JP6021166B2 - 血圧降下剤 - Google Patents
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Description
また、カテキン類を経口摂取した後の生体内動態に関する研究も広く行われている。カテキン類は優れた生体調節作用をもつものの、生体内への吸収量(生体利用率)は非常に低いと考えられており、カテキンを経口摂取した後に生体内に吸収されるのは、カテキン類自体よりも、腸内細菌により分解されて生じた代謝物が主であると考えられている。実際にラットや人に茶を経口投与した試験では、尿中には5−フェニル−γ−バレロラクトンやフェニル酢酸などが検出されるという報告がなされている(非特許文献1、2、10、11)。
カテキン類が腸管内で腸内細菌による分解を受けることについては多くの報告がある。カテキン類は腸内細菌により、主に5−フェニル−γ−バレロラクトン(5−phenyl−γ−valerolactone)や5−フェニル−4−ハイドロキシ吉草酸(5−phenyl−4−hydroxy−valeric acid)に変換し、さらには5−フェニル吉草酸(5−phenyl−valeric acid)、3−フェニルプロピオン酸(3−phenyl−propionic acid)、フェニル酢酸(phenyl acetic acid)、安息香酸(benzoic acid)などに変換す
ることも報告されている(非特許文献3、4、5)。このようにカテキンは微生物分解を受けやすいため、経口摂取後に生体内に吸収されるのは、茶カテキンよりも微生物分解により生成した代謝物である可能性の方が高いと考えられている。
しかしながら、カテキン代謝産物に関しては、生体内での機能性についてほとんど知見がない。唯一、カテキン類の代謝産物である式(II)に示される化合物の一つである5−(3’,4’,5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトンの一酸化窒素(NO)産生抑制効果が報告されているにすぎない(非特許文献6)。
式(I)
式(II)
式(III)
本願請求項2記載の発明は、式(I)に示すフェニルカルボン酸のnが3〜6の整数である請求項1記載の血圧降下剤である。
本願請求項3記載の発明は、式(I)で表されるフェニルカルボン酸、式(II)で表される5−フェニル-γ−バレロラクトンおよび式(III)で表される5−フェニル−4−ハイドロキシ吉草酸の少なくとも1種類以上を有効成分として含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。
さらに本願請求項4記載の発明は、請求項1乃至2記載の血圧降下剤、あるいは請求項3記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬品及び医薬部外品である。
請求項5記載の本願発明は、式(II)で表される5−フェニル−γ−バレロラクトンを含 有する飲食品である。
Synthesis 2010, No.9, pp1512−1520
式(IV)
式(V)
培養条件は、前記微生物が生育しうる範囲内で適宜選択することができる。通常、pH6.0〜7.5、35〜40℃であり、好ましくはpH6.5〜7.3、37〜39℃である。培養時間は通常24〜120時間、好ましくは48〜72時間である。上述した各種の培養条件は、使用する微生物の種類や特性、外部条件などに応じて適宜変更でき、最適条件を選択することができる。
Wistar系ラット(♂、日本チャールスリバー株式会社)3匹から糞便(3.6g)を採取し、GAMブイヨン(組成(1L中):ペプトン10g、ダイズペプトン3g、プロテオーゼペプトン10g、消化血清末13.5g、酵母エキス5g、肉エキス2.2g、肝臓エキス1.2g、ブドウ糖3g、リン酸二水素カリウム2.5g、塩化ナトリウム3g、溶性デンプン5g、L−システイン塩酸塩0.3g、チオグリコール酸ナトリウム0.3g、pH7.1、日水製薬(株)製)500mlに入れ、37℃で2日間嫌気培養を行った。滅菌済みの遠心管に培養液を入れ、9000rpmで20分間遠心分離を行った。上清を捨て、菌体に200mlの滅菌水を加えて菌体を洗浄した後、再度遠心分離を行った。得られた菌体を200mgのエピガロカテキン(EGC)を含む150mlの0.2Mリン酸緩衝液(pH7.2)に懸濁した。37℃の嫌気条件下でインキュベーション処理を行った。培養2日目に溶液50mlを回収し、2M塩酸水を2.5ml加えpH5.5に調整し、一旦冷凍保存を行った。また培養4日後に残りの溶液100mlに2M塩酸水を5ml加えpH5.5に調整した。これらの培養液を合わせて、高速遠心分離(15000×g、20分)に供し、菌体を除去した。100mlの酢酸エチルで3回抽出を行った後、有機溶媒相を合わせてエバポレータに供し、有機溶媒を除去し、乾固させた。乾固物を10%メタノール水溶液で溶解し、分取HPLCに供した。分取HPLCの条件を以下に記載する。
分画したフラクションをそれぞれLC/MS分析に供し、代謝物の含まれる画分を確認した。LC/MS分析条件を以下に記載する。
yphenyl)−valeric acid]:68.6mg(HPLC面積百分率98.0%以上)を得た。
Wistar系ラット(♂、日本チャールスリバー株式会社)3匹から盲腸内容物(2.0g)を採取し、GAMブイヨン(日水製薬(株)製)200mlに入れ、37℃で4日間嫌気培養を行った。滅菌済みの遠心管に培養液を入れ、9000rpmで20分間遠心分離を行った。上清を捨て、菌体に100mlの滅菌水を加えて菌体を洗浄した後、再度遠心分離を行った。得られた菌体を100mgの(−)−エピカテキン(EC)を含む150mlの0.2Mリン酸緩衝液(pH7.2)に懸濁した。37℃の嫌気条件下でインキュベーション処理を行った。培養10日後に塩酸を加えpH4.0に調整した。培養液を遠心分離(15000×g、20分)に供し、菌体を除去した。100mlの酢酸エチルで3回抽出を行った後、有機溶媒相を合わせてエバポレータに供し、有機溶媒を除去し、乾固させた。乾固物を10%メタノール水溶液で溶解し、分取HPLCに供した。分取HPLCの条件を以下に記載する。
分画したフラクションをそれぞれ製造例1の段落[0030]記載のLC/MS分析法と同条件で分析し、代謝物を確認した。代謝物の含まれる画分は製造例1の段落[0031]記載の方法と同様に処理、凍結乾燥を行った。これにより5−(3’―ハイドロキシフェニル)−吉草酸[5−(3’−hydroxyphenyl)−valeric acid]:14.8mg(HPLC面積百分率98.0%以上)、3−ハイドロキシフェニル酢酸[3−hydroxyphenyl acetic acid]:5.0mg(HPLC面積百分率98.0%以上)を得た。
エガーテラ・レンタJCM9979株とクロストリジウム・オルビシンデンス(フラボニフラクター・プラウティ)ATCC49531株をそれぞれ30mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)に植菌し、37℃で48時間嫌気培養した。エピガロカテキン221.4mgを含む同培地100mlに上記2菌株の培養液を加えた。この培地を37℃で3日間嫌気培養を行った。高速遠心分離(15000×g、10分間、10℃)により菌体を除去した後、得られた上清にリン酸を添加してpH1.5に調整した。この溶液に100mlの酢酸エチル:ブタノール(1:1、v/v)を加えてよく混合した。遠心分離機(5000×g、5分間)で2相に分けた後、有機溶媒相を回収した。この抽出操作を3回繰り返し行った。有機溶媒相(300ml)に等量(300ml)の0.1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1%アスコルビン酸ナトリウムを含む)を加えよく混合した後、遠心分離機(5000×g、5分間)で有機溶媒相と水相に分けた。有機溶媒相は製造例1記載の方法と同様に処理を行い、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、4’、5’−trihydroxyphenyl)−γ−valerolactone] 31mg(HPLC面積百分率98.0%以上)を得た。水相(300ml)は酸を加えてpHを7.0に調整後、約30mlになるまで減圧下で濃縮した。この濃縮液に5倍量のエタノールを添加し、高速遠心分離(15000×g、15分、4℃)で不溶物を除去した。得られた上清をさらに減圧下で約1mlになるまで濃縮し、2MHClでpH2.0−3.0に調整した。この溶液を分取HPLCに供した。分取HPLCの条件を以下に記載する。
エガーテラ・レンタJCM9979株を30mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)に植菌し、37℃で48時間嫌気培養し、前培養液とした。大腸菌K12株およびユウバクテリウム・プラウティ(フラボニフラクター・プラウティ)ATCC29863株は10mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)で24時間嫌気培養し、前培養液とした。(−)−エピガロカテキン290mgを含む100mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)に上記3菌株の前培養液を加え、37℃で48時間嫌気培養して変換反応を行い、5−(3’、5’−ジハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ吉草酸および5−(3’、5’−ジハイドロキシフェニル)−γ―バレロラクトン含有物を得た。培養液を高速遠心分離(15000×g、10分間、10℃)し、菌体を除去した。上清に塩酸を加えpH3.5に調整した後、120mlの酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル相(約350ml)に40mM炭酸ナトリウム水溶液100mlを加えよく混合した。遠心分離(5000×g、5分間)により2相に分離させ、水相を回収した。再度酢酸エチル相に40mM炭酸ナトリウム水溶液100mlを加え、同様に2相に分離した。回収した炭酸ナトリウム水溶液のpHを7.0付近に調整した後、約5mlになるまで減圧濃縮した。さらに塩酸を加えてpH2.0〜5.0に調製し、高速遠心分離(15000×g、20分、4℃)後、上清を分取用HPLCに供した。分取HPLCは製造例3の段落[0035]記載の方法に従って行った。但しグラジエントはグラジエント;0分:A80% B20%、5分:A80% B20%、15分:A20% B80%、18分:A20% B80%、19分:A80% B20%、24分:A80% B20%、で行った。
エガーテラ・レンタJCM9979株を30mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)に植菌し、37℃で48時間嫌気培養した。またユウバクテリウム・プラウティ(フラボニフラクター・プラウティ)MT42株は10mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)で24時間嫌気培養した。(−)−エピカテキン215mgを含む100mlのGAMブイヨン(日水製薬(株)製)に上記2株の前培養液を加え、37℃で48時間嫌気培養して変換反応を行い、5−(3’、4’−ジハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ吉草酸および5−(3’、4’−ジハイドロキシフェニル)−γ―バレロラクトンを生成させた。培養液を高速遠心分離(15000×g、10分間、10℃)して、菌体を除去後、上清に塩酸を加えpH3.5に調整した。この上清液を120mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を減圧下で濃縮乾固した。沈殿を少量の純水に溶解し、凍結乾燥した結果、5−(3’、4’−ジハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ吉草酸、5−(3’、4’−ジハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン含有物506mgを得た。
以下にACE活性阻害試験について説明する。
試験に供したカテキン代謝物のうち、5−(3’、4’−ジハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、4’−dihydroxyphenyl)−γ−valerolactone]、5−(3’、5’−ジハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ吉草酸[5−(3’、5’−dihydroxyphenyl)−4−hydroxyvaleric acid]、5−(3’、5’−ジハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、5’−dihydroxyphenyl)−γ−valerolactone]、5−(3’−ハイドロキシフェニル)−吉草酸[5−(3’−hydroxyphenyl)−valeric acid]、5−(3’,4’,5’−トリハイドロキシフェニル)−吉草酸[5−(3’,4’,5’−trihydroxyphenyl)−valeric acid]、5−(3’,5’−ジハイドロキシフェニル)−吉草酸[5−(3’,5’−dihydroxyphenyl)−valeric acid]、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、4’、5’−trihydroxyphenyl)−γ−valerolactone]、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ吉草酸[5−(3’、4’、5’−trihydroxyphenyl)−4−hydroxyvaleric acid]は製造例1〜5記載の方法により調製したものを使用した。
5−フェニル吉草酸[5−phenyl−valeric acid]、6−フェニルヘキサン酸[6−phenyl−hexanoic acid]、2−ハイドロキシフェニル酢酸[2−hydroxyphenyl acetic acid]、4−ハイドロキシフェニル酢酸[4−hydroxyphenyl acetic acid]、3−(4’−ハイドロキシフェニル)−プロピオン酸[3−(4’−hydroxyphenyl)−propionic acid]、3−ハイドロキシフェニル酢酸[3−hydroxyphenyl acetic acid]はACROS ORGANICS社のものを使用した。
阻害剤として使用する上記代謝物類は一晩40℃の減圧条件下で加熱乾燥した後、重量測定を行った。各物質ごとに5%メタノールを含む1mMリン酸―クエン酸緩衝液(pH4.0)に溶解し、90〜20mMの阻害剤溶液を調製した。各阻害剤溶液はさらに5%メタノールを含有する1mMリン酸―クエン酸緩衝液(pH4.0)で5段階的に希釈し、3〜20mMの濃度範囲内で段階的に異なった濃度の阻害剤溶液を調製した。
150mMのHEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid)緩衝液(pH8.3)に塩化ナトリウムを450mM添加して溶解した。この溶液にさらに反応基質となるHippuryl−L−histidyl−L−leucine(HHL)を4mM添加して溶解し、基質溶液とした。
マイクロチューブに基質溶液200μl、0.1U/mlのAngiotensin Converting Enzyme(ACE)(SIGMA−ALDRICH社製)水溶液 40μl、阻害剤溶液(代謝物溶液)を60μl加え、37℃の湯浴中で30分間インキュベーションした。1Mの酢酸緩衝液(pH4.0)を200μl加えて反応を停止後、LC/MS分析に供した。Selected ion mode(SIM)により分析を行い、反応により出てきた馬尿酸を測定した。この馬尿酸測定時のLC/MS分析条件を以下に記載する。
グラジエント条件:0−3min A100% B0%、3−15min A50% B50%、15−16min A100% B0%、16―20min A100% B0%
検出器:ポラリティ:ポジティブ、Selected ion mode(SIM)m/z180測定した結果をグラフにプロットし、指数近似による近似曲線を作成し、そこからIC50値を算出した。
(a)使用動物および方法
10週齢の雄性自然発症高血圧ラット(SHR)を購入し、飼育環境に馴化させるために4週間飼育した。飼育期間中に市販のラット用非観血式自動血圧測定装置BP−98A(ソフトロン社製)を用いて不連続的に3回以上血圧を測定し、血圧測定操作に馴れさせた後、評価試験を実施した。ラットはすべて室温23℃±3℃、相対湿度50±5%、照射時間12時間の条件下(ラット区域内飼育室)で飼育した。
製造例3記載の方法に従って調製した5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、4’、5’−trihydroxyphenyl)−γ−valerolactone]を生理食塩水に溶解し、ラットの体重1kg当たり100mg(100mg/kg)となるように、金属製胃ゾンデを用いてSHRラットに経口投与した。投与量は1ml/匹とし、投与群として8匹のラットに経口投与した。対照群として生理食塩水1mlを8匹のラットに投与した。投与後2時間および4時間にラット用非観血式自動血圧測定装置BP―98A(ソフトロン社製)を用いて収縮期血圧を測定した。なお、予め投与前の血圧も測定した。
得られた測定結果から、投与前と投与後の収縮期血圧の差を算出した。得られた結果を平均値(mean)および標準誤差(SE)で示し、welch’s t−testにより投与前と投与後の有意差を調べた。有意水準は*p<0.05、**p<0.01とした。
(a)使用動物および方法
段落[0045]記載の使用動物および方法に準じて実施した。
段落[0046]記載の投与方法に従い、試験を行った。但し、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン[5−(3’、4’、5’−trihydroxyphenyl)−γ−valerolactone]をラットの体重1kg当たり150mg(150mg/kg)となるよう生理食塩水に溶解して、SHRラットに経口投与を行った。供試したラットは投与群、対照群ともに7匹とした。
段落[0047]記載の方法と同様の方法である。
砂糖:33重量%、水飴:66重量%、クエン酸:0.67重量%、香料:0.21重量%、着色料:0.07重量%及び5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン0.05重量%をキャンディー処方により常法で調製し、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトンを含有する高血圧の予防・改善を目的としたキャンディーを得た。
果糖ブドウ糖液糖13%、クエン酸0.3%、アスコルビン酸0.03%、クエン酸ナトリウム0.02%、香料(グレープフルーツフレーバー)0.1%、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ−吉草酸0.1%に水を加えて溶解し、5リットルの飲料を調整した。溶液は100mlをガラス瓶容器に分注して、常法により殺菌を行い、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−4−ハイドロキシ−吉草酸を含有する高血圧の予防・改善を目的とした清涼飲料を得た。
市販無糖茶飲料として緑茶(サントリー株式会社製)500mlに2−ハイドロキシフェニル酢酸[2−hydroxyphenyl acetic acid]0.1gを添加溶解後、常法にて殺菌し、2−ハイドロキシフェニル酢酸を含有する高血圧の予防・改善を目的とした無糖茶飲料を得た。
5−フェニル吉草酸0.5重量部、キシリトール33.8重量部、マンニトール30.6重量部、微結晶性セルロース6.1重量部、着香料14.1重量部、ステアリン酸4.3重量部、タルク0.6重量部、ソルビトール10.0重量部を混合した粉体を錠剤プレスによって圧縮し、5−フェニル吉草酸を含有する錠剤を得た。
5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトン0.1mg、ビタミンB1塩酸塩0.45mg、ビタミンB20.2mg、ビタミンC10mg、ナイアシン0.8mg、パントテン酸Ca0.22mg、クエン酸鉄アンモニウム12.57mg、クエン酸100mg及び果糖2.5gの成分にイオン交換水を加え全量を200mlとし、5−(3’、4’、5’−トリハイドロキシフェニル)−γ−バレロラクトンを含有するスポーツ飲料を調製した。
Claims (6)
- 式(I)で表される化合物、式(II)で表される5−フェニル−γ−バレロラクトンおよび式(III)で表される5−フェニル−4−ハイドロキシ吉草酸の少なくとも1種類以上を有効成分として含有することを特徴とする血圧降下剤。
式(I)
式(II)
式(III)
- 式(I)に示す化合物のnが3〜6の整数である請求項1記載の血圧降下剤。
- 式(I)で表される化合物、式(II)で表される5−フェニル−γ−バレロラクトンおよび式(III)で表される5−フェニル−4−ハイドロキシ吉草酸の少なくとも1種類以上を有効成分として含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 請求項1乃至2記載の血圧降下剤、あるいは請求項3記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬品又は医薬部外品。
- 式(II)で表される5−フェニル−γ−バレロラクトンを含有する飲食品。
式(II)
- 式(I)で表される化合物および式(II)で表される5−フェニル−γ−バレロラクトン の少なくとも1種類以上を含有する血圧降下用あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害用 飲食品。
式(I)
式(II)
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