JP6029147B2 - miRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体 - Google Patents
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Description
まず、本発明によるオリゴヌクレオチド誘導体の構造について、詳細に説明する。
AMO122_SMe_PS_5’Toc(配列番号5):AMO122_SMe_PSの5’末端にトコフェロールが結合
AMO122_SMe_PS_5’Chol(配列番号5):AMO122_SMe_PSの5’末端にコレステロールが結合
AMO122_SMe_PS_3’Chol(配列番号5):AMO122_SMe_PSの3’末端にコレステロールが結合
AMO21_SMe_PS_5’PMSA(配列番号3):AMO21_SMe_PSの5’末端にPMSA(前立腺膜抗原)が結合)
本発明によるオリゴヌクレオチド誘導体を含む治療用医薬組成物は、例えば、mRNAの直接制御、miRNAの機能制御等を介して治療効果を発揮する。
本発明によるオリゴヌクレオチド誘導体を含む診断用医薬組成物は、例えば、miRNAの機能制御等を介して治療効果を発揮する。
本発明のmiRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体は、前述と同様に、下記一般式(1)
以下の方法で、各AMOを合成した。各AMOの名称及び配列番号を下記に示す。なお、以下の実施例において、miRNA21と完全相補的なAMOをAMO21と称し、miRNA122と完全相補的なAMOをAMO122と称する。
1.非コンジュゲート型AMO21
AMO21(32)_SMe(配列番号4)
AMO21_SMe_PO(配列番号3)
AMO21_SMe_PS(配列番号3)
2.非コンジュゲート型AMO122
AMO122_SMe_PO(配列番号5)
AMO122_SMe_PS(配列番号5)
3.コンジュゲート型AMO122
AMO122_SMe_PS_5’Toc(配列番号5)
AMO122_SMe_PS_5’Chol(配列番号5)
AMO122_SMe_PS_3’Chol(配列番号5)
4.コンジュゲート型AMO21
AMO21_SMe_PS_5’PMSA(配列番号3)
5.(比較例)非コンジュゲート型AMO21
AMO21(32)_Me(配列番号4)
AMO21_Me_PO(配列番号3)
AMO21_FMe_PO(AMO21_Me_POの2’位メトキシ基をフッ素に置換)(配列番号3)
AMO21_SFMe_PO(AMO21_SMe_POの2’位メトキシ基をフッ素に置換)(配列番号3)
6.(比較例)非コンジュゲート型AMO122
AMO122_Me_PO(配列番号5)
AMO122_Me_PS(配列番号5)
7.(比較例)コンジュゲート型AMO122
AMO122_Me_PS_5’Toc(配列番号5)
AMO122_Me_PS_5’Chol(配列番号5)
AMO122_Me_PS_3’Chol(配列番号5)
8.(比較例)コンジュゲート型AMO21
AMO21_Me_PS_5’PMSA(配列番号3)
ABI 3400 DNA合成機(Applied Biosysitem社製)を用いて、通常のDNAの固相合成法に従って合成した。
Me_POで構成されたAMOの縮合反応においては、1μmolの2’−OMe(核酸の糖部フラノース環2’位水酸基がメチル化されている)ヌクレオシドが担持されたCPG(Glen Research社製)、及び2’−OMeヌクレオシドのアミダイト体(Glen Research社製)を用いた。2’−OMeヌクレオシドのアミダイト体を0.1Mのアセトニトリル溶液に調製して縮合反応に用いた。
SMe_POで構成されたAMOの縮合反応においては、1μmolの2’−OMe−4’−チオ(核酸の糖部フラノース環2’位水酸基がメチル化され、糖部フラノース環4’位酸素原子が硫黄原子に置換されている)リボヌクレオシドが担持されたCPG、及び2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドのアミダイト体を用いた。2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドが担持されたCPG、及び2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドのアミダイト体は、2’−OMeヌクレオシドが担持されたCPG、及び2’−OMeヌクレオシドのアミダイト体から各々常法に従って合成した。2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドのアミダイト体を0.1Mのアセトニトリル溶液に調製して縮合反応に用いた。
3%TCA(トリクロロ酢酸)により、2’−OMeヌクレオシドが担持されたCPG又は2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドが担持されたCPGのDMTr基を除去後、活性化剤として1H−テトラゾールを用いて、各々を2’−OMeヌクレオシドのアミダイト体又は2’−OMe−4’−チオリボヌクレオシドのアミダイト体に縮合させた。なお、縮合時間は600秒とした。次に、未反応の水酸基に対して無水酢酸を反応させてキャップした後、酸化剤としてヨウ素を用いて水存在下でリン酸を酸化した。このサイクルを繰り返すことにより、固相(CPG)に担持されたAMOを合成した。SMe_POで構成されたAMOの合成スキームを下記に示す。
前述のAにおける、酸化剤としてのヨウ素に換えて、3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシド(ビューケージ試薬)を用いてリン酸を硫化し、前述のAと同様にAMOを合成した。SMe_PSで構成されたAMOの合成スキームを下記に示す。
α−トコフェロールのアミダイト体を0.1Mの10%THF/アセトニトリル溶液に調製して、前述のBと同様の縮合反応により、AMO122_Me_PS_5’Toc,AMO122_SMe_PS_5’Tocを得た。α−トコフェロールのアミダイト体は、下記の通りα−トコフェロールから合成した。
1μmolの3’−Cholesteryl−TEGが担持されたCPG樹脂(Glen Research社製)を用いて、前述のBと同様の縮合反応により、AMO122_Me_PS_3’Chol,AMO122_SMe_PS_3’Cholを得た。
5’−PMSAリガンドのアミダイト体を0.1Mのアセトニトリル溶液に調製して、前述のBと同様の縮合反応により、AMO21_Me_PS_5’PMSA,AMO21_SMe_PS_5’PMSAを得た。5’−PMSAリガンドのアミダイト体は、下記の通りL−リシンから合成した。
比較例のAMO21_FMe_PO,AMO21_SFMe_POは、常法に従い、前述のAと同様に合成した。
AMO21_Me_PO:calculated mass,C231H302N82O150P21 7276.3(M−H);observed mass,7273.80.
AMO21_SMe_PO:calculated mass,C231H302N82O128P21S22 7627.80(M−H);observed mass,7626.50.
AMO122_Me_PO:calculated mass,C240H318N85O154P22 7539.40(M−H);observed mass,7538.52.
AMO122_Me_PS:calculated mass,C240H318N85O132P22S22 7891.89(M−H);observed mass,7886.64.
AMO122_SMe_PO:calculated mass,C240H318N85O131P22S23 7906.87(M−H);observed mass,7906.72.
AMO122_SMe_PS:calculated mass,C240H318N85O109P22S45 8261.36(M−H);observed mass,8261.66.
AMO122_Me_PS_5’Toc:calculated mass,C275H378N86O138P23S23 8543.28(M−H);observed mass,4546.78.
AMO122_SMe_PS_5’Toc:calculated mass,C275H378N86O115P23S46 8913.75(M−H);observed mass,8916.81.
AMO122_Me_PS_5’Chol:calculated mass,C281H390N86O140P23S23 8661.36(M−H);observed mass,8662.17.
AMO122_SMe_PS_5’Chol:calculated mass,C281H390N86O117P23S46 9030.83(M−H);observed mass,9033.77.
AMO122_Me_PS_3’Chol:calculated mass,C281H390N86O140P23S23 8661.36(M−H);observed mass,8662.04.
AMO122_SMe_PS_3’Chol:calculated mass,C281H390N86O117P23S46 9030.83(M−H);observed mass,9032.13.
AMO21_Me_PS_5’PSMA:calculated mass,C252H338N85O143P22S22 8231.99(M−H);observed mass,8231.99.
AMO21_SMe_PS_5’PSMA:calculated mass,C252H338N85O121P22S44 8585.49(M−H);observed mass,8585.49
pmirGLOベクター(Promega社より購入)のホタルルシフェラーゼ遺伝子の3’非翻訳領域部(3’UTR)にmiRNA−21の完全相補の配列(配列番号6)又はmiRNA−122の完全相補の配列(配列番号7)を2つ直列に並べた配列をクローニングして、miRNAのレポーターベクターを構築した(図3)。pmirGLOベクターは、ホタルルシフェラーゼ(Fluc)とウミシイタケルシフェラーゼ(Rluc)を発現する。
図4に示すように、miRNA21用としてHeLa細胞(ヒト子宮頸癌細胞)、又はmiRNA122用としてHuh−7細胞(miRNA122が高発現している細胞)を96wellプレート(LumiNunc 96well microplate)の各ウェルに10,000細胞ずつ播種して37℃、5%CO2下でインキュベーションした。24時間後、AMO及び前述のレポーターベクター(0.1μg/well)をリポフェクタミン2000(Invtrogen社より購入)を用いて、コトランスフェクションしてインキュベーションした。この際、培地にはOpti−MEM(Invitrogen社より購入)を用いた。6時間後、完全培地(10%FBSと抗生物質を含むDMEM)に培地交換して再びインキュベーションした。コトランスフェクション24時間後、48時間後、及び72時間後に、細胞をLysisバッファーを用いて溶解し、Dual−Luciferase Reporter Assay System(Promega社より購入)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。Fluc/Rluc相対比(%)(図5〜12)は、ホタルルシフェラーゼ活性の値をウミシイタケルシフェラーゼの活性で補正し、mirGLOを投与した細胞の活性を100%としたときの、各AMO投与細胞の活性の相対値である。各実験を3回以上行い、その平均値と標準偏差をとった値とした。
コトランスフェクション24時間後の結果を図5に示す。mirGLOは、レポーターベクターのみを添加したコントロールである。mirGLO miR21 Scr(スクランブル)は、3’UTRの配列を変えたレポーターベクターのみを添加したものであり、miRNA21が3’UTRに結合できないため、Fluc/Rluc相対比は高くなる。mirGLO miR21は、レポーターベクター及びmiRNA21を添加したものであり、miRNA21が3’UTRに結合するため、Fluc/Rluc相対比は低くなる。また、図5において、各AMOの濃度は、各AMOの3つのカラムの左側から順に、50nM,5nM,0.5nMである。
比較例であるAMO21(32)_Me、AMO21_Me_PO、AMO21_FMe_PO、及びAMO21_SFMe_POに比して、AMO21(32)_SMe、AMO21_SMe_PO、及びAMO21_SMe_PSでは用量依存的にFluc/Rluc相対比が高いことが示された。これは、本発明の実施例による非コンジュゲート型AMO21がmiRNA21に結合することで、miRNA21がレポーターベクターの3’UTRに結合できず、Fluc/Rluc相対比が高くなったものである。このことから、本発明の実施例によるAMO21は、miRNA21を抑制することが示された。
コトランスフェクション24時間後の結果を図6に、48時間後の結果を図7に、72時間後の結果を図8に示す。図6〜8において、各AMOの濃度は、各AMOの4つのカラムの左側から順に、10nM,5nM,1nM,0.5nMである。
図6〜8において、比較例であるAMO122_Me_PO及びAMO122_Me_PSに比して、AMO122_SMe_PO及びAMO122_SMe_PSでは、用量依存的にFluc/Rluc相対比が高いことが示された。
また、図9にAMO濃度5nMでの非コンジュゲート型AMO122活性の経時的変化を示す。比較例であるAMO122_Me_PO及びAMO122_Me_PSに比して、AMO122_SMe_PO及びAMO122_SMe_PSでは良好にAMO122活性が維持されており、AMO122_SMe_PSでは、時間の経過とともにAMO122活性が向上した。このことから、本発明の実施例によるAMO122は、miRNA122を持続的に抑制することが示された。
コトランスフェクション24時間後の結果を図10に、48時間後の結果を図11に、72時間後の結果を図12に示す。図10〜12において、各AMOの濃度は、各AMOの4つのカラムの左側から順に、10nM,5nM,1nM,0.5nMである。
図10〜12において、比較例であるAMO122_Me_PS_5’Toc、AMO122_Me_PS_5’Chol、及びAMO122_Me_PS_3’Cholに比して、AMO122_SMe_PS_5’Toc、AMO122_SMe_PS_5’Chol、及びAMO122_SMe_PS_3’Cholでは、用量依存的にFluc/Rluc相対比が高いことが示され、それは非コンジュゲート型のAMO122_SMe_PSと同程度であった。このことから、本発明の実施例によるコンジュゲート型AMOは、非コンジュゲート型AMOと同様に、miRNAを抑制することが示された。
Huh−7細胞にAMO122_SMe_PS、又は比較例としてAMO122_Me_PSを各々トランスフェクションし、トランスフェクション48時間後のmiRNA122発現レベルを、リアルタイムPCR法により定量した。
比較例であるAMO122_Me_PSに比して、AMO122_SMe_PSでは、より低くmiRNA122発現レベルが抑えられた。また、miRNA122発現レベル抑制は、用量依存的であった。このことから、リアルタイムPCR法よる定量においても、本発明の実施例によるAMO122は、miRNA122を抑制することが示された。
Claims (5)
- 一般式
- 前記miRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体の5’末端、3’末端、又は5’末端及び3’末端に少なくとも1つのリガンドが結合している、
ことを特徴とする請求項1に記載のmiRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体。 - 前記miRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体が、miRNAの全配列又は一部配列に相補的な配列からなる、
ことを特徴とする請求項1又は2に記載のmiRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体。 - 前記miRNAが、miRNA21である、
ことを特徴とする請求項3に記載のmiRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体。 - 前記miRNAが、miRNA122である、
ことを特徴とする請求項3に記載のmiRNA機能抑制用オリゴヌクレオチド誘導体。
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