JP6081156B2

JP6081156B2 - Hydrogel

Info

Publication number: JP6081156B2
Application number: JP2012251622A
Authority: JP
Inventors: 益士光田; 俊二柚木; 淑美大藪; 関口　正之; 関口　　正之
Original assignee: Alcare Co Ltd; Tokyo Metropolitan Industrial Technology Research Instititute (TIRI)
Current assignee: Alcare Co Ltd; Tokyo Metropolitan Industrial Technology Research Instititute (TIRI)
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: JP2014097255A

Description

本発明は、ハイドロゲルに関する。より詳しくは、抗菌機能を有し、皮膚や創傷に用いるハイドロゲルに関する。 The present invention relates to a hydrogel. More specifically, the present invention relates to a hydrogel having an antibacterial function and used for skin and wounds.

ハイドロゲルは、水に対して親和性が高く水分をよく吸収し、生体への順応性及び密着性に優れ、さらに冷感を付与し得る材料として知られている。
このような特性から、ハイドロゲルは、医療、化粧品及びヘルスケア等の生体への利用が広く検討されている。特に、医療における創傷被覆材への展開には、その多くの特性を効果的に活かすことができる。ハイドロゲルは、創傷への密着性が良好で、創傷からの滲出液を速やかに吸収・保持し、創傷を湿潤環境に保つことで創傷治癒を促進し、さらに冷感付与により疼痛を緩和することができる。また、ハイドロゲルは、その透明性から創傷の観察性に優れ、その柔軟性・順応性により貼付時は違和感なく、剥離時は新生組織を損傷せず、剥離刺激も軽減することができる。 Hydrogel is known as a material that has a high affinity for water and absorbs moisture well, is excellent in adaptability and adhesion to a living body, and can impart a cool feeling.
Because of these characteristics, hydrogels are widely studied for use in living bodies such as medical care, cosmetics, and health care. In particular, many properties can be effectively utilized for the development of wound dressings in medicine. Hydrogel has good adhesion to the wound, quickly absorbs and retains exudate from the wound, promotes wound healing by keeping the wound in a moist environment, and further relieves pain by imparting a cool feeling Can do. In addition, hydrogel is excellent in wound observability due to its transparency, and due to its flexibility and adaptability, it does not feel uncomfortable at the time of application, does not damage the new tissue at the time of peeling, and can reduce the peeling stimulus.

近年の生活習慣病の増加や高齢化により、糖尿病性、静脈性、又は動脈性の下腿潰瘍や、褥瘡等の非常に治り難い創傷が増加しており、治療に苦慮している。このような慢性創傷をもった患者は、栄養状態や血行状態が悪いことが多く、皮膚組織も脆弱なため、浸出液による皮膚障害や細菌による感染リスクが非常に高い。そして、いったん皮膚障害や創感染が発生してしまうと、状態が一気に悪化して治癒が遅延し、下腿潰瘍の場合は、下肢を切断せざるを得ない場合もある。このような慢性創傷に対して、ハイドロゲルの特性を活かした創傷被覆材による創傷管理は有効である。 Due to the increase in lifestyle-related diseases and aging in recent years, diabetic, venous or arterial leg ulcers and extremely incurable wounds such as pressure ulcers are increasing, and it is difficult to treat them. Patients with such chronic wounds often have poor nutritional status and blood circulation, and skin tissue is also fragile, so the risk of skin damage due to exudate and infection by bacteria is very high. Once skin injury or wound infection occurs, the condition deteriorates all at once and healing is delayed. In the case of a lower leg ulcer, the lower limb may have to be cut. For such chronic wounds, wound management using a wound dressing utilizing the properties of hydrogel is effective.

例えば、特許文献１には、創傷被覆材として利用され得るポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ハイドロゲルの製造方法に関して「ポリビニルアルコール水溶液から製造されるプレハイドロゲルに放射線を照射しＰＶＡハイドロゲルを製造する方法」が記載されている。
特許文献２には、「水溶性高分子、糖類、および水からなるハイドロゲルを利用した創傷被覆材」が提案されている。そして、この特許文献２には、糖類として殺菌作用のある銀を含んだ糖酸の金属塩が例示されている。 For example, Patent Document 1 discloses a method for producing a PVA hydrogel by irradiating a prehydrogel produced from an aqueous polyvinyl alcohol solution with respect to a method for producing a polyvinyl alcohol (PVA) hydrogel that can be used as a wound dressing. Is described.
Patent Document 2 proposes “a wound dressing using a hydrogel composed of a water-soluble polymer, a saccharide, and water”. And in this patent document 2, the metal salt of the sugar acid containing silver which has bactericidal action as saccharides is illustrated.

特開平９−２６３６７１号公報Japanese Patent Laid-Open No. 9-263671 特開平１０−２８７２６号公報JP-A-10-28726

このように、ハイドロゲルは、生体へ好適に利用できるように種々の検討が行われ、創傷被覆材等の利用においては、抗菌剤を含有させ、感染を予防できるようにしたものも検討されている。しかし、ハイドロゲルに含有させた抗菌剤は、感染の起因菌のみならず、治癒過程の正常な細胞にも作用してしまい、慢性創傷のような治り難い創傷に対しては、かえって治癒を遅延させてしまうおそれもあった。 As described above, various studies have been made on hydrogels so that they can be suitably used for living organisms, and in the use of wound dressing materials and the like, antibacterial agents have been included to prevent infection. Yes. However, antibacterial agents contained in hydrogels act not only on the causative bacteria of infection but also on normal cells in the healing process, and rather delay healing for incurable wounds such as chronic wounds. There was also a risk of letting it go.

そこで本発明は、持続的な抗菌作用をもち、かつ正常組織への刺激が少なく、生体適合性の高いハイドロゲルを提供することを主目的とする。 Therefore, the main object of the present invention is to provide a hydrogel that has a long-lasting antibacterial action, has little irritation to normal tissues, and has high biocompatibility.

本発明者らは、前記課題を解決するために、ハイドロゲル構造、抗菌剤の種類、及びハイドロゲル中の抗菌剤の挙動を鋭意研究した結果、本発明を完成させるに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have intensively studied the hydrogel structure, the type of antibacterial agent, and the behavior of the antibacterial agent in the hydrogel. As a result, the present inventors have completed the present invention.

すなわち、本発明は、親水性高分子と、水と、第四級アンモニウム塩系化合物とを含み、放射線照射により架橋されたハイドロゲルを提供する。
このハイドロゲルにおいて、前記第四級アンモニウム塩系化合物は、セチルピリジニウム塩であることが好ましい。
本発明のハイドロゲルは、親水性高分子としてポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を７〜４０質量％と、水５９〜９２質量％と、第四級アンモニウム塩系化合物として塩化セチルピリジニウム０．０３〜１質量％と、を含むことが好ましい。
また、親水性高分子として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウムの３つを添加する場合は、ポリビニルアルコール：ポリビニルピロリドン：カルボキシメチルセルロース・ナトリウムのそれぞれの含有質量比が、９７〜５０：２〜４９：０.２〜２０であることが好ましい。このようにセチルピリジニウム塩が特定の親水性高分子を含んだハイドロゲルに含有させることで、持続的な抗菌作用をもち、かつ正常組織への刺激が少ないハイドロゲルが得られる。
また、本発明は、親水性高分子と、水と、第四級アンモニウム塩とを含み、ＩＣ_５０値が２０％以上であるハイドロゲルをも提供する。 That is, the present invention provides a hydrogel that includes a hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt compound and is crosslinked by irradiation with radiation.
In this hydrogel, the quaternary ammonium salt compound is preferably a cetylpyridinium salt.
The hydrogel of the present invention comprises 7 to 40% by mass of one or more selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and carboxymethyl cellulose / sodium as a hydrophilic polymer, and 59 to 92% by mass of water. The quaternary ammonium salt compound preferably contains 0.03 to 1% by mass of cetylpyridinium chloride.
Moreover, when adding three of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and carboxymethylcellulose sodium as hydrophilic polymer, each content mass ratio of polyvinyl alcohol: polyvinylpyrrolidone: carboxymethylcellulose sodium is 97-50: It is preferable that it is 2-49: 0.2-20. As described above, when the cetylpyridinium salt is contained in a hydrogel containing a specific hydrophilic polymer, a hydrogel having a continuous antibacterial action and less irritating to normal tissues can be obtained.
The present invention also provides a hydrogel comprising a hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt and having an IC ₅₀ value of 20% or more.

本発明によれば、持続的な抗菌作用をもち、かつ正常組織への刺激が少なく、生体適合性の高いハイドロゲルを提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a hydrogel that has a long-lasting antibacterial action, has little irritation to normal tissues, and has high biocompatibility.

以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。 Hereinafter, preferred embodiments for carrying out the present invention will be described. In addition, embodiment described below shows an example of typical embodiment of this invention, and, thereby, the range of this invention is not interpreted narrowly.

本発明に係るハイドロゲルは、少なくとも親水性高分子、水、及び第四級アンモニウム塩系化合物を含み、放射線照射により架橋されたものである。 The hydrogel according to the present invention contains at least a hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt compound, and is crosslinked by irradiation.

本発明に係るハイドロゲルを構成するために用いられる親水性高分子は、放射線の照射により架橋し、ゲルを形成することができるものが少なくとも１種以上含まれていればよく、特に限定されない。
放射線の照射により架橋する親水性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリアクリロイルモルホリン、水溶性ポリビニルアセタール、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ゼラチン、及びカゼイン、並びにこれらの誘導体が挙げられる。これら親水性高分子の誘導体としては、各種のモノマーが共重合やグラフト重合された誘導体や、樹脂が有している水酸基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基を例えばエーテル化、エステル化、アミド化、アセタール化して得られる誘導体、及び架橋剤により部分的に架橋された誘導体などを例示することができる。特に、放射線の照射により架橋する親水性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムがより好ましい。 The hydrophilic polymer used for constituting the hydrogel according to the present invention is not particularly limited as long as it contains at least one kind of polymer that can be crosslinked by irradiation with radiation to form a gel.
Examples of hydrophilic polymers that are cross-linked by irradiation with radiation include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylamide, polyacryloylmorpholine, water-soluble polyvinyl acetal, poly-N-vinylacetamide, hydroxyethylcellulose, hydroxy Examples include propylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, gelatin, and casein, and derivatives thereof. Examples of these hydrophilic polymer derivatives include derivatives in which various monomers are copolymerized or graft-polymerized, and hydroxyl groups, amino groups, amide groups, and carboxyl groups possessed by resins such as etherification, esterification, and amidation. And derivatives obtained by acetalization, derivatives partially crosslinked with a crosslinking agent, and the like. In particular, the hydrophilic polymer that is cross-linked by irradiation with radiation is more preferably polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, or carboxymethyl cellulose / sodium.

また、浸出液の吸水性や生体への密着性等を向上させるために、上記親水性高分子以外の親水性高分子を添加してもよく、例えば、次に示す合成、半合成、又は天然の各種親水性高分子を用いることができる。
合成親水性高分子としては、特に限定されないが、例えば、ビニル系高分子（例えば、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等）、アクリル系高分子（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム等）、ポリエチレンイミン、及びポリエチレンオキシド等を用いることができる。 Further, in order to improve the water absorption of the leachate, the adhesion to the living body, etc., a hydrophilic polymer other than the hydrophilic polymer may be added. For example, the following synthetic, semi-synthetic, or natural polymers may be added. Various hydrophilic polymers can be used.
Although it does not specifically limit as a synthetic hydrophilic polymer, For example, vinyl polymer (for example, polyvinyl methyl ether, carboxy vinyl polymer, etc.), acrylic polymer (for example, sodium polyacrylate, etc.), polyethyleneimine, and Polyethylene oxide or the like can be used.

半合成親水性高分子としては、特に限定されないが、例えば、デンプン系高分子（例えば、カルボキシメチルデンプン、並びにメチルヒドロキシプロピルデンプン等）、セルロース系高分子（例えば、エチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム等）、及びアルギン酸系高分子（例えば、アルギン酸ナトリウム、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル等）等を用いることができる。 Although it does not specifically limit as a semisynthetic hydrophilic polymer, For example, starch type polymer (for example, carboxymethyl starch, methylhydroxypropyl starch, etc.), cellulosic polymer (for example, ethyl cellulose, cellulose sodium sulfate, etc.), And alginic acid polymers (for example, sodium alginate, propylene glycol alginate, etc.) and the like can be used.

天然親水性高分子化合物としては、特に限定されないが、例えば、植物系高分子、微生物系高分子、及び動物系高分子等を用いることができる。
上記植物系高分子の具体例としては、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、及びデンプン（例えば、コメ、トウモロコシ、バレイショ、並びにコムギのデンプン）等が挙げられる。
上記微生物系高分子の具体例としては、キサンタンガム、デキストリン、デキストラン、サクシノグルカン、及びプルラン等が挙げられる。
上記動物系高分子の具体例としては、アルブミン等が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a natural hydrophilic high molecular compound, For example, a plant polymer, a microbial polymer, an animal polymer, etc. can be used.
Specific examples of the plant polymer include gum arabic, gum tragacanth, galactan, guar gum, carob gum, caraya gum, carrageenan, pectin, agar, and starch (eg, rice, corn, potato, and wheat starch). .
Specific examples of the microbial polymer include xanthan gum, dextrin, dextran, succinoglucan, and pullulan.
Specific examples of the animal polymer include albumin.

上記各親水性高分子は、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよく、また、２種以上の骨格を有する共重合体でも、２種以上を含む混合物を用いてもよい。
上記の各親水性高分子のうち、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」と略記することがある。）、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」と略記することがある。）、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（以下、「ＣＭＣ・Ｎａ」と略記することがある。）からなる群から選ばれる１種又は２種以上を用いることが好ましい。また、これらの親水性高分子のうち、ＰＶＡ及び／又はＰＶＰを用いることが好ましく、ＰＶＡ、ＰＶＰ及びＣＭＣ・Ｎａの組み合わせを用いることがさらに好ましい。これらの親水性高分子を用いることで、放射線の照射により相互に架橋し、水分吸収性と水の保持性に優れたハイドロゲルを形成し易くすることができる。また、後述する第四級アンモニウム塩系化合物（ひいては、塩化セチルピリジニウム等のセチルピリジニウム塩）との親和性に優れたハイドロゲルを得ることができる。 Each of the hydrophilic polymers may be used singly or in combination of two or more, and even a copolymer having two or more skeletons is used in a mixture containing two or more. May be.
Among the above hydrophilic polymers, polyvinyl alcohol (hereinafter sometimes abbreviated as “PVA”), polyvinyl pyrrolidone (hereinafter sometimes abbreviated as “PVP”), and carboxymethylcellulose sodium ( Hereinafter, it may be abbreviated as “CMC · Na”.) It is preferable to use one or more selected from the group consisting of: Of these hydrophilic polymers, PVA and / or PVP are preferably used, and a combination of PVA, PVP and CMC · Na is more preferably used. By using these hydrophilic polymers, it is possible to easily form a hydrogel that is cross-linked with each other by irradiation with radiation and excellent in moisture absorption and water retention. Moreover, the hydrogel excellent in affinity with the quaternary ammonium salt type compound (hence, cetyl pyridinium salts, such as cetyl pyridinium chloride) mentioned later can be obtained.

上記親水性高分子としてＰＶＡを用いる場合、ＪＩＳＫ６７２６に準じて測定されるＰＶＡの重合度は、特に限定されないが、例えば３００〜５０００が好適であり、１０００〜４０００がより好適である。また、ＪＩＳＫ６７２６に準じて測定されるＰＶＡのけん化度（ＰＶＡのビニルアルコール単位のモル％）は、特に限定されないが、例えば６０〜１００が好適であり、８０〜１００がより好適である。
ＰＶＡの重合度及びけん化度が上記範囲にあることにより、水分吸収性がよく、水を保持し易いハイドロゲルを形成し易くすることができる。 When PVA is used as the hydrophilic polymer, the degree of polymerization of PVA measured according to JIS K6726 is not particularly limited, but is preferably 300 to 5000, and more preferably 1000 to 4000. Moreover, although the saponification degree of PVA (mol% of the vinyl alcohol unit of PVA) measured according to JISK6726 is not specifically limited, For example, 60-100 are suitable and 80-100 are more suitable.
When the polymerization degree and the saponification degree of PVA are in the above ranges, it is possible to easily form a hydrogel that has good water absorbability and easily retains water.

ハイドロゲル中の上記親水性高分子の含有量は、特に限定されないが、ハイドロゲルの原料全質量中、５〜６０質量％であることが好ましく、７〜４０質量％であることがより好ましく、１０〜３０質量％であることがさらに好ましい。
親水性高分子の含有量が上記範囲内にあることにより、凝集力が高く、水分の吸収性が良好なハイドロゲルを形成し易くすることができる。 The content of the hydrophilic polymer in the hydrogel is not particularly limited, but is preferably 5 to 60% by mass, more preferably 7 to 40% by mass, based on the total mass of the hydrogel raw material, More preferably, it is 10-30 mass%.
When the content of the hydrophilic polymer is within the above range, it is possible to easily form a hydrogel having high cohesion and good moisture absorption.

本発明に係るハイドロゲルが、親水性高分子として、ＰＶＡ及びＰＶＰを含む場合、ハイドロゲルの原料全質量中、ＰＶＡ：ＰＶＰの含有質量比は、好ましくは９７〜５０：３〜５０であり、より好ましくは９５〜８０：５〜２０である。
また、本発明に係るハイドロゲルが、親水性高分子として、ＰＶＡ、ＰＶＰ及びＣＭＣ・Ｎａを含む場合、ハイドロゲルの原料全質量中、ＰＶＡ：ＰＶＰ：ＣＭＣ・Ｎａの含有質量比は、好ましくは９７〜５０：２〜４９：０.２〜２０であり、より好ましくは９５〜８０：４〜１９：０.５〜１０である。 When the hydrogel according to the present invention contains PVA and PVP as hydrophilic polymers, the mass ratio of PVA: PVP is preferably 97 to 50: 3 to 50 in the total mass of the raw material of the hydrogel, More preferably, it is 95-80: 5-20.
In addition, when the hydrogel according to the present invention contains PVA, PVP and CMC · Na as hydrophilic polymers, the mass ratio of PVA: PVP: CMC · Na is preferably in the total mass of the hydrogel raw material. It is 97-50: 2-49: 0.2-20, More preferably, it is 95-80: 4-19: 0.5-10.

上記親水性高分子の相互架橋を引き起こす放射線としては、特に限定されないが、α線、β線、γ線、Ｘ線、電子線、可視光線、紫外線、及び赤外線等が挙げられる。これらの放射線のうち、γ線、Ｘ線、電子線、可視光線、及び紫外線のうち少なくとも何れかであることが好ましく、線量のコントロールの容易さや滅菌処理も同時に行え、生産性が良いことからγ線又は電子線がより好ましい。
本発明のハイドロゲルに用いられる親水性高分子は、上記放射線の照射により相互に架橋することから、別途架橋剤を用いなくても、ゲルを形成することができる。そのため、架橋剤を含有しないハイドロゲルとすることで、安全性を高めることができる。 The radiation that causes mutual crosslinking of the hydrophilic polymer is not particularly limited, and examples thereof include α rays, β rays, γ rays, X rays, electron beams, visible rays, ultraviolet rays, and infrared rays. Of these radiations, γ-rays, X-rays, electron beams, visible rays, and ultraviolet rays are preferably used, and the dose can be easily controlled and sterilized at the same time. A wire or an electron beam is more preferable.
Since the hydrophilic polymer used in the hydrogel of the present invention is cross-linked with each other by irradiation with the radiation, it can form a gel without using a separate cross-linking agent. Therefore, safety can be improved by using a hydrogel that does not contain a crosslinking agent.

ハイドロゲルを形成する際の上記放射線の照射量は、架橋反応が生じれば特に限定されるものではない。
例えば、γ線、Ｘ線及び電子線等を照射させて架橋反応を生じさせる場合には、ハイドロゲルを形成する前の組成物（以下、「ハイドロゲル用組成物」ともいう。）に照射される積算照射量は、通常は０．１〜１０００ｋＧｙの範囲が可能であり、好ましくは１〜１００ｋＧｙである。積算照射量を上記範囲とすることで、適度な凝集力（ゲル強度）と水分吸収性を持つ程度に架橋反応を制御することができる。
そのため、放射線の積算照射量は、凝集力及び水分吸収性が良好なハイドロゲルを形成できるよう、親水性高分子等の用いられる原料種類に応じ、適宜設定するのが好ましい。 The irradiation amount of the radiation when forming the hydrogel is not particularly limited as long as a crosslinking reaction occurs.
For example, when γ-ray, X-ray, electron beam, etc. are irradiated to cause a crosslinking reaction, the composition before forming the hydrogel (hereinafter also referred to as “hydrogel composition”) is irradiated. The integrated irradiation dose can usually be in the range of 0.1 to 1000 kGy, preferably 1 to 100 kGy. By setting the integrated irradiation amount within the above range, the crosslinking reaction can be controlled to such an extent that it has an appropriate cohesive force (gel strength) and moisture absorption.
Therefore, it is preferable that the cumulative dose of radiation is appropriately set according to the type of raw material used, such as a hydrophilic polymer, so that a hydrogel having good cohesive force and water absorbability can be formed.

本発明に係るハイドロゲルは、相互に架橋された親水性高分子の網目構造により、水を内包する。上記ハイドロゲル中の水の含有量は、特に限定されないが、４０〜９５質量％であることが好ましく、５９〜９２質量％であることがより好ましく、６９〜８９質量％であることがさらに好ましい。 The hydrogel according to the present invention encloses water by a network structure of hydrophilic polymers cross-linked with each other. Although content of the water in the said hydrogel is not specifically limited, It is preferable that it is 40-95 mass%, It is more preferable that it is 59-92 mass%, It is further more preferable that it is 69-89 mass%. .

本発明に係るハイドロゲルに含まれる第四級アンモニウム塩系化合物は、ハイドロゲルに抗菌機能を付与する。
本発明において、「第四級アンモニウム塩系化合物」とは、「窒素原子に４個のアルキル基又はアリール基が結合した第四級アンモニウム塩」（以下、単に「第四級アンモニウム塩」ということがある。）と、「ピリジニウム塩系化合物」とを含み得るものをいう。
上記「第四級アンモニウム塩系化合物」における第四級アンモニウム型のカチオンとイオン結合するアニオンとしては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、及びヨウ化物イオン等が挙げられ、塩化物イオン及び臭化物イオンであることが好ましい。 The quaternary ammonium salt compound contained in the hydrogel according to the present invention imparts an antibacterial function to the hydrogel.
In the present invention, the “quaternary ammonium salt compound” means “a quaternary ammonium salt in which four alkyl groups or aryl groups are bonded to a nitrogen atom” (hereinafter simply referred to as “quaternary ammonium salt”). And a “pyridinium salt-based compound”.
Examples of the anion that ion-bonds with the quaternary ammonium type cation in the “quaternary ammonium salt compound” include chloride ion, bromide ion, fluoride ion, and iodide ion. Ions and bromide ions are preferred.

上記「第四級アンモニウム塩」の具体例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（臭化セトリモニウム）、臭化テトラエチルアンモニウム、及び塩化ジデシルジメチルアンモニウム等が挙げられる。 Specific examples of the “quaternary ammonium salt” include benzalkonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, hexadecyltrimethylammonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride, hexadecyltrimethylammonium bromide (cetrimonium bromide), Examples include tetraethylammonium bromide and didecyldimethylammonium chloride.

上記「ピリジニウム塩系化合物」の具体例としては、塩化セチルピリジニウム及び臭化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩等が挙げられる。 Specific examples of the “pyridinium salt-based compound” include alkylpyridinium salts such as cetylpyridinium chloride and cetylpyridinium bromide.

上記第四級アンモニウム塩系化合物（第四級アンモニウム塩及びピリジニウム塩系化合物）は、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよく、２種以上を含む混合物を用いてもよい。 The quaternary ammonium salt compounds (quaternary ammonium salts and pyridinium salt compounds) may be used singly or in combination of two or more, and a mixture containing two or more is used. May be.

上記「第四級アンモニウム塩系化合物」としては、上記「ピリジニウム塩系化合物」を用いることが好ましく、上記「ピリジニウム塩系化合物」のうち、セチルピリジニウム塩を用いることがより好ましく、塩化セチルピリジニウムを用いることがさらに好ましい。
ハイドロゲルが、塩化セチルピリジニウム等のセチルピリジニウム塩を含有することにより、ハイドロゲルに優れた抗菌性を付与することができ、かつ、セチルピリジニウム塩をハイドロゲルから溶出（徐放）し難くすることができる。そのため、ハイドロゲル中にセチルピリジニウム塩を保持し易く、抗菌性を維持し易いハイドロゲルを得ることができる。 As the “quaternary ammonium salt compound”, the above “pyridinium salt compound” is preferably used, and among the “pyridinium salt compounds”, a cetylpyridinium salt is more preferably used, and cetylpyridinium chloride is used. More preferably, it is used.
By containing a cetylpyridinium salt such as cetylpyridinium chloride, the hydrogel can impart excellent antibacterial properties to the hydrogel and make it difficult to elute (slow release) the cetylpyridinium salt from the hydrogel. Can do. Therefore, it is possible to obtain a hydrogel that easily retains the cetylpyridinium salt in the hydrogel and easily maintains antibacterial properties.

セチルピリジニウム塩等のアルキルピリジニウム塩がハイドロゲルから溶出（徐放）し難い要因の一つとして、アルキルピリジニウム塩のアルキル基（塩化セチルピリジニウムの場合はヘキサデシル（セチル）基）が、親水性高分子中の分子鎖と結合しているか、又は絡み合っていることが考えられ、その結果、アルキルピリジニウム塩がハイドロゲルから溶出（徐放）し難くなっていると考えられる。この推考から、上記親水性高分子として、ＰＶＡ、ＰＶＰ、及びＣＭＣ・Ｎａからなる群から選ばれる１種又は２種以上を用いることが好適であると考えられる。
また、上記要因の一つとして、親水性高分子としてＣＭＣ・Ｎａ等の塩を含む場合、ハイドロゲル中又は水中でＣＭＣ・Ｎａのナトリウムイオン（Ｎａ^＋）が遊離すると共に塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩のアニオン（塩化セチルピリジニウムの場合は塩化物イオン；Ｃｌ⁻）が遊離し、ＣＭＣ・Ｎａ由来のアニオンと塩化セチルピリジニウム由来のカチオンがイオン結合することが考えられ、その結果、アルキルピリジニウム塩がハイドロゲルから溶出（徐放）し難くなっていると考えられる。この推考から、ＣＭＣ・Ｎａ等のような塩を形成する親水性高分子を用いることが好ましいと考えられる。 One of the factors that make alkylpyridinium salts such as cetylpyridinium salts difficult to elute from the hydrogel (sustained release) is that the alkyl group of the alkylpyridinium salt (hexadecyl (cetyl) group in the case of cetylpyridinium chloride) is a hydrophilic polymer. It is considered that the molecular chain is bound to or entangled with the molecular chain, and as a result, the alkylpyridinium salt is considered to be difficult to elute (sustained release) from the hydrogel. From this inference, it is considered suitable to use one or more selected from the group consisting of PVA, PVP, and CMC · Na as the hydrophilic polymer.
In addition, as one of the above factors, when a salt such as CMC · Na is contained as a hydrophilic polymer, sodium ions (Na ⁺ ) of CMC · Na are liberated in hydrogel or in water, and alkyl such as cetylpyridinium chloride. It is considered that the anion of pyridinium salt (in the case of cetylpyridinium chloride, chloride ion; Cl ⁻ ) is released, and the anion derived from CMC · Na and the cation derived from cetylpyridinium chloride are ionically bonded. As a result, the alkylpyridinium salt Is considered to be difficult to elute (sustained release) from the hydrogel. From this reasoning, it is considered preferable to use a hydrophilic polymer that forms a salt such as CMC / Na.

上記「第四級アンモニウム塩系化合物」として、塩化セチルピリジニウム等のセチルピリジニウム塩を用いる場合、セチルピリジニウム塩のハイドロゲル全質量中の含有量は、０．０１〜３質量％が好ましく、０．０３〜１質量％がより好ましく、０．０５〜０．５質量％がさらに好ましい。塩化セチルピリジニウム等のセチルピリジニウム塩の含有量が上記範囲内にあることにより、ハイドロゲルの抗菌性を高めることができる。 When a cetylpyridinium salt such as cetylpyridinium chloride is used as the “quaternary ammonium salt compound”, the content of the cetylpyridinium salt in the total hydrogel mass is preferably 0.01 to 3% by mass. 03-1 mass% is more preferable, and 0.05-0.5 mass% is still more preferable. When the content of the cetylpyridinium salt such as cetylpyridinium chloride is within the above range, the antibacterial properties of the hydrogel can be enhanced.

本発明に係るハイドロゲルは、抗菌性を有しており、かつ添加した第四級アンモニウム塩系化合物の徐放性が低いことが好ましい。ハイドロゲルについて「抗菌性を有する」とは、例えば、後述する抗菌試験等の菌数を確認する試験において、ハイドロゲルにより、試験に用いる菌を減少させるか、又は増殖させないことをいう。
また、ハイドロゲルについて「徐放性が低い」ことは、例えば、後述する徐放性試験において、徐放率が低いこと、好ましくは徐放率が２０％未満であることをいう。より好ましくは、ハイドロゲルの徐放率は１０％未満である。ハイドロゲルの徐放率がこの範囲にあることで、ハイドロゲルを被覆した所定部位において、持続的な抗菌作用を発揮させることができるとともに、正常な組織や細胞への刺激や損傷を抑えることができる。 The hydrogel according to the present invention preferably has antibacterial properties and has a low sustained release property of the added quaternary ammonium salt compound. “Having antibacterial properties” for the hydrogel means that, for example, in the test for confirming the number of bacteria such as an antibacterial test described later, the hydrogel reduces or does not grow the bacteria used in the test.
In addition, “low sustained release” for the hydrogel means that, for example, in the sustained release test described later, the sustained release rate is low, and preferably the sustained release rate is less than 20%. More preferably, the sustained release rate of the hydrogel is less than 10%. The sustained release rate of the hydrogel is within this range, so that it is possible to exert a continuous antibacterial action at a predetermined site coated with the hydrogel and to suppress irritation and damage to normal tissues and cells. it can.

本発明に係るハイドロゲルの好ましい組成は、ＰＶＡ、ＰＶＰ、及びＣＭＣ・Ｎａからなる群から選ばれる１種又は２種以上を７〜４０質量％、水５９〜９２質量％、塩化セチルピリジニウム０．０３〜１質量％を含有し、ＰＶＡ：ＰＶＰ：ＣＭＣ・Ｎａの含有質量比が９７〜５０：２〜４９：０．２〜２０のものである。本発明に係るハイドロゲルのより好ましい組成は、ＰＶＡ、ＰＶＰ、及びＣＭＣ・Ｎａからなる群から選ばれる１種又は２種以上を１０〜３０質量％、水６９〜８９質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５〜０．５質量％を含有し、ＰＶＡ：ＰＶＰ：ＣＭＣ・Ｎａの含有質量比が９５〜８０：４〜１９：０.５〜１０のものである。 A preferred composition of the hydrogel according to the present invention is 7 to 40% by mass, 59 to 92% by mass of water, cetylpyridinium chloride, 0.1 to 2% or more selected from the group consisting of PVA, PVP, and CMC · Na. The content ratio of PVA: PVP: CMC.Na is 97-50: 2-49: 0.2-20. A more preferred composition of the hydrogel according to the present invention is 10 to 30% by mass of one or more selected from the group consisting of PVA, PVP, and CMC.Na, 69 to 89% by mass of water, cetylpyridinium chloride 0 0.05 to 0.5 mass%, and the mass ratio of PVA: PVP: CMC · Na is 95 to 80: 4 to 19: 0.5 to 10.

本発明に係るハイドロゲルは、ＪＩＳＬ１９０２に規定するハロー試験において、円形状に形成される生育阻止帯（ハロー）が幅３ｍｍ以下であることが好ましく、幅２ｍｍ以下であることがより好ましく、生育阻止帯が形成されないことがさらに好ましい。ハイドロゲル中の第四級アンモニウム塩系化合物の溶出（徐放）を制御することで、上記ハロー試験における生育阻止帯が形成されないか、形成されても３ｍｍ以下になると考えられ、持続的な抗菌作用や、新生細胞や組織への悪影響も低減できるものと考えられる In the halo test defined in JIS L1902, the hydrogel according to the present invention preferably has a circular growth inhibition zone (halo) of 3 mm or less in width, more preferably 2 mm or less in width. More preferably, no stop band is formed. By controlling the elution (sustained release) of the quaternary ammonium salt compound in the hydrogel, the growth inhibition zone in the halo test is not formed, or even if it is formed, it is considered to be 3 mm or less. It is thought that it can reduce the effects and adverse effects on neoplastic cells and tissues

本発明のハイドロゲルは、後述する測定方法によるＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）が２０％以上であることが好ましく、３０％以上であることがより好ましく、５０％以上であることがさらに好ましい。ＩＣ_５０値は、培養される所定細胞のコロニー数を５０％阻害する試験液濃度であり、値が小さいほど生体への毒性が大きく、値が大きいほど毒性が小さく安全性の高いものと評価できる。
本発明のハイドロゲルは、前述の所定の親水性高分子及び第四級アンモニウム塩系化合物を用い、放射線照射により架橋反応を生じさせることで、ＩＣ_５０値が高く、生体への刺激や細胞への毒性が小さいハイドロゲルを実現できるものと考えられる。
なお、ＩＣ_５０値が２０％以上、より好ましくは３０％以上であるハイドロゲルであれば、上述した親水性高分子及び第四級アンモニウム塩系化合物を用いることができるが、親水性高分子は放射線照射により架橋反応を生じるものでなくてもよい。 The hydrogel of the present invention preferably has an IC ₅₀ value (50% inhibitory concentration) of 20% or more, more preferably 30% or more, and further preferably 50% or more according to a measurement method described later. . The IC ₅₀ value is a test solution concentration that inhibits the number of colonies of a predetermined cell to be cultured by 50%. The smaller the value, the greater the toxicity to the living body, and the larger the value, the less toxic and the higher the safety. .
The hydrogel of the present invention uses the aforementioned predetermined hydrophilic polymer and quaternary ammonium salt compound and causes a cross-linking reaction by radiation irradiation, so that it has a high IC ₅₀ value, and stimulates living organisms and cells. It is considered that a hydrogel with low toxicity can be realized.
In addition, as long as the hydrogel has an IC ₅₀ value of 20% or more, more preferably 30% or more, the above-described hydrophilic polymer and quaternary ammonium salt compound can be used. The crosslinking reaction may not be caused by irradiation.

なお、本発明に係るハイドロゲルは、必要に応じて、上記「第四級アンモニウム塩系化合物」以外の抗菌剤、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、界面活性剤、架橋剤、可塑剤、粘着付与剤、粘度調整剤、着色剤、及び薬効成分等を含んでいてもよい。 In addition, the hydrogel according to the present invention may contain antibacterial agents, antiseptics, antioxidants, antifoaming agents, stabilizers, surfactants, crosslinking agents other than the “quaternary ammonium salt-based compounds” as necessary. , Plasticizers, tackifiers, viscosity modifiers, colorants, medicinal ingredients, and the like.

本発明に係るハイドロゲルは、親水性高分子と、水と、第四級アンモニウム塩系化合物とを含む液状のハイドロゲル用組成物を調製する調製工程と、該ハイドロゲル用組成物を硬化させる成形工程と、を実行することにより製造することができる。 The hydrogel according to the present invention comprises a preparation step for preparing a liquid hydrogel composition containing a hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt compound, and the hydrogel composition is cured. It can manufacture by performing a shaping | molding process.

上記調製工程では、水に親水性高分子と第四級アンモニウム塩系化合物を混合して上記ハイドロゲル用組成物を得る混合工程が実行される。混合工程における各成分の質量割合は、例えば、上述した好ましい範囲にて混合することができる。
混合工程では、水への溶解性の観点から、まず、水に親水性高分子を添加し、溶解させた後に、第四級アンモニウム塩を添加することが好ましい。
また、混合工程では、上記ハイドロゲル用組成物に対して、必要に応じて、加熱や減圧等の条件下で攪拌を行ってもよい。 In the preparation step, a mixing step is performed in which a hydrophilic polymer and a quaternary ammonium salt compound are mixed with water to obtain the hydrogel composition. The mass ratio of each component in a mixing process can be mixed in the preferable range mentioned above, for example.
In the mixing step, from the viewpoint of solubility in water, it is preferable to first add a hydrophilic polymer to water and dissolve it, and then add a quaternary ammonium salt.
In the mixing step, the hydrogel composition may be stirred under conditions such as heating and reduced pressure as necessary.

次に、混合工程を経たハイドロゲル用組成物に対して放射線を照射して、該ハイドロゲル用組成物を硬化させる成形工程を実行する。放射線の照射は、例えば、上述した放射線の種類及び照射線量にて行うことが可能である。
また、成形工程では、ハイドロゲル用組成物に対して放射線を照射し易いように、又はハイドロゲル用組成物が硬化し易いように、例えば、シート状基材、包装体及び成形型等にハイドロゲル用組成物を載置、収容又は充填しておくことが好ましい。
ハイドロゲル用組成物をシート状基材に載置した状態で放射線照射を行う方法は、シート状基材に一体となったハイドロゲルを製造するのに好適である。
ハイドロゲル用組成物を包装体又は成形型に収容又は充填した状態で放射線照射を行う方法は、厚みのあるハイドロゲルを形成するのに好適である。
なお、この方法の場合、包装体は放射線を透過するものが好ましく、滅菌処理済みのものを用いるのが好ましい。また、平坦なシート状のハイドロゲルを得るために、ハイドロゲル用組成物を封入した包装体を抑え板（例えばステンレス板等）で挟んだ状態で放射線照射を行うのが好ましい。 Next, the hydrogel composition that has undergone the mixing process is irradiated with radiation to perform a molding process for curing the hydrogel composition. Irradiation with radiation can be performed, for example, with the type of radiation and the irradiation dose described above.
Further, in the molding step, for example, a sheet-like base material, a package, a molding die, etc. are hydrolyzed so that the hydrogel composition can be easily irradiated with radiation or the hydrogel composition can be easily cured. It is preferable to place, contain or fill the gel composition.
The method of irradiating with the hydrogel composition placed on the sheet-like substrate is suitable for producing a hydrogel integrated with the sheet-like substrate.
A method of performing radiation irradiation in a state where the hydrogel composition is contained or filled in a package or a mold is suitable for forming a thick hydrogel.
In the case of this method, the package is preferably one that transmits radiation, and one that has been sterilized is preferably used. Moreover, in order to obtain a flat sheet-like hydrogel, it is preferable to perform radiation irradiation in a state in which a package enclosing the hydrogel composition is sandwiched between restraining plates (for example, stainless steel plates).

本実施形態に係るハイドロゲルが奏する主たる効果について説明する。
本実施形態に係るハイドロゲルは、上述の通り、凝集力及び水分吸収性に優れたものとすることができる。
また、本実施形態に係るハイドロゲルは、抗菌性を有すると共に、ハイドロゲル中の第四級アンモニウム塩系化合物がハイドロゲルから溶出（徐放）し難いことから抗菌性を維持することができる。そのため、ハイドロゲルを設けた箇所に集中的かつ持続的な抗菌作用を発揮させることができるとともに、正常な組織や細胞への刺激や損傷を抑えることができる。
よって、このハイドロゲルを創傷被覆材として用いれば、汗や滲出液等の水分を効果的に吸収し、創傷の治癒に適した湿潤環境を整えることができ、さらには、創傷の治癒期間を短縮できる可能性もある。 The main effects produced by the hydrogel according to this embodiment will be described.
As described above, the hydrogel according to the present embodiment can be excellent in cohesive force and moisture absorption.
In addition, the hydrogel according to the present embodiment has antibacterial properties and can maintain antibacterial properties because the quaternary ammonium salt compounds in the hydrogel are difficult to elute (slow release) from the hydrogel. Therefore, it is possible to exert a concentrated and continuous antibacterial action at the location where the hydrogel is provided, and to suppress irritation and damage to normal tissues and cells.
Therefore, if this hydrogel is used as a wound dressing, it can effectively absorb moisture such as sweat and exudate, create a moist environment suitable for wound healing, and shorten the wound healing period. There is also a possibility.

以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to these.

＜実施例１＞
フラスコ内に、水４００質量部、ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール株式会社製の商品名「ＪＰ−１８」（重合度１８００、ケン化度８７．０〜８９．０））９０質量部、ＰＶＰ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製の商品名「ルビスコールＫ９０」）１０質量部、及びＣＭＣ・Ｎａ（日本製紙ケミカル株式会社製の商品名「サンローズＦ３０ＭＣ」）２．５質量部を加えて、８０℃で加熱しながら約２０分間攪拌し、混合液１を調製した。
その後、混合液１に塩化セチルピリジニウム（和光純薬株式会社製）０．４質量部を加え、８０℃で加熱しながら約１０分間攪拌し、ハイドロゲル用組成物を調製した。 <Example 1>
In the flask, 400 parts by mass of water, 90 parts by mass of PVA (trade name “JP-18” (polymerization degree 1800, degree of saponification 87.0 to 89.0) manufactured by Nippon Vinegar Poval Co., Ltd.), PVP ( 10 parts by mass of BASF Japan Co., Ltd. trade name “Lubiscol K90” and 2.5 parts by mass of CMC · Na (Nippon Paper Chemical Co., Ltd. trade name “Sunrose F30MC”) are added at 80 ° C. The mixture 1 was prepared by stirring for about 20 minutes while heating.
Thereafter, 0.4 parts by mass of cetylpyridinium chloride (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to the mixed solution 1 and stirred for about 10 minutes while heating at 80 ° C. to prepare a composition for hydrogel.

得られたハイドロゲル用組成物をＰＥＴ製の滅菌包装材料に封入した。
次に、平坦なシート状のハイドロゲルを形成するために、ハイドロゲル用組成物を封入した滅菌包装材料をステンレス板に挟んで形状を保持させた。この状態で、電子線照射装置を用いて、積算照射量５０ｋＧｙの条件下で、ハイドロゲル用組成物に対して電子線を照射し、該組成物を硬化させて厚さ１ｍｍのシート状のハイドロゲルを製造した。 The obtained composition for hydrogel was enclosed in a sterile packaging material made of PET.
Next, in order to form a flat sheet-like hydrogel, a sterilized packaging material in which the hydrogel composition was sealed was sandwiched between stainless plates to hold the shape. In this state, an electron beam irradiation apparatus is used to irradiate the composition for hydrogel with an electron beam under the condition of an integrated irradiation amount of 50 kGy, and the composition is cured to form a sheet-like hydrogel having a thickness of 1 mm. A gel was produced.

＜実施例２〜４＞
実施例１のハイドロゲル用組成物における塩化セチルピリジニウムの含有量を、実施例２は０．８質量部、実施例３は１．０質量部、実施例４は１．２質量部にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でハイドロゲルを製造した。 <Examples 2 to 4>
The content of cetylpyridinium chloride in the hydrogel composition of Example 1 was changed to 0.8 parts by mass for Example 2, 1.0 part by mass for Example 3, and 1.2 parts by mass for Example 4. A hydrogel was produced in the same manner as in Example 1 except that.

＜実施例５、６＞
実施例１のハイドロゲル用組成物における塩化セチルピリジニウム０．４質量部を、実施例５は塩化ベンザルコニウム（以下、「ＢＫＣ」と略記）０．４質量部、実施例６は塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（以下、「ＢＴＭＡＣ」と略記）０．４質量部とした以外は、実施例１と同様の方法で実施例５、６のハイドロゲルを製造した。 <Examples 5 and 6>
0.4 parts by mass of cetylpyridinium chloride in the hydrogel composition of Example 1, Example 5 is 0.4 parts by mass of benzalkonium chloride (hereinafter abbreviated as “BKC”), and Example 6 is benzyltrimethyl chloride. The hydrogels of Examples 5 and 6 were produced in the same manner as in Example 1 except that ammonium was changed to 0.4 part by mass (hereinafter abbreviated as “BTMAC”).

＜比較例１、２＞
実施例１のハイドロゲル用組成物における塩化セチルピリジニウム０．４質量部を、比較例１はポリヘキサメチレンビグアニド０．５質量部、比較例２はポリヘキサメチレンビグアニド１．０質量部とした以外は、実施例１と同様の方法でハイドロゲルを製造した。 <Comparative Examples 1 and 2>
Except for 0.4 parts by mass of cetylpyridinium chloride in the hydrogel composition of Example 1, Comparative Example 1 was 0.5 parts by mass of polyhexamethylene biguanide, and Comparative Example 2 was 1.0 parts by mass of polyhexamethylene biguanide. Produced a hydrogel in the same manner as in Example 1.

製造した実施例及び比較例のハイドロゲルについて、以下の評価を行った。 The following evaluation was performed about the manufactured hydrogel of the Example and the comparative example.

＜抗菌試験＞
本発明における抗菌試験の試験方法を以下に示す。
滅菌シャーレに滅菌された一般寒天培地を静置する。
別途、培養された黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ１２９７３）（初菌数６．３×１０^６ＣＦＵ／ｍＬ）の１ｍＬ溶液を一般寒天培地上に滴下し、培地全体に伸ばす。
これにより、培地表面に細菌が行き渡るようにする。
細菌が寒天培地の表面に吸収されたことを確認した後、直径２０ｍｍの円形に切断されたハイドロゲルの試験検体を、菌含有の寒天培地上に乗せる。
３７℃で１８時間、静置した後、ハイドロゲルを取り除き、ハイドロゲルと接触していた寒天部分のみを取り出す。
滅菌された蒸留水を用いて等倍希釈し、希釈溶液中の細菌数を算出する。 <Antimicrobial test>
The test method of the antibacterial test in the present invention is shown below.
Place the sterilized general agar medium in a sterile petri dish.
Separately, a 1 mL solution of cultured Staphylococcus aureus (ATCC 12973) (number of initial bacteria: 6.3 × 10 ⁶ CFU / mL) is dropped on a general agar medium, and the whole medium is extended.
This allows bacteria to spread over the surface of the medium.
After confirming that the bacteria have been absorbed on the surface of the agar medium, a hydrogel test specimen cut into a circle having a diameter of 20 mm is placed on the agar medium containing bacteria.
After standing at 37 ° C. for 18 hours, the hydrogel is removed, and only the agar portion that has been in contact with the hydrogel is removed.
Dilute at 1 times with sterilized distilled water, and calculate the number of bacteria in the diluted solution.

＜徐放率＞
本発明における第四級アンモニウム塩系化合物の徐放性試験の方法について、塩化セチルピリジニウムを用いる場合の方法を以下に示す。
予め質量を測定したハイドロゲルをポリスチレンバイアルに入れ、次いで０．９％塩化ナトリウム水溶液（以下、生理食塩水という）２０ｍＬを加え、３７℃にて加温する。
６時間後にこの生理食塩水を全量採取し、ポアサイズ０．４５μｍのフィルターを通し、光路長１０ｍｍの石英セルに入れ、分光光度計を用いて波長２００〜４００ｎｍの範囲でＵＶスペクトルを測定する。
なお、ハイドロゲルから親水性高分子等の成分が溶出し、ＵＶ吸収に影響を与える可能性があるため、塩化セチルピリジニウムを含まないハイドロゲルを別途調製し、ブランクとして用いる。
徐放率を算出するため、濃度０．３９〜５０μｇ／ｍＬとなるように塩化セチルピリジニウムを生理食塩水に溶解し、検量線の標準試料とする。塩化セチルピリジニウムのピリジニウム環に由来する波長２６０ｎｍの吸収を、上記検量線に当てはめ、徐放率（％）として算出する。
この操作を、ハイドロゲルの生理食塩水への浸漬の２４時間後、７２時間後についても同様に行う。 <Slow release rate>
The method of using cetylpyridinium chloride as a method for the sustained release test of the quaternary ammonium salt compound in the present invention is shown below.
A hydrogel whose mass has been measured in advance is placed in a polystyrene vial, and then 20 mL of a 0.9% sodium chloride aqueous solution (hereinafter referred to as physiological saline) is added and heated at 37 ° C.
Six hours later, the whole amount of the physiological saline is collected, passed through a filter having a pore size of 0.45 μm, put into a quartz cell having an optical path length of 10 mm, and a UV spectrum is measured in a wavelength range of 200 to 400 nm using a spectrophotometer.
In addition, since components, such as a hydrophilic polymer, elute from hydrogel and may influence UV absorption, the hydrogel which does not contain a cetyl pyridinium chloride is prepared separately, and is used as a blank.
In order to calculate the sustained release rate, cetylpyridinium chloride is dissolved in physiological saline to a concentration of 0.39 to 50 μg / mL, and used as a standard sample for a calibration curve. Absorption at a wavelength of 260 nm derived from the pyridinium ring of cetylpyridinium chloride is applied to the above calibration curve and calculated as a sustained release rate (%).
This operation is similarly performed after 72 hours and 72 hours after immersion of the hydrogel in physiological saline.

＜ハロー試験＞
本発明におけるハロー試験の試験方法を以下に示す。
滅菌シャーレに滅菌された一般寒天培地を静置する。
別途、培養された黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ１２９７３）（初菌数６．３×１０^６ＣＦＵ／ｍＬ)の１ｍＬ溶液を一般寒天培地上に滴下し、培地全体に伸ばす。これにより、培地表面に細菌が行き渡るようにする。
細菌が寒天培地の表面に吸収されたことを確認した後、直径２０ｍｍの円形に切断されたハイドロゲルの試験検体を、菌含有の寒天培地上に乗せる。
３７℃で１８時間、静置した後、ハイドロゲルが静置された寒天培地を写真撮影し、生育阻止円の長さを、分析ソフト（ウィンルーフ）を用いて測定する。 <Hello test>
The test method of the halo test in the present invention is shown below.
Place the sterilized general agar medium in a sterile petri dish.
Separately, a 1 mL solution of cultured Staphylococcus aureus (ATCC 12973) (number of initial bacteria: 6.3 × 10 ⁶ CFU / mL) is dropped on a general agar medium and spread over the whole medium. This allows bacteria to spread over the surface of the medium.
After confirming that the bacteria have been absorbed on the surface of the agar medium, a hydrogel test specimen cut into a circle having a diameter of 20 mm is placed on the agar medium containing bacteria.
After standing at 37 ° C. for 18 hours, the agar medium on which the hydrogel is allowed to stand is photographed, and the length of the growth inhibition circle is measured using analysis software (Winroof).

＜ＩＣ_５０値＞
（１）試験液の作成
本発明におけるＩＣ_５０値は、ＩＳＯ１０９９３に準拠し、以下の測定方法で実施する。
ハイドロゲルの試験片１ｇを切断し、できるだけ細切にしてポリスチレン容器に入れる。
ここに培地Ｍ０５を１０ｍＬ添加した後、炭酸ガス培養機内で３７℃、２４時間静置する。
ここから取り出した抽出液を１００％試験液として、この１００％試験液をＭ０５培地でさらに希釈し、濃度５０％、２５％、１２．５％、６．２５％の試験液を作成しておく。
（２）細胞株の培養
細胞株のＶ７９をトリプシン処理して細胞を単離した後、２４穴マイクロプレートに５０細胞以上の出現コロニー数となるように播種する。さらにプレートは１５時間静置し、細胞を接着させる。
２４穴マイクロプレートから培地を捨て、上記の各濃度の試験液１ｍＬを入れ、３７℃で６日間培養する。
培養終了後、洗浄してメタノールにて固定した後、ギムザ染色液を加えて、コロニーを染色する。コロニー数は実体顕微鏡にてカウントする。
（３）ＩＣ_５０値の算出
試験液を添加せずＭ０５培地にて培養されたものをコントロール群（コロニー数１００％）として、上記各濃度の試験液添加後に形成されたコロニー数をカウントし、次式によりコロニーの形成率を算出する。
コロニー形成率（％）＝（各濃度の試験液添加後のコロニー数／コントロールのコロニー数）×１００
上式から算出される各試験液濃度におけるコロニー形成率の関係から、コロニー形成率５０％の試験液濃度（％）を求め、この値をＩＣ_５０値（％）とする。すなわち、コントロールのコロニー数を５０％阻害する試験液濃度（％）をＩＣ_５０値とする。 <IC ₅₀ value>
(1) Preparation of test solution The IC ₅₀ value in the present invention is based on ISO10993 and is measured by the following measuring method.
A 1 g hydrogel test piece is cut, cut into as small pieces as possible, and placed in a polystyrene container.
10 mL of medium M05 is added thereto, and then left to stand at 37 ° C. for 24 hours in a carbon dioxide incubator.
The extract extracted from this was used as a 100% test solution, and this 100% test solution was further diluted with M05 medium to prepare test solutions having concentrations of 50%, 25%, 12.5%, and 6.25%. .
(2) Cell Line Culture After cell isolation of V79 of the cell line by trypsinization, the cells are seeded in a 24-well microplate so that the number of appearing colonies is 50 cells or more. The plate is allowed to stand for 15 hours to allow the cells to adhere.
Discard the medium from the 24-well microplate, add 1 mL of the test solution of each concentration described above, and incubate at 37 ° C. for 6 days.
After completion of the culture, washing and fixing with methanol, Giemsa staining solution is added to stain the colony. The number of colonies is counted with a stereomicroscope.
(3) Calculation of IC ₅₀ value As a control group (the number of colonies: 100%) cultured in M05 medium without adding a test solution, the number of colonies formed after addition of the test solution at each concentration was counted, The colony formation rate is calculated by the following formula.
Colony formation rate (%) = (number of colonies after addition of test solution of each concentration / number of control colonies) × 100
From the relationship of the colony formation rate at each test solution concentration calculated from the above equation, the test solution concentration (%) with a colony formation rate of 50% is determined, and this value is taken as the IC ₅₀ value (%). That is, the test solution concentration (%) that inhibits the number of control colonies by 50% is taken as the IC ₅₀ value.

実施例１〜６、及び比較例１〜２の各ハイドロゲルの配合比及び評価結果を表１〜３に示す。なお、表１〜３中の化合物の省略記号は以下のとおりである。
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＣＭＣ・Ｎａ：カルボキシメチルセルロース・ナトリウム
ＣＰＣ：塩化セチルピリジニウム
ＢＫＣ：塩化ベンザルコニウム
ＢＴＭＡＣ：塩化ベンジルトリメチルアンモニウム
ＰＨＭＢ：ポリヘキサメチレンビグアニド The compounding ratio and evaluation result of each hydrogel of Examples 1-6 and Comparative Examples 1-2 are shown in Tables 1-3. In addition, the ellipsis of the compound in Tables 1-3 is as follows.
PVA: polyvinyl alcohol PVP: polyvinyl pyrrolidone CMC / Na: carboxymethyl cellulose / sodium CPC: cetylpyridinium chloride BKC: benzalkonium chloride BTMAC: benzyltrimethylammonium chloride PHMB: polyhexamethylene biguanide

実施例１〜４のハイドロゲルは、ＩＣ_５０値が２０％以上であり、また、寒天中の菌数が減少し、生育阻止帯も形成されなかった。これらの結果から、実施例１〜４のハイドロゲルは、抗菌性に優れると共に徐放性がほとんどなく、持続的な抗菌作用を発揮させることができるとともに、正常な組織や細胞への刺激や損傷を抑えることができるものと考えられる。
実施例５、６のハイドロゲルは、ＩＣ_５０値が２０％以上であり、また、寒天中の菌数が減少したことから抗菌性を有することが確認された。また、実施例５のハイドロゲルは、生育阻止帯の幅が２．７ｍｍであり、実施例１〜４のハイドロゲルに比べると徐放性を有しているものであったが、比較例１〜２のハイドロゲルに比べると徐放性が低いことが確認された。
比較例１〜２のハイドロゲルは、抗菌性があるものの、ハイドロゲル中のＰＨＭＢを溶出（徐放）し易く、ＩＣ_５０値も低いことから、細胞への毒性も強く、持続的な抗菌作用や正常な組織や細胞への刺激の点で十分ではない。 The hydrogels of Examples 1 to 4 had an IC ₅₀ value of 20% or more, the number of bacteria in the agar decreased, and no growth inhibition zone was formed. From these results, the hydrogels of Examples 1 to 4 have excellent antibacterial properties and almost no sustained release, can exert a continuous antibacterial action, and stimulate and damage normal tissues and cells. It is thought that it can be suppressed.
It was confirmed that the hydrogels of Examples 5 and 6 have antibacterial properties because IC ₅₀ values were 20% or more and the number of bacteria in the agar decreased. In addition, the hydrogel of Example 5 had a growth inhibition zone width of 2.7 mm and had a sustained release property compared to the hydrogels of Examples 1 to 4, but Comparative Example 1 It was confirmed that the sustained release property was low as compared with the hydrogel of ~ 2.
Although the hydrogels of Comparative Examples 1 and 2 have antibacterial properties, they are easy to elute (sustained release) PHMB in the hydrogel and have a low IC ₅₀ value. And not enough in terms of stimulation to normal tissues and cells.

本発明に係るハイドロゲルは、例えば、生体に貼付される創傷被覆材、サージカルテープ、カテーテルや点滴チューブ等の刺入部やライン部の固定用テープ、心電図電極や磁気治療器等の固定用貼付材、ストーマ装具用貼付材、湿布材、及びスキンケアや美容等を目的とした貼付材等として好適に使用される。 The hydrogel according to the present invention is, for example, a wound dressing material to be affixed to a living body, a surgical tape, a fixation tape for insertion portions such as catheters and infusion tubes and a line portion, an adhesive material for fixation such as an electrocardiogram electrode and a magnetic therapy device It is preferably used as an adhesive material for stoma devices, a poultice material, and an adhesive material for skin care or beauty.

Claims

親水性高分子と、水と、第四級アンモニウム塩系化合物とを含み、
該親水性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウムからからなり、
ポリビニルアルコール：ポリビニルピロリドン：カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの含有質量比が、９７〜５０：２〜４９：０．２〜２０である、
放射線照射により架橋された、低溶出性ハイドロゲル。 A hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt compound,
The hydrophilic polymer consists of polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and carboxymethylcellulose sodium,
The mass ratio of polyvinyl alcohol: polyvinylpyrrolidone: carboxymethylcellulose / sodium is 97-50: 2-49: 0.2-20,
Low-elution hydrogel cross-linked by irradiation.

親水性高分子と、水と、第四級アンモニウム塩系化合物とを含み、
該親水性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウムからなり、
ポリビニルアルコール：ポリビニルピロリドン：カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの含有質量比が、９５〜８０：４〜１９：０．５〜１０である、
放射線照射により架橋された、低溶出性ハイドロゲル。 A hydrophilic polymer, water, and a quaternary ammonium salt compound,
The hydrophilic polymer is composed of polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and sodium carboxymethyl cellulose,
The content mass ratio of polyvinyl alcohol: polyvinylpyrrolidone: carboxymethylcellulose sodium is 95-80: 4-19: 0.5-10,
Low-elution hydrogel cross-linked by irradiation.

前記第四級アンモニウム塩系化合物が、セチルピリジニウム塩である請求項１又は２に記載の低溶出性ハイドロゲル。 The low-eluting hydrogel according to claim 1 or 2, wherein the quaternary ammonium salt compound is a cetylpyridinium salt.

前記親水性高分子７〜４０質量％と、前記水５９〜９２質量％と、前記第四級アンモニウム塩系化合物として塩化セチルピリジニウム０．０３〜１質量％と、を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の低溶出性ハイドロゲル。

The hydrophilic polymer of 7 to 40% by mass, the water of 59 to 92% by mass, and cetylpyridinium chloride 0.03 to 1% by mass as the quaternary ammonium salt compound, The low-eluting hydrogel according to any one of the above.