JP6091435B2 - アデノ随伴ウイルス(aav)ベクターを用いたタンパク質の送達 - Google Patents
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Description
本願は、2011年2月22日出願の米国仮出願第61/445449号、2011年10月21日出願の第61/550123号、及び2012年2月14日出願の第61/598728号について、米国特許法第119条(e)による優先権を主張するものである。
本発明は、米国衛生研究所により与えられたHHSN266200500035Cの政府支援を用いてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
前記組換え型AAVを被験者に投与し、前記組換え型のAAVが被験者中で抗体を発現するステップと、を含む。
特に断りのない限り、本願明細書に用いられる技術的及び化学的用語は、本願発明が属する技術の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する;例えば、Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, N.Y. 1989)参照。本願発明の目的のため、下記の用語を定義する。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は複製欠損性のパルボウイルスであり、145塩基の末端逆位配列を含む長さ約4.7kbの1本鎖DNAゲノムである。ITRsはAAV DNAの宿主細胞ゲノムへの導入の役割をする。AAVが宿主細胞に感染したとき、ウイルスゲノムは宿主のクロモソームに導入し、細胞に潜伏感染する。自然系では、ヘルパーウイルス(例えば、アデノウイルス又はヘルペスウイルス)が感染細胞においてAAVウイルスの産生を安納にする遺伝子を提供する。アデノウイルスの場合、遺伝子E1A、E1B、E2A、E4、及びVAがヘルパー機能を提供する。ヘルパーウイルスでの感染時、AAVパルボウイルスは救出、増幅され、AAV及びアデノウイルスの両方が産生される。Rep及び/又はCap遺伝子を有しない組換え型AAVベクターの例では、AAVは非導入である。
様々なプロモーターは、操作可能に本願明細書に開示のウイルスベクター中の興味のタンパク質のコード領域を含む核酸に結合することができる。幾つかの実施形態では、プロモーターは、標的細胞等、ウイルスベクター由来のウイルスで感染した細胞における興味のタンパク質の発現を動かすことができる。プロモーターは、天然の又は非天然のものとすることができる。
様々な転写後調節エレメントは、例えば、宿主細胞で興味のタンパク質の発現レベルを増加させるために、ウイルスベクター中に用いることができる。幾つかの実施形態では、転写後調節エレメントは、ウイルスの転写後調節エレメントとすることができる。ウイルスの転写後調節エレメントの非制限例としては、ウッドチャック肝炎ウイルス(WPRE)転写後調節エレメント、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HBVPRE)、RNA輸送要素(RTE)、及びこれらの変異体を含む。WPREは、配列番号:7に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又はそれを超える配列同一性を有する核酸配列を含むことができる。RTEは、rev応答エレメント、例えば、レンチウイルスのRREとすることができる。非制限例は、ウシ免疫不全ウイルスrev応答エレメント(RRE)である。CTEの例は、特に限定されることなく、マソン・ファイザー・サルウイルスCTE、及びトリ白血病ウイルスCTEを含む。
本願明細書に用いられる「興味のタンパク質」は、天然由来及び非天然由来のタンパク質を含む、あらゆるタンパク質とすることができる。幾つかの実施形態では、1種又は複数種の興味のタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本願明細書に開示されるウイルスベクターに挿入することができ、ポリヌクレオチドはプロモーターに操作可能に結合される。幾つかの実施形態では、プロモーターは、宿主細胞(例えば、ヒト筋肉細胞)において興味のタンパク質の発現を駆動することができる。
様々なシグナルペプチド配列を本願明細書に開示するウイルスベクターにおいて用いることができる。シグナルペプチド配列は天然又は非天然由来のものとすることができる。
A=プロモーター
B=導入遺伝子
C=シグナルペプチド配列
D=転写後調節エレメント
E=転写終結エレメント
F=1本のmRNAからの複数のタンパク質の翻訳を可能にする制御配列
G=コザック共通配列
本願は、宿主細胞中で1種又は複数種の興味のタンパク質を発現することができる組換え型AAVを製造する方法及び材料を提供する。本願明細書に記載されるように、本願明細書に開示の方法及び材料は、興味のタンパク質、例えば、全長抗体等の抗体の高い生産を可能にする。
本願明細書に開示されるウイルスベクターは、興味のタンパク質を発現する組換え型AAVを生成するために用いることができる。本願明細書に記載される方法及びシステムにより生成された組換え型AAVにより産生されたタンパク質は、広く様々な用途を有し、例えば、診断、治療、研究、化合物スクリーニング、及びドラッグデリバリー等の用途に有用であり得る。
非制限例として、本願明細書に開示される組換え型AAVは、インビトロ、例えば、細胞培養中で、興味のタンパク質を産生するために用いることができる。1つの非制限例として、幾つかの実施形態では、インビトロで興味のタンパク質を産生する方法、ここで、該方法は、興味のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む組換え型AAVを提供するステップと;細胞培養中に組換え型AAVを細胞と接触させるステップ、ここで、組換え型AAVは細胞中で興味のタンパク質を発現する、と;を含む。興味のタンパク質をコードするヌクレオチド配列のサイズは変化させることができる。例えば、ヌクレオチド配列は、少なくとも約1.4kb、少なくとも約1.5kb、少なくとも約1.6kb、少なくとも約1.7kb、少なくとも約1.8kb、少なくとも約2.0kb、少なくとも約2.2kb、少なくとも約2.4kb、少なくとも約2.6kb、少なくとも約2.8kb、少なくとも約3.0kb、少なくとも約3.2kb、少なくとも約3.4kb、又は少なくとも約3.5kb、の長さとすることができる。幾つかの実施形態では、ヌクレオチドは、少なくとも約1.4kbの長さとすることができる。
非制限例として、本願明細書に開示される組換え型AAVは、インビボ、例えば、哺乳類等の動物中で興味のタンパク質を産生するために用いることができる。幾つかの実施形態は、インビボで興味のタンパク質を産生する方法を提供し、ここで該方法は、興味のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む組換え型AAVを提供するステップと;被験者に対して組換え型AAVを投与するステップ、ここで、組換え型AAVは被験者中で興味のタンパク質を発現する。被験者は、幾つかの実施形態では、非ヒト哺乳類、例えば、サル、イヌ、ネコ、マウス、又は乳牛とすることができる。例えば、ヌクレオチド配列は、少なくとも約1.4kb、少なくとも約1.5kb、少なくとも約1.6kb、少なくとも約1.7kb、少なくとも約1.8kb、少なくとも約2.0kb、少なくとも約2.2kb、少なくとも約2.4kb、少なくとも約2.6kb、少なくとも約2.8kb、少なくとも約3.0kb、少なくとも約3.2kb、少なくとも約3.4kb、又は少なくとも約3.5kb、の長さとすることができる。幾つかの実施形態では、ヌクレオチドは、少なくとも約1.4kbの長さとすることができる。
幾つかの実施形態では、ウイルスベクターを、疾患又は障害を検出する及び/又は疾患又は障害の進行をモニタリングするために有用な、1種又は複数種の興味のタンパク質を発現する組換え型AAVを生成するために用いることができる。本願明細書に用いられる、「診断」という用語は、疾患又は障害の存在若しくは不存在又は性質を同定することを指す。例えば、興味のタンパク質が抗体である場合、組換え型AAVウイルスは、抗原を検出するために用いることができる。疾患又は障害に関連する抗原(例えば、抗原タンパク質、抗原核酸配列、抗原ペプチド、抗原脂質、抗原炭水化物、及び抗原小分子)の検出は、疾患又は障害を診断する手段を提供する。かかる検出方法は、被験者が疾患若しくは障害にかかりやすくなっているかどうかを決定するために、疾患若しくは障害の進行又は治療プロトコルの進行をモニターするために、疾患若しくは障害の重症度を査定するために、疾患若しくは障害の発症及び又は回復の見込みを予測するために、又は、被験者について適切な治療を決定するのを援助するために、例えば、症状の初期診断に用いることができる。検出はインビトロ又はインビボで行うことができる。
本願明細書に記載される組換え型AAV及び方法は、被験者における1種又は複数種の疾患又は障害を予防又は治療するために、1種又は複数種の治療用タンパク質を発現するために用いることができる。
本願明細書に開示される組換え型AAVウイルスを含む薬学的組成物、及び薬学的に許容可能なキャリアも、本願明細書に開示される。組成物は、希釈剤、安定化剤、賦形剤、及びアジュバンド等の追加の成分も含むことができる。本願明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」キャリア、賦形剤、希釈剤、アジュバンド、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度においてさらされる細胞又は被験者にとって無毒(好適には不活性)であるか、又は、当行者により決定される許容可能なレベルで毒性があるものである。
下記の実験材料及び方法を以下の実施例1〜9について用いた。
精製したAAVを下記の一般的手順を用いてqPCRにより定量した。凍結したAAVのアリコットを融解し、10ユニットのDNAseI(Roche)を含む処理バッファ中10倍希釈し、37℃で30分間インキュベートした。DNase処理したウイルスを連続的に希釈し、5mLの各希釈を、PerfeCTa SYBR Green SuperMiz,Rox(Quanta Biosciences)、及び、CMVエンハンサー(5’CMV:AACGCCAATAGGGACTTTCC(配列番号:31)、3’CMV:GGGCGTACTTGGCATATGAT(配列番号:32))又はルシフェラーゼ導入遺伝子(5’Luc:ACGTGCAAAAGAAGCTACCG(配列番号:33)、3’Luc:AATGGGAAGTCACGAAGGTG(配列番号:34))に対してデザインされたプライマーを用いた、15μLのqPCR反応に用いた。サンプルを2回、Applied Biosystems 7300 Real Time PCR Systemに供した。下階のサイクリング条件を用いた:50℃2分1サイクル、95℃10分1サイクル、95℃15秒及び60℃60秒40サイクル。ウイルス力価を、pVIPルシフェラーゼ発現ベクターをXhoI/NheIで切断した精製DNA断片、又は、前もってDNA標準に対して滴定した精製済みの4E10抗体を発現するAAV2/8からなる対照標準のいずれかを用いて作成した標準曲線と比較して、決定した。
免疫不全のNOD/SCID/γc(NSG)、免疫適格のC57BL/6(B6)、及びBalb/Cマウスを、Jackson Laboratoryから得た。免疫不全のRag2/gcマウスをA.Bernsから得た。
前もって滴定したウイルスのアリコットを氷上でゆっくりと融解し、TFB2中に希釈して、40μL容量の所定用量を得た。マウスをイソフルラン吸引により麻酔し、40μL1回注射を28Gインスリンシリンジを用いて腓腹筋に投与した。ベクター投与後様々な時間点で、マウスを、血清中の抗体濃度を決定するために出血させるか、又は、ゼノジェン(登録商標)IVIS 200 Series imaging system(Caliper Lifesciences)を用いて画像化した。画像化するために、マウスをイソフルラン吸引により麻酔し、100μLの15mg/mLのD−ルシフェリン(Gold Boitechnology)を腹腔内注射により与えた。画像をD−ルシフェリン注射後5〜10分の間に撮った。
総ヒトIgGを検出するために、ELISAプレートを1ウェル当たり1μgのヤギ抗−ヒトIgG−Fc抗体(Bethyl)で1時間被覆した。プレートを、TBS中の1%BSA(KPL)で少なくとも2時間ブロックした。サンプルを1%BSA(KPL)を含むTBST中で室温で1時間インキュベートし、その後、HRP−コンジュゲートヤギ抗−ヒトカッパ軽鎖抗体(Bethyl)を用いて30分間インキュベートした。サンプルを、TMB Microwell Peroxidase Substrate System(KPL)を用いて検出した。標準曲線を、Human Reference Serum(Lot3、Bethyl)又は精製ヒトIgG/Kappa(Bethyl)のいずれかを用いて作成した。
293T細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンミックス(Mediatech)、1%グルタミン(Mediatech)を添加したDMEM培地中で、37℃の5%CO2インキュベーターにおいて維持した。トランスフェクション3日前に、2つの15cmプレートに、各25μL培地中の3.75×106細胞を播種した。トランスフェクション2時間前に、培地を15mLの新たな培地に交換した。40μgのHIVの感染力ある分子クローンをコードするpNL4−3プラスミド36を、製造業者の指示に従って、Trans−IT reagent(Mirus)を用いてトランスフェクトした。トランスフェクション24、48、及び72時間後に、上澄み回収を行い、それぞれの培養後に15mLの新鮮な培地をプレートにゆっくりと加えた。集めた上澄みを0.45μmフィルターを用いてフィルターして、細胞片を取り除き、−80℃での保存のためにアリコットした。HIVを、製造業者の指示に沿って、Alliance HIV−1 p24抗原ELISAキット(Perkin−Elmer)を用いて定量した。
ルシフェラーゼレポーター細胞中でのインビトロ中和アッセイを、下記の一般的な手順に従って行った。国立保健研究所の“AIDS Research and Reference Reagent Program”から得たTZM−bl細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンミックス(Mediatech)、1%グルタミン(Mediatech)を添加したDMEM培地中で、37℃の5%CO2インキュベーターにおいて維持した。アッセイの前に、TZM−bl細胞をトリプシン処理し、計数し、合計容量15mLで1mL当たり105細胞の濃度で再懸濁した。細胞を、75μg/mLのDEAD−デキストラン、及び図示される様々な濃度の各抗体と混合し、ウイルスの調製中氷上でインキュベートさせた。ウイルス希釈を調製するために、保存のNL4−3を生育培地中で250ng/mLまで希釈し、その後、アッセイプレート中で4倍の系列希釈をした。抗体とプレインキュベートした10000細胞を含む100μLの培地を、前もって希釈したウイルスを含むウェルに加えた。感染を37℃の5%CO2インキュベーターにいて48時間進行させた。プレートを読む前に、100mLnoBriteLite reagent(Perkin Elmer)を各ウェルに加え、プレートを室温で2分間インキュベートした。各ウェルの120μLをその後不透明プレートに写し、VICTOR3(Wallac 1420 VICTOR3 plate reader、Perkin Elmer)により読んだ。
ヒト化マウスを実質的に下記の手順に従って産生した。ヒト末梢血単核細胞(AllCells)を−80℃から融解し、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンミックス(Mediatech)、1%グルタミン(Mediatech)、50μMβ−メルカプトエタノール、10mMHEPES(Gibco)、13非必須アミノ酸(Gibco)を含むRPMI培地中に増殖させ、T−細胞増加のために5μg/mLのフィトヘムアグルチニン(Sigma)及び10ng/mLのヒトIL−2(Peprotech)を用いて37℃の5%CO2インキュベーターにおいて刺激した。細胞を使用前に7〜13日間増殖させた。生着のため、2ミリオン〜4ミリオンの細胞を300mL容量の培地中で、NSGマウスに腹腔内で注射した。
HIV感染の1日前に、各マウスからの血液サンプルを、抗体定量のためのELISA及びベースラインとなるCD4/CD8比を決定するためのフローサイトメトリーの両方に供した。翌日、マウスを、PBS中に希釈した特定の用量のHIVを含む100μLの腹腔内又は静脈内注射のいずれかにより感染させた。感染させたマウスについて、T細胞サブセット中のCD4とCD8との比をフローサイトメトリーにより決定するために、毎週の血液サンプリングを行った。
血液サンプルを、後眼窩採決によりマウスから採取し、1150gで5分間遠心分離して血漿を細胞ペレットから分離した。血漿は、取り出されて将来の分析のために凍結され、細胞ペレットは1.1mLの1×RBC溶解バッファ(Biolegend)中に再懸濁され赤血球細胞を取り除くために少なくとも10分間氷上でインキュベートされた。溶解後、サンプルを微小遠心管中、室温で5分間1150gでペレットにし、5μLの抗−ヒトCD3−FITC、5μLの抗−ヒトCD4−PE、5μLの抗−ヒトCD8a−APC抗体(Biolegend)、及び、2%ウシ胎仔血清(PBS1)を添加した50μLのリン酸緩衝生理食塩水を含む65μLのカクテルを用いて染色した。サンプルを1mLのPBS+で洗浄し、微小遠心管中5分間1150gで再びペレットにした。ペレットにした細胞を、ヨウ化プロピジウム(Invitrogen)を添加した200μLのPBS+中に再懸濁して、FACS Calibur flow cytometer(Ceckton−Deckinson)で分析した。サンプルを、このサブセット内のCD4とCD8細胞の非を決定する前に、初めにCD3発現でゲートをかけた。20未満のCD3+の現象を有するサンプルは分析から除外した。
インビボ投与実験の結果、脾臓をマウスから取り出し、10%中性緩衝ホルマリン中に24時間含浸した。固定後に組織を取り出し、標準的なパラフィン包埋及び処理まで70%エタノール中においた。一片(4mm厚)をその後採取し、Kal−1マウスモノクローナル抗体及び標準的な抗原回復手法を用いて、免疫組織化学染色をHIV−p24検出のために行った。スライドは、Olympus BX51 light microscope上で病理学者(D.S.R.)により観察され、SPOT Insight Digital Camera(Diagnostic Instruments)を用いて画像が得られた。
AAV導入ベクターを構築するために、145塩基対(bp)の、ユビキチン制限部位により分離された、「フリップ」方向のAAV2−由来の末端逆位配列1(ITR1)及び「フロップ」配列のITR2をコードするオリゴヌクレオチドを合成し(Integrated DNA Technologies)、PBR322プラスミドベクターにライゲーションする前にアニールした。その後、適した部位に挟まれた、プロモーター、導入遺伝子、及びポリアデニル化シグナルをPCTにより増幅し、ITR間でクローン化して、制限部位の特有の組み合わせが各要素を挟む、モジュラーAAV導入ベクターを得た。
組換え型AAVウイルスを、以下に記載する手順による培養物の上澄みで産生及び精製した。
抗体の発現について最適なフレームワークを作るため、F2A自己プロセッシングペプチド配列により分離された、幾つかの広範な中和HIV抗体の重鎖及び軽鎖を、CMVプロモーターのコントロールの下、哺乳類発現ベクターにクローン化した。これらのベクターでトランスフェクションした293T細胞は、ELISAにより検出され得る培養物の上澄み中に、ヒトIgGの分泌を示した(図3A)。発現を向上させるため、F2A配列を、哺乳類のコドン使用頻度をよく反映させるために再操作し、また、最適なプロセッシングのためにそのN末端にフリン切断部位を導入した。最適化されたF2A配列を有するベクター(配列番号:9)と、標準のF2A配列を有するベクター(配列番号:10)とをトランスフェクションによる比較により、最適化されたF2A配列を有するベクターが、より高いレベルでテストされた4つ全ての抗体を産生することが示した。
ルシフェラーゼ、又はサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターにより動かされる4E10HIV中和抗体のいずれかを発現する、血清型8由来のカプシドを有する組換え型AAVウイルスを、腓腹筋への単回注射によりマウスに投与した。1×1010ゲノムコピーのルシフェラーゼを発現するAAV2/8を筋肉内注射して15週後の、代表的なRag2/γcマウスのゼノジェン画像を示す(図5A)。投与の1週間以内に、ルシフェラーゼ又は抗体遺伝子発現のいずれかが検出できた(それぞれ、図5B及び5C)。発現は上昇し続け、12〜16週後に最大に達し、その後2から3倍減少し、少なくとも64週間の研究の期間に亘って安定した。図5B−Cは、抗体産生が用量依存的であり、少なくとも64週間維持されたことを示す。
HuPBMC−NSGヒト化マウスは、複製可能なHIVを用いた投与後にCD4細胞欠損を示す(20ng p24 NL4−3、n=4、図7)。このマウスモデルを、インビボ投与からマウスを保護するための本願明細書に記載されるベクターの能力をテストするために用いた。
様々な広範な中和HIV抗体の保護能力を比較するために、b12、2G12、4E10、及び2F5を発現する組換え型AAVウイルスを、それぞれ産生してNSGマウスに投与した。投与7週間後、NSGマウスは20−250μg/mLの図示の抗体を産生した。各HIV抗体のインビボの血清濃度を測定した。結果を図3Aに示す。
b12抗体を発現するマウスの大コホートに、huPBMCsを適合的に移植した。投与前に、全マウスは高レベルのヒトIgGを発現しており、これは生着させたヒトB細胞によるものと思われた(図10A)が、b12−発現ベクターを受けたもののみが、gp120に特異的なIgGを産生し、100μg/mLに達した(図10B)。
図12Aは、AAv投与青に採取された血清サンプルについての、総ヒトIgG ELISAにより決定した、用量に応じた、経時的なb12発現を示すプロットである(n=8)。ルシフェラーゼ−発現ベクターを受けたマウスは、検出可能なヒト抗体を示さなかった(n=12)。図12Bは、投与1日前、ヒトPBMCsの適合的導入の3週間後、及び、HIVに結合することができる抗体の断片を測定するためのgp120特異的ELISAにより決定される図示した用量のAAVの筋肉内投与の15週間後における、血清中のb12の濃度を示す(n=8−12)。図12Cは、b12の範囲を発現する動物への10ngのNL4−3の静脈内投与の結果として、huPBMC−NSGヒト化マウスにおけるCD4細胞欠損を示し、感染に対する保護に必要な抗体の最小用量を示す。図12A及びCに、平均及び標準誤差を示し、プロットBは個別の動物及び平均を示す。
この実施例では、b2抗体をVRC01抗体と比較し、抗−HIV抗体がインビトロで90%超の血液循環のHIV株を中和することを見出した。b12又はVRC01のいずれかを発現するベクターの用量を減少させながらNSGマウスに投与し、経時的な抗体の発現をモニターした。
この実施例では、本願明細書に開示されるAAVベクターを、抗−インフルエンザ抗体を発現する組換え型AAVウイルスを産生するために用い、組換え型AAVウイルスがインフルエンザウイルス感染からマウスを保護するのに効果的であることが見出された。
[インフルエンザウイルス産生及び定量]
この実施例におけるマウス感染に用いられる全てのインフルエンザウイルスは、その6つの内部遺伝子(PB2、PB1、PA、NP、M、及びNS)が、A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)株に由来する。HA及びNA遺伝子は、下記の3つの株に由来し、下記の略号が与えられる:
(1)PR8:A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)由来のHA及びNA、広く用いられている実験用株
(2)CA/09:A/California/07/2009(H1N1)由来のHA及びNA、ヒトにおける2009年豚由来のH1N1の大流行発生の所期に単離された株
(3)SI/06:A/Solomon Islands/3/2006(H1N1)由来のHA及びNA、季節性のヒトH1N1ワクチン株
インフルエンザウイルスを、Avicel(登録商標)微結晶性セルロースの被覆を用いて、MDCK細胞におけるプラークアッセイにより定量した。手短に、MDCK細胞を6ウェル細胞培養皿に播種した。細胞が95%コンフルエントになったとき、培地を取り除き、ウイルス種菌の連続的な10倍希釈を、最終容量1mLのインフルエンザ生育培地に加えた。40分後、種菌を吸引により取り除き、2.4%Avicel(登録商標)微結晶性セルロース、及び3μg/mLのTPCK処理トリプシンを含む4mLのインフルエンザ生育培地により置換した。プレートを37℃で3日間静置して生育した。被覆をその後吸引により取り除き、細胞層をPBSで2回洗浄し、細胞を20%エタノール中の0.1%クリスタルバイオレットで15分間染色した。この染色液をその後吸引により除去し、細胞を再びPBSで洗浄し、プラークを視認で数えてプラーク形成単位(PFU)の単位でウイルス力価を決定した。
4〜5週齢の免疫適格性のBALB/cJ(BALB/c)及び免疫不全性のNOD/SCID/γ−/−(NSG)マウスを、JAckson Laboratory(JAX)から入手し、高齢のマウスを用いた実験については、これらの動物を、インフルエンザ投与前に所定の期間障壁条件下で生育及び収容した。
様々なインフルエンザ抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に対応する配列を、合成し(Integrated DNA Technologies)、また、IgG1定常領域フレームワークを含むAAV導入ベクターにクローン化した。幾つかの例では、抗体遺伝子を、ビボにおける抗体産生を向上させるように最適化した。
AAV産生及び静脈内注射を下記手順に従って行った。手短に言えば、1.2×108の293T細胞を、0.25:1:2の、80μgの興味の抗体をコードするベクター、pHEOP(Applied Viromics)、及びpAAV 2/8 SEED(University of Pennsylvania Vector Core)を用いてトランスフェクションした。上澄みを120時間かけて5回回収した。ウイルスを、100k MWCO遠心フィルター(Millipore)を通して100mMクエン酸ナトリウム、及び10mMトリスpH8からなるバッファ中に、透析濾過、濃縮、及びバッファ交換される前に、PEG沈殿及び塩化セシウム画分により精製し、アリコット及び−80℃で凍結した。アリコットを定量するために、ウイルスを凍結乾燥し、DNAseで処理し、前述(13)の通りqPCTにより滴定した。手短に言えば、ウイルス力価を、前述の滴定、精製した4E10抗体をコードするAAV2/8から生成した標準曲線を用いて、定量PCRにより決定した。ウイルスアリコットの感染力を、293T細胞に形質導入すること、且つELISAにより細胞上澄み液の抗体濃度を定量することによって、インビトロで確認した。
筋肉内注射の前に、組換え型AAVウイルスを凍結乾燥し、図示の用量にまで40μL容量のバッファ(100mMクエン酸ナトリウム、10mMトリスpH8)を用いて希釈した。マウスをイソフルラン吸入により麻酔し、ウイルスを40μLの一回注射として腓腹筋に投与した。
インフルエンザウイルスを凍結乾燥し、20μL容量において図示の用量とするために、PBS中に希釈した。接種前に、マウスを軽量し、PBS中に希釈された2mgのケタミン及び0.2mgのキシラジンを含む200μLのカクテルの腹腔内注射により麻酔した。マウスを、20μLの希釈したウイルスの鼻腔内接種により、10μLを鼻孔を通して、インフルエンザで罹患させた。感染したマウスを毎日同じ時間に計量した。
GFPをPB1部分にパッケージした、PB1フランク−GFPインフルエンザウイルスを、Bllom et al.Science 328:1272(2010)に記載の方法に従って精製した。Bllom et al.に記載の通り、PB1フランク−GFPウイルスを、喪失したPB1タンパク質をトランスで供給された、293T−CMV−PB1及びMDCK−SIAT1−CMV−PB1細胞において生育及びアッセイした。PB1フランク−GFPウイルスを、8−プラスミド双方向逆遺伝学システムを用いて、但し、標準的なPB1プラスミドをpHH−PB1フランク−eGFPにより置換して、形成した。これらのウイルスについて、他の5つの内部遺伝子(PB2、PA、NP、M、及びNS)を、マウス感染に用いられるウイルスに関するPR8株から由来させた。PR8、CA/09、及びSI/06由来のHA及びNAを有するウイルスに加えて、2つの追加のウイルスをこれらのアッセイにおいて用いた。
(1)JP/57:A/Japan/305/1957(H2N2)由来のHA及びNA、アジアでのインフルエンザの大流行由来の初期株
(2)Viet/04:A/Vietnam/1203/2004(H5N1)由来のHA、高病原性トリインフルエンザ株。このウイルスのNAは、実験用のA/WSN/1933 (H1N1)株に由来する。多塩基の切断部位をHAから除去した。
PB1フランク−GFPインフルエンザウイルス及びMDCK−SIAT1−CMV−PB1細胞を用いて行った。40μLのインフルエンザ生育培地を、57μLの培地を入れた列A以外、平底96ウェル組織培養皿(Corning)の全てのウェルに加えた。マウス血清サンプルを、3μLの血清を、57μLの列A中のインフルエンザ生育培地に加えることによって、連続的に希釈し、その後、1:3連続希釈を列Gまで行い、1:20の初期希釈物及び1:4.374×104の最終希釈物を得た。2×104のPB1フランク−GFPウイルスの感染粒子(フローサイトメトリータイターにより決定)を、20μL容量のインフルエンザ生育培地中のサンプルに加えた。希釈された血清及びウイルスの混合物を、37℃の5%CO2インキュベータ中で1時間インキュベートした。インキュベーション後、20μL容量のインフルエンザ生育培地中の2×104のMDCK−SIAT1−CMV−PB1細胞を、MOIを1として全てのウェルに加えた。細胞のみのコントロール、これは、未変性のBALB/cマウス血清、ウイルスなし、を受けたものン、及び、ウイルスコントロール、これは未変性のBALB/cマウス血清を受けたものを各ウイルスについて含めた。プレートを37℃の5%CO2インキュベータ中で18時間インキュベートした。インキュベーション後、40μLのPBS中の1.5%Triton X−100(Sigma−Aldrich)を各ウェルに加えて、最終濃度0.5%のTriton X−100を得て、プレートを室温で5分間インキュベートした。読み取りのため、100μLの各サンプルを不透明の96−ウェルプレート(Corning)に移した。GFP蛍光を、485nmの励起波長、515nmの発光波長、励起及び発光両方についてのスリット幅12nm、「最適」ゲインセット、500μsの積分時間、ウェル当たり5回読みで、初めから読み取るように構成された、Safire2 Plate Reader(Tecan)を用いて定量した。細胞のみのコントロールからのベースライン蛍光を全ての読み取り地から引いた。サンプルをウイルスコントロールに対して標準化した。
インビボ感染実験の結論として、肺をマウスから除去し、この組織の半分を10%中和バッファホルマリン中に24時間含浸した。固定化後、組織をホルマリンから取り出し、標準的なパラフィン包埋及び操作を行うまで70%エタノール中に入れた。4ミクロン厚の切片を取り出し、ヘマトキシリン及びエオシン染色(H&E染色)を行った。スライドは、Olympus BS51 蛍光顕微鏡を用いて、病理学者(D.S.R.)により観察され、イメージをSPOT Insight Digital Camera(Diagnostic Instruments)を用いて得た。炎症を以下のように評価した;0=なし〜最小の炎症、1=細気管支中に時折の浸潤(10%未満の細気管支)、2=細気管支中に容易に同定される浸潤(10〜50%の細気管支)、3=実質性の浸潤及び/又は初期のパッチ状の線維症を伴う細気管支中に容易に同定される浸潤、4=>50%の浸潤を伴う細気管支、又は、細気管支、血管壊死、又は広範な線維症における、10〜50%の広範なネクローシスの上皮を伴う細気管支。スコアリングは、盲検により行われ、順序尺度はあらゆる統計試験について見積もられた。
肺組織を100μLPBS中でホモジナイズした。25μLのホモジネートをTRIzol氏訳(Invitrogen)を用いたRNA抽出のために用いた。精製したRNAをヌクレアーゼフリーの水に再懸濁し、RNA濃度を150ng/μLに標準化した。リアルタイムRT−qPCRを、qScript One−Step SYBR Green qRT−PCR Kit、Rox(Quanta Biosciences)を用いて、PR8Mに対してデザインされたプライマー、及びマウスリボソームタンパク質L32のみからなる内在性コントロールを用いて、行った。Forward−M:CAAGCAGCAGAGGCCATGGA (配列番号:36)、Reverse−M:GACCAGCACTGGAGCTAGGA (配列番号:37)、Forward−L32:AAGCGAAACTGGCGGAAAC (配列番号:38)、Reverse−L32:TAACCGATGTTGGGCATCAG (配列番号:39)。サンプルをTurbo DNAse kit(Invitrogen)を用いてDNAse処理し、下記のプログラムで、ABI7300Real−Time PCR System(Life Technologies)で3回実験した:50℃10分間、95℃5分間、40サイクルの95℃15秒間及び55℃30秒間、融解曲線分析。インプットされるRNAにおける変化の要因であるL32シグナルにより各サンプルを個別に標準化した。
未就職の全長F10又はCR6261抗インフルエンザ抗体を発現する組換え型AAVウイルスを産生した。1×1011ゲノムコピー(GC)の組換え型AAVの筋肉内注射により、Balb/cマウスの腓腹筋に投与した。血清サンプルを毎週得て、ヒトIgGをSLISAにより定量した(図14)。100μg/mLを超えるb12抗体の顕著な発現が見られた。対照的に、F10及びCR6261抗体の両方は、1週間に約1μg/mLの発現を示した。第7週まで血清の数μg/mLにまでゆっくりと上昇する前に、以下の時間点で検出できなかった。
組換え型AAVウイルスで処理した動物由来の血清中和能力の大きさを決定するため、3つの異なるHAサブタイプ(H1、H2、及びH5)由来の5つの異なるヘマグルチニンを含むGFP−レポーターインフルエンザビリオンを用いて、インビトロ中和アッセイを行った。16Bに示すように、ネガティブコントロールの抗体(b12、HIVに対する抗体)を発現するマウス由来の血清は、テストされた5つの株のいずれかの感知できるほどの中和は示さなかった。対照的にF10又はCR6261のいずれかを発現する組換え型AAVウイルスを受けた動物由来の血清は、全ての5つの株を中和する顕著な能力を示した。
[インビボ保護]
マウスをインフルエンザ感染から保護するための組換え型AAVウイルスの能力を決定するために、組換え型ウイルスを動物に投与し、5週間抗体発現させた。インフルエンザ感染の直前に、約100〜200μg/mLのb12及びF10抗体の両方、並びに、0.1μg/mLから100μg/mLまでの広範な濃度のCR6261をマウスの血液循環中に観察した(図17B)。CR6261を発現するマウスは、血清IgG濃度に対して逆比例する重量喪失を示し、この抗体の7.5μg/mLの最小血清濃度がCA/09感染由来の疾患を予防するために必要であることが示唆された。
[高齢且つ免疫不全の動物におけるインフルエンザ感染からの保護]
広範にインフルエンザ抗体を中和するF10及びCR6261由来の可変領域を発現する組換え型AAVウイルスを産生した。
[骨肝臓胸腺(BLT)ヒト化マウスにおけるHIV感染からの保護]
骨肝臓胸腺(BLT)ヒト化マウスモデルは、腟内HIV感染の予防のよく確立されたモデルである。BLTヒト化マウスは、胎生組織を免疫不全のNOD/SCID/γC(NSG)レシピエントへの外科的移植、その後の造血幹細胞の移植により産生した。これらの移植された細胞は、HIV感染後の機能的免疫反応を生むことができるマウスにおいて鍛えられた完全な免疫細胞のレパートリーを生む。BLTモデルは、腟及び大腸を含む粘膜組織の有意なヒト細胞の生着を示すことが見出され、粘膜を濃縮したCCR5−向性JR−CSF HIVウイルスへの暴露に続く、HIV感染を支持することが示された。この実施例において、BLTマウスは、抗−HIV抗体を発煙する組換え型AAVウイルスの、粘膜経路を通したHIV感染を予防する能力を試験するために用いた。
[FVBマウスにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)抗体の産生]
この実施例は組換え型AAVウイルスがビボで高レベルのHCV抗体を産生するために用いられることを例示する。
[HIV感染の予防]
この実施例は、HIV感染の発症のリスクにある患者の免疫学的予防を例示する。
[大腸ガンの治療]
この実施例は、大腸ガンを受けている又は発症のリスクにある患者の治療を例示する。
[感染の予防]
この実施例は、HCV感染の発症のリスク時の患者の免疫学的予防を例示する。
[インフルエンザウイルス感染の予防]
この実施例は、インフルエンザウイルス感染の発症のリスク時の患者の免疫学的予防を例示する。
Claims (29)
- アデノ随伴ウイルス(AAV)の5’末端逆位配列(ITR)、及び3’AAV ITR;
合成プロモーターであって、該プロモーターが配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含む;
1種又は複数種の興味のあるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの挿入を可能にするための、前記プロモーターの下流の制限部位;
前記制限部位の下流の転写後調節エレメント;
を含み、
前記プロモーター、前記制限部位、及び前記転写後調節エレメントは、前記5’AAV ITRの下流、且つ前記3’AAV ITRの上流に位置する、
ウイルスベクター。 - 前記制限部位に挿入され、且つ前記プロモーターに操作可能に結合されたポリヌクレオチドを更に含み、
前記ポリヌクレオチドは興味のあるタンパク質のコード領域を含む、
請求項1に記載のウイルスベクター。 - 前記ポリヌクレオチドは、前記興味のあるタンパク質の前記コード領域のすぐ上流のシグナルペプチド配列を含む、
請求項2に記載のウイルスベクター。 - 前記ベクターは、コザック共通配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又はそれ以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項2又は3に記載のウイルスベクター。 - 前記興味のあるタンパク質は、全長の抗体、成長ホルモン(GHs)、インスリン様増殖因子(IGFs)、G−CSFs、エリスロポエチン(EPOs)、インスリン、抗体Fab断片、抗体scFV断片、血友病に関連する凝固タンパク質、ジストロフィン、リソソーム酸リパーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、糖原病に関連する酵素、及びこれらのあらゆる変異体、マラリアの中和抗体、並びにウイルス中和抗体、からなる群から選択される、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 前記興味のあるタンパク質は、ウイルス中和抗体である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - (i)前記プロモーターが、配列番号2〜4のいずれか一つの配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、又は
(ii)前記プロモーターが、スプライス供与部位、スプライス受容部位、又はこれらのあらゆる変異体を含み、
前記スプライス供与部位は、配列番号:5又は配列番号:6の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 前記転写後調節エレメントは、ウイルスの転写後調節エレメントである、
請求項1〜7のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 前記転写後調節エレメントの下流の転写終結領域を更に含む、
請求項1〜8のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 前記プロモーターは、イントロンを含み、
前記イントロンは、配列番号:8の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む合成イントロンである、
請求項1〜9のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 前記ポリヌクレオチドは、免疫グロブリンの重鎖可変領域についての第一のコード領域、及び免疫グロブリンの軽鎖可変領域についての第二のコード領域を含む、
請求項2に記載のウイルスベクター。 - 前記第1のコード領域の5’は、第1のシグナルペプチド配列と融合しており、前記第2のコード領域の5’は、第2のシグナルペプチド配列と融合している、
請求項11に記載のウイルスベクター。 - 前記5’ITRから開始し、前記3’ITRで終了する領域が、少なくとも2.5kbである、
請求項1〜12のいずれか一項に記載のウイルスベクター。 - 組換え型アデノ随伴ウイルス(AAV)がウイルスに対する中和抗体をコードするヌクレオチド配列を含み、プロモーターが配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含むプロモーターを含む、
被験者におけるウイルス感染のリスクを低減又は抑制するための医薬の製造における組換え型アデノ随伴ウイルス(AAV)の使用。 - 前記医薬が、前記ウイルスに対する第2の中和抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第2の組換え型AAVを含む、
請求項14に記載の使用。 - ウイルスベクター治療のない被験者と比較して、少なくとも5倍、被験者における感染のリスクを低減させる、及び/又は、
前記中和抗体が、前記被験者の血清中で少なくとも9μg/mLの量で発現される、及び/又は、
前記医薬が前記被験者に多くて一年に1回投与される、
請求項14又は15に記載の使用。 - 前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、又はC型肝炎ウイルス(HCV)、である、
請求項14〜16のいずれか一項に記載の使用。 - 5’AAV末端逆位配列(ITR)、及び3’AAV ITR、AAV増殖性感染を発生させるためのヘルパー機能、及びAAVキャップ遺伝子を含むウイルスコンストラクトを有するパッケージング細胞株を提供するステップ;
前記パッケージング細胞株の上澄みから組換え型のAAVウイルスを回収するステップ;
を含み、
前記ウイルスコンストラクトが、配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含むプロモーターを含む、
組換え型アデノ随伴ウイルス(AAV)を製造する方法。 - 合成プロモーターを含み、
前記合成プロモーターが、配列番号:1の配列に対して少なくとも95%又はそれ以上の配列同一性を有する核酸配列を含む、単離、合成、又は組換え型ポリヌクレオチド。 - 前記シグナルペプチドが、インターフェロンのシグナルペプチド、ヒト成長ホルモンのシグナルペプチド、エリスロポエチン(EPO)のシグナルペプチド、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)のシグナルペプチド、インスリンのシグナルペプチド、及びこれらのあらゆる組み合わせ、からなる群から選択される、
請求項3に記載のウイルスベクター。 - 前記ウイルス中和抗体が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、又はインフルエンザウイルスに対する中和抗体である、
請求項6に記載のウイルスベクター。 - 前記HIVに対する中和抗体が、b12抗−HIV抗体、2G12抗−HIV抗体、4E10抗−HIV抗体、2F5抗−HIV抗体、及びこれらのあらゆる変異体からなる群から選択さる、
請求項21に記載のウイルスベクター。 - 前記HCVに対する中和抗体が、AR3A抗−HCV抗体、AR3B抗−HCV抗体、AR4A抗−HCV抗体、及びこれらのあらゆる変異体からなる群から選択される、
請求項21に記載のウイルスベクター。 - 前記転写終結領域が、SV40後期ポリ(A)配列、ウサギβ−グロビンポリ(A)配列、ウシ成長ホルモンポリ(A)配列、又はこれらのあらゆる変異体を含む、
請求項9に記載のウイルスベクター。 - 前記第1のコード領域及び前記第2のコード領域が、2A配列により分離されている、
請求項11に記載のウイルスベクター。 - 前記2A配列が、F2A配列である、
請求項25に記載のウイルスベクター。 - 前記中和抗体が、b12抗−HIV抗体、2G12抗−HIV抗体、4E10抗−HIV抗体、2F5抗−HIV抗体、AR3A抗−HCV抗体、AR3B抗−HCV抗体、AR4A抗−HCV抗体、及びこれらのあらゆる変異体からなる群から選択される、
請求項14に記載の使用。 - 前記ウイルスコンストラクトが、請求項1〜13及び20〜26のいずれか一項に記載のウイルスベクターである、
請求項18に記載の方法。 - 前記ポリヌクレオチドが、配列番号:2〜4の配列から選択されるヌクレオチド配列を含む、
請求項19に記載のポリヌクレオチド。
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