JP6050236B2 - 鼻内噴霧装置 - Google Patents

Description

本発明は、鼻内噴霧装置、特に、薬剤処方物を計量された用量で鼻腔内に送達するための鼻内噴霧装置に関する。

鼻腔、特に鼻粘膜に薬剤を送達するための鼻内噴霧装置は、鼻腔の疾患や疾病の予防及び／又は治療のために有用でありえる。このような装置はまた、鼻腔の後部に位置する鼻甲介とリンパ組織を通じて体循環に薬剤を送達することもでき、鼻腔の頂点の嗅覚器官を通じて中枢神経系に薬剤を送達することもできる。

鼻内噴霧装置は、シリンジ様の機構を有する単回用量（シングルユース）装置と、複数回使用サイクル向きの用量計量式装置とを含む。単回用量装置は例えばワクチンのような種の薬剤を送達するために適しており、一方、用量計量式装置は、例えば鼻炎の治療のような長期間の使用形態により適している。公知の用量計量式装置は、適切な薬剤の水性懸濁液を収容したバイアルを含んでいる。バイアルは、鼻腔への送達のために計量された用量の薬剤処方物をアトマイズするよう設計された手動操作式のポンプを備えている。このタイプの鼻内噴霧装置の例は、Flixonase（登録商標）（フルチカゾンプロピオネート、ＧＳＫ）、Nasacort AQ（登録商標）（トリアムシノロンアセトニド、サノフィ−アベンティス）、及び、Nasonex（登録商標）（フロ酸モメタゾン一水和物、シェリング−プラウ）を含む。

手動操作式のポンプを有する鼻内噴霧装置は市場で一定の成功を収めてきたが、いくつもの欠点も有している。例えば、手動操作式ポンプは作動力がかなり大きいので、例えば非常に若い或いは高齢の使用者には、繰り返しが原則の使用をすることが困難であることもある。さらに、与えられる作動力のバラツキによって、適切な噴霧量よりも少ない量の薬剤しか受容できないことになる使用者もいた。

公知の計量式鼻内噴霧装置の問題に対処するために、手動操作ポンプを加圧エアロゾルキャニスタに置き換えることも考案される。一般的なエアロゾルキャニスタは、薬剤を収容するシリンダ状のバイアルを含む。薬剤は典型的には、適切な推進剤と混合された活性成分である。薬剤は推進剤中で溶液又は懸濁液の形態でありえ、活性成分の溶解を補助するため（例えば、共溶媒）や懸濁液を安定化するため（例えば界面活性剤）に、添加剤が加えられうる。バイアルは、軸方向に延在するバルブステムを有する計量バルブを備える。バイアルに対するバルブステムの変位が、計量された薬剤処方物のエアロゾルとしての放出を引きおこす。手動操作ポンプと比較して加圧エアロゾルキャニスタは、低い作動力でよく、また、一定のエアロゾル特性を提供する。

しかしながら、加圧計量式吸入器（ＭＤＩｓ）は、口から肺への吸入による薬剤の肺投与を意図した装置では幅広く市場で受容される一方で、鼻内噴霧装置での用途は見出されていない。一般に鼻内噴霧装置は、ｐＭＤＩの使用態様で見られる添加剤を許容できないものと考えられてきた。特に、溶液形態のときの高濃度のエタノールのような共溶媒は、それらが投与時に鼻腔内で引き起こす不快な感覚のために、患者には許容され難い。例をひくと、ＷＯ９２／０６６７５は、ベクロメタゾンジプロピオネートと共溶媒とＨＦＡ推進剤を含むｐＭＤＩのための薬剤処方物を開示している。この開示は主に、吸入による口から肺への処方物の投与を志向している。処方物は鼻腔投与であってもよいことが開示されている；しかしながら、この投与方法がどのように達成されるのかという開示はなく、鼻用途への患者の許容度の低さの問題は検討されていない。

ＷＯ９２／０６６７５

すなわち本発明は、鼻腔に薬剤処方物を計量された用量で送達するための鼻内噴霧装置であって、当該装置は加圧エアロゾルキャニスタと当該エアロゾルキャニスタのためのアクチュエータとを有し：
前記加圧エアロゾルキャニスタは、活性成分と推進剤と付加的に共溶媒とを含む薬剤処方物を収容するバイアルを含み、当該エアロゾルキャニスタはさらにバルブステムを有する計量バルブを含み；また、
前記エアロゾルキャニスタのためのアクチュエータは、エアロゾルキャニスタの計量バルブのバルブステムが受容され軸方向に位置している受け部を有するステムブロックを含み、また、エアロゾルキャニスタの計量バルブを作動させるためにエアロゾルキャニスタのバイアルに対して変位可能であり、前記受け部の下に延在する液溜め部と、前記ステムブロックにさらに規定された薬剤処方物の排出オリフィスと、分配された用量の薬剤処方物が通って前記液溜め部から排出オリフィスに通過可能である移送通路とを有し、
前記アクチュエータはさらにエアロゾル霧のための送達出口を含み、前記排出オリフィスは当該送達出口を通じて当該エアロゾル霧を方向付けられるよう設計されており、また、
前記装置は、分配されたエアロゾル霧の噴霧力の値が、排出オリフィスから３０ｍｍの距離で測定して４０ｍＮを超えない噴霧力であるように調整されている。

本発明の実施態様によれば、前記の処方物は溶液処方物である。本発明の別の実施態様によれば、処方物は懸濁液処方物である。すなわち、「処方物」なる語の使用は、溶液形態と懸濁液形態のどちらも指すものである。

本発明はまた、鼻腔に薬剤処方物（溶液又は懸濁液）を計量された用量で送達するための鼻内噴霧装置の使用を提供する。

驚くべきことに、処方物を鼻腔へ送達するために使用される鼻内噴霧装置がいわゆる「ソフトスプレー」として調整されると、高濃度の共溶媒を含む処方物であっても、鼻内噴霧処方物として許容されることが見いだされた。後述の推進剤ベースの処方物を有する鼻内噴霧装置は、患者に許容され難い欠点を持つことなく、計量加圧エアロゾルキャニスタの利点を提供するものである。

図１は、本発明の鼻内噴霧装置の断面の概要図である。 図２は、ｐＭＤＩのための従来のバルブである。 図３は、図１の鼻内噴霧装置の一部の断面をより詳細に示した概要図である。 図４は、図１及び図３に示される鼻内噴霧装置の部品の横断面図である。 図５は、４つの異なる鼻内噴霧装置での、噴霧力の値に対するアクチュエーションの変動の効果を示すグラフである。

本発明の鼻内噴霧装置は活性成分を含んでいる。本発明の薬剤処方物は活性成分と推進剤とを含んでいる。原則的に、処方物において溶解可能もしくは懸濁可能で、例えば鼻粘膜等の腔内を通じて作用するあらゆる薬剤学的に活性な成分が本発明に使用されうる。活性成分は一般的に治療的に有効な量（すなわち、患者に投与される計量された薬剤量が、所望の治療的作用を発揮しうるに充分な薬剤を含んでいるような量）で本発明の処方物に存在する。本発明の処方物で使用され得る活性成分の非制限の例が次に示される：

（ｉ）ステロイド。例えば、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメソロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、ナンドロロンデカノエート、ネオマイシンサルフェート、リメキソロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及び、トリアムシノロンアセトニド。ステロイドは好ましくは、ベクロメタゾンジフロピオネート（ベクロメタゾンジプロピオネート（ＩＮＮ）もしくは、(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-クロロ-11-ヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-17-[2-(プロピオニルオキシ)アセチル]-6,7,8,9,10,11,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル プロピオネート（ＩＵＰＡＣ）とも称される）である。

（ii）短作用型及び長作用型のβ_２アドレナリン作動性アゴニスト。長作用型β_２アドレアゴニスト（ＬＡＢＡｓ）には、フォルモテロール、サルメテロール、及び、例えばフマル酸フォルモテロールやキシナホ酸フォルモテロール等のそれらの塩を含む。短作用型のβ_２アドレナリン作動性アゴニストとしてはサルブタモール、テルブタリンや、例えば硫酸サルブタモールである、それらの塩を含む。

（iii）ムスカリン受容体アンタゴニストのような抗コリン性のもの、例えば、デキサピロニウム臭化物（dexpyrronium bromide）、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物及びチオトロピウム臭化物。

（iv）他の薬剤、例えばＡＣＥインヒビター、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、α−ブロッカー、鎮痛薬（例えばオピオイド）、アンジオテンシンII受容体ブロッカー、抗不整脈薬、抗生物質、抗がん剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗吐剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗精神薬、抗ウィルス剤、ビスフォスフォネート、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、ドーパミンアゴニスト、ホルモン剤、血糖降下薬、イムノグロブリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、局所麻酔薬、粘液溶解薬、麻酔作用薬及びアヘン解毒剤、硝酸エステル、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、核酸、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、ポリペプチド、カルシウムチャンネルモジュレータ、セロトニンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、喫煙中止剤、及び交感神経用作用薬。

治療的に有効な量の活性成分が送達される必要があり、またこの量は活性成分の性質によって様々に異なる。一般的な範囲は１μｇから１ｍｇの範囲である。好ましい態様では、本発明の鼻エアロゾル装置は、送達される活性成分が少なくとも５０μｇ、より好ましくは少なくとも６０μｇ、より好ましくは少なくとも７０μｇであり、同時に望ましい“ソフトスプレー”を提供する。

本発明の薬剤処方物の推進剤は好ましくはハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤、より好ましくはＰ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、Ｐ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）もしくはそれらの混合物である。他のハイドロフルオロカーボン、ハイドロカーボン又は脂肪族のガス（例えばブタン又はジメチルエーテル）が所望に応じて推進剤の性質を改変するために加えられてもよい。しかしながら、Ｐ１３４ａ及び／又はＰ２２７が唯一の推進剤であることが好ましい。処方物全体の重量に対して、推進剤は好ましくは８０〜９９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは９０〜９８％（ｗ／ｗ）を占める。

本発明は全てのタイプの薬剤処方物の送達のための鼻内噴霧装置に適用可能であるが、特に活性成分の共溶媒を含む薬剤処方物のために効果的である。共溶媒は一般的に、活性成分を可溶化するために存在し、ゆえに、共溶媒の正確な性質は活性成分の性質に依存する。しかしながら、共溶媒は例えばエタノールやプロピレングリコールのようなＣ_２−６脂肪族アルコールであることが好ましく、特にエタノールが好ましい。必要であるとき、共溶媒は、処方物に存在する全ての薬剤を実質的に溶解し、また、商業的なエアロゾル製品が経験する期間と条件において薬剤の溶解を維持するのに必要な量で含まれる。溶媒は、温度が−２０℃まで低下しても活性成分の沈殿が回避されるような量で含まれることが好ましい。溶媒は無水物であることが好ましいが、例えば薬剤の製造工程において原料によって吸収された僅かな量の水分は許容され得る。無水エタノールが特に好ましい。好ましくはエタノールである共溶媒は一般的に、処方物全体の重量に対して、１〜２０％（ｗ／ｗ）で存在し、好ましくは６〜１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約８％（ｗ／ｗ）である。

本発明の特定の実施態様において、薬剤処方物はベクロメタゾンジプロピオネート、エタノール、及び、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）及びその混合物から選択される推進剤を含む。処方物は一般的には、季節性のアレルギー性鼻炎（花粉症を含む）や慢性鼻炎の予防及び／又は治療のために使用される。活性成分のベクロメタゾンジプロピオネートは一般的に本発明の処方物の中に治療的に効果的な量で存在する。すなわち、患者に投与される計量された薬剤量が、目的とする治療作用を発揮するために効果的な量の薬剤を含む量である。エアロゾル処方物は、処方物の合計量に対して、好ましくは０．０２％〜０．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５％〜０．５％（ｗ／ｗ）のベクロメタゾンジプロピオネートを含有する。

本発明の好ましい処方物は、０．０２％〜０．６％（ｗ／ｗ）のベクロメタゾンジプロピオネート、１％〜２０％（ｗ／ｗ）のエタノール及び８０％〜９９％（ｗ／ｗ）の推進剤を含み、ここで、重量パーセンテージはエアロゾル全体の重量に基づくものである。特に好ましい処方物は、本質的に、ベクロメタゾンジプロピオネート、エタノール、及び、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン及びその混合物から選択される推進剤を含み、特に好ましくはこれらの成分からなる。

本発明の薬剤処方物は、好ましくは実質的に界面活性剤を含まない。界面活性剤は懸濁液の安定化のために懸濁液にしばしば添加される。しかし、本発明の処方物が溶液であるとき、界面活性剤は要求されない。そうではあるが、少量は処方物に不利に影響することなく、許容されうる。好ましくは処方物は、処方物の全体重量に対して０．０００５％（ｗ／ｗ）を超えない界面活性剤を含む。好ましい処方物は界面活性剤を含まない。有意量の界面活性剤の存在は、ベクロメタゾンジプロピオネートの溶液処方に対して好ましくないと考えられている。なぜなら、オレイン酸やレシチンといった界面活性剤は、活性成分が推進剤とエタノールとの混合物に溶解されたとき、活性成分の化学的分解を促進すると考えられるからである。

本発明の薬剤処方物は、所望量の活性成分を、撹拌や超音波処理で所望量の共溶媒に溶解することで調製されうる。エアロゾルキャニスタは従来のコールド充填や圧力充填法を用いて充填されうる。

本発明は計量された用量で、鼻腔に薬剤処方物を送達するための鼻内噴霧装置を提供する。装置は加圧エアロゾルキャニスタを含む。このようなキャニスタは先行技術で公知であり商業的に提供されている。エアロゾルキャニスタ３は一般的にアルミニウム又はアルミニウム合金で構成される。エアロゾルキャニスタ３の内表面は、例えばＰＴＦＥやＦＥＰなどのフルオロカーボンポリマーでコートされていてもよく、付加的に、接着を促進するために例えばＰＥＳのようなフッ素化されていないポリマーと併用されてもよい。キャニスタは、活性成分と推進剤とを含む薬剤処方物を収容するバイアルを含む。エアロゾルキャニスタはさらに、バイアルに対して軸方向に変位可能であり、バルブステムを通じて計量された薬剤処方物を分配する、バルブステムを有する計量バルブを含む。装置はまた、エアロゾルキャニスタのための、ステムブロックを含むアクチュエータを含む。ステムブロックは、エアロゾルキャニスタのバルブステムが受容され軸方向に位置している受け部を有し、エアロゾルキャニスタの計量バルブを作動させるためにエアロゾルキャニスタのバイアルに対して変位可能である。ステムブロックはさらに、薬剤処方物のための排出ノズルと、そこを通じて排出された量の薬剤処方物がバルブステムから排出オリフィスに通過可能である移送通路とを有する。アクチュエータはさらに、例えばノーズピースである、エアロゾル霧のための送達出口を有し、前記排出オリフィスは、前記送達出口を通じてエアロゾル霧を方向づけられるよう設計されている。

本発明によれば、装置は、好ましくは排出オリフィスから３０ｍｍの距離で測定した噴霧力が４０ｍＮを超えない、送達用量のためのエアロゾル霧をつくるように調整されている。

図１を参照して、本発明の鼻内噴霧装置１は、従来の加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）に基づく、しかし、口を通じた吸入よりも鼻で使用するために改変されている。さらに、装置１は、使用者の鼻腔に送達するための薬剤処方物を収容したエアロゾルキャニスタ３をを入れられるアクチュエータ２を含む。

エアロゾルキャニスタ３は標準的なデザインと仕様に作られており、薬剤処方物を収容する実質的にシリンダ状のバイアル本体４を含んでいる。エアロゾルキャニスタ３は、上記で説明されるように薬剤処方物で満たされる。バイアル本体４は、薬剤処方物を加圧下に密封シールするように本体の縁に押し付けられた口金５を備えている。

エアロゾルキャニスタ３の口金５は、バルブ６の作動ごとに使用者に計量された量の薬剤処方物を送達するようにデザインされた計量バルブ６を備える。計量バルブ６は、Consort Medical plcや3M Drug Delivery Systemsのようなメーカーから入手可能な公知のタイプのものである。本発明の装置での使用に好適である計量バルブのさらなる詳細については、WO99/47195も参照のこと。バルブ６は一般的に、計量チャンバ７（図１では見えていない、しかし、WO99/47195のコピーである図２に示されている）及び口金５から外向きに突出する細い管の形態であるバルブステム８を含む。計量バルブ６は、計量された量の薬剤処方物がステム８を通って計量チャンバから噴出されるように、バルブばね９の動きに対抗してバルブステム８をバルブ本体の中に変位させることによって作動される。薬剤処方物の推進剤成分は、空気中に放出されるときの気化によって活性成分を噴霧化する。その後計量チャンバ７は、バルブステム８がバルブばね９の動作によってスタート位置に戻されるのに伴って、薬剤処方物で再び充填される。

さらに図１を参照して、エアロゾルキャニスタ３はアクチュエータ２の本体１０の開口端に入れられており、バルブステム８は、アクチュエータ２のステムブロック１１によって受けられ、軸方向に位置している。アクチュエータ本体１０はプラスチック成形部品であり、ステムブロック１１はアクチュエータ本体１０の閉端から立設される突出部として形成される。ステムブロック１１はエアロゾルキャニスタ３のバルブステム８と締まりばめされるよう設計されたシリンダ状の受け部を含む。アクチュエータ本体１０は全体的に、実質的に円形の断面を有するスリーブ様の部分を規定し、そのスリーブ様部分の中でエアロゾルキャニスタ３は、計量バルブ６を作動させるためにステムブロック１１及びバルブステム８に対して軸方向に変位可能である。エアロゾルキャニスタ３のバルブでない方の端部分は使用時には露出しているので、使用者はエアロゾルキャニスタをバルブステムに対して変位させるように手動で圧力を加えることができる。

上述の面においては同じであるが、本発明の鼻内噴霧装置１は２つの重要な点で従来のｐＭＤＩと異なっている。

第一に、アクチュエータ本体１０は霧化された薬剤処方物を鼻腔に送達するために、（マウスピースではなく）ノーズピース１２の形態である送達出口を規定している。送達出口は鼻孔に挿入するのに合わせたチューブ状のノーズピースであってよく、ノーズピースの円形の端は内部直径が５〜７．５ｍｍ、好ましくは約７．２ｍｍであってよい。送達出口、送達オリフィス及び移送通路は互いに並んでおり、つまり、実質的に同軸を有しうる。送達出口の軸は、エアロゾルキャニスタ及びステムブロックの受け部に対して実質的に直角、又は、直角から２０°以内の角度であってもよい。好ましくはノーズピース１２の軸はアクチュエータ本体１０のスリーブ様部分と約８０°の角度を規定する。ノーズピース１２はステムブロック１１に直接面しており、ゆえに、バルブステムで作られるエアロゾル霧はノーズピース１２を通じて鼻腔に送達されうる。

第二に、本発明の鼻内噴霧装置１はステムブロック１１のデザインに関して従来のｐＭＤＩと異なっている。従来のｐＭＤＩのステムブロックは送達出口に面した排出オリフィスが成型されており、排出オリフィスはステムブロックの受け部と流体的に連絡されているので、薬剤処方物は送達出口を通じてエアロゾルキャニスタから出ることができる。これに対して、本発明の鼻内噴霧装置１は移送通路１３（図１では完全に示されていない）を備えたステムブロック１１を有しており、それを通じて、薬剤処方物はエアロゾルキャニスタ３から、ノーズピース１２を通って、使用者の鼻腔に入ることができる。図１では、ステムブロック１１は、ステムブロック１１の受け部の下の液溜め部１５から、ソケット１６を規定する開口へ延びる移送通路１３の第一の部分１４を有することが示されている。液溜め部１５は好ましくは閉塞の回避の助けとなるよう曲線的である。ソケット１６は、移送通路１３の第二の部分１８と排出オリフィス１９とを規定するプラスチック成型インサート１７を受けるよう設計されており、下でより詳細に述べられる（図１において、インサート１７は断面化されていないことに注意）。第一部分１４及び第二部分１８（図３）はともに移送通路１３を規定し、それを通じて薬剤処方物はエアロゾルキャニスタ３からノーズピース１２を通過し、使用者の鼻腔へと至ることができる。つまり、移送通路１３は、ステムブロック１１の液溜め部１５と流体的に連絡する第一部分１４、及び、排出オリフィス１９と流体的に連絡する第二部分１８を有し、当該第二部分１８と排出オリフィス１９はアクチュエータのステムブロックに形成された開口に受けられる、独立したインサートによって規定されている。

図３は図１と同様の図であるが、移送通路の第二部分１８及び排出オリフィス１９を示すようにインサート１７が切断されている。また、エアロゾルキャニスタ（図３では不図示）のバルブステム８を軸方向に位置させるために、液溜め部１５はステムブロック１１の受け部よりも細いことがより明確にわかるだろう。インサート１７の端は放射状のフランジを備えており、そこから弾力性のスリーブ２０が、移送通路１３の第二部分１８及び排出オリフィス１９と同軸の関係で延在している。弾力性のスリーブ２０はソケット１６と締まりばめになる。代替的に又は付加的に、インサート１７は、ステムブロックに形成される対応する手段と係合するように、例えば、ソケット１６の側壁に形成された対応する環状溝に係合するよう配置された環状フランジのような（図４のフランジ２１を参照）機械的なロック手段を備えてもよい。

移送通路１３の第二部分１８と排出オリフィス１９は、アクチュエータ２のステムブロック１１に形成された開口に受けられる、独立したインサート１７によって規定されるよう示されている。このような形態は多くの利点がある。例えば、鼻内噴霧装置はインサートのデザインを変更するだけで設定変更されうる。さらに、インサートは、鼻内噴霧装置の他の部品よりも少ない許容誤差で製造されうる。そうすると、装置間での送達量や噴霧力の差異を低減することができる。しかしながら、本発明の装置は、独立したインサートに限定されず、移送通路１３の第一部分１４及び第二部分１８は、単一の構造として一体的に形成されてもよい。このような単一構造は射出成形によって製造されうる。

移送通路１３は円形の断面を有することが好ましい。また排出オリフィス１９に向かって狭まるテーパ状であることも好ましい。移送通路１３が排出オリフィス端に向かってテーパになっており、例えば、チャンバの側壁が０．５〜３°（好ましくは約１°）の角度を規定していてもよい。閉塞のリスクは、このようにチャンバがテーパ状であることによって低減されると考えられる。閉塞のリスクはまた、流体経路において鋭いコーナーを設けないことによっても低減できうる。さらに好ましい特徴は、最大横断寸法が１．０〜３．０ｍｍ、好ましくは１．２〜２ｍｍ、より好ましくは約１．５ｍｍであることである。移送通路１３は長さが３〜２０ｍｍ、好ましくは４ｍｍ〜１５ｍｍ、より好ましくは４〜１０ｍｍであり最も好ましくは約７ｍｍである。移送通路１３は、特に、エアロゾル霧の噴霧力の値を、膨張のないチャンバを備えた装置を用いて生成された霧よりも軽減することによって、霧の噴霧特性を修正するための膨張チャンバとしての機能を果たす。

排出オリフィス１９は直径０．１５〜０．６５ｍｍ、好ましくは０．２０〜０．５０ｍｍ、より好ましくは約０．４ｍｍである。０．１５ｍｍより狭い排出オリフィスは閉塞しやすいと考えられている。移送通路１３の出口端と出口オリフィスの開口部との間を測定した出口オリフィスの長さ（‘島の長さ’ともいわれる）は、０．５〜１．０ｍｍ、好ましくは０．６〜０．９ｍｍ、より好ましくは約０．６５ｍｍである。出口オリフィスの長さは、エアロゾル霧の形（拡散）に大きな影響を与えるので、重要なものと考えられている。集束した霧は、用量の大部分が使用者の鼻腔に送達されてアクチュエータ２の表面に留まらないようにするために重要である。

図４は図１及び３に示された鼻内噴霧装置に使用するのに好適なインサート１７を示す図である。同様の符号は、同様又は対応する要素を示す。インサート１７の長さは、移送通路１３の容積に影響するだけでなく、排出オリフィス１９から送達出口１２の距離をも変更する。（例えばより長いインサートを用いることで）この距離が短くなると、用量がより高割合で使用者の鼻腔に送達されると考えられている。

上述の鼻内噴霧装置１を使用する前に、使用者は、ｐＭＤＩでの通常のやり方と同様に、装置１を数回振る。装置１を使うために、使用者はノーズピース１２を鼻孔に挿入し、エアロゾルキャニスタ３の露出した端部を押圧する。バルブステム８に対するキャニスタ３の変位が計量バルブ６を作動させ、計量された薬剤処方物はエアロゾルキャニスタ３の計量チャンバから噴出される。処方物は液溜め部１５を通過して移送通路１３に入り、そこでは、最終的に排出オリフィス１９とノーズピース１２を通って排出される前に、コントロールされた膨張がなされる。

上述の説明のとおり、本発明は鼻内噴霧装置を提供し、当該装置では、推進剤ベースの処方物の従来の望ましからざる効果が、ソフトな噴霧特性を有する装置を提供することによって回避される；それは、排出オリフィス１９から３０ｍｍの場所で測定した噴霧力の値が４０ｍＮを超えないことを意味する。最少の噴霧力は特に制限されないが、ゼロではない何らかの正の数値である。好ましくは排出オリフィス１９から３０ｍｍの場所で測定した噴霧力の値は１０〜４０ｍＮである。このようなソフトスプレーは使用者によく許容され、ｐＭＤＩの技術を薬剤の鼻内送達に応用することを可能にし、ポンプ作動の装置の欠点を解消するものである。

所望の噴霧力の値は、上述のとおり、オリフィスの直径、島の長さ及び移送通路の形状の適切な組み合わせによって達成されうる。特に、より小径のオリフィスによってより低い噴霧力が与えられる。しかしながら、より長い島や、排出オリフィスに向かうテーパ断面のような移送通路の形状もまた好ましい。さらに、用量の不均一さや装置の目詰まりさえ引き起こす内部表面での活性成分の付着を防ぐためには、バランスも必要である。好ましい態様では、排出オリフィスは直径０．１５〜０．６５ｍｍ、長さ０．５〜１．０ｍｍであり、移送通路は排出オリフィスの端に向かって狭まるテーパ状である。

さらに、ここで説明された装置に残留する活性成分の用量の割合は４０％を超えず、好ましくは３０％を超えず、より好ましくは２０％を超えないことが見いだされた。装置が送達する用量の均一性は許容できるもので、相対標準偏差（ＲＳＤ）は２０％を超えず、好ましくは１０％を超えないことが見いだされた。

噴霧力の値は、所定の距離、典型的には排出オリフィス１９から３０ｍｍで測定された値として与えられる。噴霧力の値は、例えば、デジタルロードセルと組み合わされたインパクトプレート、例えばCopley SFT 1000噴霧力試験装置（英国、ノッティンガム、Copley Scientific Limitedから入手可能）によって、従来の手法で測定される。この装置は、インパクトプレートに作用する力を測定するためのデジタルロードセルと組み合わされた円形のインパクトプレートを含む。装置は、噴霧装置が取り付けられてそのスプレー出口がインパクトプレートの中央に面するようにする、移動可能な台を有する。続いて噴霧装置が作動され、ロードセルがスプレーの噴霧力を測定する。

噴霧力の値は温度２５℃、圧力１０１ｋＰａ、相対湿度５０％の制御された条件下で測定される。インパクトプレートは垂直方向に取り付けられる。噴霧装置は可動式の台に取り付けられて、装置の排出オリフィスがインパクトプレートから３０ｍｍの場所に置かれる。続いてスプレー装置は作動されて、インパクトプレートの最大圧力が記録される。テストされる各装置について６回の作動が測定される。これらの６回の値の平均が装置の噴霧力として記録される。測定は好ましくは作動速度７０ｍｍ／ｓ、加速度７，０００ｍｍ／ｓ^２で行われるが、噴霧力はこれらの値の変化には大きく影響されないため、これらの値は重要ではない。

［実施例１］
本発明の鼻内噴霧装置の噴霧力の値が、様々な作動速度及び加速度で測定された。試験された装置は図１及び３に示されたタイプのもので、内部直径が８．２ｍｍであるノーズピースを備えていた。ステムブロックインサートは図４に概要的に示された形態であった。オリフィスのサイズは０．４ｍｍで、インサートの長さは１０ｍｍである。装置は、ベクロメタゾンジプロピオネート８０μｇ（バルブ外）を供給するよう構成されたＨＦＡエアロゾルキャニスタを備えていた。溶液処方物は、作動ごとに共溶媒としてエタノール４．８ｍｇ及び推進剤としてＰ１３４ａ５５．１ｍｇを伴う、活性成分であるベクロメタゾンジプロピオネートからなる。商業的に入手可能であるポンプタイプの鼻内噴霧装置３つの噴霧力の値も、比較の目的で、同様の作動速度及び加速度を用いて測定された。テストされた装置の詳細は表１にまとめられる。

試験は、英国ノッティンガム、Copley Scientific Limitedより入手可能なCopley SFT 1000噴霧力試験装置を用いて上述の試験方法によって行われた。本発明の鼻内噴霧装置（実施例１）は、米国マサチューセッツ州マールボロ、Proveris Scientific Corporationより入手可能なSprayVIEW（登録商標）Vereo MDx Automated Actuation Systemを用いて試験のために作動された。手動ポンプタイプの鼻内噴霧装置（比較例１〜３）は米国マサチューセッツ州マールボロ、Proveris Scientific Corporationより入手可能なSprayVIEW（登録商標）Vereo NSx Automated Actuation Systemを用いて作動された。

試験で用いられた作動速度及び加速度は試験結果と併せて表２に示される。結果はまた図５にも示されており、図５は作動条件に対する、噴霧力の値（縦軸）のプロットである。グラフから、手動ポンプタイプの鼻内噴霧装置の噴霧力の値は作動パラメータによって大幅に変化し、一方、本発明の鼻内噴霧装置ではそのようなことはないこと（図５のNQVAR80μｇ）がわかるだろう。

試験された全４種類の装置について結果の統計分析が、噴霧力の値のデータにおける変動に有意な要因を探索するために行われた。次の等式がＡＮＯＶＡ（分散分析）のために用いられた。

式中、
μは全体平均、
y_ijkはi^th装置、j^th速度及びk^th加速度の噴霧力の値、
τ_iはi^th装置、
ν_jはj^th速度の水準、
α_kはk^th加速度の水準、
να_jkは速度及び加速度の交互作用、
τν_ijは装置及び速度の交互作用、
τα_ikは装置と加速度の交互作用、
τνα_ijkは装置、速度及び加速度の交互作用、及び、
εは誤差項である。

ＡＮＯＶＡによって可能な変動の各要因のＦ値が得られた。Ｆ値とそれに伴うｐ値が表３に示される。

表３から、噴霧力の値のデータは、用いられた特定の装置によって、作動の速度によって、また、装置と速度の交互作用によって有意に影響されることがわかるだろう。続いて、手動ポンプタイプの鼻内噴霧装置（比較例１〜３）のみについて、減縮されたＡＮＯＶＡが行われた。次の等式が使用された。

式中、
μは全体平均、
τ_iはi^th装置、
ν_jはj^th速度の水準、
α_kはk^th加速度の水準、
να_jkは速度及び加速度の交互作用、及び、
εは誤差項である。

Ｆ値とそれに伴うｐ値は表４に示される。

表４から、作動速度は手動ポンプタイプの鼻内噴霧装置の噴霧力の値について有意な変動要因であることがわかるだろう。減縮されたＡＮＯＶＡはまた、本発明の鼻内噴霧装置（実施例１）について行われた。次の等式が用いられた。

式中、
μは全体平均、
ν_jはj^th速度の水準、
α_kはk^th加速度の水準、
να_jkは速度及び加速度の交互作用、及び、
εは誤差項である。

Ｆ値とそれに伴うｐ値は表５に示される。

表５から、作動速度、作動加速度、及び、作動速度と加速度の交互作用のいずれもが、噴霧力の値の有意な変動要因ではないと考えられることがわかる。さらに、本発明の鼻内噴霧装置は、作動速度及び／又は加速度に関わらず、噴霧力の値が一定であるという利点を有する。この利点は特に、非常に若く或いは高齢で、繰り返し一定の速度で作動させることが困難な者による使用のために特に重要である。

［実施例２〜５］
さらなる試験が、異なるステムブロックインサートを有する、図１及び３に記載のタイプの試験装置で行われた。各装置のノーズピースは内部直径が７．２ｍｍであった。各装置のステムブロックインサートは図４に概要的に示された形態を有し、寸法は表６に示される。オリフィスのサイズは０．４ｍｍ、インサートの長さは１０ｍｍ、島の長さは０．６５ｍｍ、先端の直径は６．４ｍｍである。装置は用量１００μｇ用量（バルブ外）のベクロメタゾンジプロピオネートを提供するよう設定されたＨＦＡエアロゾルキャニスタが取り付けられた。溶液処方物は、活性成分のベクロメタゾンジプロピオネートと、共溶媒である作動あたり４．８ｍｇのエタノールと、推進剤である作動あたり５５．１ｍｇのＰ１３４ａとからなる。

上述の試験方法を用いて鼻内噴霧装置の噴霧力がテストされた。試験結果は表７に示される。

全４例とも噴霧力は４０ｍＮを超えないことがわかるだろう。２例の比較例はこの値を超える噴霧力を有しており、すなわち本発明の射程外である。全ての場合で、相対標準偏差（ＲＳＤ）は２０％を下回った。本発明の鼻内噴霧装置の噴霧力の値はステムブロックインサートのサイズと形に大幅に依存することが認められるだろう。一般的に、どのような所与の用量サイズに対しても、小径のオリフィス及び短いインサートによって低い噴霧力が与えられる。

鼻内噴霧装置は、活性成分の送達量の変動を測定するため、噴霧物の均一性（ＳＣＵ）がテストされた。このテストの結果は表８に示される。

全実施例及び比較例が、許容できる相対標準偏差（ＲＳＤ）で、アクチュエータを通じた送達用量は少なくとも７０μｇであった。さらに、全てのケースで、アクチュエータの表面に残留したものは、バルブを通じた送達用量の４０％を下回った。インサートの長さが１０ｍｍである実施例２及び４は、アクチュエータに保持される用量の顕著な減少を示した。

Claims (9)

1. 鼻腔に薬剤処方物を計量された用量で送達するための鼻内噴霧装置であって、当該装置は加圧エアロゾルキャニスタと当該エアロゾルキャニスタのためのアクチュエータとを有し：
   前記加圧エアロゾルキャニスタは、活性成分と推進剤とを含む薬剤処方物を収容するバイアルを含み、当該エアロゾルキャニスタはさらにバルブステムを有する計量バルブを含み；また、
   前記エアロゾルキャニスタのためのアクチュエータは、エアロゾルキャニスタの計量バルブのバルブステムが受容され軸方向に位置している受け部を有するステムブロックを含み、また、エアロゾルキャニスタの計量バルブを作動させるためにエアロゾルキャニスタのバイアルに対して変位可能であり、前記受け部の下に延在する液溜め部と、前記ステムブロックにさらに規定された薬剤処方物の排出オリフィスと、分配された用量の薬剤処方物が通って前記液溜め部から排出オリフィスに通過可能である移送通路と、を有し、前記アクチュエータはさらにエアロゾル霧のための送達出口を含み、
   前記排出オリフィスは、当該エアロゾル霧を当該送達出口を通じて案内するよう設計されており、
   前記鼻内噴霧装置は、排出オリフィスから３０ｍｍの距離で測定して４０ｍＮを超えない噴霧力を有する分配された用量のエアロゾル霧を生成するように、
   前記排出オリフィスは直径０．１５〜０．６５ｍｍかつ長さ０．５〜１．０ｍｍとされ、前記移送通路は３〜２０ｍｍの長さかつ最大横断寸法１．０〜３．０ｍｍとされている、鼻内噴霧装置。
2. 前記薬剤処方物がさらに共溶媒を含む、請求項１に記載の鼻内噴霧装置。
3. 前記移送通路が円形の断面を有する、請求項１又は２に記載の鼻内噴霧装置。
4. 前記移送通路が、排出オリフィス端に向かって狭まるテーパ状の横断寸法を有している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。
5. 前記移送通路が、前記ステムブロックの液溜め部と流体的に連絡する第一部分と、前記排出オリフィスと流体的に連絡する第二部分とを有し、当該第二部分と排出オリフィスとは、アクチュエータのステムブロックに形成された開口に受けられる独立したインサートによって規定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。
6. 共溶媒が、薬剤処方物の全重量に対して０．５〜２０％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。
7. 活性成分がベクロメタゾンジプロピオネートであり、推進剤がＰ１３４ａ、Ｐ２２７又はそれらの混合物、もしくは他の加圧ガスから選択され、共溶媒が存在し、共溶媒が無水エタノールである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。
8. 薬剤処方物が溶液処方物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。
9. 薬剤処方物が懸濁液処方物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の鼻内噴霧装置。

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