JP6086152B2 - 被測定物の測定方法 - Google Patents
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Description
本発明は、被測定物の測定方法に関する。より詳しくは、空隙部を有する空隙配置構造体に被測定物を保持し、該空隙配置構造体に電磁波を照射して、空隙配置構造体で散乱した電磁波の特性を検出することにより、被測定物の有無または量を測定する測定方法に関する。
従来から、物質の特性を分析するために、空隙配置構造体に被測定物を保持して、その被測定物が保持された空隙配置構造体に電磁波を照射し、その透過スペクトル等を解析して被測定物の有無または量を検出する測定方法が用いられている。具体的には、例えば、金属メッシュフィルタに付着したタンパク質などの被測定物に、テラヘルツ波を照射して透過スペクトルを解析する手法が挙げられる。
このような電磁波を用いた透過スペクトルの解析手法の従来技術として、特許文献1(特開2008−185552号公報)には、被測定物が保持された空隙領域を有する空隙配置構造体(具体的には、メッシュ状の導体板)に向かって、空隙配置構造体の主面に垂直な方向に対して斜めの方向から電磁波を照射して、空隙配置構造体を透過した電磁波を測定し、測定値の周波数特性に生じたディップ波形の位置が、被測定物の存在により移動することに基づいて被測定物の特性を検出する測定方法が開示されている。
従来、検体中に含まれる被測定物をかかる測定方法を用いて測定する場合は、通常、まず被測定物を検体中から抽出した後に、抽出された被測定物を空隙配置構造体に保持した状態で電磁波による測定を行っていた。このため、測定の前に別途の被測定物の抽出工程が必要であり、測定のための作業工程が増えてしまうという問題があった。
また、例えば、メンブレンフィルター等を用いて液体や気体などの検体中から被測定物をろ過抽出する場合、抽出した被測定物を転写などにより空隙配置構造体に乗せ換える工程が必要になるが、抽出した被測定物を全て空隙配置構造体に移動させるのは難しいため、測定結果が大きくばらついてしまう場合があった。
本発明は上記の事情に鑑み、検体から被測定物を抽出する必要がある場合における作業工程の増加や、測定結果のばらつきといった問題を解消し、検体中に含まれる被測定物を簡便な工程で高精度に測定することのできる、被測定物の測定方法を提供することを目的とする。
本発明は、混合物からなる検体中に含まれる少なくとも1種の被測定物の有無または量を測定する方法であって、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する第1の空隙配置構造体を用いて、前記被測定物の1種である第1の被測定物を前記第1の空隙配置構造体に捕捉する第1の捕捉工程と、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有し、前記第1の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる、第2の空隙配置構造体を用いて、前記検体中に含まれる前記被測定物以外の夾雑物、または、前記第1の被測定物と異なる種類の被測定物である第2の被測定物を捕捉する第2の捕捉工程と、
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程の後に、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体に、電磁波を照射して、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体で散乱された電磁波の特性を検出する測定工程とを含むことを特徴とする、測定方法である。
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する第1の空隙配置構造体を用いて、前記被測定物の1種である第1の被測定物を前記第1の空隙配置構造体に捕捉する第1の捕捉工程と、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有し、前記第1の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる、第2の空隙配置構造体を用いて、前記検体中に含まれる前記被測定物以外の夾雑物、または、前記第1の被測定物と異なる種類の被測定物である第2の被測定物を捕捉する第2の捕捉工程と、
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程の後に、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体に、電磁波を照射して、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体で散乱された電磁波の特性を検出する測定工程とを含むことを特徴とする、測定方法である。
前記第1の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、前記第1の被測定物が通過できないか、または通過し難い大きさであることが好ましい。また、前記第1の空隙配置構造体の表面は、前記第1の被測定物が吸着しやすいように修飾されていることが好ましい。
前記第1の捕捉工程は前記第2の捕捉工程の後に実施されることが好ましい。
前記第2の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、前記夾雑物または前記第2の被測定物が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、前記第1の被測定物が通過できる大きさであることが好ましい。また、前記第2の空隙配置構造体の表面は、前記夾雑物または前記第2の被測定物が吸着しやすく、かつ、前記第1の被測定物が吸着し難いように修飾されていることが好ましい。
前記第2の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、前記夾雑物または前記第2の被測定物が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、前記第1の被測定物が通過できる大きさであることが好ましい。また、前記第2の空隙配置構造体の表面は、前記夾雑物または前記第2の被測定物が吸着しやすく、かつ、前記第1の被測定物が吸着し難いように修飾されていることが好ましい。
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程は、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体を直列に配置し、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体を通過するように前記検体を前記第2の空隙配置構造体側から流すことで実施されることが好ましい。
前記検体は液体または気体であることが好ましい。また、前記被測定物は、液体中の微生物もしくは細胞、または、気体中の無機物、有機物もしくはそれらの複合物であることが好ましい。
本発明においては、空隙配置構造体が捕捉デバイスと測定デバイスとを兼ねていることにより、検体中に含まれる被測定物を簡便な工程で高精度で測定することができる。また、複数種類の空隙配置構造体を用いることにより、複数の被測定物を同時に測定したり、夾雑物を含む検体についても被測定物を選択的に測定することができる。
本発明の測定方法は、混合物からなる検体中に含まれる少なくとも1種の被測定物の有無または量を測定する方法である。
ここで、「混合物からなる検体」とは、例えば、複数種の被測定物を含む検体や、少なくとも1種の被測定物と少なくとも1種の夾雑物とを含む検体である。
また、「被測定物の有無または量を測定する」とは、液体や気体などの検体中に含まれる被測定物となる化合物の定量を行うことであり、例えば、溶液中等の微量の被測定物の含有量を測定する場合や、被測定物の同定を行う場合などが挙げられる。検体は液体または気体であることが好ましい。また、被測定物は、液体中の微生物もしくは細胞、または、気体中の無機物、有機物もしくはそれらの複合物であることが好ましい。気体中の無機物、有機物もしくはそれらの複合物としては、例えば、大気中のPM2.5や、SPM、PM10、花粉などが挙げられる。
なお、PM(Particle Matter)2.5とは、大気中に浮遊する粒子状物質であり、粒子径が概ね2.5μm以下のものであるが、厳密には、粒子径が2.5μmの粒子を50%の割合で捕集できる分粒装置を透過する微粒子である。PM2.5は、呼吸器疾患、循環器疾患および肺がんの疾患に影響を与えると考えられている。また、SPM(Suspended Particulate Matter)は、粒子径が7μmの粒子を50%の割合で捕集できる分粒装置を透過する微粒子である。また、PM10は、粒子径が10μmの粒子を50%の割合で捕集できる分粒装置を透過する微粒子である。
本発明の測定方法は、基本的に、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する第1の空隙配置構造体を用いて、前記被測定物の1種である第1の被測定物を前記第1の空隙配置構造体に捕捉する第1の捕捉工程と、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有し、前記第1の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる、第2の空隙配置構造体を用いて、前記検体中に含まれる前記被測定物以外の夾雑物、または、前記第1の被測定物と異なる種類の被測定物である第2の被測定物を捕捉する第2の捕捉工程と、
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程の後に、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体に、電磁波を照射して、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体で散乱された電磁波の特性を検出する測定工程と
を含むことを特徴とする。
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する第1の空隙配置構造体を用いて、前記被測定物の1種である第1の被測定物を前記第1の空隙配置構造体に捕捉する第1の捕捉工程と、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有し、前記第1の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる、第2の空隙配置構造体を用いて、前記検体中に含まれる前記被測定物以外の夾雑物、または、前記第1の被測定物と異なる種類の被測定物である第2の被測定物を捕捉する第2の捕捉工程と、
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程の後に、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体に、電磁波を照射して、前記第1の空隙配置構造体、または、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体で散乱された電磁波の特性を検出する測定工程と
を含むことを特徴とする。
第1の捕捉工程において、第1の被測定物を「捕捉する」とは、例えば、第1の空隙配置構造体をろ過フィルタとして用いて、第1の空隙配置構造体の空隙部内に第1の被測定物を保持することや、第1の被測定物が吸着しやすいように修飾された第1の空隙配置構造体の表面に直接的または間接的に第1の被測定物を付着させることをいう。第2の捕捉工程において、夾雑物または第2の被測定物を「捕捉する」場合も同様である。
なお、本発明においては、さらに、第1工程および第2工程の前、第1工程と第2工程の間、ならびに、第1工程および第2工程の後のいずれかにおいて、第1の空隙配置構造体および第2の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる他の空隙配置構造体を用いて、検体に含まれる被測定物以外の夾雑物、または、第1の被測定物および第2の被測定物と異なる他の被測定物を捕捉する工程(第3の捕捉工程など)を、少なくとも1つ含んでいてもよい。
(空隙配置構造体)
本発明で用いられる空隙配置構造体は、互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有している。例えば、複数の該空隙部は、空隙配置構造体の主面上の少なくとも一方向に周期的に配置されている。ただし、空隙部は、その全てが周期的に配置されていてもよく、本発明の効果を損なわない範囲で、一部の空隙部が周期的に配置され、他の空隙部が非周期的に配置されていてもよい。
本発明で用いられる空隙配置構造体は、互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有している。例えば、複数の該空隙部は、空隙配置構造体の主面上の少なくとも一方向に周期的に配置されている。ただし、空隙部は、その全てが周期的に配置されていてもよく、本発明の効果を損なわない範囲で、一部の空隙部が周期的に配置され、他の空隙部が非周期的に配置されていてもよい。
空隙配置構造体は、好ましくは準周期構造体や周期構造体である。準周期構造体とは、並進対称性は持たないが配列には秩序性が保たれている構造体のことである。準周期構造体としては、例えば、1次元準周期構造体としてフィボナッチ構造、2次元準周期構造体としてペンローズ構造が挙げられる。周期構造体とは、並進対称性に代表される様な空間対称性を持つ構造体のことであり、その対称の次元に応じて1次元周期構造体、2次元周期構造体、3次元周期構造体に分類される。1次元周期構造体は、例えば、ワイヤーグリッド構造、1次元回折格子などが挙げられる。2次元周期構造体は、例えば、メッシュフィルタ、2次元回折格子などが挙げられる。これらの周期構造体のうちでも、2次元周期構造体が好適に用いられる。
2次元周期構造体としては、例えば、図1に示すようなマトリックス状に一定の間隔で空隙部が配置された板状構造体(格子状構造体)が挙げられる。図1(a)に示す空隙配置構造体1は、その主面10a側からみて正方形の空隙部11が、該正方形の各辺と平行な2つの配列方向(図中の縦方向と横方向)に等しい間隔で設けられた板状構造体である。
上記第1の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、第1の被測定物が通過できないか、または通過し難い大きさであることが好ましい。また、上記第2の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、夾雑物または第2の被測定物が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、第1の被測定物が通過できる大きさであることが好ましい。
なお、測定に用いる電磁波の波長は、このような開口サイズの10分の1以上、10倍以下に設定されることが好ましい。これにより、散乱する電磁波の強度がより強くなり、信号をより検出しやすくなる。
また、空隙部が図1(a)に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体1において、図1(b)にsで示される空隙部の格子間隔(ピッチ)は、測定に用いる電磁波の波長の10分の1以上、10倍以下であることが好ましい。このようにすることで、散乱がより生じやすくなる。
また、空隙配置構造体の厚みは、特に制限されないが、測定に用いる電磁波の波長の5倍以下であることが好ましい。このようにすることで、散乱する電磁波の強度がより強くなって信号を検出しやすくなる。
空隙配置構造体の全体の寸法は、特に制限されず、照射される電磁波のビームスポットの面積等に応じて決定される。
空隙配置構造体は、少なくともその表面の一部が導体で形成されていることが好ましい。空隙配置構造体1の表面とは、図1(a)に示す主面10a、側面10bおよび空隙部の内壁11aの表面である。なお、空隙配置構造体の全体が導体で形成されていてもよい。
ここで、導体とは、電気を通す物体(物質)のことであり、金属だけでなく半導体も含まれる。金属としては、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基などの官能基を有する化合物の官能基と結合することのできる金属や、ヒドロキシ基、アミノ基などの官能基を表面にコーティングできる金属、ならびに、これらの金属の合金を挙げることができる。具体的には、金、銀、銅、鉄、ニッケル、クロム、シリコン、ゲルマニウムなどが挙げられ、好ましくは金、銀、銅、ニッケル、クロムであり、さらに好ましくは金、ニッケルである。金、ニッケルを用いた場合、特にホスト分子がチオール基(−SH基)を有する場合に該チオール基を用いてホスト分子を空隙配置構造体の表面に結合させることができるため有利である。また、ニッケルを用いた場合、特にホスト分子がアルコキシシラン基を有する場合、該アルコキシシラン基を用いてホスト分子を空隙配置構造体の表面に結合させることができるため有利である。また、半導体としては、例えば、IV族半導体(Si、Geなど)や、II−VI族半導体(ZnSe、CdS、ZnOなど)、III−V族半導体(GaAs、InP、GaNなど)、IV族化合物半導体(SiC、SiGeなど)、I−III−VI族半導体(CuInSe2など)などの化合物半導体、有機半導体が挙げられる。
以下、実施形態を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施形態1)
本実施形態の測定方法では、まず、図3(a)に示されるように、空隙部の開口サイズが大きい空隙配置構造体1a(第2の空隙配置構造体)と、開口サイズが中程度の空隙配置構造体1b(第3の空隙配置構造体)と、開口サイズが小さい空隙配置構造体1c(第1の空隙配置構造体)とが流路内に直列に配置される。
本実施形態の測定方法では、まず、図3(a)に示されるように、空隙部の開口サイズが大きい空隙配置構造体1a(第2の空隙配置構造体)と、開口サイズが中程度の空隙配置構造体1b(第3の空隙配置構造体)と、開口サイズが小さい空隙配置構造体1c(第1の空隙配置構造体)とが流路内に直列に配置される。
空隙配置構造体1a(第2の空隙配置構造体)の空隙部の大きさは、ゴミや埃(夾雑物)が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、PM2.5(第1の被測定物)および花粉(第2の被測定物)が通過できる大きさである。空隙配置構造体1a(第2の空隙配置構造体)について、具体的には、例えば、空隙部が図1(a)に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体1において、図1(b)にdで示される空隙部の開口サイズは、ゴミや埃(夾雑物)の大きさ(例えば、夾雑物の表面上の2点間を結ぶ直線のうち最長のものの長さ)以下であることが好ましく、空隙部の開口サイズとゴミや埃の大きさとが同程度であることが最も好ましい。
また、空隙配置構造体1b(第3の空隙配置構造体)の空隙部の大きさは、花粉(第2の被測定物)が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、PM2.5(第1の被測定物)が通過できる大きさである。空隙配置構造体1b(第3の空隙配置構造体)体について、具体的には、例えば、空隙部が図1(a)に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体1において、図1(b)にdで示される空隙部の開口サイズは、花粉(第2の被測定物)の大きさ(例えば、被測定物の表面上の2点間を結ぶ直線のうち最長のものの長さ)以下であることが好ましく、空隙部の開口サイズと花粉の大きさとが同程度であることが最も好ましい。
また、空隙配置構造体1c(第1の空隙配置構造体)の空隙部の大きさは、PM2.5(第1の被測定物)が通過できないか、または通過し難い大きさである。空隙配置構造体1c(第1の空隙配置構造体)について、具体的には、例えば、空隙部が図1(a)に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体1において、図1(b)にdで示される空隙部の開口サイズは、PM2.5(第1の被測定物)の大きさ(例えば、被測定物の表面上の2点間を結ぶ直線のうち最長のものの長さ)以下であることが好ましく、空隙部の開口サイズと被測定物の大きさとが同程度であることが最も好ましい。
そして、空隙配置構造体1a,1bおよび1cを通過するように、検体(大気)を空隙配置構造体側1a側から流すことにより、図3(b)に示されるように、まず、空隙配置構造体1aによりゴミや埃などの大きな粒子が捕捉され(第2の捕捉工程)、次に、空隙配置構造体1bにより花粉などの中程度の粒子が捕捉され(第3の捕捉工程)、次に、空隙配置構造体1cによりPM2.5などが捕捉される(第1の捕捉工程)。
(測定工程)
本発明における測定工程の一例の概略を図2を用いて説明する。図2は、測定工程に用いられる測定装置の一例の全体構造を模式的に示す図である。この測定装置は、レーザ2(例えば、短光パルスレーザ)から照射されるレーザ光を半導体材料に照射することで発生する電磁波(例えば、20GHz〜120THzの周波数を有するテラヘルツ波)パルスを利用するものである。
本発明における測定工程の一例の概略を図2を用いて説明する。図2は、測定工程に用いられる測定装置の一例の全体構造を模式的に示す図である。この測定装置は、レーザ2(例えば、短光パルスレーザ)から照射されるレーザ光を半導体材料に照射することで発生する電磁波(例えば、20GHz〜120THzの周波数を有するテラヘルツ波)パルスを利用するものである。
図2の構成において、レーザ2から出射したレーザ光を、ハーフミラー20で2つの経路に分岐する。一方は、電磁波発生側の光伝導素子71に照射され、もう一方は、複数のミラー21(同様の機能のものは付番を省略)を用いることで、時間遅延ステージ26を経て受信側の光伝導素子72に照射される。光伝導素子71、72としては、LT−GaAs(低温成長GaAs)にギャップ部をもつダイポールアンテナを形成した一般的なものを用いることができる。また、レーザ2としては、ファイバー型レーザやチタンサファイアなどの固体を用いたレーザなどを使用できる。さらに、電磁波の発生、検出には、半導体表面をアンテナなしで用いたり、ZnTe結晶の様な電気光学結晶を用いたりしてもよい。ここで、発生側となる光伝導素子71のギャップ部には、電源3により適切なバイアス電圧が印加されている。
発生した電磁波は放物面ミラー22で平行ビームにされ、放物面ミラー23によって、空隙配置構造体1に照射される。空隙配置構造体1を透過したテラヘルツ波は、放物面ミラー24,25によって光伝導素子72で受信される。光伝導素子72で受信された電磁波信号は、アンプ6で増幅されたのちロックインアンプ4で時間波形として取得される。そして、算出手段を含むPC(パーソナルコンピュータ)5でフーリエ変換などの信号処理された後に、空隙配置構造体1の透過率スペクトルなどが算出される。ロックインアンプ4で取得するために、発振器8の信号で発生側の光伝導素子71のギャップに印加する電源3からのバイアス電圧を変調(振幅5V〜30V)している。これにより同期検波を行うことでS/N比を向上させることができる。
以上に説明した測定方法は、一般にテラヘルツ時間領域分光法(THz−TDS)と呼ばれる方法である。
図2では、散乱が透過である場合、すなわち電磁波の透過率を測定する場合を示している。本発明において「散乱」とは、前方散乱の一形態である透過や、後方散乱の一形態である反射などを含む広義の概念を意味し、好ましくは透過や反射である。さらに好ましくは、0次方向の透過や0次方向の反射である。
なお、一般的に、回折格子の格子間隔をs、入射角をi、回折角をθ、波長をλとしたとき、回折格子によって回折されたスペクトルは、
s(sin i −sin θ)=nλ …(1)
と表すことができる。上記「0次方向」の0次とは、上記式(1)のnが0の場合を指す。sおよびλは0となり得ないため、n=0が成立するのは、sin i− sin θ=0の場合のみである。従って、上記「0次方向」とは、入射角と回折角が等しいとき、つまり電磁波の進行方向が変わらないような方向を意味する。
s(sin i −sin θ)=nλ …(1)
と表すことができる。上記「0次方向」の0次とは、上記式(1)のnが0の場合を指す。sおよびλは0となり得ないため、n=0が成立するのは、sin i− sin θ=0の場合のみである。従って、上記「0次方向」とは、入射角と回折角が等しいとき、つまり電磁波の進行方向が変わらないような方向を意味する。
本発明で用いられる電磁波は、空隙配置構造体の構造に応じて散乱を生じさせることのできる電磁波であれば特に限定されず、電波、赤外線、可視光線、紫外線、X線、ガンマ線等のいずれも使用することができ、その周波数も特に限定されるものではないが、好ましくは1GHz〜1PHzであり、さらに好ましくは20GHz〜200THzの周波数を有するテラヘルツ波である。
電磁波としては、例えば、所定の偏波方向を有する直線偏光の電磁波(直線偏波)や無偏光の電磁波(無偏波)を用いることができる。直線偏光の電磁波としては、例えば、短光パルスレーザを光源としてZnTe等の電気光学結晶の光整流効果により発生するテラヘルツ波や、半導体レーザから出射される可視光や、光伝導アンテナから放射される電磁波等が挙げられる。無偏光の電磁波としては、高圧水銀ランプやセラミックランプから放射される赤外光等が挙げられる。
測定工程においては、上述のようにして求められる空隙配置構造体において散乱した電磁波の周波数特性に関する少なくとも1つのパラメータに基づいて、被測定物の特性が測定される。例えば、空隙配置構造体1において前方散乱(透過)した電磁波の周波数特性に生じたディップ波形や、後方散乱(反射)した電磁波の周波数特性に生じたピーク波形などが、被測定物の存在により変化することに基づいて被測定物の特性を測定することができる。
ここで、ディップ波形とは、照射した電磁波に対する検出した電磁波の比率(例えば、電磁波の透過率)が相対的に大きくなる周波数範囲において、空隙配置構造体の周波数特性(例えば、透過率スペクトル)に部分的に見られる谷型(下に凸)の部分の波形である。また、ピーク波形とは、照射した電磁波に対する検出した電磁波の比率(例えば、電磁波の反射率)が相対的に小さくなる周波数範囲において、空隙配置構造体の周波数特性(例えば、反射率スペクトル)に部分的に見られる山型(上に凸)の波形である。
なお、測定工程は、第1の捕捉工程および第2の捕捉工程とは別途の工程であってもよく、一連の工程であってもよい。具体的には、例えば、第1の捕捉工程や第2の捕捉工程により、被測定物が保持された空隙配置構造体を別途設置された測定機器に移動させてから測定工程を実施してもよく、被測定物が保持された空隙配置構造体を移動等せずに、そのままの状態で電磁波を照射し、測定工程を実施してもよい。
(実施形態2)
本実施形態は、第1の空隙配置構造体の表面が、第1の被測定物が吸着しやすいように修飾されており、また、第2の空隙配置構造体の表面が、前記夾雑物または前記第2の被測定物が吸着しやすく、かつ、前記第1の被測定物が吸着し難いように修飾されている点で、実施形態1とは異なる。それ以外の実施形態1と重複する点については、ここでは説明を省略する。
本実施形態は、第1の空隙配置構造体の表面が、第1の被測定物が吸着しやすいように修飾されており、また、第2の空隙配置構造体の表面が、前記夾雑物または前記第2の被測定物が吸着しやすく、かつ、前記第1の被測定物が吸着し難いように修飾されている点で、実施形態1とは異なる。それ以外の実施形態1と重複する点については、ここでは説明を省略する。
被測定物が吸着しやすいような修飾とは、例えば、被測定物と親和性の高い物質によるコーティングが挙げられる。他にも、空隙配置構造体の表面にホスト分子を結合する修飾を施し、該ホスト分子に被測定物が結合されるようにしてもよい。ここで、ホスト分子とは、被測定物を特異的に結合させることのできる分子などであり、ホスト分子と被測定物の組み合わせとしては、例えば、抗原と抗体、糖鎖とタンパク質、脂質とタンパク質、低分子化合物(リガンド)とタンパク質、タンパク質とタンパク質、一本鎖DNAと一本鎖DNAなどが挙げられる。
具体的には、まず、図4(a)に示されるように、白血球(夾雑物)が特異的に吸着するように表面修飾された空隙配置構造体1d(第2の空隙配置構造体)と、浮遊細胞(第1の被測定物)が特異的に吸着するように表面修飾された空隙配置構造体1e(第1の空隙配置構造体)とが流路内に直列に配置される。
なお、例えば、空隙配置構造体1d(第2の空隙配置構造体)の空隙部の大きさは、浮遊細胞の大きさ以下の成分が通過できる大きさであり、空隙配置構造体1e(第1の空隙配置構造体)の空隙部の大きさは、赤血球の大きさ以下の成分が通過できる大きさである。
そして、空隙配置構造体1dおよび1e通過するように、検体(血液)を空隙配置構造体側1d側から流すことにより、図4(b)に示されるように、まず、空隙配置構造体1dにより白血球が捕捉され(第2の捕捉工程)、次に、空隙配置構造体1eにより浮遊細胞が捕捉される(第1の捕捉工程)。そして、赤血球を含む検体(白血球および浮遊細胞が除去された血液)は下流側に排出される。
本実施形態の測定方法を、例えば、血液検査に応用すれば、表面修飾され、開口サイズが調整された複数の空隙配置構造体により、赤血球や白血球などの夾雑物を排して、血中の癌細胞等の浮遊細胞を検出することが可能となる。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
まず、図5に示すような上側に広がるテーパー状の開口を有する治具12に、空隙配置構造体1A(第2の空隙配置構造体)および空隙配置構造体1B(第1の空隙配置構造体)を設置した。この空隙配置構造体1Aおよび1Bが設置された治具12を屋外に設置し、ダイアグラムポンプ(吸引速度:11L/min)を用いて、検体(大気)を(図5の下方側へ)10分間吸引して空隙配置構造体1Aおよび1Bを通過させることにより、空隙配置構造体1AでPM2.5以外の夾雑物を捕捉し、空隙配置構造体1BでPM2.5(第1の被測定物)を捕捉した。
まず、図5に示すような上側に広がるテーパー状の開口を有する治具12に、空隙配置構造体1A(第2の空隙配置構造体)および空隙配置構造体1B(第1の空隙配置構造体)を設置した。この空隙配置構造体1Aおよび1Bが設置された治具12を屋外に設置し、ダイアグラムポンプ(吸引速度:11L/min)を用いて、検体(大気)を(図5の下方側へ)10分間吸引して空隙配置構造体1Aおよび1Bを通過させることにより、空隙配置構造体1AでPM2.5以外の夾雑物を捕捉し、空隙配置構造体1BでPM2.5(第1の被測定物)を捕捉した。
ここで、空隙配置構造体1Aおよび1Bとしては、図1に示されるように正方形の空隙が主面方向に正方格子状に配置されたNi製の平板状構造体で、厚みが1〜2μmであるものを用いた。なお、平板状構造体の全体は円盤状であり、その外径は6mmである。空隙配置構造体1Aにおいて、ピッチ(図1(b)のS)は7.1μmであり、開口サイズ(図1(b)のd)は4.2μmである。一方、空隙配置構造体1Bにおいて、ピッチは2.6μmであり、開口サイズは1.8μmである。
その後、PM2.5が付着した空隙配置構造体1Bを治具12から取り出して、電磁波を照射することで透過率スペクトルを測定し、大気を吸引する前の(何も付着していない)空隙配置構造体1Bに対するディップ波形のピーク周波数の変動量(Δf)を求めた。
このようにして、2013年4月6日〜19日の間の毎日1回、ピーク周波数の変動量を求めた。結果を、空隙配置構造体の測定を行った場所から約2km離れた場所にある公的測定ポイントにおける環境庁の重量濃度測定法(フィルター法)によるPM2.5濃度の測定結果と併せて、図6に示す(ただし、17日は、透過率スペクトルにおけるディップ波形の消失により求めることができなかった。また、8日10時〜9日17時においては、環境庁の測定機の点検のためにPM2.5濃度の測定値が欠落していたので、8日および9日のデータは示していない。)。図6に示されるように、本実施例で求めたピーク周波数の変動量(Δf)は、環境庁によるPM2.5濃度の測定値と同じような傾向の増減を示した。
また、図6に示される本実施例で求めたピーク周波数の変動量(Δf)と環境庁によるPM2.5濃度の測定値との結果から求めた回帰直線を図7に示す。ここで、決定係数R2(相関係数の二乗)は0.8616であり、本実施例で求めたピーク周波数の変動量は、環境庁によるPM2.5濃度の測定値と相関性を有していると考えられる。
また、図8に、実施例1における吸引ろ過後の空隙配置構造体1A(左列)および空隙配置構造体1B(右列)のSEM(走査型電子顕微鏡)撮影像を示す。なお、上側の像は下側の像の拡大像である。この結果から、本実施例では、図10(a)に示すように、空隙部の大きさ(開口サイズ)の異なる2種類の空隙配置構造体1Aおよび1Bを用いて検体(大気)をろ過することで、夾雑物である大きな粒子は空隙配置構造体1Bに捕捉され、空隙配置構造体1Aには、このような大きな粒子は付着せず、小さな粒子のみが付着していることが確認できた。
(比較例1)
治具12に空隙配置構造体1Aを設置せず、空隙配置構造体1Bのみを設置した点以外は、実施例1と同様にして、2013年4月16日午後2時頃に、検体(大気)を吸引して空隙配置構造体1Bを通過させた後に、空隙配置構造体1Bの透過率スペクトルを測定し、何も付着していない空隙配置構造体1Bに対するディップ波形のピーク周波数の変動量を求めた。
治具12に空隙配置構造体1Aを設置せず、空隙配置構造体1Bのみを設置した点以外は、実施例1と同様にして、2013年4月16日午後2時頃に、検体(大気)を吸引して空隙配置構造体1Bを通過させた後に、空隙配置構造体1Bの透過率スペクトルを測定し、何も付着していない空隙配置構造体1Bに対するディップ波形のピーク周波数の変動量を求めた。
図9に、比較例1における吸引ろ過後の空隙配置構造体1BのSEM撮影像を示す。なお、上側の像は下側の像の拡大像である。この結果から、比較例1では、図10(b)に示すように、1種類の空隙配置構造体1Bのみを用いて検体(大気)をろ過しており、夾雑物である大きな粒子も空隙配置構造体1Bに捕捉されてしまうため、測定ノイズが大きくなると考えられる。
図11に、比較例1における空隙配置構造体Bの透過率スペクトルを示す。なお、図では、吸引前の透過率スペクトルを点線(細線)で示し、吸引後の透過率スペクトルを実線(細線)で示している。また、実施例1における比較例1と同日(2013年4月16日午後2時頃)の空隙配置構造体1Bの透過率スペクトルを図11に合わせて示す。なお、図では、吸引前の透過率スペクトルを点線(太線)で示し、吸引後の透過率スペクトルを実線(太線)で示している。
図11の結果から求めた透過率スペクトルにおけるディップ波形のピーク周波数の吸入前後での変動量(Δf)は、実施例1では0.55THz、比較例1では1.01THzであった。すなわち、実施例1のΔfは比較例1の略半分であった。
一方、環境省の2013年4月16日午後2時における実施例1および比較例1の実施場所での観測値は、PM2.5濃度が47μg/m3であり、SPM濃度が46μg/m3であった(合計:93μg/m3)。すなわち、この日の大気中のPM2.5とSPMの濃度比は約1:1であった。このことから、比較例1ではSPMとPM2.5の両者が空隙配置構造体1Bに捕捉されたのに対し、実施例1では、空隙配置構造体1AによりSPM等が捕捉されることで、空隙配置構造体1BにはPM2.5のみが捕捉されており、PM2.5のみの検出が可能であると考えられる。
なお、環境省が行っている重量濃度測定法は、電子天秤で捕集物の重量を測定する方法であるため、検体が大量に必要になる(捕集時間が長くなる)というデメリットがあるのに対し、本発明の測定方法のように空隙配置構造体を用いた測定では、高感度で測定できるため、検体が少量で済む(捕集時間が短くて済む)というメリットがある。
(実施例2)
[空隙配置構造体1Bの準備]
空隙配置構造体1Bとして、図1に示されるように正方形の空隙が主面方向に正方格子状に配置されたNi製の平板状構造体を用意した。なお、平板状構造体の全体は円盤状であり、その外径は6mmである。該空隙配置構造体の厚みは1.0μmであり、空隙部のピッチは2.6μmであり、開口サイズは1.8μmである。また、該空隙配置構造体の表面には、図12に示すように、シランカップリング剤導入糖鎖高分子(Poly(AcMan−TMS))を表面修飾し、ホスト分子としてマンノースの固定化を行った。なお、初期特性として、マンノース固定化後の(何も付着していない)空隙配置構造体の透過特性(透過率スペクトル)を、FTIRにて測定しておいた。
[空隙配置構造体1Bの準備]
空隙配置構造体1Bとして、図1に示されるように正方形の空隙が主面方向に正方格子状に配置されたNi製の平板状構造体を用意した。なお、平板状構造体の全体は円盤状であり、その外径は6mmである。該空隙配置構造体の厚みは1.0μmであり、空隙部のピッチは2.6μmであり、開口サイズは1.8μmである。また、該空隙配置構造体の表面には、図12に示すように、シランカップリング剤導入糖鎖高分子(Poly(AcMan−TMS))を表面修飾し、ホスト分子としてマンノースの固定化を行った。なお、初期特性として、マンノース固定化後の(何も付着していない)空隙配置構造体の透過特性(透過率スペクトル)を、FTIRにて測定しておいた。
次に、ORN178と呼ばれる糖鎖(マンノース)認識レセプター(タンパク質)を有する大腸菌と、ORN208と呼ばれる糖鎖認識レセプターを有しない大腸菌とを用意した。各々の大腸菌について、濃度109[cell/mL]の懸濁液を作製し、(透過特性測定済みの)マンノース固定化後の空隙配置構造体を該懸濁液に含浸させ、37℃で10分のインキュベートを行った。インキュベート後の空隙配置構造体をよく水洗した後、乾燥を行った。乾燥後の空隙配置構造体の透過特性をFTIRにて測定し、前述の大腸菌懸濁液に浸漬する前の空隙配置構造体の透過特性と比べたディップ波形のピーク周波数の変動量(Δf)を求めた。その結果、ディップ波形のピーク周波数の変動量(ΔF)は、ORN178懸濁液に含浸させた空隙配置構造体で約3THz程度であり、ORN208懸濁液に含浸させた空隙配置構造体ではほぼゼロであることを確認した。
[測定]
まず、図5に示すような上側に広がるテーパー状の開口を有する治具12に空隙配置構造体1A(第2の空隙配置構造体)および上述の空隙配置構造体1B(第1の空隙配置構造体)を設置した。
まず、図5に示すような上側に広がるテーパー状の開口を有する治具12に空隙配置構造体1A(第2の空隙配置構造体)および上述の空隙配置構造体1B(第1の空隙配置構造体)を設置した。
空隙配置構造体1Aとしては、ピッチ7.8μm、開口サイズ5.4μm、厚み2.0μmのNi製の図1に示すような空隙配置構造体を用いた。なお、空隙配置構造体の全体は円盤状であり、その外径は6mmである。
次に、105〜109[cell/mL]の濃度範囲内で6種類の濃度のORN178懸濁液と、同じ6種類の濃度のORN208懸濁液を調製した。夾雑物のモデル物質として、粒径10μmのラテックス粒子を上記の各懸濁液に対し、100[μg/mL]の濃度になるように混合した。
この夾雑物としてラテックス粒子が混入した上記ORN178溶液とORN208溶液を検体溶液として、上述の冶具を用いて空隙配置構造体A側から空隙配置構造体B側へ(図5の矢印方向に)吸引した。その後、空隙配置構造体1Aと空隙配置構造体1Bを冶具から取り出し、実体顕微鏡にて、空隙配置構造体表面を観察した結果、ラテックス粒子は空隙配置構造体1A上にのみ存在し、空隙配置構造体1B上には存在しないことを確認した。
吸引後の空隙配置構造体1Bをよく水洗して、乾燥した後、空隙配置構造体1Bの透過特性をFTIRにて測定し、上記の初期特性と比較した。図13に、各液の各濃度におけるディップ波形のピーク周波数の変動量(Δf)を示す。この結果から、糖鎖認識レセプターを有するORN178のみ空隙配置構造体1Bに特異吸着が生じ、それによって空隙配置構造体1Bの透過特性が変化していることがわかった。
なお、本発明の測定方法によれば、従来よりも簡便な工程で、より微量の被測定物を測定できるようになる。このように、例えば、被測定物が液体検体中に含まれるわずかな大腸菌などの微生物である場合でも、培養などを行わずに、検体から微生物をろ過濃縮して、その場で被測定物を測定することが可能となる。
本実施例では、表面修飾された空隙配置構造体を用いて、特定の大腸菌の検出例を示したが、それに限定されるものではない。例えば、血液検査に応用すれば、孔サイズの調整と表面修飾とを併用した複数の空隙配置構造体を用いることで、赤血球や白血球などの夾雑物を排して、血中の癌細胞(CTC:血中浮遊癌細胞)を検出することなどが可能となる。
今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
1,1a,1b,1c,1d,1e,1A,1B 空隙配置構造体、10a 主面、10b 側面、11 空隙部、11a 内壁、12 冶具、2 レーザ、20 ハーフミラー、21 ミラー、22,23,24,25 放物面ミラー、26 時間遅延ステージ、3 電源、4 ロックインアンプ、5 PC(パーソナルコンピュータ)、6 アンプ、71,72 光電導素子、8 発振器。
Claims (11)
- 検体中に含まれる特定の粒子状物質の量を測定する、測定方法であって、
前記検体は、前記特定の粒子状物質以外の粒子状の夾雑物をさらに含み、
前記測定方法は、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する第1の空隙配置構造体を用いて、前記特定の粒子状物質を捕捉する第1の捕捉工程と、
互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有し、前記第1の空隙配置構造体とは空隙部の大きさおよび表面の修飾状態の少なくともいずれかが異なる、第2の空隙配置構造体を用いて、前記粒子状の夾雑物を捕捉する第2の捕捉工程と、
前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程の後に、前記第1の空隙配置構造体に、前記第1の空隙配置構造体の主面と交差するように電磁波を照射して、前記第1の空隙配置構造体で散乱された電磁波の特性を検出する測定工程とを含み、
前記第1の捕捉工程は前記第2の捕捉工程の後に実施される、測定方法。 - 前記第1の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、前記特定の粒子状物質が通過できないか、または通過し難い大きさである、請求項1に記載の測定方法。
- 前記第1の空隙配置構造体の表面は、前記特定の粒子状物質が吸着しやすいように修飾されている、請求項1または2に記載の測定方法。
- 前記第1の捕捉工程は前記第2の捕捉工程の後に実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記第2の空隙配置構造体の空隙部の大きさは、前記粒子状の夾雑物が通過できないか、または通過し難い大きさであり、かつ、前記特定の粒子状物質が通過できる大きさである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記第2の空隙配置構造体の表面は、前記粒子状の夾雑物が吸着しやすく、かつ、前記特定の粒子状物質が吸着し難いように修飾されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記第1の捕捉工程および前記第2の捕捉工程は、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体を直列に配置し、前記第1の空隙配置構造体および前記第2の空隙配置構造体を通過するように前記検体を前記第2の空隙配置構造体側から流すことで実施される、請求項4〜6のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記検体は液体または気体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記特定の粒子状物質は、液体中の微生物もしくは細胞、または、気体中の無機物、有機物もしくはそれらの複合物である、請求項8に記載の測定方法。
- 前記特定の粒子状物質はPM2.5である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の測定方法。
- 前記粒子状の夾雑物はSPMである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の測定方法。
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