JP6039428B2 - 抗her2抗体および組成物 - Google Patents
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Description
用語「抗体」または「抗体分子」は、血清の機能構成成分について記述し、分子(抗体または免疫グロブリン)のコレクションまたは1つの分子(抗体分子か免疫グロブリン分子)としてしばしば参照される。抗体は、特定の抗原決定基(抗原または抗原エピトープ)に結合するかまたは反応することができる。それは、次には免疫学のエフェクター機序の誘導に結びつくことがある。個々の抗体は通常単一特異的に見なされる、また抗体の組成物はモノクローナル(即ち、同一の抗体分子から構成される)であってもよく、またはポリクローナル(即ち、同じ抗原どころか別個の異なる抗原上で同じか異なるエピトープと反応する2つ以上の異なる抗体から構成される)であってもよい。抗体にはそれぞれそれが特にその対応する抗原に特異的に結合を可能にするユニークな構造がある。また自然抗体にはすべて2つの同一の軽鎖および2つの同一の重鎖の全体的にみて同じ基本構造がある。抗体も、集団的に免疫グロブリンとして知られている。
本発明の1つの態様は様々な新規な抗HER2抗体に関する。したがって1つの実施形態では、本発明は抗体4380/4381、4382、4383、4384、4385、4386、4387、4517、4518および4519と本明細書で参照される抗体のうちのいずれか1つの重鎖CDR3配列を含む組換え型抗HER2抗体に関する。
(a) 抗体4382の重鎖CDR3配列(配列番号56)および軽鎖CDR3配列(配列番号82)を含む抗体、
(b) 抗体4383の重鎖CDR3配列(配列番号59)および軽鎖CDR3配列(配列番号84)を含む抗体、
(c) 抗体4384の重鎖CDR3配列(配列番号62)および軽鎖CDR3配列(配列番号86)を含む抗体、
(d) 抗体4385の重鎖CDR3配列(配列番号65)および軽鎖CDR3配列(配列番号88)を含む抗体、
(e) 抗体4386の重鎖CDR3配列(配列番号68)および軽鎖CDR3配列(配列番号90)を含む抗体、
(f) 抗体4387の重鎖CDR3配列(配列番号71)および軽鎖CDR3配列(配列番号92)を含む抗体、
(g) 抗体4517の重鎖CDR3配列(配列番号47)および軽鎖CDR3配列(配列番号76)を含む抗体、
(h) 抗体4518の重鎖CDR3配列(配列番号50)および軽鎖CDR3配列(配列番号78)を含む抗体、
(i) 抗体4519の重鎖CDR3配列(配列番号74)および軽鎖CDR3配列(配列番号93)を含む抗体、および
(j) 抗体4380の重鎖CDR3配列(配列番号53)および軽鎖CDR3配列(配列番号80)を含む抗体。
(A) 抗体4382の重鎖可変領域(配列番号14)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号16)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(B) 抗体4383の重鎖可変領域(配列番18)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号20)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(C) 抗体4384の重鎖可変領域(配列番号22)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号24)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(D) 抗体4385の重鎖可変領域(配列番号26)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号28)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(E) 抗体4386の重鎖可変領域(配列番号30)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号32)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(F) 抗体4387の重鎖可変領域(配列番号34)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号36)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(G) 抗体4517の重鎖可変領域(配列番号2)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号4)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(H) 抗体4518の重鎖可変領域(配列番号6)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号8)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(I) 抗体4519の重鎖可変領域(配列番号38)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号40)のCDR1、CDR2およびCDR3; および
(J) 抗体4380の重鎖可変領域(配列番号10)のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体および軽鎖可変領域(配列番号12)のCDR1、CDR2およびCDR3。
抗体4380および4382、またはそのヒト化された変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体; または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4382および4385、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4382および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、並びに抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4382および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4382、4385および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;または
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4383、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4383および4384、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4383の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4383の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4383の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4384、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4384および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4384および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4384および4519、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380、4384、4385および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4385、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4386、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4387、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4380および4519、またはそのヒト化変異体;
抗体4380の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4380の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4380の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4384、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4385、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382、4385および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4385の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4385の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4386、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4387、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382、4387および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、抗体4387の重い配列および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、抗体4387の重い配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4387の重い配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4382および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4382の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4382の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4382の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4384、またはそのヒト化変異体である;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4385、またはそのヒト化変異体;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4386、またはそのヒト化変異体;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4517、またはそのヒト化変異体;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4518、またはそのヒト化変異体;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4383および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4383の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4383の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4383の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4384および4385、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4384および4387、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4384および4517、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4384および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4384の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4384の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4384の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4385および4386、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4385および4517、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4385および4518、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4385および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4385の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4385の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4385の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4386および4387、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4386および4517、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4386および4518、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4386および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4386の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4386の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4386の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4387および4517、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4387および4518、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4387および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4387の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4387の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4387の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4517および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4517の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4517の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4517の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4517の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4517の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
抗体4518および4519、もしくはそのヒト化変異体;
抗体4518の重鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4518の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR3配列を含む抗体;
抗体4518の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む抗体;
抗体4518の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体、および抗体4519の重および軽鎖可変領域配列を含む抗体;または、
抗体4518の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、並びに抗体4519の重鎖および軽鎖可変領域配列のそれぞれと少なくとも80%, 85%, 90% もしくは 95%の配列同一性を持っている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含む抗体、である。
4380および4382、
4380および4383、
4380および4384、
4380および4385、
4380および4386、
4380および4387、
4380および4517、
4380および4518、
4380および4519、
4382および4384、
4382および4385、
4382および4386、
4382および4387、
4382および4517、
4382および4518、
4383および4384、
4383および4385、
4383および4386、
4383および4517、
4383および4518、
4383および4519、
4384および4385、
4384および4387、
4384および4517、
4384および4519、
4385および4386、
4385および4517、
4385および4518、
4385および4519、
4386および4387、
4386および4517、
4386および4518、
4386および4519、
4387および4517、
4387および4518、
4387および4519、
4517および4519、
4518および4519;
もしくはそれらのヒト化変異体;またはリストされた各ペア中のそれぞれの抗体に由来する抗体であって、例えば第1と第2の抗体が前記抗体の重鎖CDR3配列を含んでいるか、または第1と第2の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR3配列を含むか、または第1と第2の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含むもの、例えば、前記抗体またはそのヒト化変異体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むもの。
4380および4382、
4380および4384、
4380および4518、
4382および4385、
4382および4518、
4383および4518、
4384および4385、
4384および4517、
4385および4518、
4380、4382および4385、
4380、4382および4517、
4380、4382および4518、
4380、4383および4384、
4380、4384および4517、
4380、4384および4518、
4380、4384および4519、
4382、4385および4518、
4382、4387および4517、
4380、4382、4385および4518、
4380、4384、4385および4518;
もしくはそれらのヒト化変異体;またはリストされた各組み合わせ中のそれぞれの抗体に由来する抗体であって、例えば個々の抗体が前記抗体の重鎖CDR3配列を含むか、または個々の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR3配列を含むか、または個々の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含むもの、例えば、前記抗体またはそのヒト化変異体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むもの。
4382および4518、
4384および4517、
4382、4385および4518、
4382、4387および4517;
もしくはそれらのヒト化変異体;またはリストされた各組み合わせ中のそれぞれの抗体に由来する抗体であって、例えば個々の抗体が前記抗体の重鎖CDR3配列を含むか、または個々の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR3配列を含むか、または個々の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含むもの、例えば、前記抗体またはそのヒト化変異体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むもの。
もしくはそれらのヒト化変異体;またはそれぞれの抗体に由来する抗体であって、例えば第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖CDR3配列を含むか、または第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR3配列を含むか、または第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含むもの、例えば、前記抗体またはそのヒト化変異体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むものである。
もしくはそれらのヒト化変異体;またはそれぞれの抗体に由来する抗体であって、例えば第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖CDR3配列を含むか、または第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR3配列を含むか、または第1、第2および第3の抗体が前記抗体の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含むもの、例えば、前記抗体またはヒト化変異体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むものを含んでいる。
(a)第1の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4517の重鎖CDR3配列(配列番号47)および軽鎖CDR3配列(配列番号76)、または
抗体4518の重鎖CDR3配列(配列番号50)および軽鎖CDR3配列(配列番号78);
(b)第2の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4380の重鎖CDR3配列(配列番号53)および軽鎖CDR3配列(配列番号80)、
抗体4385の重鎖CDR3配列(配列番号65)および軽鎖CDR3配列(配列番号88)、または
抗体4387の重鎖CDR3配列(配列番号71)および軽鎖CDR3配列(配列番号92);並びに
(c)第3の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4382の重鎖CDR3配列(配列番号56)および軽鎖CDR3配列(配列番号82)、
抗体4383の重鎖CDR3配列(配列番号59)および軽鎖CDR3配列(配列番号84)、または
抗体4519の重鎖CDR3配列(配列番号74)および軽鎖CDR3配列(配列番号93)。
(a)第1の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4517の重鎖可変領域(配列番号2)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号4)のCDR1、CDR2およびCDR3、または
抗体4518の重鎖可変領域(配列番号6)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号8)のCDR1、CDR2およびCDR3;
(b)第2の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4380の重鎖可変領域(配列番号10)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号12)のCDR1、CDR2およびCDR3、
抗体4385の重鎖可変領域(配列番号26)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号28)のCDR1、CDR2およびCDR3、または
抗体4387の重鎖可変領域(配列番号34)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号36)のCDR1、CDR2およびCDR3;並びに
(c)第3の抗HER2抗体は以下のものを含む:
抗体4382の重鎖可変領域(配列番号14)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号16)のCDR1、CDR2およびCDR3、
抗体4383の重鎖可変領域(配列番号18)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号20)のCDR1、CDR2およびCDR3、または
抗体4519の重鎖可変領域(配列番号38)のCDR1、CDR2およびCDR3、並びに軽鎖可変領域(配列番号40)のCDR1、CDR2およびCDR3。
(a)第1の抗HER2抗体が、抗体4518の重鎖可変領域(配列番号6)のCDR1、CDR2およびCDR3並びに軽鎖可変領域(配列番号8)のCDR1、CDR2およびCDR3を含み、かつ、
第2の抗体が、抗体4385の重鎖可変領域(配列番号26)CDR1、CDR2およびCDR3並びに軽鎖可変領域(配列番号28)のCDR1、CDR2およびCDR3を含むもの;または
(b)第1の抗HER2抗体が、抗体4517の重鎖可変領域(配列番号2)のCDR1、CDR2並びにCDR3および軽鎖可変領域(配列番号4)のCDR1、CDR2およびCDR3を含み、かつ、
第2の抗HER2抗体が、抗体4387可変領域(配列番号34)のCDR1、CDR2およびCDR3並びに軽鎖可変領域(配列番号36)のCDR1、CDR2およびCDR3を含むもの。
第1の抗HER2抗体が、抗体4518の重鎖可変領域(配列番号6)のCDR1、CDR2およびCDR3並びに軽鎖可変領域(配列番号8)のCDR1、CDR2およびCDR3を含み、かつ、
第2の抗HER2抗体が、抗体4385の重鎖可変領域(配列番号26)のCDR1、CDR2およびCDR3並びに軽鎖可変領域(配列番号28)のCDR1、CDR2およびCDR3を含み、かつ、
第3の抗HER2抗体が、抗体4382の重鎖可変領域(配列番号14)のCDR1、CDR2およびCDR3および軽鎖可変領域(配列番号16)のCDR1、CDR2およびCDR3を含むもの。
本発明の補足の態様は、本発明の抗HER2抗体またはポリクローナル抗HER2抗体組成物を産生する方法に関する。本発明のこの態様の1つの実施形態は、本明細書に定義した抗HER2抗体を産生する方法に関し、上に定義したような抗HER2抗体を発現することができる宿主細胞を提供すること、抗体の発現に適している条件の下で前記宿主細胞を培養すること、および結果として生じる抗体を分離することを含む。
本発明の別の態様は、有効成分として本発明の少なくとも1つの抗HER2抗体、抗HER2の組換え型Fabフラグメント、または別の抗HER2組換え型抗体フラグメント組成物を含む医薬組成物である。好ましくは、そのような医薬組成物の有効成分は、上に記述されるような2つ以上の抗HER2抗体を含む抗HER2組換え型抗体組成物である。そのような組成物は、癌の寛解、予防および/または治療のために意図されている。医薬組成物はヒト、または家畜もしくはペットに投与されても良い、しかし、典型的にはヒトに投与されるだろう。
本発明による、抗HER2抗体および医薬組成物は、哺乳動物中の疾病の治療または寛解、特にヒトの癌の治療に使用できる。本発明の1つの実施形態は、ヒトまたは他の哺乳動物の癌に伴う1つ以上の徴候を、予防、治療または寛解する方法であって、前記哺乳動物に本発明の有効な量の抗HER2の組換え型抗体組成物を投与することを含む。
本発明の抗体および組成物を治療に使用する別のオプションは、免疫複合体(つまり1つ以上の抗ガン剤に結合した抗体)の形をしている。特に別個のHER2エピトープを結合する本発明の2つ以上の個々の抗体を含む組成物の場合には、細胞表面上で架橋結合した抗体受容体格子を生成することができることが熟考される、それによって単一のモノクローナル抗体の使用と比較して受容体インターナリゼーションが増大したレベルに潜在的に帰着する。したがって、1つ以上の抗ガン剤へのそのような組成物の個々の抗体の1つ以上の複合化は、特に有効に腫瘍細胞の内部に結合した抗ガン剤を配達するために可能性を持っており、それによって、改善された腫瘍細胞死滅活動を提供するために本発明の抗HER2抗体の影響を増大する。
本発明の抗体および組成物は、問題とする状態の治療に有効な量、即ち、望ましい効果を達成するのに必要な用量と期間で投与されるだろう。治療上有効な量は、治療される特定の状態、患者の年齢、性別および体重、ならびに抗HER2抗体がスタンド・アロンの治療として、または1つ以上の追加の抗癌治療と併用して投与されているかどうかなどの要因によって異なり得る。
免疫化
雌のBALB/c、株A、またはC57 B16マウス(生後8〜10週)を、HER2-過剰発現細胞に加えて精製された異なるタンパク質を注入して免疫化するのに使用した。
ガラス瓶に入った凍結脾細胞を37℃で解凍し、氷がまだ存在する15mlのチューブに移した。10mlの氷冷したRPMI、10%のFBSを、回旋しながらチューブに一度に1滴ずつ加えた。10mlのFACS PBSで一度洗浄した後、5mlのFCS PBSを50μmのFilconを通して細胞をろ過する前に加えた。その後、細胞を沈渣させ2%のFBS(最終ボリューム)を加えた1mlのPBSで再懸濁させ、約5μg/mlの終末濃度への特定の稀釈に従い、抗CD43-FITCおよび抗CD138-PEで染色させた。細胞を暗がりで20分間、4℃で培養した。続いて細胞を、2mlのFACSバッファーで2回洗浄した。15ml以内のFACS PBSを加えた。ヨウ化プロピジウム(PI)を、1:100(100パートのFACS PBSバッファーに対して1パートのPI)で加え、細胞を、引き続きソートしてPCR反応バッファー(以下を参照)を含んでいる96ウェルのPCRプレートに入れ、次にプレートが-80℃で凍結される前に、400xgで2分間遠心沈殿させた。形質細胞はCD-43陽性/CD-138陽性に従ってゲート制御された。
VHおよびVLのコード配列の連鎖は、形質細胞としてゲート制御された単離細胞上で遂行され、VHとVLのコード配列の同族の対合を促進させた。その手続きは、ネスティッドPCRが後続するワンステップの多重オーバーラップ拡張RT-PCRに基づいた2ステップのPCR手続きを利用した。本例で使用されるプライマー混合物はカッパ軽鎖のみを増幅する。しかしながら、ラムダ軽鎖を増幅することができるプライマーを多重プライマー混合におよび望まれればネスティッドPCRプライマー混合に加えることができただろう。ラムダプライマーが加えられる場合、選別手続きはラムダ陽性細胞が除外されないように適応すべきである。同族のVHおよびVL配列の連鎖用の原理は、国際公開第WO 2005/042774号、およびMeijer et al. (2006) J Mol Biol. 358(3):764-72に詳細に述べられている。
HER2への結合特異性を有する抗体を同定するために、得られたVHおよびVLのコード配列は、全長の抗体として発現された。これは、発現ベクターの中へVHおよびVLのコードペアのレパートリーを、および宿主細胞の中へトランスフェクションを挿入することに関わる。
最初に、抗体ライブラリーを、共焦点顕微鏡を使用してHER2-過剰発現乳癌細胞株(SKBR-3)に対する結合者についてスクリーニングした。5000個のSKBR-3細胞を、384ウェル細胞キャリアプレート(Perkin Elmer, cat.# 6007439)の各々に接種し、次に一晩付着させた。抗体上澄み10μlを各ウェルに移し、プレートを2時間インキュベートした。その後ウェルの培養液を廃棄し、さらに、Alexa-488ラベル付けしたヤギ抗ヒトIgG(H+L, Invitrogen cat.# A11013)2μg/mlを含んでいる30μlの新しい培養液、2μg/ml CellMask Blue(Invitrogen cat.# H34558)および1μM Hoechst 33342(Invitrogen cat.# H3570)を、各ウェルに加えた。次にプレートをさらに30分間培養した。培養液を再び廃棄し、次に細胞を洗浄し、2%のホルマリン(Aldrich cat.# 533998)で固定した。その後、OPERA高処理共焦点顕微鏡(Perkin Elmer)を使用して蛍光のレベルを測定した。
SKBR-3細胞へ結合するものとして同定されたクローンを、最初のマスタープレート(384-ウェルフォーマット)から回収し、新しいプレートへ固定した。DNAはクローンから分離され、V遺伝子のDNA塩基配列決定のために提出された。配列を整列させ、ユニークなクローンすべてを選択した。獲得した配列の多数整列によって、個々の特定のクローンの独自性を明らかにし、ユニークな抗体の同定ができた。266のクローンの配列分析に続いて、70個を超える遺伝学的に別個の抗体配列クラスタが識別された。関連する配列のクラスタはそれぞれ、恐らく共通の前駆体クローン細胞体の高頻度突然変異によって引き出された。全体として、各クラスタからの1〜2つのクローンが配列と特異性の確認のために選ばれた。選択された抗体可変領域の配列は付録の配列表中で示されている。上に説明したように、配列表に示される軽鎖配列すべては、同じヒトカッパ不変部領域を含んでいる、それはアミノ酸-TVAAP-で始まり、そしてC末端-NRGECで終わる。
クローンをコードする抗体を確認するために、DNAプラスミドを調製し、次に2mlのスケールでFreeStyle CHO-S細胞(Invitrogen)のトランスフェクションを発現のために行なった。上澄みをトランスフェクションの96時間後に回収した。発現レベルを標準IgG治療ELISAで評価し、特異性をHER2特異ELISAおよび細胞に結合する抗体のOPERA分析によって決定した。
41のユニークな抗体を、生存率測定を使用する機能試験のために選択した。細胞の障害によって、細胞が代謝細胞機能および成長用エネルギーを維持し提供する能力を必然的に失うだろう。代謝活性分析はこの前提、通常ミトコンドリア活動の測定に基づく。細胞増殖試薬WST-1(Roche Cat. No. 11 644 807 001)は、生細胞の代謝活性を測定するすぐに使える基質である。代謝活性が生細胞の数と相関すると仮定されている。この例において、96時間異なる抗HER2抗体の2μg/mlでもって癌細胞を治療した後に、WST-1分析は代謝的に活性な細胞(代謝的アクティブセル)の数を測定するのに使用された。
組み合わせで相乗効果を発揮する抗HER2抗体を含んでいる混合物を選択するために、各混合物中の抗体はオーバーラップしない別個のエピトープと結合すべきである。したがって抗HER2抗体間のオーバーラップの程度を調査するために、表面プラズモン共鳴(SPR)によってエピトープ結合を行った。SPR分析は、ProteOn(TM)XPR 36タンパク質相互作用アレーシステム(Biorad Laboratories)上で行なわれた。このシステムは、二次元(LとAとして定義された)の6つの相互作用の測定を可能にし、同時に合計36の可能な相互作用を生み出す。
ProteOn GLCセンサチップ(BioRad)は、メーカーの指示に従ってProteOnアミン・カップリング・キット(Biorad)を使用して、フローセルL1からL6に注入された、抗Fc抗体(Biacore、GE Healthcare)の3600-3620共鳴ユニット(RU)と結合した。25μl/分の流量を使用して、50nMの濃度の125μlのFc複合化されたHER2(HER2-Fc)が注入されフローセルL1-L5の上で捕獲された、一方、バッファー(組成については、以下の試薬のセクションを参照)も同様にフローセルL6に注入された。抗HER2抗体の注入に先立ってフリーの抗Fcサイトを遮断するために、遮断モノクローナル抗体(mAb)Synagis(登録商標)(Abbott)125μlを、0.33mg/mlの濃度でフローセルL1からL5に注入し、かつランニングバッファーは、L6(すべて25μl/分の流量で)に注入された。50nMの濃度および50μl/分の流量で、100μlの抗HER2抗体を注入するのに先立って遮断mAbは、少なくとも300秒間分離され、そして少なくとも10秒の解離が続いた。その後、多チャネルモジュールは、抗HER2抗体の第2の注入が後続するA次元に向けられた (L次元で抗-HER2抗体の第1の注入が概説されているように、同一のフロー条件および濃度を使用して)。HER2抗体はすべて、(2つの抗体間の100%のオーバーラップを表わすコントロール)合計8つのサイクルで、自己オーバーラップを確認するために両方の次元でおよびそれら自身に対して相互のオーバーラップに関してテストされた。各サイクル間で、抗体―EGFR複合体は50μl/分の流量で25μlの 3MのMgCl2を用いて再分化により取り除かれた。
・GLC-Chip (Biorad, Cat. No. 176-5012)
・ProteOn(TM)アミン・カップリング・キット(Biorad)EDC-NHS(cat# 176-2410)
・抗Fc抗体(Biacore kit, cat# BR-1008-39)
・ランニングバッファー:PBS, 0.005% Tween-20 (PBS-T)
・3M MgCl2-再分化バッファー、Biacore cat. No 344-ER-050
・抗原:PBS100μg/mlで再構成されたHER2-Fc , R&D systems cat. No 1129-ER
・遮断mAb:Synagis(登録商標)(Abbott)。ddH2Oで溶解して5mg/mlの原液に、ランニングバッファーで0.33mg/mlまでにさらに希釈した。
・抗HER2抗体:4517、4518、4519、4382、4383、4384、4385、4386、4387 +Herceptin(登録商標)およびペルツズマブアナログ(ペルツズマブアナログは、国際公開第WO 2006/033700号および米国公開特許出願US 2006/0121044 A1号に開示されるペルツズマブの軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する)
RU最大値は、ランニングバッファー制御および基底線補正への正常化の後に得られ、および各サンプルの注入直前直後に記録された報告ポイントを導入することによる競合の前後に、テストされた抗HER2抗体の抑制の程度は個々の抗HER2抗体のRU最大値を比較して測定した。典型的なXPR ProteOnサイクルの一例を図1に示す。第1および第2の抗体のオーバーラップ/結合の抑制のパーセンテージは、第1および第2の抗体前後のRU値の差に基づいて計算される、したがって、第1および第2の同一のRU値は、100%のオーバーラップ(即ち、100%の抑制)を表わす。少なくとも2つの実験が行なわれて両方の次元で2つの抗体間の抑制を確認した。初期値50%〜100 %(少なくとも2つの独立した実験からの中間値として計算された)が、抗原上のオーバーラップエピトープまたは近接するエピトープを結合する抗体ペア間の有意な競合の徴候として採用された。一方、抑制値50%未満は、抗体ペアによって認識されたエピトープが近接していなかったこと示し、立体障害の減少をもたらした。抑制値25%未満はオーバーラッピングエピトープの分析に含まれなかった、なぜならそれらが重要でない抑制を表わすに過ぎないと判断されたからである。50%〜100%および25%〜50%の抑制を持つと見いだされた抗体ペアは、それぞれ下にリストされている。
・4517および4518
・4517およびハーセプチン
・4384および4518
・4382および4519
・4382および4383
・4382およびペルツズマブアナログ
・4383および4387
・4383およびペルツズマブアナログ
・4384および4386
・4385および4387
・4387および4519
・4519およびペルツズマブアナログ
・4382および4387
・4383および4387
・4387およびペルツズマブアナログ
この例は、ヒトHER2に結合することを確認された本発明の10個の選択された抗HER2抗体中の2つまたは3つの抗体からなるあらゆる混合物の生体外実験について記述する。抗体混合物を、3つの異なる癌細胞株の増殖を阻害する能力について評価した:N87(胃癌)、SKBR-3(乳癌)およびBT474(乳癌)。
ヒトHER2受容体への結合が確認された抗体4380、4381、4382、4383、4384、4385、4387、4517、4518および4519を、最適な効能を備えた抗体の組み合わせを識別するために2つまたは3つの抗体からなるあらゆる混合物についてテストした。使用した方法は、例えば、384ウェルプレートに異なる抗体組み合わせを調製して使われた、これらの方法は、国際公開第WO 2010/040356号に一般的に記載された。さらなる詳細は下に与えられている。
10個の抗体は1xPBSで25μg/mlの濃度に薄められ、さらに100μlの抗体溶液を、試験のために2つの抗体の混合物を調製して使用する384ウェルフィーダープレートのウェルに加えた。
ヒトHER2受容体へ結合が確認された同じ10個の抗体を、1xPBSで16.67μg/mlの濃度に希釈し、さらに100μlの抗体溶液を、試験のために3つの抗体の混合物を調製して使用する384-ウェルフィーダープレートのウェルに加えた。
ヒトHER2に結合が確認された10個の選択された抗HER2抗体のあらゆる2混合および3混合を3つの癌細細胞株N87(胃癌)、SKBR-3(乳癌)およびBT474(乳癌)の増殖を抑制する能力について評価した。%MACを、10個のモノクローナル抗体のそれぞれについて、および2つまたは3つの抗体の混合物のそれぞれについて計算した。その後、その混合は細胞増殖に対するそれらの影響によって格付けされた。また、最も高い平均効能(3つの細胞株の結果の平均に基づいた最も高い平均の%MAC)を備えた55の混合物は下の表8に示される。
生体外の抗体依存細胞性細胞毒素(ADCC)および補体依存細胞毒性(CDC)を引き起こす本発明のHER2特異抗体混合物の能力を研究するために、 2つ、3つまたは4つの抗体からなる20の異なる抗HER2抗体混合物を標的細胞としてN87および/またはSKBR3を使用してテストした。
生体外のADCC
末梢血単核細胞(PBMC)は、Lymphoprep(商標)分離媒体を使用して正常ボランティアの血液から分離し、そして作動細胞として使用した。HER2を発現するN87およびSKBR3細胞を、標的細胞として使用した。標的細胞は、37℃で1時間107個の細胞につき334のμCiクロム酸ナトリウム(51Cr、334)で標識付けした。洗浄の後、50:1エフェクター:目標(E/T)比率でエフェクター細胞を加える前に、標的細胞(5x103/ウェル)を、RPMI-1640 +10%のFCS + 1%のペニシリン/ストレプトマイシンを使用して37℃で30分間抗HER2抗体を用いてプレインキュベートした。 TopCountマイクロプレート・シンチレーション計数器を使用して。培養液の中で51Crの量を測定することによって細胞溶解を検知する前に細胞を37℃でさらに4時間インキュベートした。最大の溶解は、51Crラベル付けされた標的細胞を含むウェルへ2%のトリトン-X100を追加して達成した。自発性の溶解は、エフェクターおよび標的細胞の両方を含んでいるが抗体を含まないウェルから測定した。
相対的細胞毒性%=(抗体X細胞毒性%/ハーセプチン細胞毒性%)x100
遠心分離によって分離された新鮮に採取した血液からの血清を補体の源として使用した。HER2を発現するN87細胞を、標的細胞として使用した。標的細胞は、37℃で1時間107個の細胞につき334のμCiクロム酸ナトリウム(51Cr)で標識付けされた。洗浄の後に、標的細胞(5x103/ウェル(100μl))を、RPMI-1640 +10%のFCS + 1%のペニシリン/ストレプトマイシン(50μl)で希釈し抗HER2抗体に加えた、引き続き新鮮な血清(50μl)を追加した。 TopCountマイクロプレート・シンチレーション計数器を使用して培養液の中で51Crの量を測定して細胞溶解を検知する前に、細胞は37℃で3時間血清および抗体でインキュベートした。最大の溶解は、51Crでラベルを付けされた標的細胞を含むウェルへ2%のトリトン-X100を追加して達成した。自発性の溶解は、標的細胞を含んでいるが血清を含まないウェルから測定した。
テスト済みの20の抗体の組み合わせすべてがHER2を発現する細胞株N87およびSKBR3にADCCを誘導することができた。N87癌細胞株の抗HER2抗体組み合わせの最大の特異的細胞毒性は、0.1μg/mlの抗体濃度で16%〜24%からの範囲にあった、これは、ハーセプチンと比較して(図2Aおよび2B、ならびに図3Aおよび3Bを参照)46%〜69%の相対的な溶解%と等価である。 SKBR3細胞では、0.1μg/mLの抗体濃度で誘導された特定のADCC%は、20%〜34%の範囲にあった、これは、ハーセプチンと比較して(図2Cおよび2D、ならびに図3Cおよび3Dを参照)48%〜83%の相対的な細胞毒性%に相等する。
この例で異なる濃度での異なる抗体混合物で処置した後に、実施例2および実施例4に記されているWST-1分析を、代謝的アクティブセルの数を測定するのに使用した。抗体混合物はいくつかの癌細胞株でテストされ、また4つの細胞株N87(胃癌)、HCC202(乳癌)、BT474(乳癌)およびZR-75-30(乳癌)の結果をこの実施例で示す。
WST-1分析を行なう前に、対照抗体(陰性対照抗体としてのシナジス(登録商標)および陽性対照抗体としてのペルツズマブアナログと共に本発明の抗体混合を希釈して2%のFBSおよび1%のP/Sを追加した個々の細胞株用の適切な培養液で、100μg/mlの最終総抗体濃度にし、最も高い抗体濃度を含むウェルに50μg/mlの最終抗体濃度を産出した。その後、抗体の3倍の段階希釈を行った。細胞(N87: 3000個の細胞/ウェル; HCC202、BT474およびZR-75-30: 2000個の細胞/ウェル)の適切な数をその後、384のウェルプレートの実験ウェルに加えた、次にプレートを37℃で加湿したインキュベーターの中で4日間インキュベートした。引き続いてWST-1試薬をプレートに加えた、その後それを37℃で1時間インキュベートし、そしてその後1時間オービタルプレートシェーカーに移した。吸光度はELISAリーダを使用して、450nmおよび620nm(参照波長)で測定した。上記されるように、未処置の対照(%MAC)の割合としての代謝的にアクティブセルの量を計算した。
細胞株N87、HCC202、BT474およびZR-75-30上の4つの抗体混合物の滴定の結果は、付録の図6-9に示す。さらに、下の表9は、IC50 (最大の阻害濃度の半分)の値、同様に4つの抗体混合物およびペルツズマブアナログの最大阻害レベルを示す。(IC50の値は、対応する最大阻害レベルが互いにあまり異ならない場合だけ意味のある比較ができることに注目すべきである)。これらの値および同様に表9からも、混合物には、それらがテストされる細胞株に応じて異なるレベルの阻害および異なる効力があるのは明白である。しかしながら、4つの細胞株の増殖を阻害することで、4つの混合物はすべてペルツズマブアナログより優れている。
抗HER2抗体混合物4517+4384、4382+4518、4382+4385+4518および4382+4387+4518を、ヌードマウスNCI-N87異種移植片モデル内の生体内の効能について研究した。これは、抗HER2抗体を含むモノクローナル癌治療抗体の効力および効能を研究するために広く用いられているモデルである。ヌードマウスは免疫不全でありT細胞を欠く、それゆえにマウス内でヒト細胞が成長できる。
107 NCI-N87細胞を、生後8週の雌の胸腺欠損ヌードマウスの脇腹に皮下接種させた。腫瘍を、カリパスで毎週2度測定した。さらに腫瘍容積(mm3)を定式によって計算した:(幅)2x長さx 0.5.平均腫瘍サイズ300 mm3で、マウスを無作為化し、処置を開始した。マウスは、50mg/kgの4384+4517、4382+4318、4382+4385+4518または4382+4387+4517で腹膜腔内注射を、5週(合計で10回の注射)の間毎週2度処置し、続いて3週間の観察期間が続いた。実験はさらに抗HER2モノクローナル抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))を含んでいた。それは、抗HER2抗体混合物のために記述されるのと同じスケジュールに従って、投薬・投与された。
この実験の結果を図10に示す。腫瘍接種後59日目平均腫瘍サイズ300 mm3で、マウスを無作為に10匹の動物からなる6つのグループに分けた、次に、50mg/kg の4382+4518、4384+4517、4382+4385+4518、4382+4387+4517、トラスツズマブおよび媒体(対照群)で処置を始めた。1週間の処置の後、66日目に後退し始める前は、すべての処置グループ中の腫瘍は、初期には増殖し続けた。4384+4517またはトラスツズマブで処置されたマウスでは、腫瘍接種後83日目および73日目にそれぞれ成長し始める前に、腫瘍は、300 mm3の処置スタートサイズよりほんのわずかに小さくなった。この時以後、両方の処置グループ内の動物上の腫瘍は媒体対照群に類似する増殖力学があった。対照的に、4382+4518、4382+4385+4518または4382+4387+4517で処理されたマウスは、トラスツズマブと比較して遷延した著しくよりよい腫瘍抑制を示した。処置期間(91日目)の終わりに腫瘍増殖抑制は3つのグループすべてにおいて縮小されかつ処置が中止された後、腫瘍はゆっくりと増殖し始めた。
抗体混合物 4384+4517、4382+4518、4382+4385+4518および4382+4387+4518の生体内の効能を別の生体内の腫瘍モデル、OE19胃癌異種移植片モデルでテストした。
5x106のOE19細胞を、生後10週目の雌の胸腺欠損ヌードマウスの脇腹へ皮下に接種させた。腫瘍を、カリパスで2度毎週測定した。また、mm3単位で腫瘍容積は定式によって計算した:(幅)2x長さx 0.5.平均腫瘍サイズ110 mm3で、マウスを無作為化し処置を開始した。マウスは、50mg/kgの4384+4517、4382+4518、4382+4385+4518または4382+4387+4517で腹膜腔内注射を、5週(合計で10回の注射)の間毎週2度処置し、続いて3週間の観察期間が続いた。実験はさらに抗HER2モノクローナル抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))を含んでいた。それは、抗HER2抗体混合物を記述したものと同じスケジュールに基づいて、投薬・投与された。
この実験の結果を図11に示す。第1の処置直後に対照群と比較された腫瘍増殖の抑制が4382+4385で+4518および4382+4387+4517で処置されたグループの中で観察することができた。4382+4385+4518のグループのマウス上の腫瘍はすべて後退し、早くも23日目にトラスツズマブより著しく改善した;この改善は研究の残り全体にわたって続いた。腫瘍接種後37日目、10の処置のうちの7つの処置の後に、このグループ中の8つのマウスのうちの6つは全般的に軽減があり、研究の終わりまで腫瘍がなかった。4382+4387+4517で処置されたグループ中で、腫瘍は1つのマウス以外のすべてで後退した。この抗体3つの混合は、32日目からのトラスツズマブよりも著しく良かった。37日目においては、このグループ内の7匹のうちの4匹の動物には腫瘍がなかった、そして研究の終わりまでそのままだった。1つのマウスは処置に応答せず、そして大きな腫瘍サイズにより53日目に安楽死させた。4384+4517で処理されたマウスは、さらに処置によく応答し、そして腫瘍接種後28目にトラスツズマブより著しく改善した。43日目において、このグループ内の8つのマウスのうちの3つには腫瘍がなかった。4382+4518で処置されたマウスは、16日目(処置スタート)から28日目までの腫瘍増殖がコントロールされ、腫瘍サイズはゆっくりと増加したが、その後抗体処置がまだ媒体対照とトラスツズマブと比較して腫瘍成長を抑えていた。これにもかかわらず、そして53日目から研究の最終日(67日目)まで、4382+4518は、44日目のトラスツズマブと比較して腫瘍増殖の抑制を著しく改善させた。
この実施例は、HER2の解重合(degradation)およびHER2媒介HER3燐酸化の遮断が同時に起こると、HER2依存の癌細胞株の最適な抑制が生じることを実証する。そのような二重遮断は、HER2に対抗する3つの抗体の混合物で最も達成され、それらのうちの2つが効果的にHER2の解重合を引き起こす、一方、第3の抗体がHER2/HER3ヘテロ二量体によって代償性のシグナル伝達を遮断する。この代償性のHER2/HER3ヘテロ二量体シグナル伝達は代償性のHER3発現上昇によって部分的に促進されると考えられている(実施例11を参照)。
HER2に対抗する抗体混合物の優れた増殖阻害の可能性の裏側にある機序を研究するために、 EGFR、HER2およびHER3の燐酸化レベルを胃癌細胞株NCI-N87で研究した。ウエスタンブロット解析を、あらかじめ抗体で一晩処理し、かつ10 nMのHER3リガンドヘレグリンベータで15分間刺激したNCI-N87細胞の全体の細胞溶解物上で遂行した。細胞は6つのウェルプレートで育て、また、80%のコンフルエンスで培養液を除去し、次に細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む2mlの培養液で希釈した10μg/mのl抗体で処置した。細胞は一晩処置され、その後10 nMのヘレグリンベータで15分間刺激した。細胞を2mlの1xPBSで洗浄し、その後200μlの1x NuPAGE LDSのサンプルバッファーを加えた。10μl〜15μlのサンプルを、EGFR、pEGFR(Tyr1068)、HER2、pHER2(Tyr1221)、HER3またはpHER3(Tyr1289)に対抗する一次抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。
HER2、HER3およびEGFR(図12)のヘレグリン誘導燐酸化の抗体媒介抑制の分析の結果は、抗HER2抗体および抗体混合物が、EGFR、HER2およびHER3の燐酸化の状態およびHER2のレベルに異なる効果があることを実証している。ヘレグリンは、HER3の燐酸化を誘導したが、EGFRとHER2の燐酸化レベルに効果がなかった。モノクローナル抗体4382および参照モノクローナル抗体ペルツズマブアナログだけが、リガンド誘導HER3燐酸化を遮断できた。これらの結果は、4382がHER2およびHER3のヘテロ二量体化を遮断できる能力を示す。抗体混合物はすべて、HER2およびEGFR燐酸化の全体のレベル、同様にHER2レベルを減少させることができた。しかしながら、4382を含んでいる混合だけが、同時にHER2の解重合を誘導し、HER2およびEGFRの燐酸化同様にHER3の燐酸化を遮断することができた。結果はさらに、3つの受容体すべての燐酸化の遮断、特にHER2の遮断で、3つの抗体(4382+4385+4518および4382+4387+4517)を含む混合物は、2つの抗体(4382+4518およびトラスツズマブ+ペルツズマブアナログ)の混合物より優れていたことを示した。 3つの抗体を含んでいる混合物が優れていると信じられているというのは同時にHER2の解重合(それぞれの混合物での抗体ペア4385+4518または4387+4517を通して)を誘導し、またリガンド媒介としたHER3燐酸化(抗体4382による)を遮断するそれらの能力があるからである。これらの結果は、HER2に対抗する3つの抗体の混合物は単一の抗HER2 mAbsより優れていることを示す我々の薬学データとよく相関する。またさらに生体内外の細胞および腫瘍増殖を遮断する2つの抗HER2抗体の混合物より一般に優れている(例えば実施実施例4および6を参照)。
この実施例は、非オーバーラップのエピトープを結合する抗HER2抗体の混合物が様々なヒト癌細胞株のHER2の分解を効率的に誘発できることを実証する。
抗HER2混合物によって誘発する受容体分解のレベルを研究するために、10μg/mlの抗体で48時間処置されたZR-75-30、NCI-N87、BT474およびHCC202細胞の細胞全体の溶菌液についてウエスタンブロット解析を行なった。細胞はT-75培養フラスコの中で育てられ、また、80%のコンフルエンスで培養液を除去し、また、細胞は1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含んでいる5mlの培養液で希釈した抗体の20μg/mlで処置した。細胞は一晩処置され、その後、標準RIPAバッファーを使用して細胞の全体溶菌液を調製した。全蛋白量濃度を各サンプル内で測定し、また、1μg〜5μgのタンパク質を、HER2に対抗する一次抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。
標的分解(図14)の研究結果は、非オーバーラップエピトープ(4384+4517および4382+4385+4518および4382+4387+4517)がすべての細胞株のHER2の分解を誘発させた抗体の混合物を実証する。4382+4518およびトラスツズマブ+ペルツズマブアナログの混合物はそれほど効率的ではなく、これらの抗体のエピトープが標的分解の誘導には最適ではないことを示した。3つの抗体の混合物は、単一抗HER2 mAbsおよび抗HER2抗体2つの混合物の両方よりも優れているように見えた、そして特に抗体 4382+4385+4518を含む混合物が非常に効率的だった。mAbsトラスツズマブまたはペルツズマブアナログのどちらも有意なHER2分解を誘導しなかった、ただしZR-75-30細胞株中のトラスツズマブは例外である。したがってこれらの結果は、HER2上の非オーバーラップエピトープに対抗する抗体の混合物はその分解を誘発できるが、その混合物には様々な効率があることを示す。
この実施例は、HER2/HER3軸椎を通る発がん性シグナル伝達を維持するために、いくつかの癌細胞株はHER2をターゲットとすることに応じてHER3レベルを発現上昇させることを実証する。
HER2をターゲットとすることに応じるHER3レベルのレベルを研究するために、 20μg/mlの抗体(トラスツズマブ、ペルツズマブ・アグ、トラスツズマブ+ペルツズマブアナログ、4384+4517、4382+4518、4382+4385+4518または4382+4387+4517)で処理されたNCI-N87およびHCC202細胞全体の細胞溶菌液について一晩ウエスタンブロット解析を行なった。細胞はT-75培養フラスコの中で育てられ、次に80%のコンフルエンスで培養液を除去し、次に細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む5mlの培養液で希釈した20μg/mlの抗体で処置した。細胞は一晩処置され、その後標準RIPAバッファーを使用して細胞溶菌液の全体を調製した。全蛋白量濃度は各サンプル内で決定し、また1または10μgのタンパク質をHER2およびHER3に対抗する一次抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。
HER3レベル(図15)の研究結果は、HER2をターゲットとすることは2つの異なる細胞株でのHER3発現上昇に結びつくことを実証する。この結果はさらに、細胞がHER2分解を誘発する抗体の混合物で処置される場合、HER3発現上昇が最もありうることを示す。
この実施例は、非オーバーラップエピトープを結合するHER2抗体の混合物が、HER2分解を誘発できること、3つの抗体 4382+4385+4518の組み合わせは、分解を誘発することで2つの抗体の組み合わせより効率的であること、そして抗体4385+4518の組み合わせは、4382+4385+4518の混合物でHER2インターナリゼーションの主要な運転手であることを実証する。
抗体混合物によって誘発されたHER2受容体分解のレベルを研究するために、ウエスタンブロット解析を、モノクローナル抗体または2つもしくは3つの抗体を含む抗体混合物の10μg/mlで48時間処置したOE19(胃癌)、NCI-N87(胃癌)、ZR-75-30(乳癌)、BT474(乳癌)およびHCC202(乳癌)細胞の細胞全体の溶菌液について行った。細胞はT75フラスコの中で育てられた。80%のコンフルエンスで、培養液を除去し、細胞を1xPBSで洗浄し、続いて0.5%のFBSを含む5mlの培養液で希釈した抗体または抗体混合物10μg/mlで処置した。 48時間のインキュベーションに続いて、細胞溶菌液全体にRIPAバッファーを使用して調製した。全蛋白量濃度はサンプル毎に測定し、また、1μg〜5μgタンパク質をHER2とアクチンの一次抗体を使用してウエスタンブロットによって解析した。テストされた抗体は、以下の陰性対照抗体(HER2への結合がない抗RSV(RSウィルス抗体)であった:トラスツズマブ、ペルツズマブアナログ、トラスツズマブ+ペルツズマブアナログ、そして抗体4382、4385および4518を単独でまたは2もしくは3つの混合物。
結果(図16)は、 テスト済みのモノクローナル抗体および抗体混合物の内、抗体混合物4382+4385+4518が、すべてのテスト済みの細胞株を横断してHER2標的分解の誘発で最も効率的であることを示す。さらに、4385+4518は、HER2分解を誘発する2つの抗体を含んでいる混合物の中で最も効率的なものである。 4382+4385+4518の抗体混合物の他の2つの抗体の組み合わせ(即ち、4382+4385および4382+4518)は、標的インターナリゼーションを誘発するにはそれほど効率的でない。これは4382+4385+4518の抗体混合物において抗体4385および4518の組み合わせはHER2インターナリゼーションの主要なドライバーであることを示す。
この実施例で、4382+4385+4518の抗体混合物の異なるコンポーネントの抗増殖効果の測定するために、実施例2、4および6に記述した生存度(WST-1)分析を使用した。さらに抗体4382をペルツズマブアナログと取り替えられた抗体混合物を類似する結合特異性および生体機能を備えた抗体が互いに入れ替わることができるかどうかを判断するために同様に評価した。実施例3に記述されているように、抗体4382およびペルツズマブアナログは、オーバーラップするエピトープまたはHER2の上の近接するエピトープと結合し、および、両方の抗体はリガンド誘導HER3燐酸化(実施例9)を遮断できる。抗体混合物を、NCI-N87(胃癌)、OE19(胃癌)、HCC202(乳癌)、BT474(乳癌)およびSKBR3(乳癌)を含むいくつかの癌細胞株でテストした。
異なる抗体混合物の滴定の結果は、4382+4385+4518抗体混合物からの2つの抗体のすべての組み合わせ、即ち、4382+4385、4382+4518および4385+4518が癌細胞増殖を阻害できることを示す。しかしながら、これらの抗体のすべての3混合物、即ち、4382+4385+4518は、テスト済みのすべての細胞株の増殖を阻害する最も効果のあるものである。これら3つの細胞株NCI-N87、BT474およびHCC202についての滴定からの結果を、図17-19に示す。
Claims (21)
- HER2の別個のエピトープと結合する第1の組換え型抗HER2抗体および第2の組換え型抗HER2抗体、またはこれらの抗体のヒト化変異体を含む抗体組成物であって、
該第1の抗体が配列番号22の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号24の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含み、かつ、該第2の抗体が配列番号2の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号4の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、組成物。 - HER2の別個のエピトープと結合する第1の組換え型抗HER2抗体および第2の組換え型抗HER2抗体を含む抗体組成物であって、該第1の抗体が配列番号22の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号24の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含み、かつ、該第2の抗体が配列番号2の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号4の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、組成物。
- 該第1の抗体が配列番号22のアミノ酸配列中の重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列中の軽鎖可変領域を含み、かつ、該第2の抗体が配列番号2のアミノ酸配列中の重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列中の軽鎖可変領域を含む、請求項2の抗体組成物。
- 前記組成物中の少なくとも1つの抗HER2抗体がヒト化されている、請求項1〜3のいずれかの抗体組成物。
- 前記組成物中の少なくとも1つの抗HER2抗体がIgGアイソタイプのものである、請求項1〜4のいずれかの抗体組成物。
- 前記組成物中の少なくとも1つの抗HER2抗体が、抗ガン剤を含む免疫複合体である、請求項1〜5のいずれかの抗体組成物。
- HER2の別個のエピトープと結合する第1の組換え型抗HER2抗体および第2の組換え型抗HER2抗体、またはこれらの抗体のヒト化変異体の重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む二重特異性結合分子であって、該第1の抗体が配列番号22の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号24の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含み、かつ、該第2の抗体が配列番号2の中の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号4の中の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、二重特異性結合分子。
- (a)配列番号22の重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号24の軽鎖可変領域のアミノ酸配列;ならびに
(b)配列番号2の重鎖軽鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む、
請求項7の二重特異性結合分子。 - 請求項1〜5のいずれかにおいて定義される組換え型抗HER2抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 請求項9の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項1〜5のいずれかにおいて定義される組換え型抗HER2抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列および該組換え型抗HER2抗体の軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞であって、該組換え型抗HER2抗体を発現することができる宿主細胞。
- 組換え型抗HER2抗体を産生する方法であって、請求項11の宿主細胞を提供すること、該抗体の発現に適している条件の下で前記宿主細胞を培養すること、および結果として生じる抗体を分離することを含む方法。
- 第1および第2の組換え型抗HER2抗体を含む抗体組成物を産生する方法であって、以下の工程を含む方法:
第1の宿主細胞および第2の宿主細胞を提供する工程であって、該第1および第2の宿主細胞の各々が請求項1〜3のいずれかにおいて定義される組換え型抗HER2抗体を発現することができるものである、工程;
該第1および第2の組換え型抗体の発現に適している条件の下で該第1および第2の宿主細胞を培養する工程; および
結果として生じる第1および第2の組換え型抗体を分離する工程。 - 該第1および第2の宿主細胞が単一のバイオリアクターにおいて培養される、請求項13の方法。
- 請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアーまたは補形薬を含む医薬組成物。
- ヒトにおける癌を処置するための、請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
- HER2の過剰発現を特徴とする疾患を持つ患者を処置するための、請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
- HER2を過剰発現する細胞内のHER2と他のErbBファミリーの受容体との間のヘテロ二量体形成を減少させるための、請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
- HER2を過剰発現する細胞の表面上のHER2のインターナリゼーションを誘発するための、請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
- 抗HER2抗体を用いる処置に抵抗性があるか、または部分的に抵抗性を有する腫瘍細胞の増殖を阻害するための、請求項1〜6のいずれかの抗体組成物または請求項7または8の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
- 該腫瘍細胞が以前にトラスツズマブで処理されていたものである、請求項20の医薬組成物。
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