JP6012716B2 - Dry powder vancomycin composition and related methods - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年５月１９日に出願された米国特許出願第６１／４８７，９７１号に基づく優先権を主張する。
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims priority from US Patent Application No. 61 / 487,971, filed May 19, 2011, incorporated herein by reference.
バンコマイシンは、グラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の予防および処置に使用される糖ペプチド抗生物質である。バンコマイシンは、次式の化合物に対応する国際一般名（ＩＮＮ）である。 Vancomycin is a glycopeptide antibiotic used for the prevention and treatment of infections caused by Gram positive bacteria. Vancomycin is an international common name (INN) corresponding to a compound of the formula
バンコマイシンはグラム陽性細菌における適正な細胞壁合成を阻害することによって作用すると提唱されている。より具体的に述べると、バンコマイシンは、グラム陽性細胞壁の主要構造構成要素を形成するペプチドグリカンマトリックスへのＮ−アセチルムラミン酸（ＮＡＭ）およびＮ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）グリカンサブユニットの組み込みを妨げると考えられている。ＮＡＭ／ＮＡＧペプチドの末端Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン部分へのバンコマイシンの結合は、ペプチドグリカンマトリックスへのそれらの組み込みを妨げる。 Vancomycin has been proposed to act by inhibiting proper cell wall synthesis in Gram positive bacteria. More specifically, vancomycin prevents the incorporation of N-acetylmuramic acid (NAM) and N-acetylglucosamine (NAG) glycan subunits into the peptidoglycan matrix that forms the major structural component of the Gram positive cell wall. It is considered. The binding of vancomycin to the terminal D-alanyl-D-alanine moiety of the NAM / NAG peptide prevents their incorporation into the peptidoglycan matrix.
バンコマイシンは、全身療法用に静脈内投与されると共に、偽膜性大腸炎の処置においては経口投与されてきた。またバンコマイシンは、上下気道のさまざまな感染症の処置にも、霧化されたエアロゾルの形で適応外使用されてきた。しかし、承認薬の適応外での使用は、安全性と効力が研究されていないこと、および／または適当な用量が与えられないかもしれないことから、患者を危険にさらす可能性がある。さらにまた、霧化による送達は長ければ２０分を要する場合もあり、これは患者にとってかなりの負担である。現在、市販の乾燥粉末吸入可能型のバンコマイシンは知られていない。 Vancomycin has been administered intravenously for systemic therapy and has been administered orally in the treatment of pseudomembranous colitis. Vancomycin has also been used off label in the form of atomized aerosols in the treatment of various infections of the upper and lower respiratory tract. However, off-label use of approved drugs may endanger patients because safety and efficacy have not been studied and / or appropriate doses may not be given. Furthermore, delivery by atomization can take as long as 20 minutes, which is a significant burden on the patient. Currently, no commercially available dry powder inhalable vancomycin is known.
本開示は、概して、乾燥粉末組成物ならびにそのような組成物の投与および調製方法に関する。 The present disclosure relates generally to dry powder compositions and methods of administration and preparation of such compositions.
一実施形態において、本開示は、乾燥粉末である、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。 In one embodiment, the present disclosure provides a composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is a dry powder.
もう一つの実施形態において、本開示は、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む乾燥粉末組成物を経肺投与によって対象に投与することを含む方法も提供する。 In another embodiment, the present disclosure also provides a method comprising administering to a subject by pulmonary administration a dry powder composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
さらにもう一つの実施形態において、本開示は、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩と疎水性アミノ酸とを含む水性組成物を、乾燥粉末組成物が形成されるように噴霧乾燥することを含む方法を提供する。 In yet another embodiment, the present disclosure includes spray drying an aqueous composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrophobic amino acid to form a dry powder composition. I will provide a.
本発明の特徴および利点は当業者には明白になるであろう。当業者は数多くの変更を加えることができるが、そのような変更は本発明の本旨に含まれる。 The features and advantages of the invention will be apparent to those skilled in the art. Those skilled in the art can make numerous modifications, and such modifications are within the spirit of the invention.
本開示のいくつかの具体的な実施形態例は、ひとつには、以下の説明と添付の図面を参照することによって理解されるであろう。 Several specific example embodiments of the present disclosure will be understood, in part, by reference to the following description and the accompanying drawings.
本開示にはさまざまな変更および代替的形態の余地があるが、具体的実施形態例を図面に示し、本明細書においてさらに詳しく説明する。ただし、具体的実施形態例の説明は、本発明を、開示する特定の形態に限定しようとするものではなく、それどころか、この開示は、添付の特許請求の範囲によって部分的に例示する変更態様および均等物のすべてをカバーするものであると理解すべきである。 While the disclosure is susceptible to various modifications and alternative forms, specific example embodiments are shown in the drawings and are described in further detail herein. However, the description of specific example embodiments is not intended to limit the invention to the specific forms disclosed, but rather, the disclosure is directed to modifications and variations that are in part illustrated by the appended claims. It should be understood as covering all equivalents.
本開示は、概して、乾燥粉末バンコマイシン組成物ならびにそのような組成物の投与および調製方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、対象における細菌感染症を処置および／または防止するのに有効な量で、対象に経肺投与によって投与することができる。本開示の組成物の有効量の投与は、対象の気道および／または肺の細菌感染症を伴う肺炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、または他の慢性肺疾患を患っている対象において、グラム陽性細菌感染症を処置するのに、とりわけ有用でありうる。 The present disclosure relates generally to dry powder vancomycin compositions and methods of administration and preparation of such compositions. In some embodiments, the compositions of the present disclosure can be administered to a subject by pulmonary administration in an amount effective to treat and / or prevent a bacterial infection in the subject. Administration of an effective amount of a composition of the present disclosure can be achieved in a subject suffering from pneumonia, cystic fibrosis, bronchiectasis, or other chronic lung disease with bacterial infection of the subject's respiratory tract and / or lungs. It can be particularly useful for treating positive bacterial infections.
一実施形態において、本開示の組成物は、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む乾燥粉末である。本明細書において使用する用語バンコマイシンは、バンコマイシンの類似体および誘導体を包含する。本明細書において使用する用語「乾燥」は、組成物が、吸入装置において粒子が容易に分散してエアロゾルを形成するような水分量を有することを意味する。いくつかの実施形態において、この水分量は、約１０重量％水未満（below about 10% by weight water）、約７重量％水未満、約５重量％水未満または約３重量％水未満でありうる。さらにまた、本明細書において使用する用語「粉末」は、粒子が肺に到達して上下気道への侵入を許すように、吸入装置における容易な分散とそれに続く対象による吸入とが可能な微細分散固体粒子からなる組成物を意味する。したがって粉末は「吸入性」であると言われる。いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、約０．４ｇ／ｃｍ３を上回る、約０．４５ｇ／ｃｍ３を上回る、または約０．５ｇ／ｃｍ３を上回るタップ密度を有しうる。この開示に含まれる説明では主にバンコマイシンが使用されるであろうが、本開示は、一定のグラム陽性感染症を処置するために、他の任意の糖ペプチド抗生物質（例えばバンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、およびデカプラニン）ならびにその誘導体および類似体などを使って実施しうることを理解すべきである。 In one embodiment, the composition of the present disclosure is a dry powder comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The term vancomycin as used herein includes analogs and derivatives of vancomycin. The term “dry” as used herein means that the composition has a moisture content such that the particles readily disperse in the inhalation device to form an aerosol. In some embodiments, the amount of water is below about 10% by weight water, less than about 7% water, less than about 5% water or less than about 3% water by weight. sell. Furthermore, as used herein, the term “powder” is a fine dispersion that allows easy dispersion in the inhalation device and subsequent inhalation by the subject so that the particles reach the lungs and allow entry into the upper and lower airways. It means a composition composed of solid particles. The powder is therefore said to be “inhalable”. In some embodiments, the dry powder compositions of the present disclosure, greater than about 0.4 g / cm 3, greater than about 0.45 g / cm 3, or have a tap density of greater than about 0.5 g / cm 3 Yes. Although the description included in this disclosure will primarily use vancomycin, the present disclosure may be used to treat any other glycopeptide antibiotic (eg, vancomycin, teicoplanin, telavancin) to treat certain Gram positive infections. , Bleomycin, ramoplanin, and decapranin) and derivatives and analogs thereof and the like.
一定の具体的実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、組成物の約９０重量％の量で存在するバンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含み、粉末は約０．４ｇ／ｃｍ３を上回るタップ密度を有し、さらに、組成物の約１０重量％の量でロイシンを含む。 In certain specific embodiments, the dry powder composition of the present disclosure comprises vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof present in an amount of about 90% by weight of the composition, wherein the powder is about 0.4 g / cm 3. And has leucine in an amount of about 10% by weight of the composition.
いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）（カスケードインパクションを使って測定されるもの）によって定義される直径が約１０ミクロン（μｍ）以下の平均粒子径を有する粒子を含みうる。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも９５％が約１０μｍ未満のＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態では、直径が約７μｍ以下でありうる。別の実施形態では、直径が約５μｍ以下でありうる。一定の具体的実施形態において、直径は約０．５μｍ〜約５μｍ、特に約１μｍ〜約３μｍでありうる。直径が約１０μｍ以下の平均粒子径を有する粒子を含む本開示の乾燥粉末組成物は、経口吸入装置による送達にとりわけ有用でありうる。 In some embodiments, the dry powder compositions of the present disclosure have a diameter defined by aerodynamic mass median diameter (MMAD) (measured using cascade impaction) of about 10 microns (μm). Particles having the following average particle size may be included. In some embodiments, at least 95% of the particles have a MMAD of less than about 10 μm. In some embodiments, the diameter can be about 7 μm or less. In another embodiment, the diameter can be about 5 μm or less. In certain specific embodiments, the diameter can be from about 0.5 μm to about 5 μm, in particular from about 1 μm to about 3 μm. A dry powder composition of the present disclosure comprising particles having an average particle size of about 10 μm or less in diameter can be particularly useful for delivery by oral inhalation devices.
別の実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、ＭＭＡＤ（カスケードインパクションを使って測定されるもの）によって定義される直径が約１０μｍ以上の平均粒子径を有する粒子を含みうる。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも９５％が、約１０μｍを上回るＭＭＡＤを有する。一定の具体的実施形態では、粒子径が直径約１０μｍ〜約５０μｍ、特に約２０μｍ〜約４０μｍでありうる。直径が約１０μｍ以上の平均粒子径を有する粒子を含む本開示の乾燥粉末組成物は、経鼻送達にとりわけ有用でありうる。 In another embodiment, the dry powder composition of the present disclosure may include particles having an average particle size of about 10 μm or more as defined by MMAD (measured using cascade impaction). In some embodiments, at least 95% of the particles have a MMAD greater than about 10 μm. In certain specific embodiments, the particle size can be about 10 μm to about 50 μm in diameter, especially about 20 μm to about 40 μm. A dry powder composition of the present disclosure comprising particles having an average particle size of about 10 μm or more in diameter can be particularly useful for nasal delivery.
いくつかの実施形態において、粒子は中空でありうる。いくつかの実施形態において、粒子は多孔性でありうる。いくつかの実施形態において、粒子はスフェロイド状の分布を有することができ、それは比較的均一でありうる。いくつかの実施形態では、微生物活性によって測定されるバンコマイシン力価が、製剤化されていない薬物と比較して、実質上変化しない（すなわち薬物の５％以内）。 In some embodiments, the particles can be hollow. In some embodiments, the particles can be porous. In some embodiments, the particles can have a spheroid-like distribution, which can be relatively uniform. In some embodiments, the vancomycin titer measured by microbial activity is substantially unchanged (ie, within 5% of the drug) compared to an unformulated drug.
本開示における使用に適したバンコマイシンまたはその医薬上許容される塩は、一般に、さまざまな販売業者から入手することができる。バンコマイシンの適切な医薬上許容される塩の例には、バンコマイシン塩酸塩、バンコマイシン硫酸塩などがあるが、これらに限るわけではない。 Vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof suitable for use in the present disclosure is generally available from a variety of vendors. Examples of suitable pharmaceutically acceptable salts of vancomycin include, but are not limited to, vancomycin hydrochloride, vancomycin sulfate.
いくつかの実施形態では、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩に加えて、本開示の組成物は、１つまたは複数の添加剤をさらに含みうる。適切な添加剤の一例として疎水性アミノ酸が挙げられる。そのような疎水性アミノ酸には、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシンおよびフェニルアラニンを含めることができるが、これらに限るわけではない。いくつかの実施形態では、組成物の物理的安定性および／または分散性を改良し、バンコマイシンまたは医薬上許容されるその塩の化学安定性を改良し、かつ／またはバンコマイシンおよびその塩の苦味を遮蔽することによって組成物の味を改変し、かつ／または組成物が肺から体循環に吸収される速度を改変する（例えば加速または減速する）ために、本開示の組成物に疎水性アミノ酸を含めることが望ましいであろう。いかなる特定理論にも束縛されることは望まないが、現時点では、疎水性アミノ酸添加物は粒子の表面にとどまって、粒子を水分と光から保護し、それによって製剤の安定性を増加させると考えられている。 In some embodiments, in addition to vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the composition of the present disclosure may further comprise one or more additives. An example of a suitable additive is a hydrophobic amino acid. Such hydrophobic amino acids can include, but are not limited to, tryptophan, tyrosine, leucine, trileucine and phenylalanine. In some embodiments, the physical stability and / or dispersibility of the composition is improved, the chemical stability of vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is improved, and / or the bitter taste of vancomycin and its salt is improved. In order to modify the taste of the composition by masking and / or modify (eg, accelerate or decelerate) the rate at which the composition is absorbed from the lungs into the systemic circulation, hydrophobic amino acids are added to the composition of the present disclosure. It would be desirable to include it. While not wishing to be bound by any particular theory, it is currently believed that hydrophobic amino acid additives remain on the surface of the particles, protecting the particles from moisture and light, thereby increasing the stability of the formulation. It has been.
適切な添加剤のもう一つの例として糖質充填剤が挙げられる。そのような糖質充填剤には、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、およびマルトデキストリンを含めることができるが、これらに限るわけではない。いくつかの実施形態では、組成物の物理的安定性を改良するために、本開示の組成物に糖質充填剤を含めることが望ましいであろう。さらにまた、いくつかの実施形態では、糖質充填剤が、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩の化学安定性も改良しうる。当業者に知られている他の添加剤も含めることができる。 Another example of a suitable additive is a sugar filler. Such sugar fillers can include, but are not limited to, lactose, mannitol, trehalose, raffinose, and maltodextrin. In some embodiments, it may be desirable to include a carbohydrate filler in the disclosed compositions to improve the physical stability of the composition. Furthermore, in some embodiments, carbohydrate fillers can also improve the chemical stability of vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other additives known to those skilled in the art can also be included.
一般に、本開示の組成物における使用に適した添加剤は、組成物の約５０重量％以下、組成物の３０重量％以下、または組成物の１０重量％以下の量で含めることができる。別の実施形態では、本開示の組成物における使用に適した添加剤を、組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で含めることができる。別の実施形態では、本開示の組成物における使用に適した添加剤を、組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で含めることができる。 In general, additives suitable for use in the compositions of the present disclosure can be included in amounts up to about 50% by weight of the composition, up to 30% by weight of the composition, or up to 10% by weight of the composition. In another embodiment, additives suitable for use in the compositions of the present disclosure can be included in an amount from about 10% to about 30% by weight of the composition. In another embodiment, additives suitable for use in the compositions of the present disclosure can be included in an amount from about 10% to about 20% by weight of the composition.
本開示の組成物は、さらに、医薬上許容される補助物質または佐剤、例えば限定するわけではないが、ｐＨ調節・緩衝剤および／または張性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含んでもよい。ロイシンにはｐＨも調整するという二重の利益がある。同様に、本開示の組成物は、例えばマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子などといった、医薬上許容される担体および賦形剤を含有しうる。 The compositions of the present disclosure further include pharmaceutically acceptable auxiliary substances or adjuvants such as, but not limited to, pH adjusting / buffering agents and / or tonicity adjusting agents such as sodium acetate, sodium lactate, sodium chloride , Potassium chloride, calcium chloride and the like. Leucine has the dual benefit of adjusting pH. Similarly, the compositions of the present disclosure may contain pharmaceutically acceptable carriers and excipients such as, for example, microspheres, microcapsules, nanoparticles, and the like.
一定の実施形態では、乾燥粉末組成物を再構成することができ、その結果生じる再構成時の粉末は、３．０を上回る、好ましくは３．５を上回る、最も好ましくは４．０を上回るｐＨを有しうる。 In certain embodiments, the dry powder composition can be reconstituted and the resulting powder upon reconstitution is greater than 3.0, preferably greater than 3.5, most preferably greater than 4.0. Can have a pH.
先に述べたように、有効量の乾燥粉末バンコマイシン組成物の投与は、例えば限定するわけではないが、グラム陽性細菌感染症を伴う肺炎および嚢胞性線維症、および／またはバンコマイシンもしくはその誘導体に対して感受性の細菌または他の病原体による気道および／または肺実質のコロニー形成などといった状態の症状を軽減しかつ／または前記状態を患っている対象を処置するのに、とりわけ有用でありうる。他の状態には、気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、任意の原因の肺炎、例えば限定するわけではないが、市中感染性肺炎、院内肺炎および人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）などを含めることができるが、これらに限るわけではない。グラム陽性細菌感染症の例として、肺炎レンサ球菌、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む黄色ブドウ球菌を挙げることができるが、これらに限るわけではない。 As noted above, administration of an effective amount of a dry powder vancomycin composition includes, but is not limited to, pneumonia and cystic fibrosis with Gram-positive bacterial infection, and / or vancomycin or a derivative thereof. It may be particularly useful in reducing symptoms of conditions such as airway and / or lung parenchyma colonization by sensitive bacteria or other pathogens and / or treating subjects suffering from said conditions. Other conditions include bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, obstructive bronchiolitis organized pneumonia (BOOP), pneumonia of any cause, such as Examples include, but are not limited to, community-acquired pneumonia, nosocomial pneumonia, and ventilator-associated pneumonia (VAP). Examples of Gram-positive bacterial infections include, but are not limited to, S. pneumoniae and S. aureus including methicillin-resistant S. aureus.
当業者には理解されるであろうとおり、特定の状態または疾患状況を処置するのに必要な有効量は、病原体、個体、状態、処置の長さ、処置の規則正しさ、使用するバンコマイシンのタイプ、その他の因子に依存するであろうが、当業者であれば容易に決定することができる。患者は、適当な量の組成物を吸入することによって、望ましい投薬を達成することができる。 As will be appreciated by those skilled in the art, the effective amount required to treat a particular condition or disease state is the pathogen, individual, condition, length of treatment, regularity of treatment, type of vancomycin used It will depend on other factors, but can be easily determined by one skilled in the art. A patient can achieve the desired dosage by inhaling an appropriate amount of the composition.
本開示の乾燥粉末組成物は、粒子が肺に到達して上下気道への侵入を許すように、乾燥粉末組成物の固体粒子が対象によって吸入されうる限り、任意の手段によって対象に送達することができる。一定の実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、適切な投薬量受器内に十分な量の乾燥粉末を入れることによって、対象に送達することができる。適切な投薬量受器には、リザーバー装置（例えば１回分より多い用量を含有する装置であって、装置自体が用量を計量するもの）または工場で計量済みの投与装置（factory-metered dose devices）（例えば各用量が単一単位または複数単位に含まれている装置）に使用されるものが含まれる。ある例において、適切なリザーバー装置は、エアロゾルを形成させるためのガス流への分散による乾燥粉末組成物のエアロゾル化と、次に、そうして生じさせたエアロゾルを、処置を必要とする対象が引き続いて吸入するために取り付けられたマウスピースから送達することとを可能にするための、適切な吸入装置内に適合する投薬量受器を有しうる。そのような投薬量受器には、当技術分野で知られている、組成物を封入する任意の容器、例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはプラスチックカプセルなどであって、切り取るか穴を開けることができる除去可能な部分または本体を持ち、乾燥粉末組成物の（例えば容器内に向けられたガス流および遠心力による）分散を可能にするものが含まれる。そのような容器は、１９８０年１０月１４日に発行された米国特許第４，２２７，５２２号；１９８０年３月１１日に発行された米国特許第４，１９２，３０９号；および１９７８年８月８日に発行された米国特許第４，１０５，０２７号に示されているものなどによって例示される。適切な容器には、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）のベントリン・ロタヘラー（Ventolin Rotahaler）ブランド粉末吸入器またはファイソン（Fisons）のスピンヘラー（Spinhaler）ブランド粉末吸入器と併せて使用されるものも含まれる。優れた防湿層を提供するもう一つの適切な１回量容器は、アルミニウム箔プラスチック積層物から形成される。粉末組成物は、成形可能な箔の凹みに重量でまたは体積で充填され、被覆用の箔−プラスチック積層物で密封される。粉末吸入装置と共に使用するためのそのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４号に記載されており、グラクソ・スミスクラインのディスクヘラー（Diskhaler）と共に使用されている（米国特許第４，６２７，４３２号；同第４，８１１，７３１号；および同第５，０３５，２３７号）。これらの参考文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、本開示の乾燥粉末組成物を、気管チューブを通して対象に送達することができる。 The dry powder composition of the present disclosure is delivered to the subject by any means as long as the solid particles of the dry powder composition can be inhaled by the subject so that the particles reach the lungs and allow entry into the upper and lower airways. Can do. In certain embodiments, a dry powder composition of the present disclosure can be delivered to a subject by placing a sufficient amount of dry powder in a suitable dosage receiver. Suitable dosage receivers include reservoir devices (eg, devices containing more than one dose, where the devices themselves meter doses) or factory-metered dose devices Including those used in (eg devices in which each dose is contained in a single unit or multiple units). In one example, a suitable reservoir device is used to aerosolize a dry powder composition by dispersion into a gas stream to form an aerosol and then subject the resulting aerosol to the subject in need of treatment. There may be a dose receiver that fits within a suitable inhalation device to allow subsequent delivery from a mouthpiece attached for inhalation. Such a dose receiver is any container known in the art that encloses the composition, such as gelatin, hydroxypropyl methylcellulose or plastic capsules, which can be cut or punctured. Included are those that have a removable portion or body and that allow for the dispersion of the dry powder composition (eg, by gas flow and centrifugal forces directed into the container). Such containers are described in U.S. Pat. No. 4,227,522 issued Oct. 14, 1980; U.S. Pat. No. 4,192,309 issued Mar. 11, 1980; Illustrated by, for example, those shown in US Pat. No. 4,105,027 issued on Jan. 8. Suitable containers include those used in conjunction with GlaxoSmithKline's Ventolin Rotahaler brand powder inhalers or Fisons' Spinhaler brand powder inhalers. Another suitable single dose container that provides an excellent moisture barrier is formed from an aluminum foil plastic laminate. The powder composition is filled into the moldable foil recesses by weight or volume and sealed with a coating foil-plastic laminate. Such a container for use with a powder inhaler is described in U.S. Pat. No. 4,778,054 and is used in conjunction with Glaxo SmithKline's Diskhaler (U.S. Pat. 627,432; 4,811,731; and 5,035,237). All of these references are incorporated herein by reference. In another embodiment, the dry powder composition of the present disclosure can be delivered to a subject through a tracheal tube.
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、バンコマイシンまたはその塩と医薬上許容される担体との水性混合物を、吸入性乾燥粉末組成物を与えるのに十分な条件下で噴霧乾燥することによって、調製することができる。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物が実質的に無定形である。 In some embodiments, the composition of the present disclosure comprises spray drying an aqueous mixture of vancomycin or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier under conditions sufficient to provide an inhalable dry powder composition. Can be prepared. In some embodiments, the dry powder composition is substantially amorphous.
一般論として、噴霧乾燥は、バンコマイシンまたはその塩と担体との均質な水性混合物をノズル（例えば二流体ノズル）、回転円板または均等な装置を通して熱ガス流中に導入することで溶液を微粒化し、それによって微細液滴を形成させ、次にその微細液滴を熱ガス流中に混合するプロセスである。水性混合物は、溶液、懸濁液、スラリーなどでありうるが、混合物中の構成要素の、そして最終的には粉末化された組成物の、均一な分布を保証するために、均質であるべきである。好ましくは水性混合物は溶液である。いくつかの実施形態において、水性混合物は、少なくとも１重量％水の固形分（a solids content of at least 1% by weight water）を有しうる。別の実施形態において、水性混合物は、少なくとも２重量％水の固形分を有しうる。別の実施形態において、水性混合物は、少なくとも４重量％水の固形分を有しうる。溶媒（一般的には水は）、液滴から容易に蒸発して、直径１〜５μｍの粒子を有する微細乾燥粉末を生じる。 In general, spray drying involves atomizing a solution by introducing a homogeneous aqueous mixture of vancomycin or a salt thereof and a carrier into a hot gas stream through a nozzle (eg, a two-fluid nozzle), rotating disc or equivalent device. A process whereby fine droplets are formed and then the fine droplets are mixed into a hot gas stream. Aqueous mixtures can be solutions, suspensions, slurries, etc., but should be homogeneous to ensure a uniform distribution of the components in the mixture and ultimately of the powdered composition. It is. Preferably the aqueous mixture is a solution. In some embodiments, the aqueous mixture may have a solids content of at least 1% by weight water. In another embodiment, the aqueous mixture can have a solids content of at least 2 wt% water. In another embodiment, the aqueous mixture may have a solids content of at least 4 wt% water. Solvent (generally water) evaporates easily from the droplets, yielding a fine dry powder with 1-5 μm diameter particles.
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥は、吸入性である粒子径、低い水分量および容易なエアロゾル化を可能にする特徴を有する均質な構成の実質的に無定形の粉末をもたらす条件下で行われる。いくつかの実施形態において、結果として生じる粉末の粒子径は、質量の約９５％を超える部分が、約１０μｍ以下の直径を有する粒子になるようなものである。 In some embodiments, spray drying is performed under conditions that result in a homogeneously structured, substantially amorphous powder having features that are respirable particle size, low moisture content and easy aerosolization. Is called. In some embodiments, the particle size of the resulting powder is such that greater than about 95% of the mass becomes particles having a diameter of about 10 μm or less.
噴霧プロセスには、回転微粒化、加圧微粒化および二流体微粒化などといった噴霧方法を使用することができる。適切な装置の例は、米国特許第６，３７２，２５８号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。 For the spraying process, spraying methods such as rotary atomization, pressure atomization and two-fluid atomization can be used. An example of a suitable device is disclosed in US Pat. No. 6,372,258, the contents of which are hereby incorporated by reference.
あるいは、国際公開第９１／１６０３８号（この文献の開示は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている凍結乾燥およびジェットミリングなどといった、他のプロセスによって乾燥粉末組成物を調製することもできる。 Alternatively, the dry powder composition may be prepared by other processes such as lyophilization and jet milling as disclosed in WO 91/16038, the disclosure of which is incorporated herein by reference. it can.
本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物の、例えば貯蔵性および安定性などを改良するには、いくつかの製剤戦略および加工戦略が役立ちうる。一定の実施形態では、使用するバンコマイシンを、より高純度のものになるように選択することができる。別の実施形態では、バンコマイシンの酸化を避けるための措置を講じることができる。例えば、組成物の加工および包装を窒素下で行うことができる。同様に、いくつかの実施形態では、直接光への曝露が最小限に抑えられるように、加工および包装を行うことができる。そのような工程は光によるバンコマイシンの分解を減少させうる。いくつかの実施形態では、組成物中の水分の量を減少させるための措置を講じることができる。そのような工程は、バンコマイシンの加水分解、脱アミド、および酸化を避けるのに役立ちうる。上述のように、糖質充填剤を組成物に加えてもよく、これも化学安定性を改良しうる。 Several formulation and processing strategies can help to improve the dry powder vancomycin compositions of the present disclosure, such as storage and stability. In certain embodiments, the vancomycin used can be selected to be of higher purity. In another embodiment, measures can be taken to avoid oxidation of vancomycin. For example, the composition can be processed and packaged under nitrogen. Similarly, in some embodiments, processing and packaging can be done so that direct light exposure is minimized. Such a process can reduce vancomycin degradation by light. In some embodiments, measures can be taken to reduce the amount of moisture in the composition. Such a process can help to avoid hydrolysis, deamidation and oxidation of vancomycin. As noted above, carbohydrate fillers may be added to the composition, which may also improve chemical stability.
さらにまた、本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物は多くの有利な特性を有するが、一定の実施形態において、とりわけ有利な特性の一つは、本組成物が、肺内で持続的に高濃度のバンコマイシンを与え、それによって標的病原体の最小阻害濃度を超えている時間を増加させうるので、バンコマイシンなどの時間依存性殺細菌抗生物質の抗細菌効力にとって有利な薬物動態プロファイルを有しうることである。 Furthermore, while the dry powder vancomycin composition of the present disclosure has many advantageous properties, in certain embodiments, one particularly advantageous property is that the composition has a sustained high concentration in the lung. It can have a favorable pharmacokinetic profile for the antibacterial efficacy of time-dependent bactericidal antibiotics such as vancomycin, as it can give vancomycin and thereby increase the time over which the minimum inhibitory concentration of the target pathogen is exceeded .
例えば、一定の実施形態において、対象への乾燥粉末バンコマイシン組成物の投与後に、対象の血漿中レベルがそれぞれのバンコマイシンの最大濃度に達するのに必要な時間（Ｔｍａｘ）の中位値は、約３０分以上、約１時間以上、または約６時間以下でありうる。いくつかの実施形態において、Ｔｍａｘは約１時間〜約３時間でありうる。同様に、一定の実施形態において、血漿中レベルがバンコマイシンの総最大濃度の半分まで減少するのに必要な時間（ｔ１／２）の中位値は、６時間を上回りうる。いくつかの実施形態において、ｔ１／２は約８時間でありうる。 For example, in certain embodiments, after administration of a dry powder vancomycin composition to a subject, the median time (T max ) required for the subject's plasma levels to reach their maximum vancomycin concentration is about It can be 30 minutes or more, about 1 hour or more, or about 6 hours or less. In some embodiments, T max can be from about 1 hour to about 3 hours. Similarly, in certain embodiments, the median time required for plasma levels to decrease to half of the total maximum concentration of vancomycin (t 1/2 ) can exceed 6 hours. In some embodiments, t 1/2 can be about 8 hours.
一定の実施形態において、対象への乾燥粉末バンコマイシン組成物の投与後、バンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬ［式中、ｎは、掛けるべき係数を表し、０．０１〜１０の値であることができ、ｎ＝１の場合、用量は８０ｍｇである］の約５０％〜約１５０％の範囲内にありうる。 In certain embodiments, after administration of the dry powder vancomycin composition to a subject, the mean maximum plasma concentration of vancomycin (C max ) is about n × 620 ng / mL, where n represents a factor to be multiplied, Values can be from 0.01 to 10, and if n = 1, the dose is 80 mg] can be in the range of about 50% to about 150%.
バンコマイシンまたは医薬上許容されるその塩が約８０ｍｇの量で存在する一特定実施形態において、乾燥粉末組成物は、単回経肺投与後の測定で、約６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度、約６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ、および約０．７５時間〜３時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値を与えうる。当業者には理解されるであろうとおり、８０ｍｇより低いまたは高い濃度のバンコマイシンを含有する乾燥粉末組成物については、上記の範囲を、その用量により、正比例的に調節することができる。したがって一定の実施形態において、本開示は、バンコマイシンまたは医薬上許容されるその塩が約ｎ×８０ｍｇの量で乾燥粉末組成物中に存在し、乾燥粉末組成物が、約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ値；および約０．５時間〜約６時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値を与える組成物（ここで、バンコマイシンの最大血漿中濃度、ＡＵＣ０−２４ｈ値、およびＴｍａｘ値は、乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、ｎは、掛けるべき係数を表し、０．０１〜１０の値でありうる）も提供する。 In one specific embodiment where vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 80 mg, the dry powder composition is about 620 ng / mL of about 50% to about 150, as measured after a single pulmonary administration. The average maximum plasma concentration of vancomycin within the range of%, average AUC 0-24h within the range of about 50% to about 150% of about 6,250 ng / mL, and about 0.75 hours to 3 hours A median T max value that is within the range may be provided. As will be appreciated by those skilled in the art, for dry powder compositions containing vancomycin at concentrations below or above 80 mg, the above range can be adjusted directly by dose. Accordingly, in certain embodiments, the present disclosure provides that vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, wherein the dry powder composition is about nx 620 ng / mL. Mean maximum plasma concentration of vancomycin in the range of about 50% to about 150% (C max ); mean AUC 0− in the range of about 50% to about 150% at about n × 6,250 ng / mL A composition that provides a median T max value in the range of about 0.5 hours to about 6 hours, wherein the maximum plasma concentration of vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are Measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition, n represents the coefficient to be multiplied and can be a value of 0.01-10).
いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物は、４０％以上の送達効率を与えうる。別の実施形態では、本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物は、６０％以上の送達効率を与えうる。送達効率（％）は、５μｍ未満の空気力学的直径を有する乾燥粉末の量を、カプセル中の乾燥粉末の初期量の百分率として表したものである。送達効率は、噴出量（％）（すなわち吸入器を出る乾燥粉末の量をカプセル中に存在する乾燥粉末の初期量の百分率として表したもの）に、微細粒子画分（％）（すなわち吸入性量または５μｍ以下の空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する乾燥粉末の量を噴出量の百分率として表したもの）を掛けたものである。 In some embodiments, a dry powder vancomycin composition of the present disclosure may provide a delivery efficiency of 40% or greater. In another embodiment, the dry powder vancomycin composition of the present disclosure may provide a delivery efficiency of 60% or greater. Delivery efficiency (%) is the amount of dry powder having an aerodynamic diameter of less than 5 μm expressed as a percentage of the initial amount of dry powder in the capsule. Delivery efficiency is calculated as the fine particle fraction (%) (ie, inhalability) as a percentage of ejection (ie, the amount of dry powder exiting the inhaler expressed as a percentage of the initial amount of dry powder present in the capsule). Or the amount of dry powder having an aerodynamic mass median diameter (MMAD) of 5 μm or less, expressed as a percentage of the amount ejected.
いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物は、４０％以上の絶対的バイオアベイラビリティを与えうる。絶対的バイオアベイラビリティは、バンコマイシン組成物投与後のバンコマイシンのＡＵＣ０−ｉｎｆを、静脈内投与後のバンコマイシンのＡＵＣ０−ｉｎｆで割り、用量について調節したものとして算出される。 In some embodiments, the dry powder vancomycin composition of the present disclosure may provide an absolute bioavailability of 40% or more. The absolute bioavailability is calculated as the vancomycin AUC 0-inf after administration of the vancomycin composition divided by the vancomycin AUC 0-inf after intravenous administration, adjusted for dose.
本発明のより良い理解が容易になるように、いくつかの実施形態の一定の局面の例を以下に記載する。決して、以下の実施例が本発明の範囲全体を限定または規定すると解釈してはならない。 Examples of certain aspects of some embodiments are described below to facilitate a better understanding of the present invention. In no way should the following examples be construed as limiting or defining the full scope of the invention.
（実施例１）
乾燥粉末バンコマイシン組成物は、ブーヒ（Buchi）実験室用噴霧乾燥器により、高収率（７５〜９５％）かつ２つの異なるバッチサイズ（１ｇおよび２０ｇ）で、純度の損失を伴わずに生産された。これらの粉末は非常に高い送達効率とロット間での一貫性を示した。
Example 1
The dry powder vancomycin composition is produced by the Buchi laboratory spray dryer in high yield (75-95%) and two different batch sizes (1 g and 20 g) without loss of purity. It was. These powders showed very high delivery efficiency and lot-to-lot consistency.
２０ｇバッチについての全空気力学的粒子径分布を図１に図示するが、これは、粒子径分布の大部分が５μｍ未満であること、およびかなりの比率（約５９％）が肺深部送達を予示する超微細粒子画分（３μｍ）内にあることを示している。 The total aerodynamic particle size distribution for the 20 g batch is illustrated in FIG. 1, which shows that the majority of the particle size distribution is less than 5 μm and a significant proportion (about 59%) predicts deep lung delivery. It is shown to be within the ultrafine particle fraction (3 μm) shown.
初期の研究により、バンコマイシン粉末の噴出量含量均一性は、エアロゾル量含量均一性に関するＦＤＡドラフトガイダンスの仕様を容易に満たすことが明らかになった。これは、過去１０年間、肺薬物送達産業が直面してきた最大の難題の一つであった。仕様書は、ラベル表示の±２０％の範囲外にあるものが、１０回の作動のうち１回を上回ってはならず、ラベル表示の±２５％の範囲外になる作動があってはならないと述べている。 Early studies have shown that the blowout content uniformity of vancomycin powder easily meets the specifications of the FDA draft guidance on aerosol content uniformity. This has been one of the biggest challenges facing the pulmonary drug delivery industry over the past decade. Specs that are outside the ± 20% range of the label display must not exceed 1 out of 10 operations and must not be outside the ± 25% range of the label display. It has said.
いくつかの実施形態では、少量のロイシンの添加によって、乾燥粉末バンコマイシン組成物の送達効率を改良することができる（図２）。バンコマイシン粉末へのロイシンの添加は粉末の含水量と空気力学的質量中位径を有意に低下させる。加えて、ロイシンの添加は、より生理的に許容されうるｐＨ値を有する粉末をもたらす。粉末の含水量、粒子径および再構成時のｐＨに対するロイシン濃度の効果については下記表１を参照されたい。 In some embodiments, the addition of a small amount of leucine can improve the delivery efficiency of the dry powder vancomycin composition (FIG. 2). Addition of leucine to vancomycin powder significantly reduces the water content and aerodynamic mass median diameter of the powder. In addition, the addition of leucine results in a powder having a more physiologically acceptable pH value. See Table 1 below for the effect of leucine concentration on powder water content, particle size and pH upon reconstitution.
乾燥粉末バンコマイシン組成物の一例を製造するためのプロトコール
溶液調製
バッチ処方の一例を表２に含める。ロイシンの標的質量をビーカーに量り取る。必要な質量の脱イオン水を加え、磁気撹拌子を使って混合する。次に、バンコマイシン塩酸塩を加え、その溶液を、見かけ上透明になるまで１．０〜１．５時間撹拌する。供給材料溶液は噴霧乾燥の直前に調製する。溶液濃度は約４％ｗ／ｗ総溶解固形分である。
Protocol for manufacturing an example of a dry powder vancomycin composition
An example of a solution preparation batch formulation is included in Table 2. Weigh the target mass of leucine into a beaker. Add the required mass of deionized water and mix using a magnetic stir bar. Then vancomycin hydrochloride is added and the solution is stirred for 1.0-1.5 hours until apparently clear. The feed solution is prepared immediately prior to spray drying. The solution concentration is about 4% w / w total dissolved solids.
加工手順
高効率サイクロンを有する卓上噴霧乾燥システム（ブーヒ・モデル１９１）を使って、粉末を生成させ、収集する。１９ｇバッチサイズの場合は、粉末を、４回のサイクロン粉末収集イベントにわけてプロセス流から回収する方が好都合である。脱イオン水を使って平衡乾燥条件を確立する。定常運転が得られたら、ノズル投入口を供給材料溶液に切り替える。溶液を、溶液の四分の一が利用されるまで乾燥器に供給した後、システムを清掃するために約５分間にわたってノズルを水に戻す。次に、収集器の取り替えが可能なように乾燥器を瞬間的に停止し、直ちに再始動させ、水でラインアウトしてから、溶液の供給を再開する。
Processing Procedure A tabletop spray drying system (Buch model 191) with a high efficiency cyclone is used to produce and collect the powder. For the 19g batch size, it is more convenient to recover the powder from the process stream in four cyclone powder collection events. Establish equilibrium drying conditions using deionized water. When steady operation is obtained, the nozzle inlet is switched to the feed solution. After the solution is fed into the dryer until a quarter of the solution is utilized, the nozzle is returned to the water for about 5 minutes to clean the system. The dryer is then stopped momentarily so that the collector can be replaced, immediately restarted, lined out with water, and the solution supply resumed.
充填済みの収集器は、室内の湿気への曝露を最小限に抑えるために、取り外したら素速く蓋をする。次に各収集器を、低湿度乾燥グローブボックス内で個別のガラス製試料バイアルに移し、バイアルの全セットを乾燥剤と共にアルミニウムパウチに包装して、ヒートシールする。 Filled collectors should be quickly capped when removed to minimize exposure to room moisture. Each collector is then transferred to a separate glass sample vial in a low humidity dry glove box and the entire set of vials is packaged in an aluminum pouch with desiccant and heat sealed.
図３に、ロットＳＡ０１０からのバンコマイシン−ロイシン粉末製剤の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図示する。 FIG. 3 illustrates a scanning electron microscope (SEM) image of the vancomycin-leucine powder formulation from lot SA010.
乾燥粉末バンコマイシン組成物の安定性
ロットＳＡ０１０で行った６ヶ月安定性試験からの結果は、エアロゾル粒子径分布が時間と共に変化しないことを示している（図４）。同様に、噴出量も変化せず、平均の±２０％というＦＤＡドラフトガイダンスの限度内にとどまっている（図５）。この初期研究からの化学安定性により、冷蔵貯蔵を必要とするであろう組成物が予想された。
Stability of dry powder vancomycin composition The results from a 6 month stability test performed on lot SA010 show that the aerosol particle size distribution does not change with time (FIG. 4). Similarly, the ejection volume does not change and remains within the limits of the FDA draft guidance of ± 20% on average (FIG. 5). Due to the chemical stability from this initial study, compositions were expected that would require refrigerated storage.
（実施例２）
上述のように、いくつかの実施形態では、噴霧乾燥法を使って本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物を調製することができる。そのような方法は、非常に効率的であり、優れたバッチ間一貫性を示すことが判明している。
(Example 2)
As mentioned above, in some embodiments, the dry powder vancomycin composition of the present disclosure can be prepared using a spray drying method. Such a method has been found to be very efficient and exhibit excellent batch-to-batch consistency.
下記表３に、噴霧乾燥法を使って調製された２５ｇ〜１００ｇの範囲にわたるバッチサイズに関する収率、一次粒子径および含水量データを示す。Ｘ１０、Ｘ５０およびＸ９０は、分布の１０％、５０％および９０％がそれより小さい質量直径の粒子である。ＮＤ＝未決定。 Table 3 below shows the yield, primary particle size and moisture content data for batch sizes ranging from 25 g to 100 g prepared using the spray drying method. X 10 , X 50 and X 90 are particles of mass diameter where 10%, 50% and 90% of the distribution are smaller. ND = undecided.
また、ロットＧ−１１−２６−１に関する全空気力学的粒子径分布を図６に含めるが、これは、粒子径分布の大部分が５μｍ未満であること（８５％）、およびかなりの比率（約７０％）が肺深部送達を予示する超微細粒子画分（＜３μｍ）内にあることを示している。 Also included in FIG. 6 is the total aerodynamic particle size distribution for lot G-11-26-1, which is that the majority of the particle size distribution is less than 5 μm (85%) and a significant proportion ( About 70%) is in the ultrafine particle fraction (<3 μm) predicting deep lung delivery.
図７は、ロットＧ−１１−２６−１に関する噴出量含量均一性が、エアロゾル用量含量均一性に関するＦＤＡドラフトガイダンスの仕様（すなわち、ラベル表示の±２０％の範囲外にあるものが、１０回の作動のうち１回を上回ってはならず、ラベル表示の±２５％の範囲外になる作動があってはならない）を満たしていることを示している。 FIG. 7 shows that the blowout content uniformity for lot G-11-26-1 is 10 times that the specification of the FDA draft guidance for aerosol dose content uniformity is outside the ± 20% range of the labeling. Must not be more than one time, and there must be no operation outside the range of ± 25% of the label indication).
安定性
ロットＧ−１１−０２６−１に関する６ヶ月安定性試験の要約を表４に含める。
A summary of the 6-month stability test on the stability Lot G-11-026-1 included in Table 4.
（実施例３）
バンコマイシン−ロイシン製剤に糖質充填剤を含めた。この製剤の化学安定性を５０℃で４週間調べた。図８は、糖質充填剤（例えばトレハロース）の添加によって本開示の乾燥粉末バンコマイシン組成物の化学安定性を改良できることを示している。
(Example 3)
A carbohydrate filler was included in the vancomycin-leucine formulation. The chemical stability of this formulation was examined at 50 ° C. for 4 weeks. FIG. 8 shows that the chemical stability of the dry powder vancomycin composition of the present disclosure can be improved by the addition of a sugar filler (eg, trehalose).
１０％ロイシンを含有するバンコマイシン組成物の２つのロットを比較した。一方のロットは工程変更を含まず（ロットＳＡ０１０）、他方は、窒素下で加工され、光から保護され、水分から保護された（ロットＧ−１１−０２６−１）。図９に示すとおり、これらの変更は、バンコマイシンの分解を有意に遅延させた。実際、データの外挿により、組成物は少なくとも２年間は室温安定であることが示唆される。 Two lots of vancomycin composition containing 10% leucine were compared. One lot contained no process changes (Lot SA010) and the other was processed under nitrogen, protected from light and protected from moisture (Lot G-11-026-1). As shown in FIG. 9, these changes significantly delayed vancomycin degradation. In fact, extrapolation of the data suggests that the composition is stable at room temperature for at least 2 years.
（実施例４）
粉末生産プロセスを、実験室規模からパイロット規模の設備へとスケールアップすることに成功した。このプロセスでは、１日あたり最大１，０００ｇの粉末を、純度の損失を伴わずに、高い収率（７５％）で生産することができる。
Example 4
Succeeded in scaling up the powder production process from laboratory scale to pilot scale equipment. In this process, up to 1,000 g of powder per day can be produced in high yield (75%) without loss of purity.
図１０に、ニーロ・モバイル・マイナー（Niro Mobile Minor）「２０００」噴霧乾燥器で製作された１，０００ｇロット（ロット１９ＳＡ０１．ＨＱ００００５）からの粒子のＳＥＭ像を図示する。 FIG. 10 illustrates a SEM image of particles from a 1,000 g lot (Lot 19SA01.HQ00005) made with a Niro Mobile Minor “2000” spray dryer.
下記表５に、２つのスケールアップロットからの粉末試験データを示す。表６には、ロット１９ＳＡ０１．ＨＱ００００２について、対応する最終製品試験結果を示す。 Table 5 below shows the powder test data from the two scale-up lots. Table 6 shows lot 19SA01. For HQ00002, the corresponding end product test results are shown.
（実施例５）
１８人の健常ボランティアにおける乾燥粉末バンコマイシン組成物（ロットＧ−１１−０６２−１）の単回投与後に、緩慢な吸収相とそれに続く排出相とが観察された。吸入バンコマイシン組成物および静脈内バンコマイシンの１回量投与後の主要薬物動態パラメータを表７に示す。２４時間にわたる対応する平均血漿中濃度曲線を図１１に示す。ＡＵＣ０−ｔは、線形台形公式によって算出された最終測定可能時点（２４時間）までの血漿中濃度時間曲線下面積を指す。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、無限大時間までの濃度時間曲線下面積を指す。Ｃｍａｘはバンコマイシンの最大血漿中濃度を指し、Ｔｍａｘは、バンコマイシンの最大血漿中レベルに達するのに必要な時間の量を指し、ｔ１／２は、片対数薬物濃度時間曲線の終末相の傾き（Ｋｅｌ）に関連する消失半減期を指し、０．６９３／Ｋｅｌと計算される。
(Example 5)
After a single dose of dry powder vancomycin composition (Lot G-11-062-1) in 18 healthy volunteers, a slow absorption phase followed by an elimination phase was observed. Table 7 shows the major pharmacokinetic parameters after a single dose of inhaled vancomycin composition and intravenous vancomycin. The corresponding mean plasma concentration curve over 24 hours is shown in FIG. AUC 0-t refers to the area under the plasma concentration time curve up to the last measurable time (24 hours) calculated by the linear trapezoidal formula. AUC 0-inf refers to the area under the concentration time curve up to infinity time. C max refers to the maximum plasma concentration of vancomycin, T max refers to the amount of time required to reach the maximum plasma level of vancomycin, and t 1/2 is the terminal phase of the semi-log drug concentration time curve. refers to elimination half-life associated with the slope (K el), is calculated to be 0.693 / K el.
中位Ｔｍａｘ値はすべての用量で１時間を上回り、肺からのバンコマイシンの遅い吸収を示している。用量を増加させるとＴｍａｘが短くなる傾向がわずかにあった（１６ｍｇ：２時間（範囲１〜３時間）；３２ｍｇ：１．５時間（範囲１〜３時間）；８０ｍｇ：１．２５時間（範囲１〜２時間））。観察されたＴｍａｘ値は、吸入抗生物質粉末で先に公表された結果に基づく予想より、かなり高かった（トビ・パッドヘラー（TOBI Podhaler）処方情報、２８ｍｇ〜１１２ｍｇの範囲にわたるすべての被験用量で１時間のＴｍａｘ）。バンコマイシンのＣｍａｘは、１６ｍｇ〜８０ｍｇにおいて、用量比例性が非常に高かった（Ｒ＞０．９５）。同様に、非常に良好な用量直線性が、異なる吸入バンコマイシン用量間で、ＡＵＣ値に観察された（Ｒ＞０．９５）。バンコマイシン組成物とＩＶ注入の両方を受けた各コホート内の被験者からの結果によれば、バンコマイシン組成物の投与後のバンコマイシンの絶対的バイオアベイラビリティは、平均で４９％±８％であった（バンコマイシン組成物投与後のバンコマイシンのＡＵＣ０−ｉｎｆを、静脈内投与後のバンコマイシンのＡＵＣ０−ｉｎｆで割り、用量について調節したものとして算出）。 The median T max value exceeds 1 hour at all doses, indicating slow absorption of vancomycin from the lungs. There was a slight tendency for T max to decrease with increasing dose (16 mg: 2 hours (range 1-3 hours); 32 mg: 1.5 hours (range 1-3 hours); 80 mg: 1.25 hours ( Range 1-2 hours)). The observed T max value was significantly higher than expected based on previously published results with inhaled antibiotic powders (TOBI Podhaler prescribing information, 1 at all test doses ranging from 28 mg to 112 mg). T max of time). Vancomycin C max was very high in dose proportionality (R> 0.95) from 16 mg to 80 mg. Similarly, very good dose linearity was observed for AUC values between different inhaled vancomycin doses (R> 0.95). Based on results from subjects within each cohort that received both the vancomycin composition and IV infusion, the absolute bioavailability of vancomycin after administration of the vancomycin composition averaged 49% ± 8% (vancomycin) (Calculated as vancomycin AUC 0-inf after composition administration divided by vancomycin AUC 0-inf after intravenous administration, adjusted for dose).
異なるバンコマイシン用量レベルでのｔ１／２は約８時間で非常に一貫しており、静脈内注入後に観察されるｔ１／２より長かった。ｔ１／２の見掛けの延長は、濃度曲線の排出相中にも体循環にバンコマイシンを供給し続けた持続的な肺吸収を、さらに示唆している。 The t 1/2 at different vancomycin dose levels was very consistent at about 8 hours and was longer than the t 1/2 observed after intravenous infusion. The apparent extension of t 1/2 further suggests sustained pulmonary absorption that continued to supply vancomycin to the systemic circulation during the elimination phase of the concentration curve.
この薬物動態プロファイルは、それが、肺内で、より持続的な高濃度のバンコマイシンを与え、それによって標的病原体の最小発育阻止濃度を超えている時間を増加させるので、バンコマイシンなどの時間依存性（かつ約１μｇ／ｍｌを超える濃度においては濃度非依存性）の殺細菌抗生物質の抗細菌効力にとっては極めて有利である。 This pharmacokinetic profile provides a more sustained high concentration of vancomycin in the lung, thereby increasing the time that is above the minimum inhibitory concentration of the target pathogen, so that it is time-dependent (such as vancomycin) And at concentrations above about 1 μg / ml, it is highly advantageous for the antibacterial efficacy of bactericidal antibiotics.
それゆえに本発明は、上述の目的および利点、ならびにそれ本来の目的および利点を達成するのに、よく適合している。上に開示した特定実施形態は単なる例示である。というのも、本発明は、本明細書における教示内容の利益を有する、当業者には明白な、異なってはいるが均等な方法で、変更を加え、実施することができるからである。さらにまた、下記の特許請求の範囲において述べるもの以外には、本明細書に示す構成または設計の詳細への限定は意図されていない。それゆえ、上に開示した特定の例示的実施形態は、改変または変更することができ、そのような変形はすべて本発明の範囲と本旨に含まれるとみなされることは明白である。組成物および方法は、さまざまな構成要素または工程「を含む」（comprising）、「を含有する」（containing）または「を包含する」（including）という用語で説明されているが、組成物および方法は、さまざまな構成要素および工程「から実質的になる」（consist essentially of）または「からなる」（consist of）こともできる。上に開示したすべての数字および範囲は、ある程度、変動しうる。下限および上限付きの数値範囲が開示されている場合は常に、その範囲内の任意の数字およびその範囲に内包される任意の範囲も、具体的に開示されている。特に、本明細書において開示される値の範囲（「約ａから約ｂまで」、同様に「約ａからｂまで」、同様に「約ａ〜ｂ」の形態のもの）はいずれも、より広い値の範囲内に包含されるあらゆる数字および範囲を記載するものであると理解すべきである。また、請求項における用語は、別段の明示的かつ明確な定義が特許権者によってなされない限り、その平易な通常の意味を有する。さらに、請求項において使用される不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、本明細書では、それが前置されている要素の１つまたはそれ以上を意味すると定義される。本明細書と、参照により本明細書に組み込まれうる１つまたはそれ以上の特許その他の文書とにおいて、単語または用語の使用法に何らかの矛盾がある場合は、本明細書と合致する定義が採用されるべきである。
〔付記１〕
乾燥粉末である、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物。
〔付記２〕
前記医薬上許容される塩がバンコマイシン塩酸塩を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記３〕
さらに疎水性アミノ酸を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記４〕
前記疎水性アミノ酸が、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、およびフェニルアラニンからなる群より選択される、付記３に記載の組成物。
〔付記５〕
前記疎水性アミノ酸がロイシンである、付記３に記載の組成物。
〔付記６〕
前記疎水性アミノ酸が前記組成物の５０重量％未満の量で存在する、付記３に記載の組成物。
〔付記７〕
前記疎水性アミノ酸が前記組成物の３０重量％未満の量で存在する、付記３に記載の組成物。
〔付記８〕
前記疎水性アミノ酸が前記組成物の約１０％〜約２０重量％の量で存在する、付記３に記載の組成物。
〔付記９〕
さらに糖質充填剤を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記１０〕
前記糖質充填剤が、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、およびマルトデキストリンからなる群より選択される、付記９に記載の組成物。
〔付記１１〕
前記糖質充填剤がトレハロースである、付記９に記載の組成物。
〔付記１２〕
前記乾燥粉末が、約１０μｍ以下の空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記１３〕
前記乾燥粉末が、約１０μｍ以上の空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記１４〕
前記粒子の少なくとも９５％が約１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する、付記１２に記載の組成物。
〔付記１５〕
前記乾燥粉末が、約１μｍ以上かつ５μｍ以下の空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、付記１に記載の組成物。
〔付記１６〕
前記乾燥粉末がカプセルに封入されている、付記１に記載の組成物。
〔付記１７〕
前記カプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、付記１６に記載の組成物。
〔付記１８〕
前記乾燥粉末が約１０重量％水未満の水分量を有する、付記１に記載の組成物。
〔付記１９〕
前記乾燥粉末が約７重量％水未満の水分量を有する、付記１に記載の組成物。
〔付記２０〕
前記乾燥粉末が実質的に無定形である、付記１に記載の組成物。
〔付記２１〕
再構成時の粉末のｐＨが３．０を上回る、または３．５を上回る、または４．０を上回る、付記１に記載の組成物。
〔付記２２〕
前記乾燥粉末が約０．４ｇ／ｃｍ ３ を上回るタップ密度を有する、付記１に記載の組成物。
〔付記２３〕
前記乾燥粉末が約０．４ｇ／ｃｍ ３ を上回るタップ密度を有し；
バンコマイシンまたは医薬上許容されるその塩が前記組成物の約９０重量％の量で存在し；かつ
前記組成物が、前記組成物の約１０重量％の量のロイシンをさらに含む、
付記１に記載の組成物。
〔付記２４〕
１時間〜３時間の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記２５〕
１時間以上の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記２６〕
３０分以上の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記２７〕
６時間以下の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記２８〕
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬ［式中、ｎは０．０１〜１０の値であり、バンコマイシンの用量が８０ｍｇである場合に、ｎは１である］の約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記２９〕
６時間を上回る中位ｔ １／２ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記３０〕
約８時間の中位ｔ １／２ 値を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記３１〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の送達効率を与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記３２〕
前記乾燥粉末組成物が６０％以上の送達効率を与える、付記２２に記載の組成物。
〔付記３３〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の絶対的バイオアベイラビリティを与える、付記２３に記載の組成物。
〔付記３４〕
前記バンコマイシンまたは前記医薬上許容されるその塩が前記乾燥粉末組成物中に約８０ｍｇの量で存在し、前記乾燥粉末組成物が
約６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）；
約６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ ０−２４ｈ 値；および
約０．７５時間〜約３時間の範囲内にある中位Ｔ ｍａｘ 値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ ０−２４ｈ 値、および前記Ｔ ｍａｘ 値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定される、付記２３に記載の組成物。
〔付記３５〕
前記バンコマイシンまたは前記医薬上許容されるその塩が前記乾燥粉末組成物中に約ｎ×８０ｍｇの量で存在し、前記乾燥粉末組成物が
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ ０−２４ｈ 値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔ ｍａｘ 値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ ０−２４ｈ 値、および前記Ｔ ｍａｘ 値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、付記２３に記載の組成物。
〔付記３６〕
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む乾燥粉末組成物を経肺投与によって対象に投与することを含む方法。
〔付記３７〕
前記対象が肺感染症または気道感染症を有する哺乳動物である、付記３２に記載の方法。
〔付記３８〕
前記肺感染症または気道感染症が、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩に対して感受性の細菌または他の病原体によって引き起こされる、付記３３に記載の方法。
〔付記３９〕
前記肺感染症または気道感染症がグラム陽性細菌によって引き起こされる、付記３３に記載の方法。
〔付記４０〕
前記グラム陽性細菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である、付記３５に記載の方法。
〔付記４１〕
前記対象が、嚢胞性線維症、気管支拡張症、または肺炎を有する、付記３３に記載の方法。
〔付記４２〕
前記乾燥粉末組成物を投与するために乾燥粉末吸入器が使用される、付記３３に記載の方法。
〔付記４３〕
前記乾燥粉末吸入器がカプセルベースの乾燥粉末吸入器である、付記３８に記載の方法。
〔付記４４〕
前記カプセルベースの乾燥粉末吸入器がモノドーズ（Monodose）吸入器である、付記３９に記載の方法。
〔付記４５〕
前記組成物が１〜３時間の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記４６〕
前記組成物が３０分以上の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記４７〕
前記組成物が６時間以下の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記４８〕
前記組成物が、約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬ［式中、ｎは０．０１〜１０の値であり、バンコマイシンの用量が８０ｍｇである場合に、ｎは１である］の約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記４９〕
前記組成物が６時間を上回る中位ｔ １／２ 値を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記５０〕
前記組成物が約８時間の中位ｔ １／２ 値を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記５１〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の送達効率を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記５２〕
前記乾燥粉末組成物が６０％以上の送達効率を与える、付記３２に記載の方法。
〔付記５３〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の絶対的バイオアベイラビリティを与える、付記３２に記載の方法。
〔付記５４〕
前記バンコマイシンまたは前記医薬上許容されるその塩が前記乾燥粉末組成物中に約ｎ×８０ｍｇの量で存在し、前記乾燥粉末組成物が
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ ０−２４ｈ 値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔ ｍａｘ 値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ ０−２４ｈ 値、および前記Ｔ ｍａｘ 値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、付記２３に記載の組成物。
〔付記５５〕
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩と疎水性アミノ酸とを含む水性組成物を噴霧乾燥して乾燥粉末組成物を形成させることを含む方法。
〔付記５６〕
前記乾燥粉末組成物が実質的に無定形である、付記５５に記載の方法。
〔付記５７〕
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む前記水性組成物が少なくとも１重量％水の固形分を有する、付記５５に記載の方法。
〔付記５８〕
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む前記水性組成物が少なくとも２重量％水の固形分を有する、付記５５に記載の方法。
〔付記５９〕
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む前記水性組成物が少なくとも４重量％水の固形分を有する、付記５５に記載の方法。
〔付記６０〕
乾燥粉末である、バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物。
〔付記６１〕
３０分以上の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６２〕
６時間以下の中位Ｔ ｍａｘ 値を与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６３〕
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬ［式中、ｎは０．０１〜１０の値であり、バンコマイシンの用量が８０ｍｇである場合に、ｎは１である］の約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）を与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６４〕
６時間を上回る中位ｔ １／２ 値を与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６５〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の送達効率を与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６６〕
前記乾燥粉末組成物が４０％以上の絶対的バイオアベイラビリティを与える、付記６０に記載の組成物。
〔付記６７〕
前記バンコマイシンまたは前記医薬上許容されるその塩が前記乾燥粉末組成物中に約ｎ×８０ｍｇの量で存在し、前記乾燥粉末組成物が
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃ ｍａｘ ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ ０−２４ｈ 値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔ ｍａｘ 値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ ０−２４ｈ 値、および前記Ｔ ｍａｘ 値が、乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、付記６０に記載の組成物。
The present invention is therefore well adapted to achieve the objects and advantages described above as well as the original objects and advantages. The particular embodiments disclosed above are merely exemplary. This is because the present invention can be modified and implemented in a different but equivalent manner that will be apparent to those skilled in the art having the benefit of the teachings herein. Furthermore, no limitations are intended to the details of construction or design herein shown, other than as described in the claims below. It is therefore evident that the particular exemplary embodiments disclosed above may be altered or modified and all such variations are considered within the scope and spirit of the invention. Although the compositions and methods are described in terms of various components or steps “comprising”, “containing” or “including”, the compositions and methods Can also be “consist essentially of” or “consist of” various components and processes. All numbers and ranges disclosed above may vary to some extent. Whenever a numerical range with a lower limit and an upper limit is disclosed, any number within that range and any range encompassed by that range are also specifically disclosed. In particular, any of the ranges of values disclosed herein (in the form “about a to about b”, also “about a to b”, also “about ab”) are more It should be understood that all numbers and ranges encompassed within a wide range of values are described. Also, the terms in the claims have their plain and ordinary meanings unless expressly and clearly defined otherwise by the patentee. Furthermore, the indefinite article “a” or “an” as used in the claims is defined herein to mean one or more of the elements preceded by it. Definitions consistent with this specification shall be adopted where there is any conflict in the use of words or terms in this specification and one or more patents or other documents that may be incorporated herein by reference. It should be.
[Appendix 1]
A composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a dry powder.
[Appendix 2]
The composition of
[Appendix 3]
The composition according to
[Appendix 4]
The composition according to
[Appendix 5]
The composition according to
[Appendix 6]
The composition of
[Appendix 7]
The composition of
[Appendix 8]
The composition of
[Appendix 9]
The composition according to
[Appendix 10]
The composition according to
[Appendix 11]
The composition according to
[Appendix 12]
The composition of
[Appendix 13]
The composition of
[Appendix 14]
The composition of claim 12, wherein at least 95% of the particles have an aerodynamic mass median diameter of less than about 10 μm.
[Appendix 15]
The composition of
[Appendix 16]
The composition according to
[Appendix 17]
Item 17. The composition according to item 16, wherein the capsule comprises hydroxypropylmethylcellulose.
[Appendix 18]
The composition of
[Appendix 19]
The composition of
[Appendix 20]
The composition according to
[Appendix 21]
The composition of
[Appendix 22]
The composition of
[Appendix 23]
The dry powder has a tap density greater than about 0.4 g / cm 3 ;
Vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 90% by weight of the composition; and
The composition further comprises leucine in an amount of about 10% by weight of the composition;
The composition according to
[Appendix 24]
24. The composition according to appendix 23, which provides a median T max value of 1 hour to 3 hours .
[Appendix 25]
24. The composition of appendix 23, which provides a median T max value of 1 hour or more .
[Appendix 26]
24. The composition according to appendix 23, which provides a median T max value of 30 minutes or more .
[Appendix 27]
24. The composition of claim 23, which provides a median T max value of 6 hours or less .
[Appendix 28]
Within the range of about 50% to about 150% of about n × 620 ng / mL, where n is a value of 0.01-10 and n is 1 when the dose of vancomycin is 80 mg. 24. The composition of claim 23, which provides an average maximum plasma concentration ( Cmax ) of certain vancomycin .
[Appendix 29]
24. The composition of appendix 23, which provides a median t 1/2 value greater than 6 hours .
[Appendix 30]
24. The composition of claim 23, which provides a median t 1/2 value of about 8 hours .
[Appendix 31]
24. The composition of clause 23, wherein the dry powder composition provides a delivery efficiency of 40% or greater.
[Appendix 32]
23. The composition according to appendix 22, wherein the dry powder composition provides a delivery efficiency of 60% or more.
[Appendix 33]
24. The composition of claim 23, wherein the dry powder composition provides an absolute bioavailability of 40% or greater.
[Appendix 34]
The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about 80 mg, and the dry powder composition comprises
An average maximum plasma concentration of vancomycin (C max ) in the range of about 50% to about 150% of about 620 ng / mL ;
An average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about 6,250 ngh / mL ; and
Intermediate T max value in the range of about 0.75 hours to about 3 hours
24. The composition of claim 23 , wherein the vancomycin maximum plasma concentration, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition.
[Appendix 35]
The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, wherein the dry powder composition is
An average maximum plasma concentration of vancomycin (C max ) in the range of about 50% to about 150% of about n × 620 ng / mL ;
An average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ngh / mL ; and
Intermediate T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours
The maximum plasma concentration of vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
24. The composition according to appendix 23, wherein n is a value of 0.01-10.
[Appendix 36]
A method comprising administering to a subject by pulmonary administration a dry powder composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Appendix 37]
33. The method of appendix 32, wherein the subject is a mammal having a pulmonary infection or respiratory tract infection.
[Appendix 38]
34. The method of appendix 33, wherein the pulmonary infection or respiratory tract infection is caused by a bacterium or other pathogen that is sensitive to vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Appendix 39]
34. The method of appendix 33, wherein the pulmonary infection or respiratory tract infection is caused by a gram positive bacterium.
[Appendix 40]
36. The method according to appendix 35, wherein the gram positive bacterium is methicillin resistant Staphylococcus aureus.
[Appendix 41]
34. The method of appendix 33, wherein the subject has cystic fibrosis, bronchiectasis, or pneumonia.
[Appendix 42]
34. The method of clause 33, wherein a dry powder inhaler is used to administer the dry powder composition.
[Appendix 43]
39. The method of claim 38, wherein the dry powder inhaler is a capsule-based dry powder inhaler.
[Appendix 44]
40. The method of claim 39, wherein the capsule-based dry powder inhaler is a Monodose inhaler.
[Appendix 45]
40. The method of appendix 32, wherein the composition provides a median T max value of 1 to 3 hours .
[Appendix 46]
40. The method of appendix 32, wherein the composition provides a median T max value of 30 minutes or greater .
[Appendix 47]
33. The method of appendix 32, wherein the composition provides a median T max value of 6 hours or less .
[Appendix 48]
From about 50% to about 150 of about nx 620 ng / mL, wherein n is a value of 0.01 to 10 and n is 1 when the dose of vancomycin is 80 mg; 33. The method of claim 32, which provides an average maximum plasma concentration (C max ) of vancomycin that is in the range of% .
[Appendix 49]
33. The method of appendix 32, wherein the composition provides a median t 1/2 value greater than 6 hours .
[Appendix 50]
The method of claim 32, wherein the composition provides a median t 1/2 value of about 8 hours .
[Appendix 51]
The method of claim 32, wherein the dry powder composition provides a delivery efficiency of 40% or greater.
[Appendix 52]
The method of claim 32, wherein the dry powder composition provides a delivery efficiency of 60% or greater.
[Appendix 53]
33. The method of appendix 32, wherein the dry powder composition provides an absolute bioavailability of 40% or greater.
[Appendix 54]
The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, wherein the dry powder composition is
An average maximum plasma concentration of vancomycin (C max ) in the range of about 50% to about 150% of about n × 620 ng / mL ;
An average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ngh / mL ; and
Intermediate T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours
The maximum plasma concentration of vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
24. The composition according to appendix 23, wherein n is a value of 0.01-10.
[Appendix 55]
A method comprising spray drying an aqueous composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrophobic amino acid to form a dry powder composition.
[Appendix 56]
56. The method of appendix 55, wherein the dry powder composition is substantially amorphous.
[Appendix 57]
56. The method of appendix 55, wherein the aqueous composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a solids content of at least 1 wt% water.
[Appendix 58]
56. The method of appendix 55, wherein the aqueous composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a solids content of at least 2 wt% water.
[Appendix 59]
56. The method of appendix 55, wherein the aqueous composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a solids content of at least 4% by weight water.
[Appendix 60]
A composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a dry powder.
[Appendix 61]
61. The composition according to
[Appendix 62]
61. The composition of
[Appendix 63]
Within the range of about 50% to about 150% of about n × 620 ng / mL, where n is a value of 0.01-10 and n is 1 when the dose of vancomycin is 80 mg. 61. The composition according to
[Appendix 64]
61. The composition of
[Appendix 65]
61. The composition of
[Appendix 66]
61. The composition of
[Appendix 67]
The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, wherein the dry powder composition is
An average maximum plasma concentration of vancomycin (C max ) in the range of about 50% to about 150% of about n × 620 ng / mL ;
An average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ngh / mL ; and
Intermediate T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours
The maximum plasma concentration of vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
61. The composition according to
Claims (41)
ロイシンが前記組成物の約５％〜約２０重量％の量で存在し、
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩が前記組成物の約７５％〜約９５重量％の量で存在し、
前記組成物が乾燥粉末であり、
前記乾燥粉末が実質的に無定形である、
組成物。 A composition comprising vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and leucine,
Leucine is present in an amount of about 5% to about 20% by weight of the composition;
Vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 75% to about 95% by weight of the composition;
The composition is a dry powder;
The dry powder is substantially amorphous,
Composition.
前記バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩が前記組成物の約９０重量％の量で存在する、
請求項１に記載の組成物。 The leucine is present in an amount of about 10% by weight of the composition;
The vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 90% by weight of the composition ;
The composition of claim 1.
バンコマイシンまたは医薬上許容されるその塩が前記組成物の約９０重量％の量で存在し；かつ
ロイシンが前記組成物の約１０重量％の量で存在する、
請求項１に記載の組成物。 The dry powder has a tap density greater than about 0.4 g / cm 3 ;
Vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 90% by weight of the composition; and leucine is present in an amount of about 10% by weight of the composition.
The composition of claim 1.
約６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
約６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ値；および
約０．７５時間〜約３時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ０−２４ｈ値、および前記Ｔｍａｘ値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定される、請求項１６に記載の組成物。 The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about 80 mg, and the dry powder composition is in the range of about 50% to about 150% of about 620 ng / mL. Mean maximum plasma concentration of vancomycin (C max );
Giving an average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about 6,250 ngh / mL; and a median T max value in the range of about 0.75 hours to about 3 hours; 17. The composition of claim 16, wherein the maximum plasma concentration of vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition.
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ０−２４ｈ値、および前記Ｔｍａｘ値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、請求項１６に記載の組成物。 The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, and the dry powder composition is about 50% to about 150% of about nx 620 ng / mL. Mean maximum plasma concentration of vancomycin within the range (C max );
Giving an average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ng / mL; and a median T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours The maximum plasma concentration of the vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
The composition according to claim 16, wherein n is a value of 0.01-10.
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ０−２４ｈ値、および前記Ｔｍａｘ値が、前記乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、請求項１６に記載の組成物。 The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, and the dry powder composition is about 50% to about 150% of about nx 620 ng / mL. Mean maximum plasma concentration of vancomycin within the range (C max );
Giving an average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ng / mL; and a median T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours The maximum plasma concentration of the vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
The composition according to claim 16, wherein n is a value of 0.01-10.
ロイシンが前記水性組成物の約５％〜約２０重量％の量で存在し、
バンコマイシンまたはその医薬上許容される塩が前記水性組成物の約７５％〜約９５重量％の量で存在する、
方法。 A method includes forming a aqueous composition is spray dried dry powder composition comprising a salt and a hydrophobic amino acid that is acceptable vancomycin or a pharmaceutically,
Leucine is present in an amount of about 5% to about 20% by weight of the aqueous composition;
Vancomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of about 75% to about 95% by weight of the aqueous composition.
Method.
約ｎ×６２０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にあるバンコマイシンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
約ｎ×６，２５０ｎｇ時／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内にある平均ＡＵＣ０−２４ｈ値；および
約０．５〜約６時間の範囲内にある中位Ｔｍａｘ値
を与え、前記バンコマイシンの最大血漿中濃度、前記ＡＵＣ０−２４ｈ値、および前記Ｔｍａｘ値が、乾燥粉末組成物の単回経肺投与後に測定され、
ｎが０．０１〜１０の値である、請求項１に記載の組成物。 The vancomycin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the dry powder composition in an amount of about nx 80 mg, and the dry powder composition is about 50% to about 150% of about nx 620 ng / mL. Mean maximum plasma concentration of vancomycin within the range (C max );
Giving an average AUC 0-24h value in the range of about 50% to about 150% of about nx 6,250 ng / mL; and a median T max value in the range of about 0.5 to about 6 hours The maximum plasma concentration of the vancomycin, the AUC 0-24h value, and the T max value are measured after a single pulmonary administration of the dry powder composition;
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