JP6013488B6 - 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、炭素二環式（bicarbocyclic）および炭素三環式（tricarbocyclic）エチニル誘導体、ならびにそれらを使用する医薬組成物および治療方法を提供する。

本発明は、代謝調節型グルタメート受容体５（ｍＧｌｕ５受容体またはｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモデュレーターとして働く、炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体、ならびにこれらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法に関する。

グルタメート（glutamate）は、哺乳類中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタメート神経伝達を調節する一手段は、代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）によるものであり；別の手段はイオンチャンネル型受容体である。現在、８つのｍＧｌｕＲがクローニングされ、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路および薬理学に基づいて３つのグループに分類されている。ｍＧｌｕＲのグループＩは、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、一方、グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、グループＩＩＩは、ｍＧｌｕ４、６、７および８受容体を含む。

ｍＧｌｕ受容体は、神経学的、精神医学的、および神経筋障害においてだけでなく、正常脳機能においても重要な役割を有する。ｍＧｌｕ５受容体は、ポストシナプス的に主として配置され、辺縁系脳領域で高度に発現する。ｍＧｌｕ５受容体はまた、神経終末およびＣ線維上の皮膚の末梢においてだけでなく、視床、脊髄、および迷走神経系においても発現する。

ｍＧｌｕ５受容体へのリガンドは、末梢および中枢神経系障害に有望であることが示されている。たとえば、Ｇ．Ｊａｅｓｃｈｋｅら、「ｍＧｌｕ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００８、１８、２：１２３〜１４２を参照されたい。さらにオルソステリック結合部位をターゲットにするグルタメート類似体が、低い脳透過性と異なるｍＧｌｕＲ亜型に対する不十分な選択性とによって限定される可能性があることを提案する人もいる。合成作動薬は、それらが代謝的に安定であるように多くの場合設計されているので、受容体の持続的刺激をもたらす場合がある。この持続的刺激は、潜在的な受容体脱感作問題のために、必ずしも望ましいわけではない。また、受容体占有に関して、合成拮抗薬は、受容体機能の長期封鎖をもたらす場合があり、それは、中枢神経系障害の病理学の動力学と相いれないこともある。

しかしながら、ｍＧｌｕ５受容体へのより選択的な、かつ、制御された「微調整」作用は、アロステリック調節によって実現可能である。たとえば、Ｐ．Ｂａｃｈら、「Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７、１７、４：３７１〜３８１を参照されたい。アロステリック調節は、オルソステリック一次基質とは異なる受容体上の部位またはリガンド結合部位へのモデュレーターリガンドによる結合を意味する。このリガンド結合プロセスは立体配座変化をもたらし、それは、タンパク質（たとえば、ｍＧｌｕＲ５を含む、ｍＧｌｕＲなどのＧタンパク質共役受容体）の機能に多大な影響を及ばす場合がある。ｍＧｌｕ５受容体をアロステリック的に調節する新規なｍＧｌｕＲ５リガンドは、従来の中枢神経系剤の治療域および／または中枢神経系障害の治療法を改善し得る。本発明は、これらの目的、および他の重要な目的を対象とする。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
ｎ＝０および１であるとき、ＸおよびＹはＨであり；
ｎ＝１であるとき、ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ_２−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である）
の化合物；
またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

単独でまたは基の一部として用いられる、用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１〜８個の炭素原子の直鎖か分岐かのいずれかの飽和炭化水素と本明細書では定義される。幾つかの実施形態では、アルキル部分は、８、７、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有する。用語「アルキル」が炭素原子範囲なしで本明細書に現れる場合には、それは、Ｃ_１〜Ｃ_８の範囲を意味する。用語「アルキル」が炭素範囲付きで本明細書に現れる場合には、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルがメチル、エチルまたはプロピルを意味するなど、それは、特定される炭素範囲内の任意の数のアルキルを意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、−Ｏ−アルキル（ここで、「アルキル」は本明細書で前に定義された通りである）と本明細書では定義される。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および同族体、異性体などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明は、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
ｎ＝０および１であるとき、ＸおよびＹはＨであり；
ｎ＝１であるとき、ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ_２−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である）
の化合物；
またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

単独でまたは基の一部として用いられる、用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１〜８個の炭素原子の直鎖か分岐かのいずれかの飽和炭化水素と本明細書では定義される。幾つかの実施形態では、アルキル部分は、８、７、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有する。用語「アルキル」が炭素原子範囲なしで本明細書に現れる場合には、それは、Ｃ_１〜Ｃ_８の範囲を意味する。用語「アルキル」が炭素範囲付きで本明細書に現れる場合には、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルがメチル、エチルまたはプロピルを意味するなど、それは、特定される炭素範囲内の任意の数のアルキルを意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、−Ｏ−アルキル（ここで、「アルキル」は本明細書で前に定義された通りである）と本明細書では定義される。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および同族体、異性体などの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、特に明記しない限り、−アルキル−ＯＨ（ここで、「アルキル」は本明細書で前に定義された通りである）と本明細書では定義される。非限定的な例には、−ＣＨ_２−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３−ＯＨなどが挙げられる。

本明細書で用いるところでは、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３〜８個の環炭素原子を有する環化アルキル基（ここで、「アルキル」は本明細書で定義された通りである）と本明細書では定義される。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルはまた、シクロアルキル基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどで置換されるシクロアルキル部分も意味する。

本明細書で用いるところでは、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ケトシクロアルキル」は、特に明記しない限り、それに結合したケト基を有するシクロアルキル（ここで、「シクロアルキル」は本明細書で前に定義された通りである）と本明細書では定義される。例には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが挙げられる。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードと本明細書では定義される。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アリール」は、シングルリング（単環式）または縮合したもしくは共有結合したマルチプルリング（たとえば、二環式、三環式、多環式）であり得るものと本明細書では定義される。アリール部分の任意の好適な環位置が、定義される化学構造に共有結合することができる。アリール部分の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの化学基が挙げられるが、それらに限定されない。アリール基は、非置換であるかまたは本明細書に記載されるように置換され得る。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式または多環式（縮合もしくは共有結合）芳香族炭化水素環と本明細書では定義される。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニル、３−フェニル−２−キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは本明細書に記載されるように置換され得る。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、ヘテロ環の任意の環原子から水素原子を除去することによって形成される一価基と本明細書では定義される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アシル」は、特に明記しない限り、式−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、アルキルは本明細書で前に記載された通りである）の基；すなわち、ホルミル、アセチルなどの、アルキルカルボニルと本明細書では定義される。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アミノアルキル」は、特に明記しない限り、アルキル−アミノ（ここで、用語「アルキル」は本明細書で前に定義された通りであり、用語「アミノ」は、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である）と本明細書では定義される。非限定的な例には、−ＣＨ_３ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２Ｎ−などが挙げられる。

単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルキルアミノ」は、特に明記しない限り、アミノ−アルキル（ここで、用語「アルキル」は本明細書で前に定義された通りであり、用語「アミノ」は、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である）と本明細書では定義される。非限定的な例には、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２などが挙げられる。

本発明の別の態様は、薬学的に有効量の本発明による化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物である。

本発明の組成物は、経口で（舌下でを含む）、移植片経由で、親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含む）、直腸に、鼻腔内に、局所的に、眼に（点眼薬による）、経膣的に、および経皮的になどの、任意モードの投与に合わせられてもよい。

本発明の化合物は、遊離塩基としてか、薬学的に許容される酸または塩基から誘導される塩の形態でかのいずれかで使用することができる。この塩は、下記を限定なしに含む：無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸との塩。他の塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムとの、または第四級アンモニウム塩などの、有機塩基との塩が挙げられる。薬学的に許容される無機および有機酸付加塩のさらなる非限定的な例には、［Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１：２、およびＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、２６：６６６５〜６６７２］に列挙されているものが挙げられる。

本発明の化合物が上記のように用いられるときには、それは、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体、たとえば、溶剤、希釈剤などを組み合わせられてもよい。かかる医薬品は、錠剤、カプセル（たとえば、持続放出型および徐放型調合物などの）、ピル、トローチ剤、エアゾール、分散性粉末、顆粒、溶液、懸濁液（たとえば懸濁剤を、たとえば約０．０５〜約５％の懸濁剤で、含有する）、シロップ（たとえば砂糖またはアスパルテームなどの砂糖代用品を、たとえば約１０〜約５０％砂糖または砂糖代用品で、含有する）、エリキシル剤などのような形態で経口で、またはたとえば、約０．０５〜約５％懸濁剤を等張媒体中に含有する無菌の注射液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態で非経口で投与されてもよい。かかる調剤は、担体と組み合わせてたとえば、約２５〜約９０％、より習慣的には約５〜約６０重量％の活性成分を含有してもよい。用いられる活性成分（たとえば、本発明の化合物または塩およびそのプロドラッグまたは代謝産物）の有効投与量は、使用される特定の化合物、塩、プロドラッグもしくは代謝産物、投与方法、患者の年齢、体重、性および医学的状態、ならびに疾病、障害、状態の重症度、および／または治療中の系に依存して変わってもよい。個々の哺乳類のための適切な投与および投薬形態の選択は、当業者に明らかであろう。かかる決定は、当該技術分野での通常技術の医師、獣医または臨床医にはルーチンである（たとえば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ａｎｔｈｏｎｙ Ｆａｕｃｉら（編）第１４版 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９８）を参照されたい）。さらに、投薬計画は、最適治療反応を提供するために調整されてもよい。たとえば、幾つかの分割用量が毎日投与されてもよく、用量が、治療状況の必要性によって示されるように比例的に減らされてもよい。

固体担体、たとえば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリン、液体担体、たとえば、無菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン界面活性剤ならびにコーン油、ピーナッツ油およびごま油などの食用油が、活性成分の特質および所望の投与の特定の形態に適切であるように用いられてもよい。医薬組成物の調製に習慣的に用いられる補助剤が有利に含められてもよい。補助剤の非限定的な例には、着香料、着色剤、保存剤、ならびにビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの、酸化防止剤が挙げられる。

活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基、中性化合物もしくは薬学的に許容される塩としての活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のそれらの混合物中で調製することができる。これらの調製品は、貯蔵および使用の通常の条件下での微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有してもよい。

本発明の化合物の幾つかが、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、こうして鏡像異性体およびジアステレオマーを生じさせ得ることは当業者によって理解される。本発明は、示された活性を有する、ラセミ体だけでなく、個々のジアステレオマーおよび分割された、鏡像異性体的に純粋な立体異性体、および立体異性体のすべての他の変形、ならびにそれらの混合物および薬学的に許容される塩などの、すべての立体異性体を含む。光学異性体は、キラルクロマトグラフ分離、ジアステレオメリック塩形成、速度論的分割および不斉合成を含むが、それらに限定されない、当業者に公知の一般的な手順によって純粋形態で得ることができる。示された活性を有するすべての可能な位置異性体、エンド−エキソ異性体、およびそれらの混合物を本発明が包含することはまた理解される。かかる異性体は、かつカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むが、それらに限定されない、当業者に公知の一般的な手順によって純粋な形態で得ることができる。本発明の化合物の幾つかが拘束回転のためにキラルであってもよく、アトロプ異性体を生じさせ、それらが当業者に公知の一般的な手順によって分割され、純粋な形態で得られ得ることは、当業者によって理解される。本発明の化合物の幾つかが互変異性体などの、構造異性体を含むことは当業者によってさらに理解される。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物についての使用、および化合物の使用方法である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物と、本明細書に記載される使用または方法に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせのすべての同時の、順次のまたは別個の使用を包含すると理解されるべきである。

幾つかの実施形態では、本使用または方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本使用または方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物、またはその塩を投与する工程を含む。

幾つかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩の２つ以上の組み合わせを投与する工程を含む。語句「本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩の２つ以上の組み合わせ」、または「本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩」、または具体的な化合物を記載する類似の言語は、塩、中性もしくは遊離塩基形態の任意の割合および組み合わせでのかかる化合物の投与を含む；すなわち、中性および／または塩基性化合物および／または塩の任意の割合での、それぞれ塩基形態での、それぞれ中性形態でのもしくはそれぞれ塩形態での、または１つまたは複数の塩基形態でのおよび１つまたは複数の中性形態での、または１つまたは複数の塩基形態でのおよび１つまたは複数の塩形態での、または１つまたは複数の中性形態でのおよび１つまたは複数の塩形態でのかかる化合物の投与を含むことが特に意図される。

本明細書で用いるところでは、語句「有効量」は本発明の化合物に適用されるときには、意図される生物学的効果をもたらすのに十分な量を意味することを意図する。語句「治療的有効量」は本発明の化合物に適用されるときには、障害もしくは疾病状態の、または障害もしくは疾病の症状の進行を改善する、緩和する、安定化させる、食い止める、遅くするもしくは遅延させるのに十分である化合物の量を意味することを意図する。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。かかる場合には、「有効量」は、意図される生物学的効果をもたらすのに十分な組み合わせの量である。

用語「治療」または「治療すること」は本明細書で用いるところでは、疾病もしくは障害の進行を治療する、改善するまたは食い止めることか、またはかかる疾病もしくは障害の１つまたは複数の症状もしくは副作用を改善するまたは食い止めることを意味する。「治療」または「治療すること」はまた、本明細書で用いるところでは、疾病または障害の系、健康状態もしくは状態の進行を、たとえば妨げる、阻む、抑える、遅らせるもしくは妨害するなどで、阻止するまたは遮ることを意味する。本発明の目的のためには、「治療」または「治療すること」は、有益なもしくは所望の臨床結果を得るためのアプローチをさらに意味し、ここで、「有益なまたは所望の臨床結果」には、限定なしに、部分的であろうと全面的であろうと、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の軽減、障害もしくは疾病の程度の縮小、安定した（すなわち、悪化しない）疾病または障害状態、疾病もしくは障害状態の遅延または鈍化、疾病もしくは障害状態の改善または緩和、および疾病または障害の鎮静が含まれる。

用語「防ぐ」または「防ぐこと」は本明細書で用いるところでは、起こらないようにまたは存在しないようにすることを意味する。用語「投与すること」は本明細書で用いるところでは、本発明の化合物を直接投与することか、哺乳類内で有効量のその化合物を形成するであろう、それのプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することかのいずれかを意味する。

幾つかの実施形態では、本方法は、疾病もしくは障害、またはその症状の治療方法であり、本方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている哺乳類に投与する工程を含み、ここで、疾病または障害は、本明細書に記載されるものなどの、中枢神経系疾病または障害である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の使用は、本明細書に記載されるものなどの、中枢神経系疾病または障害である、疾病もしくは障害、またはその症状の治療のための医薬の調製向けである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の使用は、本明細書に記載されるものなどの、中枢神経系疾病または障害である、疾病もしくは障害、またはその症状の改善のための医薬の調製向けである。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるものなどの、中枢神経系疾病または障害である、疾病もしくは障害、またはその症状を治療することに使用するためである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の使用は、本明細書に記載されるものなどの、中枢神経系疾病または障害である、疾病もしくは障害、またはその症状の改善のためである。

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体をアロステリック調節することができる。ｍＧｌｕ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を高めるもしくは増強するおよび／またはオルソステリック作動薬の効力を高めるもしくは増強するアロステリックモデュレーターは、アロステリックエンハンサー（もしくは増強剤）または正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）である。たとえば、Ｍａｙ，Ｌ．Ｔ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７、４７、１〜５１を参照されたい。ｍＧｌｕ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を低下させるもしくは減少させるおよび／またはオルソステリック作動薬の効力を低下させるもしくは減少させるアロステリックモデュレーターは、アロステリック拮抗薬（もしくは阻害薬）または負のアロステリックモデュレーター（ＮＡＭ）である。上掲。

幾つかの実施形態では、哺乳類は人間である。

幾つかの実施形態では、本使用または方法は、有効量もしくは治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている人間に投与する工程を含む。

幾つかの実施形態では、中枢神経系疾病または障害は、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害である。幾つかの実施形態では、この疾病もしくは障害は、気分障害、不安、統合失調症（統合失調感情障害など）、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘発性神経変性、ＡＩＤＳ誘発性脳症、別の感染症関連脳症（すなわち、非ＡＩＤＳ誘発性脳症）、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本明細書で用いるところでは、語句「気分障害」は、非限定的に、双極性障害、抑うつ障害、気分循環性障害、気分変調性障害、全身病状による気分障害、特定不能の気分障害および物質誘発性気分障害などの、情動状態の異常で特徴づけられる；ならびにＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＶＡ、１９９４）で特徴づけられる幾つかの心理的障害のいずれかを意味する。

本明細書で用いるところでは、語句「自閉症スペクトラム障害」（ＡＳＤ）は、幼児期に多くの場合最初に診断され、そして自閉性障害（「クラシック」自閉症）と呼ばれる、重症型から、特定不能の蔓延発育障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を通って、はるかにより軽い形態、アスペルガー症候群までに及ぶ、思考、感情、言語、および他の人たちと関わり合う能力の重度および蔓延障害を引き起こす障害を意味する。この語句はまた、本明細書で用いるところでは、レット症候群および幼児期崩壊性障害を含み、かつ、語句「蔓延発育障害」（ＰＤＤ）と同じ意味である。

幾つかの実施形態では、気分障害は、うつ病（すなわち、抑うつ障害）である。幾つかのかかる実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病（すなわち、原因不明の急性うつ病）、退行期うつ病（すなわち、中年または高齢者で起こるうつ病）、反応性うつ病（すなわち、明らかな心的外傷を与える（traumatic）出来事によって引き起こされるうつ病）、分娩後うつ病、一次うつ病（すなわち、医学的疾患または障害などの明らかな身体的または心理的原因がないうつ病）、精神病的うつ病、および二次うつ病（すなわち、別の医学的疾患または障害などのある他の基礎症状によって引き起こされるように思われるうつ病）からなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、不安疾病または障害は、全身性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、パフォーマンス不安、後外傷性ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、全身病状による不安障害、物質誘発性不安障害、アルコール離脱誘発性不安、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、中枢神経系疾病または障害は、発作性疾病または障害である。幾つかの実施形態では、発作性疾病または障害は、けいれん、てんかん、てんかん重積症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、中枢神経系疾病または障害は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および片頭痛の痛みからなる群から選択される疼痛疾病または障害である。幾つかの実施形態では、神経障害性疼痛もしくは片頭痛の痛み疾病または障害は、アロディニア、痛覚過敏疼痛、幻想痛、糖尿病神経障害に関連した神経障害性疼痛、片頭痛に関連した神経障害性疼痛、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、中枢神経系疾病または障害は、ニューロン超励起状態疾病または障害である。幾つかの実施形態では、ニューロン超励起状態疾病または障害は、薬剤離脱でのニューロン超励起状態、中毒でのニューロン超励起状態、またはそれらの組み合わせである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害の少なくとも１つの症状が治療される。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害はうつ病である。幾つかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの症状は、憂鬱、憂鬱な気分、ある活動もしくは全活動での興味もしくは喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、元気の欠如、倦怠感、低い自尊心、思考、集中、もしくは果断さのための能力の低下、絶望感もしくは無気力、精神運動性激越もしくは遅延、自責、不適切な罪悪感、死もしくは自殺ついて頻繁に考えること、自殺を計画するもしくは試みること、またはそれらの組み合わせである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害は不安である。幾つかのかかる実施形態では、不安の少なくとも１つの症状は、懸念、恐れ、震え、筋肉痛、不眠症、腹部の不調、めまい、被刺激性、持続性の反復性思考、衝動強迫、心臓動悸、胸痛、胸部不快感、発汗、チクチクする感覚、息苦しい感じ、自制心を失う恐れ、フラッシュバック、悪夢、侵入思考、侵入性想起、回避挙動、感情の麻痺、睡眠不能、不安感、過敏性驚愕反応、超警戒、怒りの爆発、脱力、赤面、多量発汗、またはそれらの組み合わせである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害は統合失調症である。幾つかの実施形態では、統合失調症の少なくとも１つの症状は、幻覚、妄想、偏執症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される陽性症状である。幾つかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、社会離脱、平坦な情動、無快感症、意欲の低下、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される陰性症状である。幾つかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、注意力の重度欠損、物品呼称の重度欠損、作業記憶の重度欠損、長期記憶貯蔵の重度欠損、執行機能の重度欠損、情報処理の鈍化、神経活動の鈍化、長期うつ病、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される認知的症状である。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病もしくは障害は、パーキンソン病である。幾つかのかかる実施形態では、パーキンソン病の少なくとも１つの症状は、レボドパ誘発性運動障害、平衡障害、パーキンソン病様歩行、動作緩慢、硬直、震え、話ぶりの変化、顔の表情の喪失、小字症、嚥下困難、うわごと、疼痛、認知症、精神錯乱、睡眠障害、便秘、皮膚障害、うつ病、恐れ、不安、記憶障害、思考力の減退、性機能障害、泌尿器系の問題、倦怠感、ズキズキする痛み、元気の喪失、またはそれらの組み合わせである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害は、アルツハイマー病である。幾つかのかかる実施形態では、アルツハイマー病の少なくとも１つの症状は、記憶力障害、注意力障害、判断力障害、意思決定障害、物理的環境への適応障害、言語機能障害、速度依存性活動の障害、抽象的論理障害、視空間能力の障害、執行機能障害、行動障害の機能障害、無関心および受動性、無気力、不適切な着付け、自己管理不足、興奮、凶暴な爆発、攻撃、うつ病、不安、幻覚、妄想、人柄の変化、気分の変化、認知症、またはそれらの組み合わせである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害は、ハンチントン病（ハンチントン障害としても知られ、ハンチントン舞踏病を含む）である。幾つかのかかる実施形態では、ハンチントン舞踏病の少なくとも１つの症状は、非限定的に、被刺激性、怒りなどの、人柄変化、うつ病もしくは興味の喪失、認知能力の低下、認知症、平衡障害、協調障害、粗相、しかめっ面などの無意識の顔の動き、発作、震え、筋肉の硬直、動作緩慢、突然の律動および／または無意識の動き、律動および／または目の素早い動き、嚥下障害、ならびに躊躇する、たどたどしいおよび／または不明瞭な話しぶりである。

幾つかの実施形態では、認知の、神経変性の、精神医学的もしくは神経学的疾病または障害は、多発性硬化症である。幾つかのかかる実施形態では、多発性硬化症の少なくとも１つの症状は、視神経炎視力障害、眼痛、色覚の喪失、失明、複視二重視、律動性眼振運動、眼球ディスメトリア、目の運動の一定のアンダーシュートもしくはオーバーシュート、核間性眼筋麻痺、眼振、複視、運動および音眼内閃光、複視、求心性瞳孔障害、運動不全麻痺、単不全麻痺、不全対麻痺、片側不全麻痺、四肢感覚異常麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺、クアドラプレジア、痙性、構音障害、筋萎縮、けいれん、さしこみ、低血圧症、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、むずむず脚症候群、下垂足機能障害反射神経（筋伸展反射（msrs）、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射）、知覚異常、知覚麻痺、神経痛、神経障害性疼痛、神経原性疼痛、レルミット兆候（ｌ’ｈｅｒｍｉｔｔｅ’ｓ）、固有受容性機能障害、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、ディスメトリア、前庭性運動失調、目まい、スピーチ運動失調、ジストニア、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱痙性、弛緩性膀胱、利尿筋・括約筋共同運動障害、***性機能障害、無オルガスムス症、逆行性***、不感症、便秘、糞便切迫感、うつ病、認知機能障害、認知症、気分変動、情緒不安定、陶酔感、双極性症候群、不安、失語症、不全失語症、倦怠感、ウートフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、またはそれらの組み合わせである。

本発明は、胃食道逆流を治療するための使用および方法をさらに提供する。本発明はまた、胃食道逆流の治療用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。幾つかの実施形態では、本使用および本方法は、本明細書に記載されるような化合物を投与する工程を含む。

本発明は、アルコールおよび薬物依存症を治療するための使用ならびに方法をさらに提供する。本発明はまた、アルコール依存症の治療用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。幾つかの実施形態では、本使用および本方法は、本明細書に記載されるような化合物を投与する工程を含む。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法である。

本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、以下に概要を示す一般的な方法に従って製造され得るが、これに限定されない。たとえば、以下に続くスキーム１〜４は、本発明の幾つかの実施形態の例示として意図され、それらにより本発明を限定することは、示されない。

以下は、特定の場合に特に明記しない限り、本明細書に用いられる頭字語を定義する。

Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ Ｎｏ．５６６０２−３３−６；Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル；ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン、ＣＡＳ Ｎｏ．７５−０９−２；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＳ Ｎｏ．７０８７−６８−５；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＣＡＳ Ｎｏ．１２７−１９−５；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＣＡＳ Ｎｏ．１１２２−５８−３；ＤＭＣ＝２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＣＡＳ Ｎｏ．３７０９１−７３−９；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＡＳ Ｎｏ．６８−１２−２；ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＣＡＳ Ｎｏ．７２２６−２３−５；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＣＡＳ Ｎｏ．６７−６８−５；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＣＡＳ Ｎｏ．２６３８６−８８−９；ＥＤＡＣ＝ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＤＣＩ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＡＳ Ｎｏ．９３１２８−４０−６；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム、ＣＡＳ Ｎｏ．１４８８９３−１０−１；ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ Ｎｏ．９４７９０−３７−１；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、ＣＡＳ Ｎｏ．１４５２８８−２９−５；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＣＡＳ Ｎｏ．１２８−０８−５；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン、ＣＡＳ Ｎｏ．８７２−５０−４；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ Ｎｏ．１２８６２５−５２−５；ｒｔ＝室温；ＲＴ＝ＬＣ−ＭＳ保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＣＡＳ Ｎｏ．１２５７００−６７−６；ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＣＡＳ Ｎｏ．１２１−４４−８；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＡＳ Ｎｏ．７６−０５−１；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ Ｎｏ．１０９−９９−９。

式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム１に概要を示される方法によって製造することができる。クロロトリメチルシランの存在下でメタノール中などの条件下での商業的に入手可能なシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１のエステル化は、エステル２を与える。塩基の存在下の１−ブロモ−２−クロロエタンまたは１−ブロモ−３−クロロプロパンでの化合物２のアルキル化は、二環式化合物３を生成する。一般的な条件下での３の鹸化はカルボン酸４を与え、それは、標準的なクルチウス転位、その後のベンジルアルコールでの処理によってＣｂｚ保護アミン５に変換される。一般的な条件下での化合物５の還元は、第一級アルコール６を産出する。化合物６のＣｂｚ保護基の除去はアミン７を生成し、それは次に、Ｒ^２ＣＯ_２Ｈと反応させることによる一般的なアミド化条件下にアミド８に変換される。一般的な条件下での化合物８の酸化はアルデヒド９を与え、それは次に、塩基Ｋ_２ＣＯ_３の存在下での（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルとの反応などの一般的な条件を用いてアルキン１０に変換される。薗頭反応（Sonogashira reaction）によるアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物Ｒ^１Ｘとのアルキン１０の反応は、式（Ｉ−ａ）の化合物を与える。
スキーム１

式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、スキーム２に概要を示される方法によって製造することができる。化合物５のＣｂｚ保護基の除去はアミン１１を与え、それは次に、Ｂｏｃ保護化合物１２に変換される。一般的な条件下での１２のエステル基の還元は、第一級アルコール１３を与える。一般的な条件下での化合物１３の酸化はアルデヒド１４を産出し、それは次に、塩基Ｋ_２ＣＯ_３の存在下での（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルとの反応などの一般的な条件を用いてアルキン１５に変換される。標準的な薗頭反応によるアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物Ｒ^１Ｘとのアルキン１５の反応は、化合物１６を生成する。化合物１６のＢｏｃ保護基の除去はアミン１７を与え、それは次に、一般的な条件下にＲ^２ＣＯ_２ＨまたはＲ^２ＣＯＣｌでのアミド化によって式（Ｉ−ａ）の化合物に変換される。Ｒ^２ＣＯ_２ＨまたはＲ^２ＣＯＣｌでのアミン１１のアミド化は化合物１９を生成する。一般的な条件下での１９のエステル基の還元は第一級アルコール８を与え、それは次に、スキーム１に記載されるように化合物８、９および１０を経由して式（Ｉ−ａ）の化合物に変換された。化合物１５のＢｏｃ保護基の除去はアミン１８を与える。Ｒ^２ＣＯ_２ＨまたはＲ^２ＣＯＣｌでの１８のアミド化は、化合物１０を産出する。薗頭反応によるアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物Ｒ^１Ｘとのアルキン１０の反応は、式（Ｉ−ａ）の化合物を与える。
スキーム２

式（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム３に概要を示される方法によって製造することができる。一般的な条件下にＲ^２ＣＯ_２ＨまたはＲ^２ＣＯＣｌでの化合物２０（Ｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｊ．ら；米国特許第７９４７６８０ Ｂ２号明細書）のアミド化は、アミド２１を与える。一般的な条件下での化合物２１の還元はアリコール２２を産出する。一般的な条件下でのアルコール２２の酸化はアルデヒド２３を産出し、それは次に、塩基Ｋ_２ＣＯ_３の存在下での（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルとの反応などの一般的な条件下にアルキン２４に変換される。薗頭反応によるアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物Ｒ^１Ｘとのアルキン２４の反応は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を与える。
スキーム３

式（Ｉ−ｂ）の化合物はまた、スキーム４に概要を示される方法によって製造することができる。一般的な条件下での化合物２０のＢｏｃ保護は化合物２５を与える。一般的な条件下での２５の還元はアルコール２６を与え、それは次に、標準的な条件を用いてアルデヒド２７に酸化される。塩基Ｋ_２ＣＯ_３の存在下での（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルとの２７の反応は、アルキン２８を生成する。一般的な条件によるアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物Ｒ^１Ｘとのアルキン２８の薗頭反応は、化合物２９を産出する。一般的な条件下での化合物２９のＢｏｃの除去はアミン３０を与え、それは次に、Ｒ^２ＣＯ_２ＨまたはＲ^２ＣＯＣｌでの標準的なアミド化反応によって式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換される。
スキーム４

１．一般的な方法
具体的に特に明記しない限り、実験手順は、以下の条件下に行った。すべての操作は、窒素雰囲気下に室温（約１８℃〜約２５℃）で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下にロータリーエバポレーターを用いてかまたは高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．，Ｖａｌｌｅｙ Ｃｏｔｔａｇｅ，ＮＹ，ＵＳＡ）で実施した。使用される電子レンジは、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）製の装置である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって追跡し、反応時間は例示のみのために与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーは、プレパックドシリカゲルカートリッジのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）で実施するか、またはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。すべての最終生成物の構造および純度は、次の分析方法の少なくとも１つによって確認した：核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびＬＣ−ＭＳ。ＮＭＲスペクトルは、示される溶媒を使用してＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＤＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ−ＰｌｕｓＴＭ Ｄｉｇｉｔａｌ ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフト（□）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万当たりの部（ｐｐｍ）単位で与えられる。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で表され、シグナル形状について用いられる通常の省略形は：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広いなどである。特に明記しない限り、質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩシステムもしくはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）システム（両方ともＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ製）または１２００ＲＲＬＣ／６１６４ ＳＱシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によるエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＭＳ）を用いて得られ、（Ｍ＋Ｈ）^＋が報告される。

２．本発明の中間体の製造
中間体１：Ｎ−（５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

中間体１は、以下の通り、上記スキーム１の方法によって商業的に入手可能なシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸から製造した：
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（２５ｇ、０．１４５モル）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）を加え、反応液を一晩還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して２７．４ｇ（９４％）の表題化合物、シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルを淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル

無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（９４ｍＬ、１８８ミリモル）のあらかじめ冷却された（−７８℃）溶液に、温度が−６５℃を超えないように、ＤＭＰＵ（７６ｇ、６００ミリモル）を滴加し、次いで２０分にわたって−７８℃での無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（２５ｇ、１２５ミリモル）の溶液を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、１−ブロモ−２−クロロエタン（２５ｇ、１７５ミリモル）を加え、反応物を一晩で室温にゆっくり暖めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、次に水（２００ｍＬ）で希釈した。生じた水性混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して２３ｇ（７０％）の表題化合物、１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルを黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：ビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸ジメチル

テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（８６ｍＬ、１７２ミリモル）のあらかじめ冷却された（−７８℃）溶液に、ＤＭＰＵ（７０．４ｇ、５５０モル）を滴加し、次いで２０分以内の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（３０ｇ、１１４．５ミリモル）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応物を１．５時間の期間にわたって室温まで昇温させ、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下に濃縮し、次に水（３００ｍＬ）で希釈した。生じた水性混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して１５．５ｇ（６０％）の表題化合物、ビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸ジメチルを淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸

エタノール（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中のビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸ジメチル（２０ｇ、８８ミリモル）およびＢａ（ＯＨ）_２・８Ｈ_２Ｏ（１３．９５ｇ、４４ミリモル）の溶液を一晩還流させた。室温に冷却した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水性混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮してビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸ジメチルを橙色オイルとして回収した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗１３ｇ（７０％、二酸と混合した）の表題化合物、５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。

ステップ５：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチル

トルエン（２００ｍＬ）中の５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸（１９ｇ、９０ミリモル）、ジフェニルホスホン酸アジド（２９．６ｇ、１０７．５ミリモル）およびＴＥＡ（３６．４ｍＬ、３６０ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し、次に３時間還流させた。ベンジルアルコール（１１．６ｇ、１０７．５ミリモル）を加え、溶液を続行して一晩還流させた。室温に冷却した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して１０ｇ（幾らかのＢｎＯＨを含有する）の表題化合物、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチルを茶色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６：Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）アセトアミド


０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．１５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ_２下にＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍＬ、６ミリモル）を滴加した。０℃で３０分間攪拌した後、反応物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して７５０ｍｇ（８１％）の表題化合物、Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）アセトアミドを無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７：（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）メタノール

エタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）アセトアミド（３．７０ｇ、１２．８ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３７１ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩室温（１気圧）で水素化した。触媒を次に濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して１．８８ｇ（９５％）の表題化合物、（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）メタノールを茶色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８：Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの製造

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）メタノール（３２７ｇ、２．１ミリモル）およびピラジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（６８０ｍｇ、５．２２ミリモル）、引き続きＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して５４０ｍｇ（１００％）の表題化合物、Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ９：Ｎ−（５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５４０ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液に、ＰＣＣ（６７０ｍｇ、３．１ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して３５０ｍｇ（６５％）の表題化合物、Ｎ−（５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ１０：Ｎ−（５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

Ｎ_２下のメタノール（２５ｍＬ）中のＮ−（５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．３５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３７０ｍｇ、２．７ミリモル）との攪拌混合物に、（１−ジアゾ−２−オキソロピル）ホスホン酸ジメチル（３１０ｍｇ、１．６２ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、無色透明の反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）との間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して２１０ｍｇ（６１％）の粗表題化合物、Ｎ−（５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。

中間体２−Ａおよび２−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（２−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（２−Ｂ）

中間体２は、以下の通り、上記スキーム２の方法によって５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレ−トから製造した：

ステップ１：５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１―カルボン酸メチル

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３１．５ミリモル）の溶液に、室温でＨ_２雰囲気下にＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して５．５ｇ（９６％）の表題化合物、５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチルを無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチル

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチル（５．５ｇ、３０．１ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下にＴＥＡ（７．６ｇ、７５．３ミリモル）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８ｇ、３６．１ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して７．８ｇ（９２％）の表題化合物、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチルを白色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２８（Ｍ−５５）^＋．

ステップ３：５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）

ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸メチル（７．８ｇ、２７．６ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下に０℃でＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２８ｍＬ、５６．０ミリモル）を滴加した。溶液を徐々に室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して７．０ｇ（９０％）の粗表題化合物、５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００（Ｍ−５５）^＋。

ステップ４：５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２４．８ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ_２下にＰＣＣ（８．０ｇ、３７．２ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して６．４４ｇ（９２％）の粗表題化合物、５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９８（Ｍ−５５）^＋。

ステップ５：５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ_２下のメタノール（２００ｍＬ）中の５−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｇ、２５．３ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（７．１ｇ、５０．６ミリモル）の溶液に、１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（６．０ｇ、３０．３ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物は無色透明の溶液になった。酢酸エチル（３００ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して５．８ｇ（９０％）の粗表題化合物、５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９４（Ｍ−５５）^＋。

ステップ６：５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ_２下のＴＥＡ（３０ｍＬ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、２３．３ミリモル）および２−クロロピリジン（３．１８ｇ、２８ミリモル）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６６ｍｇ、０．２３ミリモル）、引き続いてＣｕＩ（２６６ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して５．８ｇ（７６％）の表題化合物、５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ−５５）^＋。

ステップ７：５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．３７ミリモル）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出して非アミン有機不純物を除去した。水層をＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化し、次にＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して６００ｍｇ（７８％）の表題化合物、５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．１５〜１．５４（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（２−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクチルアミン（２−Ｂ）
５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（２．０ｇ）を、２つの鏡像異性体（８００ｍｇ、それぞれ）へＳＦＣ分取分離（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）システムで分割した。フロントピークを任意に（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（２−Ａ）として帰属させ、バックピークを任意に（１Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクチルアミン（２−Ｂ）として帰属させた。

中間体３−Ａおよび３−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（３−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（３−Ｂ）


中間体３−Ａ（１．６ｇ）および３−Ｂ（１．５ｇ）は、中間体２−Ａおよび２−Ｂの合成で記載された手順に従って５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体４−Ａおよび４−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（４−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（４−Ｂ）

中間体４−Ａ（１００ｍｇ）および４−Ｂ（１００ｍｇ）は、中間体２−Ａおよび２−Ｂの合成で記載された手順に従って５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体５−Ａおよび５−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（５−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（５−Ｂ）


中間体５−Ａ（１１０ｍｇ）および５−Ｂ（１００ｍｇ）は、中間体２−Ａおよび２−Ｂの合成で記載された手順に従って５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体６−Ａおよび６−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピラジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（６−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−ピラジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（６−Ｂ）

中間体６−Ａ（１．３ｇ）および６−Ｂ（１．２ｇ）は、中間体２−Ａおよび２−Ｂの合成で記載された手順に従って５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体７−Ａおよび７−Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（７−Ａ）および（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イルアミン（７−Ｂ）

中間体７−Ａ（０．１３ｇ）および７−Ｂ（０．１２ｇ）は、中間体２−Ａおよび２−Ｂの合成で記載された手順に従って５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体８：３−クロロ−Ｎ−（３−エチニル−アダマンタン−１−イル）−ベンズアミド

中間体８は、以下の通り、上記スキーム３の方法によって３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（Ｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｊ．ら；米国特許第７９４７６８０ Ｂ２号明細書）から製造した：

ステップ１：３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸メチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（Ｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｊ．ら；米国特許第７９４７６８０ Ｂ２号明細書）（１６０ｍｇ、０．６５ミリモル）および３−クロロ安息香酸（１３０ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下にＤＩＥＡ（３４０ｍｇ、２．６ミリモル）およびＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して２２０ｍｇ（９７％）の表題化合物、３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：３−クロロ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチル］ベンズアミド

０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下にＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）を滴加した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して２００ｍｇ（９９％）の表題化合物、３−クロロ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチル］ベンズアミドを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１−アダマンチル）ベンズアミド

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、ＰＣＣ（２００ｍｇ、０．９３ミリモル）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を次に、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して２００ｍｇ（１００％）の粗表題化合物、３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１−アダマンチル）ベンズアミドを茶色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：３−クロロ−Ｎ−（３−エチニル−１−アダマンチル）ベンズアミド

Ｎ_２下のメタノール（２５ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１−アダマンチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、１．３５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３７０ｍｇ、２．７ミリモル）との攪拌混合物に、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３１０ｍｇ、１．６２ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、無色透明の反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）との間で分配させ、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して２１０ｍｇ（６１％）の表題化合物、３−クロロ−Ｎ−（３−エチニル−１−アダマンチル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体９：３−フルオロ−Ｎ−（３−エチニル−１−アダマンチル）ベンズアミド

中間体９（２２０ｍｇ）は、中間体８の合成で記載された手順に従って３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩から製造した。

中間体１０：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−エチニル−アダマンタン−１−イル）−アミド

中間体１０（２８０ｍｇ）は、中間体８と類似の方法で製造した。

中間体１１：３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルアミン

中間体１１は、以下の通り、上記スキーム４の方法によって３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（Ｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｊ．ら；米国特許第７９４７６８０ Ｂ２号明細書）から製造した：

ステップ１：３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アダマンチン−１−カルボン酸メチル

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１．０ｇ、４．１ミリモル）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下にＴＥＡ（１．０ｇ、９．９ミリモル）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９７５ｍｇ、４．４ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残留物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して１．２ｇ（９５％）の表題化合物、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アダマンチン−１−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４（Ｍ−５５）^＋。

ステップ２：３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アダマンチン−１−カルボン酸メチル（１．２ｇ、３．８ミリモル）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下に０℃でＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４ｍＬ、８ミリモル）を滴加した。添加の完了後に、反応物を一晩で室温まで昇温させた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して１．２ｇ（１００％）の表題化合物、３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６（Ｍ−５５）^＋。

ステップ３：３−ホルミル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下にＰＣＣ（１．４ｇ、６．５ミリモル）を分割して加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して１．１ｇ（９２％）の表題化合物、３−ホルミル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色オイルとして得、それを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ−５５）^＋。

ステップ４：３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ_２雰囲気下のメタノール（６０ｍＬ）中の３−ホルミル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．１ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（５９０ｍｇ、４．２ミリモル）の溶液に、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４９０ｍｇ、２．５ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、無色透明の反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）との間で分配させ、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して６００ｍｇ（１００％）の表題化合物、３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２０（Ｍ−５５）^＋。

ステップ５：３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＴＥＡ（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．４４ミリモル）および２−クロロピラジン（１２０ｍｇ、１．０５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、次いでＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ミリモル）を添加した。７０℃で３時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して１０８ｍｇ（７０％）の表題化合物、３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ−５５）^＋。

ステップ６：３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルアミン

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．３１モル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物を減圧下に濃縮した。生じた残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して６０ｍｇ（７８％）の表題化合物、３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルアミンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１２：３−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−アダマンタン−１−イルアミン

中間体１２（１５０ｍｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体１３：３−ピリジン−２−イルエチニル−アダマンタン−１−イルアミン

中間体１３（１．１ｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体１４：３−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−アダマンタン−１−イルアミン

中間体１４（９５０ｍｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体１５：３−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−アダマンタン−イルアミン

中間体１５（１０５ｍｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体１６：３−（６−メチル−ピリジン−３−イルエチニル）−アダマンタン−１−イルアミン

中間体１６（１３５ｍｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

中間体１７：３−（４−メチル−チアゾール−２−イルエチニル）−アダマンタン−１−イルアミン

中間体１７（１．０ｇ）は、中間体１１の合成で記載された手順に従って３−エチニル−１−アダマンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。

３．本発明の化合物の製造
特に明記しない限り、すべての出発原料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）およびその子会社などの、商業的供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。

実施例１：ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド

実施例１は、以下の通り、上記スキーム１の方法によって中間体１から製造した：
ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体１、Ｎ−（５−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１６ミリモル）と２−ブロモ−６−メチルピリジン（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）との攪拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、次いでＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ミリモル）を添加した。７０℃で３時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をＰｒｅｐ（分取）ＨＰＬＣによって精製して２０ｍｇ（３６％）の表題化合物、ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２９〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例２〜１３は、実施例１と同じように製造した。

実施例２、ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２〜１．７４（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３、ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９５（ｍ，１Ｈ），２．５３〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２〜１．７４（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４、ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．１８（ｍ，３Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０〜１．７２（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５、ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２〜１．７２（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２４〜９．１５（ｍ，１Ｈ），８．６６〜８．５４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．１４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８〜１．７１（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１〜８．５７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７〜１．７５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９、ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７〜１．７３（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０、ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３〜８．１６（ｍ，５Ｈ），７．８６〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２７〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．１６（ｓ，１Ｈ），２．５６〜２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２６〜１．７４（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２５〜１．７５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３：３−クロロ−Ｎ−（５−ピラジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），２．５２〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７〜１．７４（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４：６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

実施例１４は、以下の通り、６−メチルピラジン−２−カルボン酸でのアミド化反応によって中間体２−Ａから製造した：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−Ａ（８０ｍｇ、０．３５ミリモル）および６−メチルピラジン−２−カルボン酸（５８ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下にＤＩＥＡ（９２ｍｇ、０．７０ミリモル）およびＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって精製して７８ｍｇ（６４％）の表題化合物、６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８〜１．７０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例１５〜２３は、約０．０５〜１．０ミリモル反応規模で中間体２−Ａおよび商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。

実施例１５、６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２８〜２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０９〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７〜８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．７４（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．７５（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８：２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０：５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．１４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８〜１．７４（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１：５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２：１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０８〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．６８（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３：３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．６９（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例２４〜３３は、約０．０５〜１．０ミリモル反応規模で中間体２−Ｂおよび相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。それらの^１Ｈ ＮＭＲおよびＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚは、それぞれ、それらの相当する鏡像異性体、実施例１４〜２３と同じものである。

表１の実施例３４および３５は、約０．３〜１．０ミリモル反応規模で中間体３−Ａおよび相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。

実施例３４：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８〜８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．５６〜２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２６〜１．７５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３２〜１．７０（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例３６および３７は、約０．３〜１．０ミリモル反応規模で中間体３−Ｂおよび相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。それらの^１Ｈ ＮＭＲおよびＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚは、それぞれ、それらの相当する鏡像異性体、実施例３４〜３５と同じものである。

表１の実施例３８および３９、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、それぞれ、約０．５ミリモル反応規模で商業的に入手可能なピラジン−２−カルボン酸および中間体４−Ａまたは４−Ｂから実施例１４と同じように製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８〜１．７３（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例４０および４１、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、それぞれ、約０．５ミリモル反応規模で商業的に入手可能なピラジン−２−カルボン酸および中間体５−Ａまたは５−Ｂから実施例１４と同じように製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例４２〜４６は、約０．０５〜１．０ミリモル反応規模で中間体６−Ａおよび相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。

実施例４２：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６〜８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０〜１．７５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４３：６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３３〜２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１１〜１．７３（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４４：１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０〜１．６８（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４５：４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３〜１．６６（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４６：２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０〜１．７３（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例４７〜５１は、約０．１ミリモル反応規模で中間体６−Ｂおよび相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例１４と同じように製造した。それらの^１Ｈ ＮＭＲおよびＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚは、それぞれ、それらの相当する鏡像異性体、実施例４２〜４６と同じものである。

表１の実施例５２および５３、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、それぞれ、約０．１ミリモル反応規模で商業的に入手可能なピラジン−２−カルボン酸および中間体７−Ａまたは７−Ｂから実施例１４と同じように製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．７１（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５４：３−クロロ−Ｎ−［３−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−アダマンタン−１−イル］−ベンズアミド

実施例５４は、以下の通り、上記スキーム３の方法によって中間体８から製造した：
トリエチルアミン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体８、３−クロロ−Ｎ−（３−エチニル−アダマンタン−１−イル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）と２−クロロ−６−メチルピラジン（６０ｍｇ、０．４７ミリモル）との攪拌混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、次いでＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ミリモル）を添加した。７０℃で３時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって精製して３０ｍｇ（３８％）の表題化合物、３−クロロ−Ｎ−［３−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−アダマンタン−１−イル］−ベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１７〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６〜１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例５５〜６０は、それぞれ、約０．２ミリモル反応規模で中間体８〜１０および相当する商業的に入手可能なヘテロアリールハロゲン化物から実施例５４と同じように製造した。

実施例５５：３−クロロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．７７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．０７〜１．７３（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５６：３−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１７〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）；）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５７：３−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１９〜１．７９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５８：６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７１〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２７〜１．６２（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５９：６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２６〜１．７２（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６０：６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．２０〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６１：ピリジン−２−カルボン酸（３−ピラジン−２−イルエチニル−アダマンタン−１−イル）−アミド

実施例６１は、以下の通り、上記スキーム４の方法によって中間体１１から製造した：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１１、３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチルアミン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびピコリン酸（１８ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、Ｎ_２下にＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して残留物を得、それをＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって精製して５０ｍｇ（９５％）の表題化合物、ピリジン−２−カルボン酸（３−ピラジン−２−イルエチニル−アダマンタン−１−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０〜８．４３（ｍ，４Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２６〜２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１１〜１．９７（ｍ，６Ｈ），１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１の実施例６２〜８１は、それぞれ、約０．１〜１．０ミリモル反応規模で中間体１１〜１７および相当する商業的に入手可能なカルボン酸から実施例６１と同じように製造した。

実施例６２：５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ニコチンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．７３〜８．４５（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２１〜１．６３（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６３：２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２８〜１．６３（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６４：６−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６５：５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２９〜２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１２〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６６：１−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２７〜２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１０〜１．９３（ｍ，６Ｈ），１．７７〜１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６７：３−シアノ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８〜１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６８：２−メチル−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０〜７．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．１９〜２．１７（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６９：Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２６〜１．７２（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７０：５−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ニコチンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ．２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．１９〜１．６５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７１：Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２９〜２．０９（ｍ，６Ｈ），２．０７〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７２：Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８〜８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２１〜２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９９〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７３：６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０〜２．１２（ｍ，６Ｈ），２．０６〜１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７４：２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０６〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７５：Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６〜８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０〜２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７６：１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２２〜１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．７２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７７：Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７〜１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７８：Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７〜８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９〜２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７９：Ｎ−［３−（２−メチルピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３０〜２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０２〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８０：Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２６〜２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０３〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８１：１−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルチアゾール−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．２７〜１．８３（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４）本発明の化合物
表２の実施例８２〜８６は、スキーム３〜４の方法によって製造することができる。

５）本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物は、インビトロで試験されており、下に記載されるようなアッセイで、インビトロおよびインビボで試験することができる。

ａ）インビトロアッセイ
ｉ）放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、メチル−５−（２−ピリジニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）結合部位に結合する放射性リガンドを［^３Ｈ］ＭＰＥＰの代わりに使用することなどの、わずかな修正を加えて［Ｊ．Ａ．Ｏ’ＢｒｉｅｎらＭｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、６４、７３１〜７４０］に記載されているように実施した。簡潔に言えば、解凍後に、膜ホモジネートをｐＨ７．４での５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．９％ＮａＣｌ結合バッファーに再懸濁させて放射性リガンド濾過結合用の２０μｇタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度にした。インキュベーションは、５ｎＭ放射性リガンドと、膜とバッファーか様々な濃度の化合物かのいずれかとを含んだ。試料を振盪しながら室温で６０分間インキュベーションした。非特異性結合は、放射性リガンドを使用するときに１０μＭの冷ＭＰＥＰで規定された。インキュベーション後に、試料をＧＦ／Ｃフィルター（０．２５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中にあらかじめ浸漬された）上で濾過し、次にＴｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６（登録商標）Ｍａｃｈ ＩＩＩ細胞収穫機（Ｔｏｍｔｅｃ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を用いて０．５ｍＬの氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）で４回洗浄した。

ＩＣ_５０値は阻害曲線から導き、Ｋ_１値は、［Ｙ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２、３０９９〜３１０８］に記載されているＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋ_ｄは、飽和等温線から導かれる、受容体でのその解離定数である）に従って計算した。本発明の化合物についてのＫ_ｉ値は、約１０ｕＭ未満であった。実施例１〜８１についてのＫｉ値は１．８〜１５００ｎＭ内であった。幾つかの実施例のＫｉ値を表３に列挙する。

ｉｉ）負または正のアロステリック活性について試験するためのカルシウム動員アッセイ
ラットおよびヒト代謝調節型グルタメート受容体５（それぞれ、ｒｍＧｌｕＲ５およびｈｍＧｌｕＲ５）についてのｃＤＮＡは、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（京都大学、日本国、京都）からの寛大な提供によるものであった。ｒｍＧｌｕＲ５またはｈｍＧｌｕＲ５を、ＨＥＫ ２９３細胞株で安定して発現させ、３７℃、５％ＣＯ_２で栄養補助剤（１０％仔牛血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび０．７５ｍＭのＧ１４１８）を伴うＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で増殖させた。アッセイの２４時間前に、細胞を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた３８４ウェル黒壁マイクロタイタープレート中へ播種した。アッセイの直前に、培地を吸引し、アッセイバッファー（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、プラス２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ ７．４、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２．５ｍＭプロベネシド）中の３μＭのＦｌｕｏ−４／０．０１％プルロン酸で、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間、細胞に色素をロードした（２５μＬ／ウェル）。過剰の色素を廃棄した後、細胞をアッセイバッファー中で洗浄し、３０μＬ／ウェルに等しい最終容積で重ねた。基礎蛍光を、４８８ｎｍの励起波長および５００〜５６０ｎｍの発光範囲で蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で監視する。レーザー励起エネルギーを、基礎蛍光測定値がおおよそ１０，０００相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験されるべき化合物の存在下にＥＣ_２０またはＥＣ_８０濃度のグルタメートで刺激し（両方ともアッセイバッファーで希釈される）、相対蛍光単位を、室温で３分期間にわたって規定の間隔（露光＝０．６秒）で測定した。陰性対照に由来する基礎測定値をすべての試料から差し引いた。蛍光の最大変化を各ウェルについて計算した。蛍光の最大変化から導かれる濃度反応曲線を、非線形回帰（Ｈｉｌｌ方程式）によって解析した。

負のアロステリックモデュレーター（ＮＡＭ）は、化合物がＥＣ_８０グルタメート反応の濃度依存性阻害を生み出す場合に、これらの濃度反応曲線から特定することができる。本発明の化合物は、約１０ｕＭ未満のＩＣ_５０値を有する。幾つかの実施例のＩＣ_５０値を表４に列挙する。

正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）は、化合物がＥＣ_２０グルタメート反応での濃度依存性増加を生み出す場合に、これらの濃度反応曲線から特定することができる。

サイレントアロステリックモデュレーター（ＳＡＭ）は、カルシウム動員アッセイデータおよび放射性リガンド結合データの両方の組み合わせを用いることによって特定することができる。本明細書で用いるところでは、用語「サイレントアロステリックモデュレーター」は、受容体のアロステリック部位に結合するが測定可能な固有の効力をまったく有さないリガンドを意味する。ＳＡＭは、アロステリック結合性化合物がその自らの正の（ＰＡＭ）または負の（ＮＡＭ）効力を示すのを防ぐことによって効力を間接的に実証し得る。上の定義から、試験化合物が、ＮＡＭモードまたはＰＡＭモードカルシウム動員アッセイのいずれかで測定可能な効力をまったく実証せず、かつ、それが放射性リガンドアッセイで測定可能な能力を実証する場合に、それはサイレントアロステリックモデュレーター（ＳＡＭ）である。

ｂ）インビボアッセイ
本発明の化合物のインビボ効果はまた、インビボ行動動物モデルの以下の、非限定的な実施例を用いることによって評価されてもよい。以下の行動モデルは、相当する障害または疾病を治療するための式（Ｉ）の化合物の効力を測定するのに有用なただ一つのモデルとして意図するものではない。

式（Ｉ）の化合物は、［Ｋ．Ｎｊｕｎｇ’ｅ，Ｋ．およびＳ．Ｌ．Ｈａｎｄｌｅｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、１９９１、３８、６３〜６７］に記載されているものに類似のマウスビー玉隠し（ｍＭＢ）アッセイでそのインビボ抗不安作用について試験することができる。

各試験について、ビヒクルもしくは試験化合物の注射の６０分後に、または陽性対照であるブスピロンの注射の３０分後に、マウスを個々に、１．５インチのＡｓｐｅｎ敷料（ＰＷＩブランド）および２列の１０個のビー玉（１試験ケージ当たり合計２０のビー玉）を含有する試験ケージの中へ入れる。フィルタートップを使用して各試験ケージを覆う。３０分後に、マウスを試験ケージから取り出し、それらのホームケージに戻す。十分に目に見えるビー玉（２／３未満が敷料で覆われている）の数をカウントし、２０から差し引いて埋められたビー玉の数を得る。１２匹のマウスを１群毎に試験した。

試験には複数の試験が含まれ、ブスピロン塩酸塩（ＢＵＳ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）などの陽性対照および／または式（Ｉ）の化合物を評価するために各試験を行う。各化合物を試験の直前に２０％のベータ−シクロデキストリン（式（Ｉ）の化合物）または蒸留水（ＢＵＳ）に溶解し、示される前処理時間（すなわち、３０、６０、または１２０分の前処理）で皮下（ＳＣ）または腹腔内（ＩＰ）注射によって、１つまたは複数の用量（３、１０、および／または３０ｍｇ／ｋｇなどの）で投与する。用量は、１ｋｇ体重当たりのｍｇ薬物（塩の形態）で測定する。データは、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ（ダネット）検定と一元配置ＡＮＯＶＡを用いて解析することができる。

インビトロの抗不安作用はまた、［Ｎ．Ａ．Ｍｏｏｒｅら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９４、５、１９６〜２０２］に記載されている修正Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ（ゲラー−セイフター）コンフリクト試験によって試験することができる。たとえば、より具体的には、齧歯動物オペラントチャンバー（たとえば、ＥＮＶ−００７ＣＴ，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．（Ｇｅｏｒｇｉａ，ＶＴ））および防音チャンバー（たとえば、ＥＮＶ−０１８ＭＤ，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）を用い、各チャンバーに、ハウスライト、キューライト、プログラム可能なショッカー（たとえば、ＥＮＶ−４１４，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）によるフットショックを送るための格子床および餌ホッパーを備え付ける。２つのレバーを餌ホッパーの両側に配置する。ラットを、左レバーにのみ反応するように訓練する。餌強化（たとえば、Ｄｕｓｔｌｅｓｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ、４５ｍｇ、ＢｉｏＳｅｒｖ（Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ，ＮＪ））を使用する。ＭＥＤ−ＰＣＩＶソフトウェア（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いて実験セッションを実施し、データを集めることができる。

コンフリクト手順を開始する前に、動物に、定率スケジュール（ＦＲ １、２、５、および１０）でレバー押しを最初に訓練する。動物が連続２日間ＦＲ １０スケジュールで２５回の報酬を得るとすぐに、３構成要素のコンフリクトスケジュールで動物に訓練を開始する。３構成要素は次の通りである：（１）平均すると３０秒の可変のタイムスケジュールでレバー押しを強化するための、変動間隔３０秒（ＶＩ３０）の罰せられない餌強化スケジュールであり；この期間は９分の継続時間を有し、後方のハウスライト照明のみによって合図される；（２）直後は完全な闇によって合図される３分のタイムアウト期間（ＴＯ）であり；反応は記録されるが、報酬を与えられも罰しもされない；（３）３分の期間中に、レバー押し１０回目毎に餌およびフットショック（０．３ｍＡ、５００マイクロ秒）を同時に与える、罰せられる定率１０（ＦＲ１０）の強化スケジュールであり；この構成要素は、後方ハウスライトおよび各レバー上方のキューライトの照明によって合図される。これらの３つの構成要素を、毎日の３０分のセッションの間に同じ順番で２回繰り返す。

試験は、安定した反応率が５日間観察されるとき（有意な上昇傾向または下降傾向がない）に始める。動物を、たとえば、水曜日および金曜日に、ラテン方格法を用いて試験する。動物は、それら自身の対照として働き、すべての処理を受ける。ベースライン・パフォーマンスを維持するために、動物をまた、残りの３週日に訓練する。

試験は、成体雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（スプラギューダウレイ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ））を使用して行うことができる。動物を、制御された温度（６８〜７２°Ｆ）および１２時間の明／暗サイクル（０６：００に点灯）に維持されるコロニー室に、ペアで収容することができる。動物は、水への自由なアクセスを与えられるが、一方餌は、月曜日から木曜日まで訓練／試験の後の１５ｇのＢａｃｏｎ Ｌｏｖｅｒ’ｓ Ｔｒｅａｔｓ（ＢｉｏＳｅｒｖ，Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ，ＮＪ）に制限される。金曜日から日曜日は、ケージが日曜日に変更され、餌が除去されるまで、動物はＬａｂ Ｄｉｅｔ ５０１２ Ｒａｔ Ｄｉｅｔ（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＬＣ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＭＯ）に自由にアクセスできる。

試験には複数の試験が含まれ、各試験は参照化合物か式（Ｉ）の化合物かのいずれかを評価するために行われる。参照抗不安薬には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムおよびブスピロンを挙げることができ、それらを生理食塩水または水に溶解し、ｓｃ、ｉｐ、および／またはｐ．ｏ．によって投与する。試験化合物を２０％ベータ−シクロデキストリンに溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ_３で７に調整する。各試験のために、評価されるべき化合物は、試験の６０分前の、ｐ．ｏ．投与によって２ｍＬ／ｋｇの注入量を使用して、１つまたは複数の用量（１０、２０、３０および／または５０ｍｇ／ｋｇなどの）で、ビヒクル対照群と比較して試験する。用量は、１ｋｇ体重当たりのｍｇ薬物（塩の形態）で測定する。データは、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定とＲｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ（反復測定）ＡＮＯＶＡを用いて解析することができる。

Ｖｏｇｅｌら［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、１９７１、２１、１〜７］によって記載されているような「Ｖｏｇｅｌ（ヴォーゲル）コンフリクト試験」は、抗不安薬が罰を与える飲水を増加させるため、式（Ｉ）の化合物の抗不安作用を検出するために用いることができる。この試験では、ラットにおおよそ４８時間水を与えず、次に、ラットを、１ｃｍずつ間隔をあけたステンレス鋼棒（０．４ｃｍ）からなる床を有する透明のＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）封入容器（１５×３２×３４ｃｍ^３）の中へ個別に入れる。封入容器後壁は、不透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）でできており、それによって観察者を実験動物から隠す。対壁の中央に、床上５ｃｍに、金属製の水注ぎ口をケージ中へ突出させ、ショック発生器（Ａｐｅｌｅｘ：Ｔｙｐｅ ０１１３４６）の１方の極に連結する。ショック発生器の他方の極を、金属製の格子床に連結する。

ラットを、水注ぎ口を見つけるまで探索させる。次に、ラットが毎回水を飲むたびに、なめる行為を始めた２秒後に、ラットにわずかな電気ショック（１．７ｍＡ、１秒）を与える。罰を与える飲水の数を、３分試験中にカウントする。この試験はブラインドで行う。試験は、参照化合物と製造され、そしてＬＥＳ試験で下に記載されるように投与される式（Ｉ）の化合物とを使用する複数の試験が含まれる。そこで記載されるような雄のＲｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットを、順化状態が達成された後に使用することができる。データは、独立スチューデントのｔ検定を用いて処理群を適切な対照と比較することによって解析することができる。

例示的一実施例は、０．３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯでのＶｏｇｅｌ試験で抗不安様活性を実証した。

当業者は、様々な変更および／または修正が本発明の態様または実施形態に対して行わ
れ得ること、ならびにかかる変更および／または修正が本発明の主旨から逸脱することな
く行われ得ることを認めるであろう。それ故、添付の特許請求の範囲は、本発明の主旨お
よび範囲内に入るであろうようなすべての均等な変形形態に及ぶことが意図される。

本発明は、以下の態様を含み得る。
［請求項１］
式（Ｉ）：


（式中：
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロ
メチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリルであり、
ｎ＝０および１であるとき、ＸおよびＹはＨであり；
ｎ＝１であるとき、ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ _２ −に連結して三環式アダマンチルコ
アを形成する結合である）
の化合物；
または薬学的に許容されるその塩。
［請求項２］
Ｒ ^１ およびＲ ^２ が両方ともヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ ^１ かＲ ^２ のいずれかがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ ^１ かＲ ^２ のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の
化合物。
［請求項５］
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ ^１ がハロゲン置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項７］
前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項６に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ ^２ がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
前記アルキルがメチルである請求項８に記載の化合物。
［請求項１０］
Ｒ ^１ がアリールであり、Ｒ ^２ がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項１１］
少なくとも１つのアリールがフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
［請求項１２］
前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、
［請求項１］
式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロ
メチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリルであり、
ｎ＝０および１であるとき、ＸおよびＹはＨであり；
ｎ＝１であるとき、ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ _２ −に連結して三環式アダマンチルコ
アを形成する結合である）
の化合物。
［請求項２］
Ｒ ^１ およびＲ ^２ が両方ともヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ ^１ かＲ ^２ のいずれかがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ ^１ かＲ ^２ のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の
化合物。
［請求項５］
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ ^１ がハロゲン置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項７］
前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項６に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ ^２ がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
前記アルキルがメチルである請求項８に記載の化合物。
［請求項１０］
Ｒ ^１ がアリールであり、Ｒ ^２ がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
［請求項１１］
少なくとも１つのアリールがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
［請求項１２］
前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキ
ル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルからな
る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項１３］
前記化合物が、
ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビ
シクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３
．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．
２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビ
シクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−
ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ
［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド；
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルエ
チニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ
［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチ
ニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−ピラジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト
−１−イル）−ベンズアミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オ
クタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシク
ロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチ
ル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズ
アミド；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマン
チル］ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベン
ズアミド；
６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジ
ン−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジ
ン−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジ
ン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カル
ボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ニコ
チンアミド；
２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジ
ン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリ
ジン−２−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズ
アミド；
２−メチル−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチ
ル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン
−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマン
チル］ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カル
ボキサミド；
Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カル
ボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジ
ン−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カ
ルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］イソオキサゾール−
５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン
−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−メチルピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン
−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン
−２−カルボキサミド；および
１−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルチアゾール−２−イルエチニル）−１−アダマン
チル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；

または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
［請求項１４］
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
［請求項１５］
ｍＧｌｕ５受容体媒介疾病または障害の治療方法であって、前記疾病または障害を治療
するのに十分な治療的有効量の請求項１の化合物を、それを必要としている対象に投与す
る工程を含む方法。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   
   （式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルで独立して任意選択的にモノ−、ジ−またはトリ−置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、
   ｎ＝０であるとき、ＹはＨであり；
   ｎ＝１であるとき、ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ_２−に連結して三環式アダマンチルコアを形成する結合である）
   の化合物；
   または薬学的に許容されるその塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２が両方ともヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１かＲ^２のいずれかがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１かＲ^２のいずれかが置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１がハロゲン置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
7. 前記ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^２がアルキル置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
9. 前記アルキルがメチルである請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１がアリールであり、Ｒ^２がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
11. 少なくとも１つのアリールがフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
12. 前記モノ−、ジ−、またはトリ−置換基が独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
13. 前記化合物が、
    ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピラジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−アミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（５−ピラジン−２−イルエチニル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−ベンズアミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    ５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    １−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    ５−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    １−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    １−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
    ２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    ６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピコリンアミド；
    １−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
    ２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−クロロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド；
    ６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ニコチンアミド；
    ２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    １−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ベンズアミド；
    ２−メチル−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−［３−（６−メチルピラジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ニコチンアミド；
    Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
    １−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−メチルピリジン−４−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イルエチニル）−１−アダマンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；および
    １−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルチアゾール−２−イルエチニル）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
14. 請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
15. 請求項１に記載の化合物を含む、ｍＧｌｕ５受容体媒介疾病または障害の治療用医薬組成物。