JP6079701B2 - 粒子状医薬組成物 - Google Patents
粒子状医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6079701B2 JP6079701B2 JP2014111671A JP2014111671A JP6079701B2 JP 6079701 B2 JP6079701 B2 JP 6079701B2 JP 2014111671 A JP2014111671 A JP 2014111671A JP 2014111671 A JP2014111671 A JP 2014111671A JP 6079701 B2 JP6079701 B2 JP 6079701B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- moisture
- less
- linaclotide
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 117
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 112
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 86
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 83
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 76
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 75
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 claims description 68
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 claims description 68
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 44
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 13
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 13
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 13
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 12
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 44
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 30
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 30
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 29
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 18
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- -1 acidulants Substances 0.000 description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 17
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 14
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 8
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 3
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 3
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 3
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000010227 cup method (microbiological evaluation) Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005430 Avicel DG Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- VMBCEJXTYHMTMM-UHFFFAOYSA-N F.F.I Chemical compound F.F.I VMBCEJXTYHMTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010068620 Post procedural constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000593312 Selfia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229910001583 allophane Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000014797 chronic intestinal pseudoobstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- QIUBKIZCXTVYHT-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;imidazolidin-2-one Chemical compound O=C.O=C1NCCN1 QIUBKIZCXTVYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
リナクロタイドは、
アミノ酸配列:Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14(配列番号1)
を有するペプチドである。経口投与が可能なリナクロタイドは、過敏性腸症候群(IBS)および慢性便秘(CC)を含む、胃腸障害および症状の治療に有用である。リナクロタイドを含有するいくつかの製剤では、時間超過に伴う分解を避けるために、冷凍保存を必要とした。しかしながら、冷凍保存は、薬の商業的流通および患者による保存の両面において不便であった。従って、室温でも改善された安定性を有するリナクロタイド固体製剤を求めるニーズが存在する。
前記ペプチドに関して、特許文献1には、胃腸障害、肥満、うっ血性心不全、および良性前立腺過形成を含む種々の障害を治療するための方法および組成物を提供するため、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)レセプターの活性化能を有する特定のペプチドを含んでなる薬学的組成物が開示されている。
また、特許文献2〜5には、凝集、酸化、加水分解等の典型的な分解機構に対するペプチドの安定性を改善するため、製薬学的に許容される担体、ペプチド、及びカチオン及び/又はアミンからなる組成物が開示されている。
安定性および効能が改良された更なる医薬組成物に関するニーズが依然として存在する。
また、本発明の製造方法の特徴は、造粒工程時に本発明の組成物中の水分を調節するために乾燥工程を含むこと、また流動空気に調湿した空気を用いる点に存するものである。
[1]核に、(1)防湿作用を有する物質を含む層、(2)リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む薬物層、及び(3)防湿作用を有する物質を含む層が被覆されてなる粒子状医薬組成物、
[2]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、透湿度が20g/(m2・h)以下である物質を含む、[1]の粒子状医薬組成物、
[3]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、PVAコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD及びエチルセルロースからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[1]又は[2]の粒子状医薬組成物、
[4]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS及びPVAコポリマーからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[1]〜[3]のいずれかの粒子状医薬組成物、
[5]防湿作用を有する物質の配合量が、リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の重量に対して100重量%以上50000重量%以下である、[1]〜[4]のいずれかの粒子状医薬組成物、
[6]防湿作用を有する物質の配合量が、核の重量に対して0.5重量%以上30重量%以下である、[1]〜[5]のいずれかの粒子状医薬組成物、
[7]更に造粒されてなる、[1]〜[6]のいずれかの粒子状医薬組成物を含む製剤、
[8]リナクロタイドとしての配合量が2.7μg以上6mg以下である、[7]の製剤、
[9]造粒に用いられる結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、PVAコポリマー、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[7]又は[8]の製剤、
[10]造粒品の含水率が0.3%以上4%以下である、[7]〜[9]のいずれかの製剤、
[11][7]〜[10]のいずれかの製剤が、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤、錠剤、口腔内崩壊錠、丸剤、及びトローチ剤からなる群より選択される製剤、
[12]リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物及びその分解物に対する分解物の総量の割合が8%以下、かつCys1-IMDが2%以下、及びCys1-Ketoneが2%以下である[1]〜[11]のいずれかの粒子状医薬組成物又は製剤、
[13]核に、(1)防湿作用を有する物質を含む層を被覆する工程、(2)リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む薬物層を被覆する工程、及び(3)防湿作用を有する物質を含む層を被覆する工程、を含む粒子状医薬組成物の製造方法、
[14]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、透湿度が20g/(m2・h)以下である物質を含む、[13]の粒子状医薬組成物の製造方法、
[15]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、PVAコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD及びエチルセルロースからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[13]又は[14]の粒子状医薬組成物の製造方法、
[16]防湿作用を有する物質を含む層(1)又は(3)が、防湿作用を有する物質として、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS及びPVAコポリマーからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[13]〜[15]のいずれかの粒子状医薬組成物の製造方法、
[17]防湿作用を有する物質の配合量が、リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の重量に対して100重量%以上50000重量%以下である、[13]〜又は[16]のいずれかの粒子状医薬組成物の製造方法、
[18]防湿作用を有する物質の配合量が、核の重量に対して0.5重量%以上30重量%以下である、[13]〜[17]のいずれかの粒子状医薬組成物の製造方法、
[19]更に造粒工程を含む、[13]〜[18]のいずれかの粒子状医薬組成物を含む製剤の製造方法、
[20]リナクロタイドとしての配合量が2.7μg以上6mg以下である、[19]の製剤の製造方法、
[21]造粒に用いられる結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、PVAコポリマー、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、[19]又は[20]の製剤の製造方法、
[22]間歇噴霧法を用いて造粒される、[19]〜[21]のいずれかの製剤の製造方法、
[23]造粒品の含水率が0.3%以上4%以下である、[19]〜[22]のいずれかの製剤の製造方法
に関する。
吸湿性である結晶セルロースの核に防湿作用を有する物質を含む層を被覆する構造とすることにより、結晶セルロースに含まれる水分との反応を抑制する効果をもたらす。
薬物層に防湿作用を有する物質を含む層を被覆する構造とすることにより、外部環境中に存在する湿気と薬物層との反応を抑制する効果をもたらす。
本明細書において「粒子状医薬組成物」とは、1種又は2種以上の医薬添加剤と共に、種々の形態として経口投与を行う薬物含有粒子状組成物を意味する。
主分解物量Cys1-IMD及びCys1-Ketoneは、試験例1に記載した高速液体クロマトグラフ法で測定した場合、分解物の中で最も多い分解物(保持時間=1.12分)、及び二番目に多い分解物(保持時間=1.18分)をそれぞれ意味する。
アミノ酸配列:Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14(配列番号1)
を有するペプチドである。例えば、“WHO Drug Information, Vol 21, No.3, 2007, page 253, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances.”を参照のこと。本発明の粒子状医薬組成物においては、任意の所望形状のリナクロタイドを用いることができ、例えば、前記ペプチドの製薬学的に許容される塩又は水和物、もしくは前記ペプチドの単離物および/又は精製物を挙げることができる。
異なる塩を1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。
本発明の粒子状医薬組成物の投与が疾患又は障害の有効な治療処方である対象又は患者は、好ましくはヒトであるが、スクリーニングや活動実験に関連する実験動物を含め、あらゆる動物であることができる。従って、当業者によって容易に理解できるように、本明細書に記載の方法、化合物および組成物は、任意の動物への投与、特に哺乳類への投与に特に適しており、以下に限定されるわけではないが、人間、齧歯類および非齧歯類(例えば、ネコ又はイヌ)、家畜(以下に限定されないが、例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ)、野生動物(野生状態にあろうと、動物園にいようと)、研究動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等)、鳥類(例えば、鶏、七面鳥、小鳥等)が含まれる(これらは、例えば、獣医医療用)。
又は、リナクロタイドの配合量は、本発明の粒子状医薬組成物中に0.01重量%以上10重量%以下、他の態様として0.05重量%以上1重量%以下である。
又は、リナクロタイドの配合量は、単一製剤中に2.7μg以上6mg以下、他の態様として20μg以上1000μg以下である。
また、他の添加剤(カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グァーガムなど)と複合化された混合物として市販されているものを用いることもできる。
また、結晶セルロースは、グレード、形状、平均粒子径等の異なるものを1種又は2種以上適宜組合せて使用することができる。
ある態様としては、本発明の粒子状医薬組成物中に結晶セルロースが1重量%以上99.9重量%以下、他の態様として30重量%以上99重量%以下、さらに別の態様として80重量%以上99重量%以下であるか、あるいはリナクロタイドの重量に対し1000重量%以上100000重量%以下、他の態様として10000重量%以上100000重量%以下、さらに別の態様として、10000重量%以上50000重量%以下である。
具体的には、例えば、ポリビニルアルコール(以下、PVAと略すことがある)、メタクリル酸コポリマーS、PVAコポリマー、エチルセルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマーが挙げられる。別の態様としては、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、PVAコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD及びエチルセルロースが挙げられる。また別の態様としては、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、及びPVAコポリマーが挙げられる。さらに別の態様としては、ポリビニルアルコールが挙げられる。
別の態様として、JISZ0208:1976「防湿包装材料の透湿度試験方法(カップ法)」条件Aに準拠し、23℃±1℃、50±5%RHの条件下での透湿度が、20g/(m2・h)以下である化合物が挙げられる、また別の態様としては、透湿度が、5g/(m2・h)以下である化合物が挙げられる、さらに別の態様としては、透湿度が、2g/(m2・h)以下である化合物が挙げられる。
「薬物層」に用いられる結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、PVAコポリマー、デンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルファ化デンプン(pre-gelatinized potato starch)(STARCH1500(登録商標)、STARCH 1500 LM(登録商標))、米デンプン、小麦デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等)、マルトデキストリン、ゼラチン、天然ゴム、アカシアのような合成ゴム、粉末トラガント、ガーガム、セルロース又はその誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース(例えば、TC-5E、ETHOCEL E5 Premium LVなど))、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース(例えば、AVICEL-PH-101(登録商標)、AVICEL-PH-103(登録商標)、AVICEL-PH-105(登録商標)のようなAVICEL(登録商標):FMC Corporation)、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、キサンタンガム、ポリエチレンポリプロピレンオキサイド、ポリビニルスルホン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリアルギニン、ポリカーボフィル、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポロキサマ―(例えば、Pluronic(登録商標))などが挙げられる。他の態様として、ポリビニルアルコールが挙げられる。
特に、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールなどの糖類は、高分子と比較して溶媒への溶解度が高いため、結合剤液を調製する際に使用する溶媒量が少なくて済む。また、糖類を含む結合液は高分子を含む結合液と比較して蒸発が速い。本発明では、本明細書に記載の薬物が水分によって加水分解するため、造粒工程中に使用する水分量が少ない糖類を選択するのが好ましい。
他の態様として、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなどのカチオンなどが挙げられる。
また、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、バリンなどのアミノ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
いずれの医薬添加剤についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
安定化剤(カチオン及び/又は一級アミン)とリナクロタイドの比率については、カチオン:立体性一級アミン:リナクロタイドのモル比(例えば、カルシウムイオン:ロイシン:リナクロタイド)は、例えば、5-100:5-50:1である。カチオン:立体性一級アミンのモル比(例えば、カルシウムイオン:ロイシン)は、等しいか、あるいは、2:1より大きい(例えば、5:1〜2:1)ことが好ましい。従って、或る態様では、カチオン:立体性一級アミン:リナクロタイドのモル比(例えば、カルシウムイオン:ロイシン:リナクロタイド)は、100:50:1、100:30:1、80:40:1、80:30:1、80:20:1、60:30:1、60:20:1、50:30:1、50:20:1、40:20:1、20:20:1、10:10:1、10:5:1、又は5:10:1である。結合剤(例えば、メチルセルロース)を使用する場合、0.5重量%以上2.5重量%以下(例えば、0.7重量%以上1.7重量%以下、又は、0.7重量%以上1重量%以下、又は、1.5重量%、又は、0.7重量%)で結合剤を配合することができる。
本発明の粒子状医薬組成物の製造方法は、少なくとも、核に対しリナクロタイドを含む薬物層をコーティングする前後に防湿作用を有する物質を含む層のコーティング工程を含む。所望により、例えば、薬物層と防湿作用を有する物質を含む層の間に遮断層を含んでもよい。また、コーティング工程の後に実施可能な混合工程、造粒工程、成型工程、フィルムコーティング工程、包装工程を含むことができる。
本発明の粒子状医薬組成物を得るには、核に対し薬物層をコーティングする前後に防湿作用を有する物質を含む層をコーティングする。
核に、防湿作用を有する物質を含む層、薬物層を通常製薬学的にコーティングできる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
例えば、流動層側方噴霧式コーティング装置中で核を温風で流動させながら、スプレーガンにて防湿作用を有する物質を含有する液を必要量噴霧する。次に、薬物、及び医薬添加剤を含有する液を必要量噴霧する。更に防湿作用を有する物質を含有する液を必要量噴霧する。噴霧液は、水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
核に対して、防湿作用を有する物質を含む層あるいは薬物層を被覆する際の好ましい品温は20℃以上70℃以下であり、他の態様として30℃以上60℃以下である。
コーティング中の粒子状医薬組成物が含有する水分率として、好ましい含水率は6%以下である。他の態様として0.3%以上6%以下、更なる態様として0.3%以上4%以下である。
コーティング時に湿度を調節した空気を流動させてもよい。例えば、14℃で露点に達する濃度の水分を含む空気等が挙げられる。他の態様として、露点温度12℃以上16℃以下の空気、更なる態様として、露点温度13℃以上15℃以下の空気が挙げられる。
本発明では含量均一性の観点から造粒工程を含むことが望ましい。
コーティング工程で得られたコーティング品、及び各種添加剤を造粒機に入れ、結合剤液で噴霧する。
造粒機として、例えば流動層造粒機等が挙げられる。造粒方法として、例えば、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕(粉砕)造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として流動層造粒法である。
トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールなどの糖類は、高分子と比較して溶媒への溶解度が高いため、結合剤液を調製する際に使用する溶媒量が少なくて済む。また、糖類を含む結合液は高分子を含む結合液と比較して溶媒の蒸発が速い。本発明では、本明細書に記載のリナクロタイドが水分によって加水分解するため、造粒工程中に使用する水分が少ない糖類を選択するのが好ましい。
噴霧液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されないが、固形分濃度として、0.5重量%以上50重量%以下が好ましい。固形分濃度が高い程、使用する水分量が少なく、薬物の安定性に寄与する。また、固形分濃度が50重量%を超えると、均一に造粒することが困難となる。
間歇噴霧法とは、断続的な噴霧を意味する。間歇噴霧法は、噴霧、乾燥、及びシェーキングのうち、2、又は3つの工程を含むことができる。例えば、一定時間噴霧した後、一定時間乾燥等のサイクルを繰り返して行う、造粒のための噴霧方法である。このサイクルは、製造を行っていく上で適宜設定することができる。例えば、5秒以上30秒以下で噴霧した後、造粒品を30℃以上40℃以下で10秒以上50秒以下乾燥する。乾燥時間が無いと結合剤液に含まれる溶媒が乾燥されずにリナクロタイドの分解を誘発する原因となる。また、乾燥時間が長すぎると造粒出来ない、又は造粒されない微粉を含む造粒品となる。
噴霧速度は、造粒できれば特に限定されない。例えば、1kgの造粒品を製造する際の噴霧速度は6g/min以上30g/min以下が挙げられる。噴霧量を多くすることにより、造粒されない粒子(微粉)を少なくすることができる。また、間歇造粒中に乾燥工程を設けることにより、粒子中の含水率を抑えることができる。
造粒中の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)が含有する水分率は、薬物の安定性に影響を及ぼさない限り特に制限されないが、例えば、賦形剤としてD-マンニトールを使用した際の、好ましい含水率は、6%以下であり、他の態様として0.3%以上6%以下であり、更なる態様として0.3%以上4%以下である(測定装置:ハロゲン水分計(メトラー・トレド社製)、測定条件:105℃30分)。
造粒時に湿度を調節した空気を流動させてもよい。例えば、14℃で露点に達する濃度の水分を含む空気等が挙げられる。他の態様として、露点温度12℃以上16℃以下の空気、更なる態様として、露点温度13℃以上15℃以下の空気が挙げられる。
混合工程では、造粒品と各種添加剤を混合する。
成型工程では、造粒品、又は混合品をカプセルに充填しカプセル剤とすることができる。
あるいは、造粒品、又は混合品を、回転式打錠機を用いて圧縮成型し、打錠品とすることもできる。
圧縮工程としては、本発明の医薬組成物を成型する方法であれば装置、手段とも特に制限されない。例えば、コーティング品と適当な医薬添加剤を混合後に圧縮成型し錠剤を得る直接打錠法、造粒品に更に滑沢剤を混合した後に圧縮成型し錠剤を製する方法が挙げられる。
適宜打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
フィルムコーティング剤としては、錠剤をフィルムコーティングできる物質であれば特に制限されない。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、製薬品表面の艶(pharmaceutical glaze)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ショ糖、酸化チタン、カルナウバロウ、微結晶ワックス(microcrystalline wax)などが挙げられる。フィルムコーティング剤は、1種又は2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
フィルムコーティング率は、錠剤にフィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤重量に対して1重量%以上5重量%以下等である。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
包装工程においては、医薬組成物を保存できる包装形態であれば特に制限されない。
例えば、アルミニウム袋、アルミニウム-アルミニウムブリスター、ガラス瓶、プラスチックボトルなどが挙げられる。
これらの包装体に乾燥剤を入れても良い。乾燥剤としては、包装体内の水分を吸着するものであれば特に制限されない。
例えば、シリカゲル、合成ゼオライト、シリカアルミナゲル、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、モンモリロナイト、アロフェンなどが挙げられる。他の態様として、シリカゲル、合成ゼオライトが挙げられる。
乾燥剤の収容方法は、乾燥剤が収容できる方法であれば特に制限されない。
例えば、モイストキャッチ(登録商標)等のように包装体内に積層される態様、乾燥剤を通気性を有する袋に収容し包装体内に配置する態様、シート状にした乾燥剤を包装体内に配置する態様などが挙げられる。
リナクロタイドは、WO2004/069165に記載の方法により製造したものを使用した。
部分けん化ポリビニルアルコール(日本合成化学製、製品名 ゴーセノールEG-05P、以下同じ。)1000gを精製水4000gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液3000gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-15、第2層は同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-305)20kgに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
リナクロタイド48.06gを精製水7601gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別にL-ロイシン123.8g(J.T.Baker製、製品名 L-Leucine, USP、以下同じ)、塩化カルシウム277.6g(SPECTRAUM製、製品名 Calcium Chloride(Dihydrate)、以下同じ)、ヒプロメロース(HPMC)126.1g(Dow chemical製、製品名ETHOCEL E5 Premium LV)を精製水5858gに溶解させ、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。第1層を被覆した粒子17.981kgに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液300gを流動層造粒装置(Glatt社製、製品名GPCG-1)を用いて、第2層を被覆した粒子1000gに噴霧し、第3層を被覆し、本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
第3層を被膜した粒子25.3mgを2号のゼラチンカプセルに充填し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(カプセル剤)を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液360gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-1)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-102Y)1200gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
リナクロタイド2.937gを精製水363.9gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別に部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。また、別途L-ロイシン7.56g、塩化カルシウム16.96gを精製水198.9gに溶解させ、先に製した部分けん化ポリビニルアルコール溶解液77.0gを添加し、添加後、10%塩酸を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。第1層を被覆した粒子1096.8gに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液270gを流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子900gに噴霧し、第3層を被覆し、第3層を被膜した粒子を調製した。
マルトース(三和澱粉工業製、製品名サンマルトS、以下同じ)200gを精製水800gに溶解した。流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-1)を用いて、第3層を被覆した粒子86.9g、D-マンニトール(ロケット製、製品名Pearitol 50C、以下同じ)781.9gを流動層内で混合し、その混合品にマルトース溶液217.0gを10g/minで噴霧し、造粒した(品温約40℃、噴霧圧0.08MPa、風量0.2m3/min)。造粒は、噴霧15秒、乾燥40秒、シェーキング5秒を含む間歇噴霧法で行った。造粒品の品温が47℃になるまで乾燥し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)を得た。
前記粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)521.2g、デンプングリコール酸ナトリウム(DMV製、製品名プリモジェル、以下同じ)26g、ステアリン酸マグネシウム(メルク製、製品名Parteck LUB MST、以下同じ)2.6gをポリエチレンバックを用いて混合後、ロータリー打錠機(株式会社畑鐡工所製、X-20)で圧縮成型することにより、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)を得た。
部分けん化ポリビニルアルコール1500gを精製水13.5kgに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液6000gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-15、第2層は同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-305)20kgに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
リナクロタイド48.06gを精製水6778gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別にL-ロイシン123.8g、塩化カルシウム277.6g、ヒプロメロース(HPMC)126.1g(Dow chemical製、製品名ETHOCEL E5 Premium LV)を精製水5816gに溶解させ、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。第1層を被覆した粒子17.948kgに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液714gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-1)を用いて、第2層を被覆した粒子1000gに噴霧し、第3層を被覆し、本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
第3層を被覆した粒子25.8mgとD-マンニトール232mgとをガラス瓶に入れ、インダクションシールを施し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(実施例3)を調製した。
D-マンニトールをラクチトール(三菱商事フードテック製 製品名ミルヘン微粉(登録商標)、以下同じ)に替えて実施例4の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。D-マンニトールをマルチトール(ロケット製:製品名Sweet Pearl P200、以下同じ)に替えて実施例5の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。D-マンニトールをトレハロース(林原商事製、製品名トレハ、以下同じ)に替えて実施例6の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール1000gを精製水4000gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液3000gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-15、第2層は同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-305)20kgに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
リナクロタイド48.06gを精製水7601gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別にL-ロイシン123.8g、塩化カルシウム277.6g、ヒプロメロース(HPMC)126.1g(Dow chemical製、製品名ETHOCEL E5 Premium LV)を精製水5858gに溶解させ、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。第1層を被覆した粒子17.981kgに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液300gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-1)を用いて、第2層を被覆した粒子1000gに噴霧し、第3層を被覆し、本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
ヒプロメロース(信越化学工業製、製品名TC-5E)50gを精製水450gに溶解した。第3層を被覆した粒子86.8g、及びD-マンニトール781.5gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-1)内で混合し、その混合品にヒプロメロース溶液259gを6g/minで噴霧し、造粒した。造粒は、噴霧30秒、乾燥20秒、及びシェーキング10秒を含む間歇噴霧法で行った。造粒品を47℃になるまで乾燥し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)を得た。造粒中の水分値は0.3%以上0.8%以下であった。
製造中の製造条件は以下のとおりである。
部分けん化ポリビニルアルコール1000gを精製水9000gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液5400gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-15、第2層も同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-102Y)18000gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
精製水11610gに希塩酸(小堺製薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。その中に、塩化カルシウム227.5gを入れ、完全に溶解後、リナクロタイド81.25gを溶解させた。リナクロタイドが完全に溶解後、L-ロイシン104gを入れ完全に溶解させた。別に部分けん化ポリビニルアルコール208gを精製水832gに溶解させた。この2つの液を混合後、希塩酸(小堺製薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。第1層を被覆した粒子16068gに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール500gを精製水4500gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液4620gを流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子15405gに噴霧し、第3層を被覆し、第3層を被膜した粒子を調製した。
マルトース750gを精製水3000gに溶解した。流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-15)を用いて、第3層を被覆した粒子1322.25g、D-マンニトール12102.75gを流動層内で混合し、その混合品にマルトース溶液3750gを260g/minで噴霧し、造粒した(品温約43℃、噴霧圧0.20MPa、風量7.5m3/min)。造粒は、噴霧15秒、乾燥35秒、シェーキング15秒を含む間歇噴霧法で行った。造粒品の品温が50℃になるまで乾燥し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)を得た。
前記粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)14175g、クロスカルメロースナトリム(ニチリン化学工業製、製品名キッコレートND-2HS、以下同じ)750g、結晶セルロース(旭化成製、製品名セオラスUF711、以下同じ)1500g、ステアリン酸マグネシウム75gをポリエチレンバックを用いて混合後、ロータリー打錠機(株式会社畑鐡工所製、X-20)で圧縮成型することにより、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)を得た。
フィルムコート剤(オパドライ85F42205)1000gを精製水4000gに分散し、フィルムコート剤を調製した。フィルムコーティング機(フロイント産業製、製品名アクアコーター48/60 60型)を用いて、前記、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)に、フィルムコート剤の水分散液500gを噴霧コーティングし、1錠当たり170mgの本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)を得た。
部分けん化ポリビニルアルコール300gを精製水2700gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液1650gを流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-5、第2層も同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-102Y)5500gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
リナクロタイド25gを精製水3570gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別に部分けん化ポリビニルアルコール64gを精製水256gに溶解した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。第1層を被覆した粒子4944gに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール200gを精製水1800gに溶解した。部分けん化ポリビニルアルコール溶解液1463gを流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子4878gに噴霧し、第3層を被覆し、第3層を被膜した粒子を調製した。
マルトース240gを精製水960gに溶解した。流動層造粒装置(Glatt製、製品名GPCG-5)を用いて、第3層を被覆した粒子414.7g、D-マンニトール3881.3gを流動層内で混合し、その混合品にマルトース溶液1200gを100g/minで噴霧し、造粒した(品温約40℃、噴霧圧0.2MPa、風量0.2m3/min)。造粒は、噴霧15秒、乾燥35秒、シェーキング15秒を含む間歇噴霧法で行った。造粒品の品温が47℃になるまで乾燥し、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)を得た。
前記粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)4252.5g、クロスカルメロースナトリウム225g、結晶セルロース450g、ステアリン酸マグネシウム22.5gをポリエチレンバックを用いて混合後、ロータリー打錠機(株式会社畑鐡工所製、X-20)で圧縮成型することにより、本発明の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)を得た。
部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。リナクロタイド2.937gを精製水363.9gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別に、部分けん化ポリビニルアルコール100gを精製水900gに溶解した。また、別途L-ロイシン7.56g、塩化カルシウム16.95gを精製水198.9gに溶解させ、先に製した部分けん化ポリビニルアルコール溶解液77.0gを添加し、添加後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-102Y)1064.9gに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した。
ヒプロメロース(信越化学工業製、製品名TC-5E)100gを精製水900gに溶解した。第1層を被覆した粒子81.9g、D-マンニトール737.1gを流動層内で混合し、その混合品にヒプロメロース溶液245.0gを6g/minで噴霧し、造粒した(品温40℃、噴霧圧0.08MPa、風量0.2-0.3m3/min)。造粒は、噴霧30秒、乾燥20秒、及びシェーキング10秒を含む間歇噴霧法で行った。造粒品を48℃になるまで乾燥し、比較用の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)を得た。
前記粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(造粒品)482g、クロスポビドン(ISP製、製品名XL-10)24.1g、ステアリン酸マグネシウム2.6gをポリエチレン袋を用いて混合後、ロータリー打錠機(株式会社畑鐡工所製、X20)で圧縮成型することにより、比較用の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(錠剤)を得た。
リナクロタイド48.06gを精製水7601gに分散した後、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。別にL-ロイシン123.8g、塩化カルシウム277.6g、ヒプロメロース(HPMC)(信越化学工業製、製品名TC-5E)126.1gを精製水5858gに溶解させ、10%塩酸(和光純薬製)を適量滴下し、pH1.5から2.0の間に調整した。完全に溶解した後、上記2液を混合した。結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ製、製品名CP-102Y)17.425kgに対し、混液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第1層を被覆して比較用の粒子状医薬組成物を調製した。
第1層を被覆した粒子23.4mgとD-マンニトール211mgとをガラス瓶に入れ、インダクションシールを施し、比較用の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物(比較例2)を調製した。
D-マンニトールをラクチトールに替えて比較例3の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。D-マンニトールをマルチトールに替えて比較例4の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。D-マンニトールをトレハロースに替えて比較例5の粒子状医薬組成物を含む医薬組成物を調製した。
部分けん化ポリビニルアルコール(日本合成化学製、ゴーセノールEG-05P)及びエチルセルロース(大日本住友製、製品名アクアコートECD)15gをイオン交換水250mLに溶解させた溶液を、テフロン(登録商標)製平皿に流し込み、40℃で24時間乾燥させた。アミノアクリルメタクリレートコポリマーE(EVONIK製、製品名オイドラギットE)15gをエタノール250mLに溶解させた溶液をテフロン(登録商標)製平皿に流し込み、23℃で24時間乾燥させた。メタクリル酸コポリマーLD(EVONIK製、製品名オイドラギットL30D55)の原液を外径70mm×内径10mm×厚さ1mmのアルミ板の中心部に流し込み23℃で24時間乾燥させた。
実施例1の粒子状医薬組成物10gを2重ポリ袋に入れたものをアルミニウム袋に入れ密閉したものを40℃75%RH条件下で6ヶ月静置した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。YMC-Pack Pro(登録商標)C18 カラム(寸法: 3.0×150 mm, 3.0 urn; YMC)又はその同等品を使用し、40℃に維持する。溶離液A(MPA)は、2%アセトニトリル: 98%水、0.1%トリフルオロ酢酸からなり、溶離液B(MPB)は、95%アセトニトリル: 5%水、0.1%トリフルオロ酢酸からなる。分解物の溶出は、0% 4分、MPB 0%-10% 9分、MPB 10%-23% 43分、MPB 23%-34% 49分、MPB 34%-80% 59分、MPB 80%-0% 60分、MPB 0% 67分の勾配で実施する。流速は0.6mL/分で、220nmのUVで検出する。分析試料は、所定量の造粒品又は錠剤を0.1N塩酸に添加し、0.2μgリナクロタイド/mLの標的濃度となるように調製する。この溶液100μLを前記カラムに注入する。
同様に調製したリナクロタイド外部標準に対して調製試料中のリナクロタイド濃度を測定することにより、リナクロタイド含量を決定する。
表20に示す「Cys1-IMD」は、保持時間1.12分のリナクロタイドホルムアルデヒドイミダゾリジノン産物を表す。表20に示す「Cys1-Ketone」は、保持時間1.18分のリナクロタイド分解物を表す。
リナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表20に示す。
実施例1のカプセル剤1個をアルミニウム−アルミニウムブリスター(ダブルチャンバータイプ:粒状シリカゲルを含む乾燥袋1個)に入れ密閉したものを40℃75%RH条件下で3ヶ月静置した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。これらにより得られたリナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表21に示す。
実施例2及び比較例1の錠剤1錠をモイストキャッチ(登録商標)4方シールに充填したものを60℃、湿度は成り行きで21日間静置した。
リナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表22に示す。
実施例3〜6、比較例2〜5として顆粒と糖又は糖アルコールの混合品をガラス瓶に充填したものを40℃75%RH条件下で3ヶ月保管した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。これらにより得られたリナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表23に示す。
実施例7の造粒品をモイストキャッチ(登録商標)4方シールに充填したものを40℃75%RH条件下で2ヶ月静置した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。これにより得られたリナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表24に示す。
実施例8の錠剤1錠をモイストキャッチ(登録商標)4方シールに充填したものを40℃75%RH条件下で6ヶ月保管した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。これらにより得られたリナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表25に示す。
実施例9の錠剤1錠をモイストキャッチ(登録商標)4方シールに充填したものを40℃75%RH条件下で3ヶ月保管した。
保存後の分解物量は、高速液体クロマトグラフ法により測定した。これらにより得られたリナクロタイド及びその分解物の総量に対する分解物の総量および主分解物(保持時間=1.12分および1.18分)の割合を表26に示す。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (17)
- 核に、(1)防湿作用を有する物質を含む層、(2)リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む薬物層、及び(3)防湿作用を有する物質を含む層が被覆されてなり、防湿作用を有する物質がポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である粒子状医薬組成物。
- 防湿作用を有する物質の配合量が、リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の重量に対して100重量%以上50000重量%以下である、請求項1に記載の粒子状医薬組成物。
- 防湿作用を有する物質の配合量が、核の重量に対して0.5重量%以上30重量%以下である、請求項1又は2に記載の粒子状医薬組成物。
- さらに造粒されてなる、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の粒子状医薬組成物を含む製剤。
- リナクロタイドとしての配合量が2.7μg以上6mg以下である、請求項4に記載の製剤。
- 造粒に用いられる結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、請求項4又は請求項5に記載の製剤。
- 造粒品の含水率が0.3%以上4%以下である、請求項4乃至請求項6のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項4乃至請求項7のいずれか一項に記載の製剤が、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤、錠剤、口腔内崩壊錠、丸剤、及びトローチ剤からなる群より選択される製剤。
- リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物及びその分解物に対する分解物の総量が8%以下、かつCys1-IMDが2%以下、及びCys1-Ketoneが2%以下である請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の粒子状医薬組成物又は製剤。
- 核に、(1)防湿作用を有する物質を含む層を被覆する工程、(2)リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む薬物層を被覆する工程、及び(3)防湿作用を有する物質を含む層を被覆する工程、を含み、防湿作用を有する物質がポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、粒子状医薬組成物の製造方法。
- 防湿作用を有する物質の配合量が、リナクロタイドもしくは製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の重量に対して100重量%以上50000重量%以下である、請求項10に記載の粒子状医薬組成物の製造方法。
- 防湿作用を有する物質の配合量が、核の重量に対して0.5重量%以上30重量%以下である、請求項10又は11に記載の粒子状医薬組成物の製造方法。
- 更に造粒工程を含む、請求項10乃至請求項12のいずれか一項に記載の粒子状医薬組成物を含む製剤の製造方法。
- リナクロタイドとしての配合量が2.7μg以上6mg以下である、請求項13に記載の製剤の製造方法。
- 造粒に用いられる結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、マルトース、オリゴ糖、及びマルチトールからなる群より選択される1又は2以上の物質を含む、請求項13又は請求項14に記載の製剤の製造方法。
- 間歇噴霧法を用いて造粒される、請求項13乃至請求項15のいずれか一項に記載の製剤の製造方法。
- 造粒品の含水率が0.3%以上4%以下である、請求項13乃至請求項16のいずれか一項に記載の製剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161541478P | 2011-09-30 | 2011-09-30 | |
US61/541,478 | 2011-09-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013536448A Division JP5553132B2 (ja) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 粒子状医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014159480A JP2014159480A (ja) | 2014-09-04 |
JP6079701B2 true JP6079701B2 (ja) | 2017-02-15 |
Family
ID=47995818
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013536448A Active JP5553132B2 (ja) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 粒子状医薬組成物 |
JP2014111671A Active JP6079701B2 (ja) | 2011-09-30 | 2014-05-29 | 粒子状医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013536448A Active JP5553132B2 (ja) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 粒子状医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US20140242158A1 (ja) |
JP (2) | JP5553132B2 (ja) |
BR (1) | BR112014007753B1 (ja) |
TW (1) | TW201328703A (ja) |
WO (1) | WO2013047795A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112014007753B1 (pt) * | 2011-09-30 | 2021-07-06 | Astellas Pharma Inc. | composição farmacêutica granular, formulação e método para produção |
UA119335C2 (uk) * | 2013-12-11 | 2019-06-10 | Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. | Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням |
JP2018516937A (ja) * | 2015-06-05 | 2018-06-28 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | リナクロチドの改変または標的放出製剤 |
TWI795462B (zh) * | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
KR102265977B1 (ko) * | 2018-07-16 | 2021-06-16 | 주식회사 코피텍 | 방습성이 개선된 필름 코팅용 조성물 및 이를 코팅한 정제 |
CN114404395B (zh) * | 2022-02-16 | 2023-11-10 | 天津信诚康达药业有限公司 | 一种耐潮山梨醇的制备方法 |
CN114632141B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-08-01 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种含利那洛肽的药物组合物、胶囊制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3453186B2 (ja) * | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
FR2723536A1 (fr) * | 1994-08-11 | 1996-02-16 | Seth Pawan | Composition permettant une liberation selective d'un principe actif |
SE9803871D0 (sv) * | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic method and formulation |
US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
WO2006102964A2 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Evonik Röhm Gmbh | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release |
MX2011001620A (es) * | 2008-08-15 | 2011-03-25 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral. |
EP2341898A2 (en) * | 2008-09-04 | 2011-07-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable solid formulations of gc-c receptor agonist polypeptides suitable for oral administration |
BR112014007753B1 (pt) * | 2011-09-30 | 2021-07-06 | Astellas Pharma Inc. | composição farmacêutica granular, formulação e método para produção |
-
2012
- 2012-09-28 BR BR112014007753-3A patent/BR112014007753B1/pt active IP Right Grant
- 2012-09-28 JP JP2013536448A patent/JP5553132B2/ja active Active
- 2012-09-28 US US14/348,110 patent/US20140242158A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 WO PCT/JP2012/075175 patent/WO2013047795A1/ja active Application Filing
- 2012-10-01 TW TW101136221A patent/TW201328703A/zh unknown
-
2014
- 2014-05-29 JP JP2014111671A patent/JP6079701B2/ja active Active
-
2016
- 2016-12-13 US US15/376,932 patent/US20170087206A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-27 US US15/906,786 patent/US20180185437A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-26 US US16/171,550 patent/US20190060395A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-12 US US16/816,576 patent/US20200206305A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-26 US US17/080,129 patent/US20210161996A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-23 US US17/483,378 patent/US20220008501A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-04 US US17/736,243 patent/US20220257696A1/en not_active Abandoned
- 2022-12-08 US US18/063,216 patent/US20230113303A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-04 US US18/365,385 patent/US20230381268A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210161996A1 (en) | 2021-06-03 |
US20220008501A1 (en) | 2022-01-13 |
BR112014007753B1 (pt) | 2021-07-06 |
US20230381268A1 (en) | 2023-11-30 |
JP5553132B2 (ja) | 2014-07-16 |
US20200206305A1 (en) | 2020-07-02 |
US20190060395A1 (en) | 2019-02-28 |
US20140242158A1 (en) | 2014-08-28 |
JPWO2013047795A1 (ja) | 2015-03-30 |
US20230113303A1 (en) | 2023-04-13 |
JP2014159480A (ja) | 2014-09-04 |
US20220257696A1 (en) | 2022-08-18 |
US20180185437A1 (en) | 2018-07-05 |
US20170087206A1 (en) | 2017-03-30 |
WO2013047795A1 (ja) | 2013-04-04 |
BR112014007753A2 (pt) | 2017-04-04 |
TW201328703A (zh) | 2013-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6079701B2 (ja) | 粒子状医薬組成物 | |
US20220125734A1 (en) | Stable Solid Formulation of GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration | |
RU2391115C2 (ru) | Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов | |
EP3079669B1 (en) | Delayed release compositions of linaclotide | |
US20150132375A1 (en) | Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration | |
US20120039949A1 (en) | Stable Solid Formulations of GC-C Receptor Agonist Polypeptides Suitable for Oral Administration | |
US10363224B2 (en) | Extended-release topiramate capsules | |
WO2012101653A2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions memantine | |
US10172878B2 (en) | Extended-release topiramate capsules | |
JP7383715B2 (ja) | アファビシン製剤、その作製方法及びその使用 | |
US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
TWI531374B (zh) | 適於口服之gc-c受體激動劑多肽之穩定固態調配物 | |
EP3251669B1 (en) | Solid composition of pyrrole carboxamide | |
EP3248595A1 (en) | Film preparation | |
NZ625506A (en) | Compositions for treatment of heart failure in dogs. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150928 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161007 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170102 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6079701 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |