JP6025853B2 - 3,4−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年10月3日に出願連続物された米国特許出願第61/553,094号と、2012年3月27日に出願された米国特許出願第61/607,487連続物号の利益を主張するものであり、これらはそのまま引用されることによって本明細書に組み込まれる。
用語「患者」、「被験体」、または、「個体」は、交互に使用される。本明細書で使用されるように、これらの用語は、障害などに苦しんでいる個体を指し、哺乳類と非哺乳類を包含する。これらの用語のいずれも、個体が医療専門家の保護下および/または監視下にいることを必要としない。哺乳動物は、限定されないが、ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長動物、および、他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜;ウサギ、イヌ、および、ネコのような家庭動物;ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物。非哺乳動物の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書にもたらされる方法および組成物のいくつかの実施形態において、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態では、個体はヒトである。
幾つかの実施形態では、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸は、医薬組成物中で、単独でまたは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって投与を実現化することができる。これらの方法は、限定されないが、腸内経路(経口、胃、十二指腸の栄養管、肛門坐薬、および、肛門浣腸を含む)、非経口経路(動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および、皮下を含む注射または点滴)、吸入の、経皮的、経粘膜的、舌下の、頬側の、および、局所的な(皮膚上、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む)投与を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病と障害に依存することもある。ほんの一例として、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸は、例えば、手術中の局所注入、クリームまたは軟膏の局所的な塗布、注射、カテーテル、または、移植片によって、処置を必要としている領域に局所的に投与可能であり、前記移植片は、シアラスティック膜(sialastic membrane)といった膜や繊維を含む、例えば、多孔性、非多孔性、または、ゼラチン性の材料で作られる。投与は、病変組織または器官の部位での直接注射によっても可能である。
2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸は、リポソームのような小胞に送達され得る。2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸は、制御放出系でも送達可能であり、あるいは、制御放出系は、治療標的の近くに置くことができる。1つの実施形態において、ポンプが使用されてもよい。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌液、懸濁液またはエマルジョンとして非経口注入に、軟膏またはクリームとして局所投与に、あるいは、坐薬として直腸投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を活性成分として含んでもよい。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
投与された医薬組成物の量は第1に、処置される哺乳動物に依存する。医薬組成物が一人の人間に投与される例において、一日の投与量は処方する医師によって決定され、投与量は、個体の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康および反応、個体の症状の重症度、処置されている詳細な兆候または疾病、処置されている詳細な兆候または疾病の重症度、投与時間、投与経路、組成物の性質、***速度、混合薬、および、処方する医師の裁量に応じて一般的に変わる。同様に、投与の経路は、疾患およびその重症度に依存して変化する。好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。そのような形態で、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含有する単位用量に分けられる。特定の状況にふさわしい投与量を決定することは、当業者の想定内である。幾つかの例においては、処置は、適量の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸よりも少ない低投与量で始められることもある。その後、この状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少量ずつ増やしていく。便宜上、一日の総投与量は、必要に応じて、一日の間で、数回に分けて投与される。2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、可能な場合には他の治療剤および/または治療薬の投与の量および頻度は、上記のような因子を考慮して、担当する臨床医(医師)の判断によって規制される。したがって、投与される医薬組成物の量は大きく変動することもある。
2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、エステル、互変異性体またはプロドラッグは、単独の療法として、または別の療法と組み合わせて投与されてもよい。
ある疾患に苦しむ個体を処置する方法が本明細書に記載されており、該方法は、有効な量の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを、個体に投与する工程を含む。
特定の例において、食物または組織のターンオーバー(細胞のヌクレオチドが連続的なターンオーバーを受ける)に由来するプリン(アデニン、グアニン)は、ヒトにおいて代謝作用で分解して、その最終的な酸化生成物である尿酸になる。特定の例において、グアニンは酸化してキサンチンになり、その後、キサンチンオキシダーゼの作用によって尿酸に酸化し、アデノシンはイノシンに変換され、さらに酸化してヒポキサンチンになる。特定の例において、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンを酸化してキサンチンにし、さらに尿酸にする。特定の例では、逆のプロセスの一部として、酵素ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)が、グアニンとヒポキサンチンを再利用する。
特定の例において、高尿酸血症は、長時間にわたって持続する、通常よりも高い尿酸の血中濃度を特徴としている。特定の例において、血液尿酸値の上昇は、尿酸産生の増大(〜10−20%)、および/または、尿酸の腎***の減少(〜80−90%)が原因となることもある。特定の例では、高尿酸血症の原因は、以下のものを含むこともある:
・肥満/体重増加
・過度のアルコール摂取
・過度の食事によるプリン体の摂取(甲殻類、魚の卵、ホタテガイ、エンドウマメ、レンズマメ、マメ、および、赤身の肉、とりわけ、臓物−脳、腎臓、胃、肝臓)
・低量アスピリン、利尿薬、ニコチン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、いくつかの高血圧薬物、および、幾つかの癌の化学療法剤、免疫抑制剤、および細胞毒性薬
・特定の病態、とりわけ、高細胞交替速度に関連付けられるもの(悪性病変、白血病、リンパ腫または乾癬など)、および、高血圧、ヘモグロビン異常、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、様々な腎症、骨髄増殖性疾患およびリンパ増殖性疾患、副甲状腺機能亢進症、腎疾患、インスリン抵抗性と糖尿病に関連付けられる疾病、および、移植レシピエントでは恐らく心臓病
・遺伝性の酵素欠損
・異常な腎臓機能(例えば、ATP代謝回転の増加、糸球体の尿酸ろ過の減少)
・鉛への接触(鉛中毒または「鉛痛風」)
・痛風
・痛風性関節炎
・尿路での尿酸結石(尿路結石症)
・軟組織での尿酸の沈殿(痛風結節)
・腎臓での尿酸の沈殿(尿酸腎症)
・慢性および急性の腎不全につながる恐れのある腎機能不全
(罹患率)
痛風の発生率は過去20年間にわたって増加しており、米国では、20歳以上の人口の2.7%、合計すると510万人ものアメリカ人の成人がかかっている。痛風は女性よりも男性で多く見られ(3.8%または340万人の男性に対し、女性は1.6%または170万人)、一般に、40代および50で発症している(痛風の発作は思春期の後に起こることがあり、尿酸値の増加がみられる)。1990年から1999年までに1000人当たり2.9人から5.2人まで痛風の罹患の増加が観察され、その増加のほとんどが65歳以上歳の成人で起こっていた。痛風の発作は閉経後の女性で多く見られる。特定の例において、痛風は関節炎の最も一般的な形態のうちの1つであり、すべての関節炎の症例のおよそ5%を占めている。特定の例において、腎不全および尿路結石症は痛風の個体の10−18%で生じ、その疾病からの罹患率および死亡率の共通する原因である。
(主要な原因)
特定の例において、痛風の発作は非常に早く、最初の発作はしばしば夜に起こる。特定の例において、症状は、関節領域の突然の酷い関節痛および極度の圧痛、関節腫脹、関節周辺の光沢のある赤いまたは紫の皮膚を含む。特定の例では、発作はまれに、発症中に何の症状が出ることもなく、5−10日間続く。特定の例において、発作はますます頻繁に生じ、疾患を制御できなければ、もっと長い期間続くこともある。特定の例において、発症は罹患した関節に損傷を与え、凝り、腫脹、運動の制限、および/または、絶え間なく続く軽度から中程度の痛みをもたらす。
特定の例において、痛風は尿酸の産生を低下させることによって処置される。特定の例においては、痛風は尿酸の***を増加させることにより処置される。特定の例においては、痛風は、URAT1、キサンチンオキシダーゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドリダクターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害剤、尿酸輸送体(URAT)阻害剤、ブドウ糖輸送担体(GLUT)阻害剤、GLUT−9阻害剤、溶質担体ファミリー2(促進性ブドウ糖輸送担体)、メンバー9(SLC2A9)阻害剤、有機アニオン輸送体(OAT)阻害剤、OAT−4阻害剤、または、その組み合わせによって処置される。一般に、痛風処置の目的は、i)急性の発作の痛み、腫脹および持続時間を軽減し、および、ii)将来の発作と関節の損傷を防ぐことである。特定の例において、痛風の発作は処置の組み合わせを利用することで成功裡に処置される。特定の例において、痛風は関節炎の最も治療可能な形態の1つである。
特定の例において、鉛への過度の接触(鉛毒または鉛中毒)は、尿細管の尿酸塩の輸送の鉛阻害による、鉛によって誘発された高尿酸血症である「鉛痛風」をもたらし、尿酸の腎***を減少させる。特定の例では、鉛ネフロパシーに苦しむ個体の50%以上は痛風に苦しんでいる。特定の例において、鉛痛風の急性の発作は親指よりもむしろ膝で頻繁に生じる。特定の例において、腎疾患は原発性痛風よりも鉛痛風の方で頻繁に生じ、かつ、重篤である。特定の例において、処置は、個体をこれ以上鉛に晒さないようにすること、鉛を取り除くためにキレート剤を使用すること、および、急性の痛風性関節炎および高尿酸血症を制御することからなる。特定の例において、鉛痛風は原発性痛風よりも発作が頻繁ではないことを特徴としている。特定の例において、鉛に関連する痛風は、鉛に関連しない痛風があまり発生しない更年期前の女性で生じる。
特定の例において、レッシュ−ナイハン症候群(LNSまたはナイハン症候群)は、100,000の出生数にほぼ一人に発症する。特定の例において、LNSは、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)の遺伝的欠損によって引き起こされる。特定の例において、LNSはX連鎖の劣性遺伝病である。特定の例において、LNSは男の子の赤ん坊では誕生時に存在している。特定の例では、この疾患は、重症の痛風、筋肉制御不全、および、中程度の精神遅滞につながり、これらは生後一年間に現れる。特定の例において、この疾患はさらに、生後2年から自傷行為行動(例えば、唇や指を噛むこと、頭を激しくぶつけること)をもたらす。特定の例では、この疾患はさらに、関節における痛風のような腫脹と重篤な腎臓の問題につながる。特定の例では、この疾患はさらに、ハンチントン病で見られるものに似ている、顔のしかめ面、不髄意性の身もだえ、腕と脚の反復性動作を含む、神経症状を招く。LNSの個体の予後は不良である。特定の例では、LNSを抱えた処置を受けていない個体の平均寿命は約5年未満である。特定の例では、LNSを抱える処置された個体の平均寿命は約40歳よりも大きい。
特定の例においては、高尿酸血症は、心疾患(CVD)および/または腎疾患を患う個体で見られる。特定の例において、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧症、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈疾患、頚動脈疾患、および冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性(congenative)心不全、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、レニン値の上昇、エンドセリン値の上昇、および/またはC−反応性タンパク質レベルの上昇を抱えた個体で見られる。特定の例において、高尿酸血症は、肥満(例えば、中心性肥満)、高血圧、高脂血症、および/または、空腹時血中ブドウ糖不良を患う個体で見られる。特定の例においては、高尿酸血症は、メタボリック症候群の個体において見られる。特定の例において、痛風性関節炎は急性心筋梗塞にかかるリスクの増大を示す。幾つかの実施形態では、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸の個体への投与は、限定されないが、高血圧前症、高血圧症、近位でのナトリウム再吸収の増加、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈疾患、頚動脈疾患、および冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、レニン値の上昇、エンドセリン値の上昇、および/またはC−反応性タンパク質レベルの上昇を含む、高尿酸血症に関係する疾患または疾病に関連した臨床的な事象の可能性を減少させるのに有用である。
幾つかの実施形態では、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸の投与によって血清尿酸値を下げる方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、哺乳動物の血清尿酸値を下げる方法は、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態では、ヒトの血清尿酸値を下げる方法は、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはエステルをヒトに投与する工程を含む。
本明細書中に記載されている化合物、組成物及び方法は、本明細書中に記載されているような障害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは容器に入った単一の化合物、複数の化合物又は組成物及び随意に本明細書中に記載されている様々な方法及びアプローチに基づいたキットの使用を教示する取扱説明書を含む。このようなキットは、科学論文の参考文献、添付文書の資料(package insert materials)、臨床試験結果及び/又はこれらの要約等の情報も含み、該キットは組成物の活性及び/又は利益を示す又は証明する、及び/又は投薬、投与、副作用、薬物間相互作用又はヘルスケア提供者にとって有用なその他の情報を記載している。このような情報は様々な研究の結果、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究及びヒトの臨床試験に基づく研究を基盤としたものであり得る。本明細書中に記載されているキットは、医師、看護師、薬剤師、処方職員(formulary officials)等を含む医療従事者に提供、販売及び/又は推進(promoted)することができる。幾つかの実施形態において、キットは消費者に直接販売されても良い。
2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸は米国仮特許出願第61/355,491号及びPCT/US/11/40585及び以下に記載されているように調製された。
DMF(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロピリジン(10.0g、52mmol)及び硫酸ナトリウム(12.2g、156mmol)の混合物を130℃で2時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷やし、激しく撹拌しながら水性HCL(6N, 45mL)を滴下した。結果として得られた黄色のペーストをウォーターバス(80℃)上のロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで濃縮した。結果として生じた黄色の固体はメタノール(4×50mL)で抽出され、まとめた抽出物を濃縮し、黄色の固体(9.5g、96%)を得た。
DMF(50mL)中の3−ブロモ−4−チオール(工程A、4.75g、25mmol)、エチル2−ブロモイソブチレート(9.75g、50mmol)及び炭酸ナトリウム(7.95g、75mmol)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で分離した。有機相を水(2×100mL)及び飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄した。洗浄水は戻され、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、順相クロマトグラフィ(ヘキサン中の0−25%酢酸エチル勾配)で精製し、薄黄色の油であるエチル2−(3−ブロモピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(6.6g、88%)を得た。
(4−シアノナフタレン−1−イル)ボロン酸及びPd(dppf)Cl2の混合物にTHF、アセトニトリル及び炭酸ナトリウム中のエチル2−(3−ブロモピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸溶液を加えた。結果として得られた混合物を1分間の窒素バブリングによって脱気し、マイクロ波照射下の150℃で30分間加熱した。ISCO充填カートリッジに混合物を充填し、ISCOカラム上でのヘキサン中の0−100%酢酸エチル勾配によって溶出し、エチル2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を得た。
メタノールと水酸化ナトリウムをエチル2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸に加え、周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで容量を減らした。残渣にHCl(6N水性)を加えpH6まで撹拌し、結果として白色沈殿物の製剤を得て、ろ過によって分離した。個体を水で洗浄し、空気で乾燥させ、真空(P2O5)下で一晩乾燥させ、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチロプロパン酸を得た。
MS(m/z), M+1, 349.14
HEK293ヒト胚性腎細胞(ATCC#CRL−1573)を、ATCCが説明するように5%CO2及び95%空気の空間で、EMEM組織培養液中で増殖させた。HEK293細胞へのモデルURAT1コンストラクトの形質移入は、製造業者が説明するようにL2000形質移入試薬(Invitrogen)を用いて行った。24時間後形質移入細胞を10cmの組織培養プレートに分離し、0.5mg/mlの最終濃度のG418(Gibco)を含む新しい成長培地に取り換えた後1日増殖させた。約8日後薬物耐性コロニーを選抜し、次に14C−尿酸輸送活性を試験した。HEK293/URAT1−モデル細胞を各ウェル125,000細胞の濃度で、ポリ−D−リシンを被覆した96ウェルプレートに塗抹した。
下記の臨床試験に従って2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
健康な成人男性のボランティアにおける、URAT1阻害剤の単回投与の安全性、耐性、薬物動態及び予備的食効を評価するための第I相の、無作為化された、二重盲検のプラセボ比較研究。
錠剤形態での単回投与として経口投与した後の安全性、耐性、薬物動態及び尿酸***効果、及び生物学的利用能に対する食物の効果を評価すること。
被験体は以下の投与量で活性又はプラセボの単一の経口投与を受ける。
群1:2mg(絶食)
群2:5mg(絶食)
群3:5mg(栄養摂取)
群4:20mg(絶食)(標識投与)
群5:20mg(栄養摂取)
群6:40mg(絶食)
(被験体)
6つの投与群中の48の被験体、つまり8被験体/群を活性薬剤(6/群)を受ける被験体又はプラセボ(2/群)を受ける被験体へ3:1に無作為に振り分けた。全ての研究手順は、被験体が活性薬剤又はプラセボのどちらを受けているかに関わらず同じである。スクリーニング期間を含む被験体の合計参加期間は2−4週間であり、研究の全期間の間各被験体から採取した血液の合計容量は<500mLであった(ボランティアの献血の間に採取される典型的な血液量よりも少ない)。
35個入りのHDPEボトルに包装された、それぞれ5mg及び20mgである活性薬剤及びプラセボの錠剤を制御された室温(15−30℃)で保管した。プラセボ錠剤は活性薬剤の錠剤と一致するように、つまり同一のサイズ、形態、味及び色になるように設計されており、同じ賦形剤を含む。2mgを経口溶液として投薬した。
(包含基準)
健康な成人男性、18−45歳、体重が>50kg及びBMIが18−30kg/m2であること。
投薬後1週間以内の任意の病気、あるいはHIV,HepB又はHepC陽性であること。
図1Aはイベントの予定の略図である。
書面によるインフォームドコンセントを得た後、被験体は研究への適格性を確認するためにスクリーニングされた。
投薬前48時間以内に被験体はCRUへ許可され、全ての研究評価が完了するまでセンターに残り、適切な時間に標準的な食事が与えられた。
処置期間中に以下を行った。
・240ml以下の室温の水を1日目の朝に投与された被験体。
絶食:被験体は一晩の絶食>10時間の後投薬され、投薬後>4時間まで絶食させたままにした。
栄養摂取:被験体は一晩の絶食>10時間の後、標準的な適度の脂肪分を含む朝食(ブドウ糖果糖液糖なし)を終えた後30分後に投薬された。
・血漿サンプルは−0.5時間(投薬前)、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、54、60及び72時間(投薬後)に採取した。
・投薬後4時間で追加の血漿サンプル(20mL)(代謝産物試験)
・尿サンプル(総採取量)を以下の期間で採取した:投薬後0から6時間、6から12時間、12から24時間、24から36時間、36から48時間、48から60時間及び60から72時間。
・血清サンプルは投薬後0(投薬後30分以内)、6、12、24、30、36、48、54、60及び72時間に採取した。
1回の解析的な実行において評価された一定の被験体からの全てのサンプルであるPDサンプルは凍結させて(−20℃)保存した。
4日目の朝にわたって予定されていた全てのサンプルを採取するまで、被験体は研究施設に留まった。研究に関連する全ての手順及び評価が完了後、被験体は退院した。
有害事象(AE)は、薬物の関連であると考慮されていてもされていなくても、薬物の使用に関連した任意の有害な医療上の出来事である。有害事象は研究全体にわたって連続的に観察した。
薬物動態(PK)、薬力学(PD)及び安全性と有害事象を評価した。評価可能なPKデータを有する投薬された全ての被験者がPK集団を構築した。投薬された全ての被験者が安全性集団を構築した。全ての投薬時間は投薬の始まり(被験体が最初の錠剤を摂取した)と関連する。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示し、図2Aにおいてグラフ形状で示す。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示す。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示す。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示す。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示す。
実施例3に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
投薬後0−72時間のsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示し、図5Aにグラフ形状を示す。
以下に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
健康な成人男性のボランティアにおける、URAT1阻害剤の複数回漸増投与の安全性、耐性、薬物動態及び予備的食効を評価するための第I相の、無作為化された、二重盲検のプラセボ比較研究。
絶食した被験体は以下の投与量で活性又はプラセボの経口投与を10日間受ける。
群7:1mg
群8:5mg
群9:10mg
(被験体)
3つの投与群中の36の被験体、つまり12被験体/群を活性薬剤(9/群)を受ける被験体又はプラセボ(2/群)を受ける被験体へ4:1に無作為に振り分けた。全ての研究手順は、被験体が活性薬剤又はプラセボのどちらを受けているかに関わらず同じである。スクリーニング期間を含む被験体の合計参加期間は2−4週間であり、研究の全期間の間各被験体から採取した血液の合計容量は<500mLであった(ボランティアの献血の間に採取される典型的な血液量よりも少ない)。
35個入りのHDPEボトルに包装された、それぞれ5mgである活性薬剤及びプラセボの錠剤を制御された室温(15−30℃)で保管した。プラセボ錠剤は活性薬剤の錠剤と一致するように、つまり同一のサイズ、形態、味及び色になるように設計されており、同じ賦形剤を含む。1mgを経口溶液として投薬した。
(包含基準)
健康な成人男性、18−45歳、体重が>50kg及びBMIが18−30kg/m2であること。
投薬後1週間以内の任意の病気、あるいはHIV,HepB又はHepC陽性であること。
図1Bはイベントの予定の略図を示す。
書面によるインフォームドコンセントを得た後、被験体は研究への適格性を確認するためにスクリーニングされた。
投薬前48時間以内に被験体はCRUへ許可され、全ての研究評価が完了するまでセンターに残り、適切な時間に標準的な食事が与えられた。
処置期間中に以下を行った。
・尿、血清及び血漿サンプルを定期的に採取した。
1回の解析において評価された所定の被験体からの全てのサンプルであるPDサンプルは凍結させて(−20℃)保存した。
13日目の朝にわたって予定されていた全てのサンプルを採取するまで、被験体は研究施設に留まった。研究に関連する全ての手順及び評価が完了後、被験体は退院した。
有害事象(AE)は、薬物の関連であると考慮されていてもされていなくても、薬物の使用に関連した任意の有害な医療上の出来事である。有害事象は研究全体にわたって連続的に観察した。
薬物動態(PK)、薬力学(PD)及び安全性と有害事象を評価した。評価可能なPKデータを有する投薬された全ての被験者がPK集団を構築した。投薬された全ての被験者が安全性集団を構築した。全ての投薬時間は投薬の始まり(被験体が最初の錠剤を摂取した)と関連する。
実施例5に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
基準時点(すなわち0−9日目までは一日一回の投与時、10−13日目は投与後)でのsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示し、図7Aにおいてグラフ形状で示す。
実施例5に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
基準時点(すなわち0−9日目までは一日一回の投与時、10−13日目は投与後)でのsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示し、図8Aにおいてグラフ形状で示す。
実施例5に記載した臨床試験に基づいて2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸を評価した。
基準時点(すなわち0−9日目までは一日一回の投与時、10−13日目は投与後)でのsUA絶対濃度(mg/dL)を以下の表に示し、図9Aにおいてグラフ形状で示す。
Claims (15)
- ヒトの血清尿酸値を下げる薬物の製造のための、2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、または、その薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬物は1日当たり50mg未満の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸の投与に適している、使用。
- 薬物は1日当たり約20mgの2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は1日当たり20mg未満の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は1日当たり約5mgの2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は1日当たり5mg未満の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は1日当たり約10mgの2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は1日当たり10mg未満の2−((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の投与のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 薬物は投与の24時間後に血清尿酸値を少なくとも1mg/dL下げるように処方される、請求項1乃至7のいずれか1つに記載の使用。
- 薬物は投与の24時間後に血清尿酸値を基準値から少なくとも20%下げるように処方される、請求項1乃至8のいずれか1つに記載の使用。
- 組織または器官の異常な尿酸レベルによって特徴付けられた疾病を処置または予防するための、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の使用。
- 疾病は、痛風、再発性の痛風発作、痛風関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)欠乏、または、これらの組み合わせである、請求項10に記載の使用。
- 疾病は痛風である、請求項11に記載の使用。
- 痛風の処置に有効な第2の薬剤とともに投与されるために処方される薬物が、ヒトに投与される、請求項1乃至12のいずれか1つに記載の使用。
- 第2の薬剤は、URAT1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドリダクターゼ阻害剤、または、これらの組み合わせである、請求項13に記載の使用。
- URAT1阻害剤は、2−((5−ブロモ−4−(4−シクロプロピル−1−ナフタレニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)チオ)酢酸、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項14に記載の使用。
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