JP6087283B2 - 多発性骨髄腫およびnhl治療用の抗cd38抗体およびレナリドミドまたはボルテゾミブ - Google Patents
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Description
本願は、2011年5月17日に出願の米国仮特許出願第61/486,814号、2011年3月29日に出願の米国仮特許出願第61/468,607号、2011年1月31日に出願の米国仮特許出願第61/437,696号、および2010年9月27日に出願の米国仮特許出願第61/386,619号の利益を主張するものであり、これらの全ては、その全体が参照により組み込まれる。
(ここで、R21、R22、R23およびR24はそれぞれ独立にH、アルコキシ基、アミノ基またはアルキルアミン基である)
および
(ここで、R21、R22、R23およびR24はそれぞれ独立にH、アルコキシ基、アミノ基またはアルキルアミン基である)。レナリドミドは、現在、Revlimid(登録商標)としてCelegeneから多発性骨髄腫の治療用に市販されている。レナリドミドは、腫瘍の治療に関連して、少なくとも次の特性を有するといわれている。a)腫瘍細胞に対する細胞毒性、Gandhi et al.,Lenalidomide inhibits proliferation of Namalwa CSN.70 cells and interferes with Gab1 phosphorylation and adaptor protein complex assembly,Leuk Res.,30(7):849−58(2006)(その全体が参照により組み込まれる);b)ナチュラルキラー(Nk)細胞の活性化、Gandhi et al.,Dexamethasone synergizes with lenalidomide to inhibit multiple myeloma tumor growth,but reduces lenalidomide−induced immunomodulation of T and NK cell function,Curr Cancer Drug Targets,1;10(2):155−67(March 2010)(その全体が参照により組み込まれる);およびc)CD38の腫瘍細胞上での発現の上方制御、Lapalombella et al.,Lenalidomide down−regulates the CD20 antigen and antagonizes direct and antibody−dependent cellular cytotoxicity of rituximab on primary chronic lymphocytic leukemia cells,Blood,112:13,5180−5189(15 December 2008)(その全体が参照により組み込まれる)を参照。「LEN」はレナリドミドの記載のために使用する。
本開示の一態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療で使用するための、CD38特異抗体と(a)サリドマイドもしくはその類似体、または(b)プロテアソーム阻害剤との相乗的組み合わせを含む。
(a)サリドマイドもしくはその類似体、または
(b)プロテアソーム阻害剤
との相乗的組み合わせを含む。
レナリドミドが、表1に示す多発性骨髄腫および形質細胞腫の細胞においてCD38の上方制御を誘発するかどうかを調べるために、細胞株を100μMのレナリドミドとともにインキュベートし、その後、CD38の表面発現をFACSにより解析した。
表1に示した各細胞株の細胞をそれぞれ約2×105個、48ウェルディッシュの標準RPMI培地に蒔いた。Selleck Chemicalsから購入したレナリドミド(LLC S1029,CAS No.191732−6;バッチ:S10290)を、20%のFCSおよび0.1%のDMSOを含有する750μlの体積中に、最終濃度が100μMとなるよう、それぞれのウェルに加えた。陰性のコントロールとして、DMSOを0.1%含有するFCS補充培地を使用し、37℃、5%CO2の加湿インキュベータ中で24時間、48時間および72時間、プレートをインキュベートした。
レナリドミドの細胞毒性をAMO−1細胞で試験した。細胞を採取し、96ウェルプレートに、1ウェル当たり5000個分配した。レナリドミドの量を増加させながらウェルに加え、プレートを、37℃の加湿インキュベータ(5%CO2)で、24時間、48時間および72時間インキュベートした。
MOR0202とレナリドミドの組み合わせを試験するために、AMO−1細胞を選択した。AMO−1細胞とヒトの形質細胞腫細胞とは、表2に示すように、両者ともCD38基底発現が低く、かつレナリドミドによる処理で両者ともCD38が大きく上方制御するという点で類似している。
1.1Chouら
Chou−Talalayの方法を使用して相乗性を決定した。Chou TC,Talalay P,Quantitative analysis of dose−effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul 22:27−55(1984)(その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい。相乗性の解析はCI−イソボール法を使用して行う。
50%有効式は、阻害剤(薬剤など)の効果を
Fa/Fu=(D/D50)^m
でモデル化するものであり、ここで、Dは用量、FaおよびFuは用量Dによって影響を受けたシステム分率および影響を受けなかったシステム分率(Fa+Fu=1);D50は50%効果が得られた用量(例えば、IC50、ED50、LD50)である。定数mは用量−効果曲線の形を決定する。
我々は、Excel Fitソフトウェアを使用して線形回帰計算を行い、パラメータmおよびD50を推定した。
Fu=細胞死%(処理細胞株)/細胞死%(非処理細胞株)
CI−イソボール法は、薬剤間の相乗性の定量的評価を提供する。単独および組み合わせの薬剤処理の用量−効果データから組み合わせ指数(CI)が推定される。1未満のCI値は相乗性を示し;CI=1は相加効果を示し;そしてCI>1は拮抗性を示す。ChouおよびTalahayは、さらに相乗性の範囲を定義しており、CI値<0.1を非常に強い相乗性、CI値0.1〜0.3を強い相乗性、CI値0.3〜0.7を相乗性、CI値0.7〜0.9を弱いないしやや弱い相乗性としている。薬剤の相互作用(相乗性または拮抗性)は、CI値が1から離れるほど顕著になる。
CI=D1/Dx1+D2/Dx2
で定義される。
1.2 Clarkeらの相乗性
レナリドミド単独ではAMO−1細胞に対する細胞毒性が低い本明細書の場合のように、1つの薬剤の活性が低い場合、相乗性は、組み合わせでは阻害剤単独の場合と大きく異なるという統計的証拠によって決定することもできる。Clarkeら、Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast Cancer Research and Treatment 46:255−278(1997)(その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい。本明細書では、相乗性の決定に、上述したChouらと、Clarkeらの方法を共に使用した。
阻害性 (AB)/C<(A/C)×(B/C)
相加性 (AB)/C=(A/C)×(B/C)
相乗性 (AB)/C>(A/C)×(B/C)
ただし、AはLEN単独による処理であり、BはMOR202単独による処理であり、Cは処理用ビヒクルに対する応答であり、ABは処理Aと処理Bの組み合わせである。
Clarkeらの解析を適用したところ、LENは、6つの実験全てでAMO−1細胞におけるMOR202のADCC活性を亢進した。Chouらの解析を適用したところ、LENは、6つの実験のうち6つでAMO−1細胞におけるMOR202のADCC活性を亢進した。この活性の亢進は、直接の細胞毒性、エフェクター細胞の活性化、およびMM細胞上のCD38発現レベルの上方制御など、数種のメカニズムによるものであることが確認された。
実施例3で説明した方法により、NCI−H929におけるレナリドミドの細胞毒性を試験した。結果を図2に示す。要約すると、レナリドミド単独の処理で、NCI−929細胞の増殖が大きく阻害された。
MOR202とレナリドミドの組み合わせによる試験を実施するために、NCI−H929細胞を選択した。NCI−H929細胞はAMO−1細胞よりCD38を高レベルで発現し、したがって、多発性骨髄腫または非ホジキンスリンパ腫に罹患したヒト患者に見出されるある種の細胞種の代表的なものである。
1.3 フラクショナル・プロダクトの概念
この実施例におけるデータの評価は、実施例4のAMO−1細胞に対するMOR202およびLENの組み合わせ効果を解析する際に使用したものとは異なっている。ここでは、NCI−H929細胞を試験しており、実施例5で示したように、LEN単独でNCI−H929細胞の増殖に大きな効果を示すため、フラクショナル・プロダクトの概念を使用する。フラクショナル・プロダクトの概念は、Ting−Chao Chou、Theoretical Basis,Experimental Design,and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies,Pharmacol Rev 58:621−681(2006)(その全体が参照により組み込まれる)に記載されている。そこで、Chouらは、AとBがそれぞれ60%の阻害を示すとき、相加効果は84%の阻害になるというのは過度の単純化であると述べている。Webb(1963)の論法に基づけば、この種の問題は(1−0.6)(1−0.6)=0.16、1−0.16=0.84と解くことができる。ChouとTalalay(1984)は、これをフラクショナル・プロダクト法と称した。この方法によれば、組み合わせによる阻害効果が100%を超えることは決してないであろう。しかしながら、ChouとTalalay(1984)はまた、この方法は有効性(例えば、阻害分率)を考慮しているが、用量−効果曲線の形状(例えば、双曲線状、またはS字状)を無視しているため、有効性が限られることを示した。用量−効果曲線における「形状」の重要性は、図1に示されている。ChouおよびTalalay(1984)は、Webbの方法は両薬剤が双曲線を描くとき(すなわち、用量−効果曲線が双曲線状、すなわち、中央値−効果プロットでm=1のときの、単純なミカエリス・メンテンの反応速度論において)のみ有効であり、S字状(m>1)またはフラットなS字状(m<1)曲線など、mが1に等しくないときは有効でないことを示した。さらに、Webbの方法は、2つの薬剤の効果が互いに非排他的である(例えば、完全に独立している)ときは有効であり、互いに排他的なとき(例えば、古典的なアイソボログラムで仮定されているような、類似の機構または作用様式、下記を参照)は無効である。
フラクショナル・プロダクトの概念の解析を適用すると、LENは、6つの実験中6つで、NCI−H929細胞におけるMOR202活性を相乗的に亢進した。Chouらの解析を適用すると、LENは、6つの実験中6つで、NCI−H929細胞におけるMOR202活性を相乗的に亢進した。表7a〜bおよび8a〜bを参照されたい。
レナリドミド(SYNthesis med chem;Shanghai,China;Lot no:ZHM−066−051)。MOR202(MorphoSys AG,Lot 100706−5KLE18)。ビヒクル・コントロール:Ora−Plus:Ora−Sweet SF(Paddock Laboratories,Minneapolis,MN,USA,Lot no.9499528)。SCIDマウス(University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,Australia,Strain C.B.−17−Igh−1b−Prkdcscid)。NCI−H929ヒト多発性骨髄腫細胞(表1参照)。Invitrogen Australia(Mt Waverley,VIC,Australia)のRPMI 1640細胞培地、ウシ胎児血清(FBS)、メルカプトエタノール、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)およびペニシリン−ストレプトマイシン;ならびにSigma−Aldrich(Castle Hill,NSW,Australia)のトリパン青およびグルコース。
骨溶解を引き起こすために、−7日目の日に63匹のマウスの右脛骨に2.5×106個のNCI−H929MM細胞(5μl中)を接種した。接種後3日目(−4日目)に、60匹のSCIDマウスを体重に関してランダムに、1グループ当たり10匹として、表13に示すようにグループ分けした。投与計画を表9に示す。レナリドミド(グループAおよびD)およびビヒクル・コントロール(グループC)による治療を、−1日目に開始した。MOR202による治療(グループBおよびD)は0日目に開始した。処理は6週間続けた。
マイクロCTスキャンによる骨溶解の測定で示されているように、本研究では、多発性骨髄腫細胞NCI−H929の接種は、メスのSCIDマウスの脛骨にかなりの骨溶解を誘起した。骨溶解の程度は、マイクロCTスキャンが示しているように、MOR202とレナリドミドの組み合わせで治療したマウスの脛骨で大きく低減した。マイクロCTスキャンの各パラメータ:総骨容積(TBV)、海綿骨容積(Tb.BV)、骨梁配列因子(Tb.Pf)および構造モデル指数(SMI)において、MOR202とレナリドミドの組み合わせ(グループAB)は、多発性骨髄腫細胞NCI−H929によって引き起こされる骨溶解の低減に明確な相乗性を示した。
シクロホスファミド(Fluka,Buchs Switzerland,Lot.No.07551661)。レナリドミド(SYNthesis Med Chem;Shanghai, China;Lot.#ZHM−066−051)。MOR202(MorphoSys AG,Lot 100706−5KLE18)。ビヒクル・コントロール:Ora−Plus:Ora−Sweet SF,1:1,v/v(SYNthesis Med Chem; Shanghai, China)。SCIDマウス(University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,Australia,Strain C.B.−17−Igh−1b−Prkdcscid)。
RAMOS細胞接種前の2日間(−5および−4日目)、シクロホスファミド(75mg/kg、腹腔内、1日2回)で68匹のメスSCIDマウスに前処置を施した。接種の日(−3日目)に、1×106個のRAMOS細胞を、全マウスそれぞれの尾静脈内に接種した。64匹のマウスを体重でランダム化して8匹づつの8グループに分けた。各グループの投与計画を表13に示す。
複数の細胞株について、多発性骨髄腫細胞の増殖に対するボルテゾミブの阻害効果を解析した。量を増加させながら、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標),Lot:No.:#9AZSY00)を、AMO−1、LP−1、NCI−H929およびRPMI−8226細胞に適用し、24時間、48時間および72時間インキュベートした。インキュベート後、細胞増殖キットII(ROCHE、Cell Proliferation Kit II、Cat.No.:11465015001)を使用し、XTTベースの定量的比色分析法により、細胞増殖について、時間ごとのプレートを分析した。その後の測定のために、プレートをTecan Genios Readerに供し、492nmの吸収を検出した。
実施例4で説明した方法を使用して、ボルテゾミブとMOR202の組み合わせのADCC効果を解析した。ここでは、標的細胞をMOR202による処理の前にボルテゾミブで処理した。2種の標的細胞、NCI−H929細胞およびLP−1細胞を試験した。結果を図9および図10に示す。ボルテゾミブによるMOR202活性の亢進は、MM細胞に対する直接の細胞毒性によって媒介された。
ボルテゾミブ(SYNthesis Med Chem.Shanghai,China;Lot.#ZHM−066−054)。ボルテゾミブを投与用の滅菌済み0.9%塩化ナトリウム溶液に配合した。MOR202(MorphoSys AG,Lot 100706−5KLE18)。ビヒクル・コントロール:0.9%塩化ナトリウム注射剤。SCIDマウス(University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,Australia,Strain C.B.−17−Igh−1b−Prkdcscid)。
骨溶解を引き起こすために、−7日目に、63匹のSCIDマウスの脛骨内に2.5×106個のNCI−H929MM細胞を接種した。接種後3日目(−4日目)に、60匹のSCIDマウスを体重に関してランダム化し、1グループ当たり10匹として表16に示したグループに分けた。投与計画を表16に示す。ボルテゾミブ(グループAおよびAB)およびビヒクル・コントロール(グループC)の治療を、−1日目に開始した。MOR202治療(グループBおよびAB)を0日目に開始した。治療を6週間続けた。
マイクロCTスキャンによる骨溶解の測定で示されているように、本研究では、多発性骨髄腫細胞NCI−H929の接種は、メスのSCIDマウスの脛骨にかなりの骨溶解を誘起した。骨溶解の程度は、マイクロCTスキャンが示しているように、MOR202とボルテゾミブの組み合わせで治療したマウスの脛骨で大きく低減した。マイクロCTスキャンの各パラメータ:総骨容積(TBV)、海綿骨容積(Tb.BV)、骨梁配列因子(Tb.Pf)および構造モデル指数(SMI)において、MOR202とボルテゾミブの組み合わせ(グループAB)は、NCI−H929多発性骨髄腫細胞によって引き起こされる骨溶解の減少に明確な相乗性を示した。
シクロホスファミド(Fluka,Buchs Switzerland,WB10468)。ボルテゾミブ(SYNthesis Med Chem.,Shanghai,China;Lot.no.#ZHM−066−054)。ボルテゾミブを投与用の滅菌済み0.9%塩化ナトリウム溶液に配合した。MOR202(MorphoSys AG,Lot 100706−5KLE18)。ビヒクル・コントロール:0.9%塩化ナトリウム注射剤。SCIDマウス(University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,Australia,Strain C.B.−17−Igh−1b−Prkdcscid)。
RAMOS細胞接種前の2日間(−5および−4日目)、シクロホスファミド(75mg/kg、腹腔内、1日2回)で55匹のメスSCIDマウスに前処置を施した。接種の日(−3日目)に、1×106個のRAMOS細胞(100μLで)を、全マウスそれぞれの尾静脈内に接種した。48匹のマウスを体重でランダム化して8匹づつの6グループに分けた。各グループの投与計画を表19に示す。
Claims (17)
- 多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用するための医薬組成物であって:
(i)配列SYYMN(配列番号:14)又は配列GFTFSSYYMN(配列番号:1)のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG(配列番号:2)のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY(配列番号:3)のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY(配列番号:4)のLCDR1領域、配列GDSKRPS(配列番号:5)のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL(配列番号:6)のLCDR3領域を含むCD38特異抗体を含む医薬組成物;および
(ii)レナリドミド、ポマリドミド、又はボルテゾミブを含む医薬組成物;
から成る医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記抗体が、配列SYYMN(配列番号:14)のHCDR1領域を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記抗体が、配列GFTFSSYYMN(配列番号:1)のHCDR1領域を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記抗体が、配列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(配列番号:10)の可変重鎖と;
配列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(配列番号:11)の可変軽鎖と;
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記抗体がIgG抗体であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項5に記載の医薬組成物において、前記抗体がIgG1のFc領域を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記抗体が改変されたFc領域を含み、前記改変はADCC活性を亢進させることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記CD38特異抗体と前記レナリドミド、ポマリドミド、又はボルテゾミブが個別に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項8に記載の医薬組成物において、前記レナリドミド、ポマリドミド、又はボルテゾミブが、前記CD38特異抗体の投与の前に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項9に記載の医薬組成物において、前記レナリドミド、ポマリドミド、又はボルテゾミブが、前記CD38特異抗体の投与の少なくとも72時間前に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記CD38特異抗体と前記レナリドミド、ポマリドミド、又はボルテゾミブが、順次投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、レナリドミドおよび/またはボルテゾミブのみの場合と比べて、少なくとも2倍の有効性で骨溶解を減少させることができることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物がレナリドミドを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物が、単離されたヒトPBMCの存在下に、レナリドミド単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現AMO−1細胞および/またはNCI−H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物がポマリドミドを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物がボルテゾミブを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物において、単離されたヒトPBMCの存在下に、ボルテゾミブ単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現LP−1細胞および/またはNCI−H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができることを特徴とする医薬組成物。
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