ｍｍより小さい第２の距離ｄ２内であるような、前記第２の発光素子である遠位端を持つファイバに対応する励起ファイバと近接した集光器である遠位端を持つファイバに対応するファイバを通して測定される。前記測定された自動蛍光は、推定された固有蛍光が得られるように散乱及び吸収に対して補正される。
In certain embodiments, an optical probe, such as an
特定の実施例において、前記装置は、埋め込まれたシャッタを持つハロゲン広帯域光源の形式の第１の光源１０４と、４つのガイドを持つ介入装置１１２と、実質的に４００ｎｍないし１７００ｎｍのような可視及び赤外領域の波長スペクトルのような波長の範囲にわたって光を分解することができる第１の光検出器１０８を有する第１の分光計１１０とを有する。前記装置は、（３７４ｎｍの波長を持つ光を放射するＬＡＳＥＲが使用される場合に）４０５ｎｍより小さい波長の光をブロックするフィルタのような、（第２の光源１０６に対応する）前記ＬＡＳＥＲ源から放射された光の波長に対応する波長のような特定の波長に対する光を拒絶するフィルタを有することができ、前記フィルタは、第１及び第２の光検出器１０８、１０９を有する第１及び第２の分光計１１０、１１１の前に取り付けられることができる。介入装置１１２は、前記光源に接続された第１のガイドを持ち、前記第２のガイドは、第１の光検出器１０８に接続される。第１の（放射）ガイド２１８上の第１の発光素子２１９に対応する出口位置のような前記第１の光源ライトガイドのような前記第１の発光素子の遠位端と、第２の（集光）ガイド２２０上の第１の集光器２２１に対応する出口位置のような第１の検出器ライトガイドのような前記第１の集光器の遠位端との間の中心間距離分離ｄ１は、ミリメートル範囲であることができ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、１．８ｍｍ、２．４８ｍｍでありうる。全てのライトガイドは、２００ミクロンのコア径のようなミクロン範囲のコア径の低ＯＨファイバであることができる。時々ＶＩＳ−ＮＩＲファイバとも称される低ＯＨを含む光ファイバは、典型的には、前記光学スペクトルの可視（ＶＩＳ）及び近赤外（ＮＩＲ）部分に適している。
In a particular embodiment, the device comprises a first
代替的な実施例において、それぞれ４００ｎｍないし１１００ｎｍ及び８００ｎｍないし１７００ｎｍのような、実質的に可視及び近赤外領域の波長スペクトルのような異なる長さ領域において光を分解することができる１つ又は複数の光検出器を持つ２つの分光計のような、１つ又は複数の光検出器を有する複数の分光計が使用される。 In alternative embodiments, one or more capable of resolving light in different length regions, such as wavelength spectra in the substantially visible and near infrared regions, such as 400 nm to 1100 nm and 800 nm to 1700 nm, respectively. Multiple spectrometers with one or more photodetectors are used, such as two spectrometers with two photodetectors.
好ましくは、前記光学コンソールは、蛍光励起波長が変更されることを可能にする。これは、切り替えられる又は多重化される（例えば周波数変調される）又は調整可能光源を持つ複数の光源で達成されることができる。異なる励起波長において異なる蛍光放射スペクトルを測定することは、例えばコラーゲン及びエラスチン（加えて異なるタイプのコラーゲン）のような異なる生体分子エンティティを区別することに潜在的に関連する情報を提供する。 Preferably, the optical console allows the fluorescence excitation wavelength to be changed. This can be achieved with multiple light sources with switched or multiplexed (eg frequency modulated) or adjustable light sources. Measuring different fluorescence emission spectra at different excitation wavelengths provides information potentially related to distinguishing different biomolecular entities such as collagen and elastin (plus different types of collagen).
二光子蛍光励起が使用されることもできる。これは、一光子励起と比較して深い侵入深さの利益を持ちうる。二光子蛍光測定を用いて探査される体積は、赤外における反射測定に対して探査される体積に対して、より類似していることができる。 Two-photon fluorescence excitation can also be used. This can have the advantage of deep penetration depth compared to one-photon excitation. The volume probed using two-photon fluorescence measurements can be more similar to the volume probed for reflection measurements in the infrared.
図３ないし４は、本発明の一実施例による介入装置の遠位端の概略図を示し、前記介入装置は、図７、９−１０に示されるスペクトルのような、前記関連した組織サンプルの反射スペクトル及び蛍光スペクトルにそれぞれ対応する前記第１及び第２セットのデータを測定するのに使用される針プローブである。 FIGS. 3-4 show schematic views of the distal end of an interventional device according to one embodiment of the present invention, wherein the interventional device is a sample of the associated tissue sample, such as the spectrum shown in FIGS. 7, 9-10. A needle probe used to measure the first and second sets of data corresponding to a reflection spectrum and a fluorescence spectrum, respectively.
図３は、カニューレベベル３３４と、探り針端面３３６を持つカニューレ内腔内の探り針と、ライトガイドを各々収容することができる前記探り針内の孔３３８、３４０、３４２、３４４を持つカニューレ３３２を示す。
FIG. 3 shows a
図４は、図３に示される切断面Ａによる断面図を示し、これは、カニューレ３３２及び探り針４４４、それぞれ孔３３８及び３４０内に配置されたライトガイド４４１及び４４３の端面４４０及び４４２を示す。端部４４６、４４８は、前記探り針の斜めのカットオフ角度のため、埋められていない。前記ライトガイドの実質的に直交するカットオフ角度は、内部反射を減少するように機能することができる。
4 shows a cross-sectional view through section A shown in FIG. 3, which shows
（孔３４２、３４４内に配置された）上の２つのファイバは、各々、蛍光及びＤＲＳ測定に対する検出器ライトガイドである（この特定のプローブは、ＤＲＳ及び蛍光に対して同じ検出器ライトガイドを使用する）。検出器を有する異なる分光計が、可視及びＩＲ波長範囲に対して使用されるので、２つのファイバが存在する。（孔３４０内に配置された）真ん中のファイバ４４３は、蛍光励起光に対する光源ファイバである。（孔３４２内に配置された）下のファイバ４４１は、ＤＲＳ光に対する光源ファイバである。この特定の実施例において、前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離は、このように、（孔３４２、３４４内に配置された）上の２つのファイバの遠位端点とライトガイド４４１の端面４４０との間の距離により与えられ、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離は、（孔３４２、３４４内に配置された）上の２つのファイバとライトガイド４４３の端面４４２との間の距離により与えられる。
The two fibers above (located in
アルゴリズム
以下、反射分光スペクトルから情報を抽出するアルゴリズムが説明される。本出願の発明者は、反射スペクトルから異なる組織発色団、例えば、ヘモグロビン、酸化ヘモグロビン、水、脂質、コラーゲン及びエラスチンの散乱係数及び吸収係数のような光学的組織特性を得るのに使用されることができるアルゴリズムを開発するのに参加していた。これらの特性は、正常組織と以上組織との間で異なりうる。
Algorithm An algorithm for extracting information from the reflection spectrum is described below. The inventor of the present application is used to obtain optical tissue properties such as scattering and absorption coefficients of different tissue chromophores such as hemoglobin, oxidized hemoglobin, water, lipid, collagen and elastin from the reflection spectrum. Participated in the development of algorithms that can. These characteristics can differ between normal and above tissues.
前記アルゴリズムは、以下のように説明されることができる。スペクトルフィッティングは、最近、著者として本願の発明者の何人かをフィーチャしている科学論文"Estimation of lipid and water concentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600 nm", Nachabe et al., Journal of Biomedical Optics 15(3), 1 (May/June 2010)に記載されている反射分光に対する分析的に得られた式を使用することにより実行され、この論文は、全体が参照により本明細書に含まれ、以下、[Nachabe2010a]と称される。これらの著者による他の科学論文は、"Estimation of biological chromophores using diffuse optical spectroscopy: benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include 1000 to 1600 nm", R. Nachabe et al., Optics Express 18, 1432-1442 (2010)により与えられ、この論文は、全体が参照により本明細書に含まれ、以下、と称される。 The algorithm can be described as follows. Spectral fitting has recently been published in the scientific paper "Estimation of lipid and water concentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600 nm", Nachabe et al., Journal of Performed by using analytically derived equations for reflectance spectroscopy as described in Biomedical Optics 15 (3), 1 (May / June 2010), this paper is hereby incorporated by reference in its entirety. This is hereinafter referred to as [Nachabe2010a]. Other scientific papers by these authors can be found in "Estimation of biological chromophores using diffuse optical spectroscopy: benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include 1000 to 1600 nm", R. Nachabe et al., Optics Express 18, 1432- 1442 (2010), which is hereby incorporated by reference in its entirety and is referred to below.
拡散反射モデルは、[Nachabe2010a]の２章に、より具体的には２．３章に記載される。反射分布Ｒは、
この式において、組織との相互作用の可能性を記述する３つの巨視的パラメータは、両方ともｃｍ-1単位の吸収係数μa及び散乱係数μs並びに散乱角度のコサインの平均であるｇである。更に、組織との相互作用に対する合計機会を与える合計換算（total reduced）減衰係数μt'は、
μt'＝μa＋μs(１−ｇ) （２）
により与えられる。
In this equation, the three macroscopic parameters that describe the potential for tissue interaction are both the absorption coefficient μ a and the scattering coefficient μ s in cm −1 and the cosine average of the scattering angle, g. . In addition, the total reduced attenuation coefficient μ t ′ giving the total opportunity for tissue interaction is
μ t '= μ a + μ s (1-g) (2)
Given by.
アルベドａ'は、相互作用の合計可能性に対する散乱の可能性であり、
ａ'＝μs／μt' （３）
である。深さｚ0＝１／μt'における点光源、及び境界不一致なし、したがって、ｚb＝２／(３μt')を仮定する。式を単純化するために、
μs'＝μs(１−ｇ) （４）
として規定される換算（reduced）散乱係数μs'を導入する。当業者は、いずれの散乱係数を選択するか（換算散乱係数μs'又は従来の散乱係数μs）の選択が、（ｇに対する合理的推測又は計算を使用して）一方が他方に容易に変換されることができるので、主に利便性の問題であることに気付くだろう。したがって、これ以降、μs'を含む如何なる演算も、μsを用いて行われることもでき、逆も同様であると理解されるべきである。
Albedo a 'is the possibility of scattering relative to the total possibility of interaction,
a ′ = μ s / μ t ′ (3)
It is. Assume a point source at depth z 0 = 1 / μ t ′, and no boundary mismatch, therefore z b = 2 / (3 μ t ′) To simplify the formula,
μ s ' = μ s (1-g) (4)
Introducing the reduced scattering coefficient μ s ′ defined as The person skilled in the art will be able to choose which scattering coefficient (reduced scattering coefficient μ s ′ or conventional scattering coefficient μ s ), one easily (using a reasonable guess or calculation for g) You will notice that it is mainly a matter of convenience because it can be converted. Thus, from now on, any operation involving μ s ′ can be performed using μ s , and vice versa.
更に、前記換算散乱係数が、
μs'(λ)＝ａλ-b （５）
と書かれることができ、ここでλは波長であり、ａ及びｂは固定パラメータであると仮定する。
Further, the reduced scattering coefficient is
μ s ' (λ) = aλ -b (5)
Where λ is the wavelength and a and b are fixed parameters.
可視及び近赤外範囲での吸収を支配する正常組織内の主な吸収成分は、血液（すなわち、ヘモグロビン）、水及び脂質である。 The main absorbing components in normal tissue that dominate absorption in the visible and near infrared range are blood (ie, hemoglobin), water and lipids.
全吸収係数は、探査されるサンプル、例えば図３に描かれるような血液、水及び脂質における発色団の吸収係数の線形結合である。血液は、可視範囲における吸収を支配するのに対し、水及び脂肪は、近赤外範囲を支配する。 The total absorption coefficient is a linear combination of the absorption coefficients of the chromophores in the sample being probed, for example blood, water and lipid as depicted in FIG. Blood dominates absorption in the visible range, while water and fat dominate the near infrared range.
各成分に対して、図３に示されるものの値は、体積分率により乗算されなければならない。散乱に対するべき法則を使用しながら上の式をフィッティングすることにより、存在する発色団、例えば血液、水、脂質、コラーゲン及びエラスチンの体積分率並びに前記散乱係数を決定することが可能である。この方法を用いて、前記測定されたスペクトルを、例えば異なる組織を区別するのに使用されることができる生理パラメータに変換することが可能である。 For each component, the values shown in FIG. 3 must be multiplied by the volume fraction. By fitting the above equation using the power law for scattering, it is possible to determine the volume fraction of the existing chromophores such as blood, water, lipids, collagen and elastin and the scattering coefficient. Using this method, the measured spectrum can be converted into physiological parameters that can be used, for example, to distinguish different tissues.
前記関連した組織の光学スペクトルを表す前記第１及び第２セットのデータの測定が、光学経路の異なる位置における様々なフィルタシステム、１つ又は複数の区切られた波長帯域において放射する１つ又は複数の光源、又は異なる区切られた波長帯域に対する（検出器を有する）分光計若しくは異なる区切られた波長帯域に対して適用可能である検出器を用いるような、様々な方法で実行されることができることに注意する。これは、当業者により一般的に知られていると理解される。前記光源において異なる変調周波数で様々な波長帯域を変調し、前記検出器においてこれらを復調することも可能である（この技術は、全体が参照により本明細書に含まれる公開特許出願ＷＯ２００９／１５３７１９に記載されている）。例えば１つ又は複数の検出器を有するより多い分光計を使用する、又は発光ダイオード（ＬＥＤ）若しくはＬＡＳＥＲ源のような異なる波長帯域を持つ１より多い光源を使用する、様々な他の修正が、本発明の範囲から逸脱することなしに想定されることができる。 One or more of the measurements of the first and second sets of data representing the optical spectrum of the associated tissue radiate in different filter systems at different positions in the optical path, one or more delimited wavelength bands Can be implemented in various ways, such as using a light source, a spectrometer (with a detector) for different demarcated wavelength bands or a detector applicable to different demarcated wavelength bands Be careful. This is understood to be generally known by those skilled in the art. It is also possible to modulate various wavelength bands with different modulation frequencies in the light source and demodulate them in the detector (this technique is described in published patent application WO 2009/153719, which is hereby incorporated by reference in its entirety). Have been described). Various other modifications, for example using more spectrometers with one or more detectors, or using more than one light source with different wavelength bands such as light emitting diodes (LEDs) or LASER sources, It can be envisaged without departing from the scope of the invention.
図５は、人体に存在する最も重要な発色団のいくつか、特に血液、水及び脂質の吸収スペクトルを示す。このグラフは、波長の関数として脱酸素化ヘモグロビン（Ｈｂ）５２４、酸化ヘモグロビン（ＨｂＯ２）５２６、水５２８及び脂質５３０の吸収係数を示す。血液が可視範囲の吸収を支配し、水及び脂質が近赤外範囲を支配することに注意する。前記グラフは、第１の横軸において、ナノメートル（ｎｍ）で与えられる波長（λ、ラムダ）を持ち、第２の縦軸において、センチメートルの逆数（１／ｃｍ）で与えられる吸収係数μa（ミュー＿ａ）を持つ。
FIG. 5 shows the absorption spectra of some of the most important chromophores present in the human body, especially blood, water and lipids. This graph shows the absorption coefficient of deoxygenated hemoglobin (Hb) 524, oxidized hemoglobin (HbO2) 526,
本発明の一実施例によると、前記装置は、プローブ、コンソール並びに必要な制御及び評価ソフトウェアを有しうる。 According to one embodiment of the present invention, the device may comprise a probe, a console and the necessary control and evaluation software.
図６は、介入装置でありうるプローブ６３３の上部の概略図を示す。このプローブは、コンソールに接続される３つの光ファイバを含む。ファイバＡ６４５は、検出器を有する分光計に接続され、ファイバＢ６４３は、蛍光励起光源、例えばＬＡＳＥＲに接続され、ファイバＣ６４１は、ＤＲＳ測定に対する光源として使用するのに適した広帯域光源に接続される（当業者は、検出器を有する分光計及び／又はファイバの数を変更することが可能であり、例えば、蛍光及びＤＲＳに対して又は異なるスペクトル範囲に対して異なる分光計を使用することができることに気づくだろう）。１より多い光源及び／又は検出器ファイバ等を使用することができ、前記組織から反射されるファイバＣからの（すなわち、第１の発光素子に対応するファイバＣの遠位端から放射される）光は、ファイバＡにより収集され（すなわち、第１の集光器に対応するファイバＡの遠位端において収集され）、ＤＲＳスペクトルとして前記分光計において測定されることができる。ファイバＢからの（すなわち、第２の発光素子に対応するファイバＢの遠位端から放射される）光は、前記組織において蛍光を励起し、前記蛍光は、ファイバＡにより収集され（すなわち、第２の集光器として機能するファイバＡの遠位端において収集され）、蛍光スペクトルとして前記分光計において測定される。この特定の実施例において、広帯域光源又は励起光源のいずれかをオンにする同じ分光計が、使用される。より多くの分光計、ファイバ又は光源に対する一般化は、直接的である。蛍光測定に対する光源‐検出器間の第２の距離ｄ２（すなわち、第２の発光素子と第２の集光器との間の距離）は、ＤＲＳ測定に対する第１の距離ｄ１（すなわち、第１の発光素子と第１の集光器との間の距離）より大幅に小さいが、蛍光により探査される体積６５２は、依然としてＤＲＳにより探査される体積と大きく重複する。
FIG. 6 shows a schematic diagram of the top of the
図７ないし９は、実際の組織に対する典型的な測定結果を示す。使用されるプローブの遠位端の概略図は、図３ないし４に示される。先端は、前記組織内に挿入されることができるように成形された鋭い針である。前記プローブは、ＤＲＳ及び蛍光測定に対して同じ検出器ライトガイドを使用する。可視光及び近赤外光は、別々に収集され、異なる分光器（可視範囲に対してAndor Technology, DU420A-BRDD、ＮＩＲ範囲に対してAndor Technology, DU492A-1.7）で分析される。ＤＲＳ測定に対して、aventes AvaLight-Hal-S広帯域白色光源を使用した。蛍光源として、３７５ｎｍの波長を持つNichia NDU113Eダイオードレーザが使用された。自己蛍光を抑制するために、フィルタが、可視分光計の前に配置され、前記フィルタは、４０５ｎｍより低い全ての波長を抑制する。２００ミクロンの直径及び０．２２のＮＡを持つ光ファイバが使用された。ＤＲＳ測定に対する第１の距離ｄ１は、１．８ｍｍであり、蛍光測定に対する第２の距離ｄ２は、０．３２ｍｍである。前記測定は、励起プロシージャの直後に、切除された人間***組織に対して行われた。 Figures 7 to 9 show typical measurement results for actual tissue. A schematic view of the distal end of the probe used is shown in FIGS. The tip is a sharp needle shaped so that it can be inserted into the tissue. The probe uses the same detector light guide for DRS and fluorescence measurements. Visible light and near infrared light are collected separately and analyzed with different spectrometers (Andor Technology, DU420A-BRDD for the visible range, Andor Technology, DU492A-1.7 for the NIR range). For DRS measurements, an aventes AvaLight-Hal-S broadband white light source was used. A Nichia NDU113E diode laser with a wavelength of 375 nm was used as the fluorescence source. In order to suppress autofluorescence, a filter is placed in front of the visible spectrometer, which suppresses all wavelengths below 405 nm. An optical fiber with a diameter of 200 microns and a NA of 0.22 was used. The first distance d1 for DRS measurement is 1.8 mm, and the second distance d2 for fluorescence measurement is 0.32 mm. The measurements were made on excised human breast tissue immediately after the excitation procedure.
図７は、人間***の測定されたＤＲＳスペクトル（黒線）を示す。フィッティングされた散乱曲線は、図７においてグレイの線７５４として描かれる。拡散反射スペクトルは、第一に基本的な組織特性、特に換算散乱及び吸収係数μs'及びμaを抽出するのに使用される。ＤＲＳ測定に対する光源‐検出器間距離は、拡散理論を適用するのに十分に長いので、標準的な理論[Nachabe2010a, Nachabe2010b]が、組織発色団をフィッティングし、励起波長λx及び放射波長λmにおいて散乱及び吸収係数μs'及びμaを決定するのに使用されることができる［図８参照］。
FIG. 7 shows the measured DRS spectrum (black line) of the human breast. The fitted scattering curve is depicted as
ＤＲＳフィッティングから、各データ点に対して、ここで、４つのパラメータ、すなわちμsx'、μax、μsm'及びμamが得られ、ここで添え字ｘ及びｍは、それぞれ励起波長及び放射波長を表す。 From the DRS fitting, for each data point, here four parameters are obtained, namely μ sx ′, μ ax , μ sm ′ and μ am , where the subscripts x and m are the excitation wavelength and emission, respectively. Represents the wavelength.
測定された蛍光スペクトルＦ(λx,λm)は、式、
ｆ(λx,λm)＝Ｆ(λx,λm)／ｋ(μsx'(λx),μax(λx),μsm'(λm),μam(λm)) （５）
により固有蛍光ｆ(λx,λm)に関連付けられる。
The measured fluorescence spectrum F (λ x , λ m ) is expressed by the following equation:
f (λ x , λ m ) = F (λ x , λ m ) / k (μ sx ′ (λ x ), μ ax (λ x ), μ sm ′ (λ m ), μ am (λ m )) (5)
Is associated with the intrinsic fluorescence f (λ x , λ m ).
補正係数ｋの値は、蛍光測定に対して使用される正確な測定幾何構成に強く依存する。非常に限定的な条件下を除き、補正係数ｋを計算する分析的アルゴリズムは存在しない。しかしながら、全体が参照により本明細書に含まれる論文"A diffusion theory model of spatially resolved fluorescence from depth-dependent fluorophore concentrations", by D. E. Hyde et al., Phys. Med. Biol. 46, 369-383 (2001) 全体が参照により本明細書に含まれる及び"Monte-Carlo-based model for the extraction of intrinsic fluorescence from turbid media" by G. M. Plamer et al., J. Biomed. Opt. 13 (2008)に記載されているような蛍光モンテカルロシミュレーションを使用してｋを計算することが可能であることが分かった。補正係数ｋは、この場合、パラメータセットμsx'(λx),μax(λx),μsm'(λm)及びμam(λm)に対して使用される幾何構成の下で収集された放射光の強度に比例する。上に記載されたフィッティング方法は、散乱角度ｇのコサインの平均に関する情報をもたらさないので、ｇ＝０．９５が全ての計算に対して使用される。これは、生体組織に存在すると知られている強力な前方散乱に対応する。 The value of the correction factor k depends strongly on the exact measurement geometry used for the fluorescence measurement. Except for very limited conditions, there is no analytical algorithm for calculating the correction factor k. However, the paper “A diffusion theory model of spatially resolved fluorescence from depth-dependent fluorophore concentrations”, by DE Hyde et al., Phys. Med. Biol. 46, 369-383 (2001), which is incorporated herein by reference in its entirety. ), Which is incorporated herein by reference in its entirety and described in "Monte-Carlo-based model for the extraction of intrinsic fluorescence from turbid media" by GM Plamer et al., J. Biomed. Opt. 13 (2008). It has been found that k can be calculated using such a fluorescent Monte Carlo simulation. The correction factor k is in this case under the geometry used for the parameter sets μ sx ′ (λ x ), μ ax (λ x ), μ sm ′ (λ m ) and μ am (λ m ). Proportional to the intensity of the collected radiation. Since the fitting method described above does not provide information about the cosine average of the scattering angle g, g = 0.95 is used for all calculations. This corresponds to a strong forward scatter known to be present in living tissue.
モンテカルロ計算は、長時間かかるので、これらの計算は、事前に行われて、ルックアップテーブルに記憶されなければならない。前記ルックアップテーブルに記憶されていないμsx',μax,μsm'及びμamの値に対するｋの値は、補間されることができる（代替的な実施例は、μs'及びμaのみを使用し、μsx'及びμ＝を標準値にセットすることができる）。これは、精度を劣化させるが、値の数を大幅に制限するので、前記ルックアップテーブルをコンパイルするのを容易にする。実際に、単純化されたルックアップテーブルを用いて、適切な蛍光ファントムを測定し、これらから補間することにより前記ルックアップテーブルの値を決定することが、可能になる。非蛍光サンプルにおけるμs'及びμaの決定に対する同様のアプローチは、全体が参照により本明細書に含まられる"Lookup table based inverse model for determining optical properties of turbid media", by N. Rajaram et al., J. Biomed. Opt. 13 (2008)に記載されている。更に、ルックアップテーブルをμs'の代わりにμsに基づかせる、すなわち、前記換算散乱係数の代わりに前記散乱係数を使用することが可能である。 Since Monte Carlo calculations take a long time, these calculations must be done in advance and stored in a lookup table. The values of k for values of μ sx ′, μ ax , μ sm ′ and μ am not stored in the lookup table can be interpolated (alternative embodiments are μ s ′ and μ a Only μsx ′ and μ = can be set to standard values). This degrades accuracy but greatly limits the number of values, thus making it easier to compile the lookup table. In fact, it is possible to determine the values of the lookup table by measuring the appropriate fluorescence phantoms using a simplified lookup table and interpolating from them. A similar approach to the determination of μ s ′ and μ a in non-fluorescent samples is described in “Lookup table based inverse model for determining optical properties of turbid media”, by N. Rajaram et al. , J. Biomed. Opt. 13 (2008). Moreover, basing the look-up table instead mu s of mu s', i.e., it is possible to use the scattering coefficients in place of the reduced scattering coefficient.
前記ルックアップテーブルは、事前に計算されるので、前記装置は、前記固有蛍光スペクトルを再構成するのに式（５）を使用しなくてはならないだけである（図９ないし１０）。したがって、限定的な計算／信号処理能力のみが必要とされる。 Since the lookup table is pre-calculated, the device only has to use equation (5) to reconstruct the intrinsic fluorescence spectrum (FIGS. 9-10). Therefore, only limited computational / signal processing capabilities are required.
図８は、図７における測定されたＤＲＳスペクトルに対する前記フィッティングからこの方法により得られた励起波長（大きな円８５６）及び放射波長（小さなドット）における散乱及び吸収係数μs'及びμaのグラフである。 FIG. 8 is a graph of the scattering and absorption coefficients μ s ′ and μ a at the excitation wavelength (large circle 856) and emission wavelength (small dot) obtained by this method from the fitting to the measured DRS spectrum in FIG. is there.
図９は、図７に関連する前記関連した組織サンプルに対応する人間***の蛍光スペクトルの測定結果を示す。グレイの線９６０は、本出願において明らかにされた方法により決定された固有蛍光スペクトルである。前記測定された蛍光スペクトル（黒線９５８）が、波長≒４８０ｎｍにおける目立つ低下９５９を示し、これが吸収により引き起こされ、固有蛍光スペクトル９５０において補正されることに注意する。
FIG. 9 shows the measurement results of the fluorescence spectrum of the human breast corresponding to the relevant tissue sample associated with FIG.
図１０は、図６に及び対応する記載に記載された実施例による装置の典型的な結果を示す。描かれているのは、純粋なフルオロフォアの'真の'固有蛍光スペクトル１０６２（点線）と比較した測定された蛍光スペクトル１０５８（黒い実線）及び回復された固有蛍光スペクトル１０６０（破線）である。この測定は、ファントムに対して行われ、したがって、真の蛍光スペクトルは、周知である。 FIG. 10 shows a typical result of the apparatus according to the embodiment described in FIG. 6 and the corresponding description. Depicted are a measured fluorescence spectrum 1058 (solid black line) and a recovered intrinsic fluorescence spectrum 1060 (dashed line) compared to the 'true' intrinsic fluorescence spectrum 1062 (dotted line) of a pure fluorophore. This measurement is performed on the phantom, so the true fluorescence spectrum is well known.
図１１は、ｋ(μsx'(λx),μax(λx),μsm'(λm),μam(λm))のルックアップテーブルの一例を示す。完全なルックアップテーブルは、もちろん４次元であり、この図は、固定されたμsx'(λx)‐μax(λx)の組み合わせに対するサブセットのみを示す。必要なルックアップテーブルを計算することは、通常のＰＣにおいて約３週間かかる。 FIG. 11 shows an example of a lookup table of k (μ sx ′ (λ x ), μ ax (λ x ), μ sm ′ (λ m ), μ am (λ m )). The complete look-up table is of course four-dimensional, and this figure shows only a subset for a fixed μ sx ′ (λ x ) −μ ax (λ x ) combination. Calculating the required lookup table takes about 3 weeks on a normal PC.
図１２は、示された様々な距離を持つプローブ１２３３の上部を示す。更に、第１の発光素子１２１９と第１の集光器１２２１との間の第１の距離ｄ１、及び第２の発光素子１２３３と第２の集光器１２２５との間の第２の距離ｄ２が示される。更に、（実際には球であるが、描写が２次元である）円１２６４は、前記第１の発光素子又は前記第１の集光器のいずれかからｄ１の半径を持つ点を含む。この例において、それぞれ前記第１の発光素子及び前記第１の集光器の遠位端と、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器の遠位端との間の最小距離ｄ１２は、前記第１の発光素子及び前記第１の集光器の遠位端の間の第１の距離ｄ１より小さい。これは、前記第２の発光素子が円（球）１２６４の１つの中にあるので、図において見られることができる。
FIG. 12 shows the top of the
図１３は、本発明による方法のフローチャートであり、前記方法は、
‐前記関連した組織サンプルの反射スペクトルを表す第１セットのデータを測定するステップ１３６８と、
‐前記関連した組織サンプルの蛍光スペクトルを表す第２セットのデータを測定するステップ１３７０と、
‐補正係数の所定の表を持つデータベースにアクセスするステップ１３７２と、
‐前記第１及び第２セットのデータ並びに前記補正係数の所定の表に基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するステップ１３７４と、
を有し、前記第１セットのデータを測定するステップ１３６８は、
‐第１の発光素子の遠位端から光子を放射するステップ１３７６と、
‐第１の集光器の遠位端において光子を収集するステップ１３７８と、
を有し、前記第２セットのデータを測定するステップ１３７０が、
‐第２の発光素子の遠位端から光子を放射するステップ１３８０と、
‐第２の集光器の遠位端において光子を収集するステップ１３８２と、
を有し、前記第１の発光素子及び前記第１の集光器の遠位端の間の第１の距離は、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器の遠位端の間の第２の距離より実質的に大きい。
FIG. 13 is a flowchart of a method according to the present invention, which method comprises:
Measuring a first set of data representing a reflection spectrum of the associated
Measuring 1370 a second set of data representative of the fluorescence spectrum of the associated tissue sample;
Accessing a database having a predetermined table of
Determining a first set of
And measuring 1368 the first set of data comprises:
-Emitting photons from the distal end of the first
-Collecting
And 1370 measuring the second set of data comprises:
-Emitting photons from the distal end of the second
-Collecting
And a first distance between the first light emitting element and the distal end of the first concentrator is the distance between the second light emitting element and the distal end of the second concentrator. Substantially greater than the second distance in between.
要約すると、蛍光測定を改良するために、関連した組織サンプルの光学的分析に対する装置、方法及びコンピュータプログラムが提供され、前記装置は、光検出器を有する分光器と、光源と、前記関連した組織サンプル内に光子を放射するように構成された第１の発光素子と、前記関連した組織サンプルからの光子を受け取るように構成された第１の集光器と、第２の発光素子と、第２の集光器とを有し、反射スペクトルは、前記第１の発光素子及び集光器により得られ、蛍光スペクトルは、前記第２の発光素子及び集光器により得られ、前記第１の発光素子と集光器との間の第１の距離ｄ１は、前記第２の発光素子と集光器との間の第２の距離ｄ２より大きい。このように得られたデータを結合することにより、固有蛍光スペクトルが、得られることができる。 In summary, to improve fluorescence measurements, an apparatus, method and computer program for optical analysis of related tissue samples are provided, the apparatus comprising a spectrometer having a light detector, a light source, and the related tissue. A first light emitting device configured to emit photons into the sample, a first concentrator configured to receive photons from the associated tissue sample, a second light emitting device, And a reflection spectrum is obtained by the first light emitting element and the light collector, and a fluorescence spectrum is obtained by the second light emitting element and the light collector. The first distance d1 between the light emitting element and the light collector is larger than the second distance d2 between the second light emitting element and the light collector. By combining the data thus obtained, an intrinsic fluorescence spectrum can be obtained.
本発明は、特定の実施例に関連して説明されているが、何らかの形でこれらの例に限定されると解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の請求項のセットにより制限される。請求項との関連で、用語"有する"は、他の可能な要素又はステップを除外しない。また、"１つの"等のような言及は、複数を除外すると解釈されるべきではない。図に示された要素に対する請求項内の参照符号の使用は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。更に、異なる請求項に述べられた個別のフィーチャは、場合により有利に組み合わせられることができ、異なる請求項におけるこれらのフィーチャの言及は、フィーチャの組み合わせが可能及び有利ではないことを除外しない。 Although the invention has been described with reference to particular embodiments, it should not be construed as limited to these examples in any way. The scope of the invention is limited by the set of appended claims. In the context of the claims, the term “comprising” does not exclude other possible elements or steps. Also, references such as “one” should not be construed as excluding plural. The use of reference signs in the claims to the elements shown in the drawings should not be construed as limiting the scope of the invention. Moreover, individual features recited in different claims can be advantageously combined in some cases, and references to these features in different claims do not exclude that combinations of features are possible and not advantageous.
Claims (12)
光検出器を有する分光器と、
光源と、
前記関連した組織サンプル内に光子を放射する第１の発光素子と、
前記関連した組織サンプルから光子を受け取る第１の集光器と、
前記関連した組織サンプル内に光子を放射する第２の発光素子と、
前記関連した組織サンプルから光子を受け取る第２の集光器と、
を有し、前記分光器、前記光源、前記第１の発光素子及び前記第１の集光器が、反射スペクトル、透過スペクトル及び吸収スペクトルを有するグループから選択されたスペクトルを表す第１セットのデータを取得し、前記第２の発光素子及び前記第２の集光器が、前記関連した組織サンプルの蛍光スペクトルを表す第２セットのデータを取得し、前記装置が、
前記第１セットのデータを受け取り、前記第１セットのデータから散乱及び／又は吸収係数の波長依存セットを決定し、これに応じて歪パラメータを決定し、
前記第２セットのデータを受け取り、
前記第２セットのデータ及び前記歪パラメータに基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定する、
プロセッサを更に有し、
前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離は、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離より実質的に大きく、前記第１セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第１の体積が、前記第２セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第２の体積に実質的に重複する、
装置。 In an apparatus for optical analysis of related tissue samples, the apparatus comprises:
A spectroscope having a photodetector;
A light source;
A first light emitting element that emits photons into the associated tissue sample;
A first collector for receiving photons from the associated tissue sample;
A second light emitting element that emits photons into the associated tissue sample;
A second collector that receives photons from the associated tissue sample;
A first set of data representing a spectrum selected from the group wherein the spectroscope, the light source, the first light emitting element and the first light collector have a reflection spectrum, a transmission spectrum and an absorption spectrum Wherein the second light emitting element and the second concentrator obtain a second set of data representing a fluorescence spectrum of the associated tissue sample, the device comprising:
Receiving the first set of data, determining a wavelength dependent set of scattering and / or absorption coefficients from the first set of data, and determining a distortion parameter accordingly;
Receiving the second set of data;
Determining a third set of data representing an intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the second set of data and the strain parameter;
A processor,
The first distance between the first light emitting element and the first light collector is substantially greater than the second distance between the second light emitting element and the second light collector. A first volume of the associated tissue sample probed during measurement of the first set of data is a second volume of the associated tissue sample probed during measurement of the second set of data. Substantially overlapping
apparatus.
前記プロセッサが、前記データベースにアクセスし、
前記関連した組織の固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するステップが、前記補正係数の所定の表に基づく、
請求項１に記載の装置。 The apparatus comprises a database having a predetermined table of correction factors allowing determination of a third set of data based on the first set of measured data and the second set of measured data;
The processor accesses the database;
Determining a third set of data representing the intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue is based on a predetermined table of the correction factors;
The apparatus of claim 1.
を有し、
前記プロセッサが、前記第３セットのデータ及び前記第４セットのデータに基づいて前記関連した組織サンプル内の生体分子の濃度を示す第１のパラメータを決定する、
請求項２に記載の装置。 A predetermined fourth set of data, wherein the database represents a predetermined fluorescence spectrum;
Have
The processor determines a first parameter indicative of a concentration of a biomolecule in the associated tissue sample based on the third set of data and the fourth set of data;
The apparatus of claim 2.
前記関連した組織サンプルの反射スペクトル、透過スペクトル及び吸収スペクトルを有するグループから選択されたスペクトルを表す第１セットのデータを測定するステップと、
前記第１セットのデータから散乱及び／又は吸収係数の波長依存セットを決定するステップと、
前記散乱及び／又は吸収係数の波長依存セットに応じて歪パラメータを決定するステップと、
前記関連した組織サンプルの蛍光スペクトルを表す第２セットのデータを測定するステップと、
前記第２セットのデータ及び前記歪パラメータに基づいて前記関連した組織サンプルの固有蛍光スペクトルを表す第３セットのデータを決定するステップと、
を有し、前記第１セットのデータを測定するステップが、
第１の発光素子から光子を放射するステップと、
第１の集光器において光子を収集するステップと、
を有し、前記第２セットのデータを測定するステップが、
第２の発光素子から光子を放射するステップと、
第２の集光器において光子を収集するステップと、
を有し、前記第１の発光素子と前記第１の集光器との間の第１の距離が、前記第２の発光素子と前記第２の集光器との間の第２の距離より実質的に大きく、前記第１セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第１の体積が、前記第２セットのデータの測定中に探査される前記関連した組織サンプルの第２の体積に実質的に重複する、
方法。 In a method of operating an apparatus for optical analysis of a related tissue sample, the method comprises:
Measuring a first set of data representing a spectrum selected from a group having a reflection spectrum, a transmission spectrum and an absorption spectrum of the associated tissue sample;
Determining a wavelength dependent set of scattering and / or absorption coefficients from the first set of data;
Determining a strain parameter as a function of the wavelength dependent set of scattering and / or absorption coefficients;
Measuring a second set of data representing a fluorescence spectrum of the associated tissue sample;
Determining a third set of data representing an intrinsic fluorescence spectrum of the associated tissue sample based on the second set of data and the strain parameter;
And measuring the first set of data comprises:
Emitting photons from the first light emitting element;
Collecting photons at a first concentrator;
And measuring the second set of data comprises:
Emitting photons from the second light emitting element;
Collecting photons in a second concentrator;
And a first distance between the first light emitting element and the first light collector is a second distance between the second light emitting element and the second light collector. A first volume of the associated tissue sample that is probed during measurement of the first set of data is substantially larger than a volume of the associated tissue sample that is probed during measurement of the second set of data. Substantially overlapping the second volume,
Method.
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