JP6010614B2 - 血清尿酸を低下させるための［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物 - Google Patents

血清尿酸を低下させるための［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物 Download PDF

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Description

本発明は、血清尿酸の低減、並びに、高尿酸血症、痛風、炎症性疾患、尿路結石、再灌流疾患、腎機能障害、腫瘍崩壊症候群、高血圧症及び心血管疾患等の疾患の治療若しくは予防に有用な［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物、及び、この化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
血中尿酸値の異常上昇、すなわち、高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石等と密接な関係がある疾患である（非特許文献１）。臓器移植（非特許文献２）、又は、癌に対する化学療法（非特許文献３）の際に、血清尿酸値が著しく上昇し、それにより腎機能障害が引き起されることが知られており、また、化学療法においては、大量の細胞が急激に破壊される（腫瘍崩壊症候群）ことにより、血清尿酸値が著しく上昇することが知られている。
高尿酸血症は、痛風に先行する症状又は疾患であり、尿酸の産生が高まること若しくは***が低下すること、又は、この両方によって引き起こされる。高尿酸血症の個体では、血漿及び細胞外液中、尿酸塩が過飽和の状態であり、組織に結晶が沈着しやすいため、痛風の臨床症状が現れる。結晶が関節に形成された場合、関節が炎症する発作が繰り返し生じる。また、慢性痛風では、関節およびその周辺に尿酸の硬い塊が沈着し、関節の破壊や腎機能の低下を引き起こし得る。
高尿酸血症の治療剤は、尿酸***剤と尿酸合成阻害剤に大別される。腎機能が低下している場合、尿酸***剤では効果がないことがあるため、腎機能が低下している患者又は患畜には、尿酸合成阻害剤であるアロプリノールが好適に用いられる。
キサンチンオキシダーゼは、尿酸の生合成を制御する酵素であり、この酵素を阻害するためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いることは、高尿酸血症及びそれにより引き起こされる各種疾患に対して、尿酸合成阻害剤として有効な治療である。アロプリノールは、現在、臨床治療に実用化されている唯一のキサンチンオキシダーゼであるが、望ましくない副作用を誘発することが知られている。
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２２０−２２４，２４４−２４８（２００２） Ｒｅｎ．Ｆａｉｌ．，３６１−７（２００２） Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．，２２１３−２２（２００３）
本発明は、［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物、及び、その薬学的に許容される塩を記載するものであって、それらは治療上有効な量の［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物を患者又は患畜に投与することによる患者又は患畜の血清尿酸の低下に有用である。
概括的な態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006010614
 ［式中、環Ｂは、
Figure 0006010614
 であり、
Ａは、
Figure 0006010614
 であり、
Ｚは、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−であり、
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−であり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、２又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、又は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり［式中、ｑは、０又は１であり］、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、又は、−（ＣＨ２）−Ｒ１５であり［式中、Ｒ１５は、
Figure 0006010614
 であり［式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、又は、ハロであり］］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
アルキル、シクロアルキル、又は、アリールはそれぞれ、一つ以上のアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、又は、ハロ置換基で置換されていてもよい］、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、若しくは、立体異性体によって、患者又は患畜の血清尿酸を低下させる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、環Ｂが、
Figure 0006010614
 である式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、ｑが１であり、環Ｂが、
Figure 0006010614
 である式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ２が−（ＣＨ２）−Ｒ１５であり、Ｒ１５が、
Figure 0006010614
 から選択される式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、ｑが０である式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、ｎが１である式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、ｑが０であり、ｎが１である式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４がＨである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又は、ハロである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ又はハロである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１８がフルオロであり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、及び、Ｒ２０がＨである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、式中、ｑが０であり、ｎが１であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４がＨであり、且つ、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ又はハロである式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
他の実施形態において、本発明は、下記：
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（４ａＲ，７ａＳ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、及び、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドから選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、本発明は、高尿酸血症、痛風、炎症性疾患、尿路結石、再灌流疾患、腎機能障害、腫瘍崩壊症候群、高血圧症、又は、心血管疾患の治療や予防を必要とする患者又は患畜における該疾患を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、及び、薬学的に許容される賦形剤、基剤、又は、ビヒクルを該患者又は患畜に投与することを含む方法を包含する。
別の態様において、本発明は、血清尿酸の低下を必要とする患者又は患畜において、血清尿酸を低下させる方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、及び、薬学的に許容される賦形剤、基剤、又は、ビヒクルを該患者又は患畜に投与することを含む方法を包含する。
別の態様において、本発明は、高尿酸血性腎症及び急性尿酸腎症から選択される、異常な血漿尿酸値に関連した疾患を治療又は予防するための方法を包含する。
別の態様において、本発明は、高尿酸血症、痛風、炎症性疾患、尿路結石、再灌流疾患、腎機能障害、腫瘍崩壊症候群、高血圧症、又は、心血管疾患の治療や予防を必要とする患者又は患畜における該疾患を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、及び、追加の治療剤を該患者又は患畜に投与することを含む方法を包含する。
下記用語が本願明細書で使用される際、下記用語は以下の定義で用いている。
本明細書中、「含む（含有する）」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）、「有する」（“ｈａｖｉｎｇ”）及び「含む（包含する）」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は、オープンの、非限定的な意味で用いている。
“Ｍｅ”という語はメチル（基）を意味し、“Ｅｔ”はエチル（基）を意味し、“Ａｃ”はアセチル（基）を意味する。
本明細書中、「アルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、直鎖又は分枝部分を有する、炭素数１〜６の一価の飽和炭化水素基（ｒａｄｉｃａｌ）を包含する。
本明細書中、「シクロアルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本願明細書で言及される、全体で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環内炭素原子を含んでいる、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環、又は、縮合環、スピロ環若しくは非縮合環である二環若しくは三環の炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルの具体例としては、限定されないが、以下のものに由来する基が挙げられる。
Figure 0006010614
本明細書中、「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、芳香族炭化水素から一つの水素を取り除いて得られる有機基（ｒａｄｉｃａｌ）であって、環構造全体で６〜１４の炭素原子を含む基を包含し、例えばフェニル基又はナフチル基である。
「予防（する）」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）という用語は、本願明細書で特定する疾患を有していると診断された患者又は患畜、あるいは当該疾患を発症する危険性がある患者又は患畜において、当該疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の作用をいう。「予防（する）」という用語はまた、上記疾患を既に罹患している、あるいは上記疾患の症状を有している患者又は患畜において、疾患が更に進行しないよう防ぐことも包含している。
「患者・患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物（例えばウシ、ウマ、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）又は哺乳動物を意味し、キメラ動物及びキメラ哺乳動物、並びに形質転換動物及び形質転換哺乳動物も包含する。例えば痛風又は高尿酸血症の治療又は予防において、「患者・患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、好ましくはサル、チンパンジー、又はヒトであり、最も好ましくはヒトを意味する。
「治療上有効な量」という用語は、本発明の化合物の、痛風若しくは高尿酸血症等の治療若しくは予防における利益をもたらすのに充分な量、又は、痛風若しくは高尿酸血症の予防に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに充分な量、又は、疾患若しくは感染症、若しくはその原因を治療若しくは改善するのに充分な量をいう。特に、治療上有効な量は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療上の効能をもたらすのに充分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いる場合には、上記用語は好ましくは、治療全体（ｏｖｅｒａｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ）を向上させる無毒性量、疾患の症状や原因を減少又は回避する無毒性量、あるいは、他の治療剤の治療効能又は他の治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
「痛風」という用語は、炎症性関節炎、関節部での尿酸塩結晶の沈着、腎実質での尿酸塩結晶の沈着、尿路結石、及び、腎結石症を含む疾患のグループを意味する。
「組み合わせ（て）（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、それぞれの効能が相加的又は相乗的になるよう、同時に又は逐次的に２種以上の予防剤及び／又は治療剤を使用することをいう。
「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、不調及び／又は症状が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、該疾患、不調又は症状を発症させないようにすること、
（ｉｉ）該疾患、不調又は症状を抑止する、すなわち、その発症を阻止すること、並びに、
（ｉｉｉ）該疾患、不調又は症状を和らげる、すなわち、該疾患、不調及び／又は症状を軽減させることをいう。
“Ｒ”及び“Ｓ”という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。
“ｒａｃ”という用語は、化合物がラセミ化合物であることを示したものである。ラセミ化合物とは、一対のエナンチオマーの等モル混合物として定義される。“ｒａｃ”化合物は光学活性を示さない。ラセミ化合物の化学名又は式は、（±）−若しくはｒａｃ−（若しくはｒａｃｅｍ−）という接頭辞、又は、ＲＳ及びＳＲという符号によりエナンチオマーと区別される。
「エンド（ｅｎｄｏ）」及び「エキソ（ｅｘｏ）」という用語は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルカン（ｘ≧ｙ＞ｚ＞０）中の橋頭原子ではない原子に結合した置換基の相対的な配向を表す言葉である。
「シン（ｓｙｎ）」及び「アンチ（ａｎｔｉ）」という用語は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルカン（ｘ≧ｙ＞ｚ＞０）中の橋頭原子に結合した置換基の相対的な配向を表す言葉である。
Figure 0006010614
“ｅｘｏ”という言葉は、最も大きな番号のついた橋（ｚ橋、例えば下記例のＣ−７）側に配向した置換基（例えば下記に示す例において、Ｃ−２に結合したＢｒ基）に付される。もしその置換基が最も大きな番号のついた橋から離れる側に配向している場合には、その置換基には“ｅｎｄｏ”という言葉が付される。
“ｓｙｎ”という言葉は、最も大きな番号のついた橋（ｚ橋）に結合した置換基（例えば下記に示す例において、Ｃ−７に結合したＦ）に付され、最も小さな番号のついた橋（ｘ橋、例えば下記例のＣ−２やＣ−３）側に配向している。もしその置換基が最も小さな番号のついた橋から離れる側に配向している場合には、その置換基には“ａｎｔｉ”という言葉が付される。
Figure 0006010614
「シス（ｃｉｓ）」及び「トランス（ｔｒａｎｓ）」という言葉は、二重結合によって結ばれている異なる原子、又は環構造に含まれている異なる原子に結合した２つの配位子の関係を示す言葉である。２つの配位子が面の同じ側にある場合には、その２つの配位子は互いにシスの位置にあると言われる。２つの配位子が相対する側にある場合、その相対的な位置はトランスであるとされる。二重結合の適切な基準面は、関連するσ結合の面に垂直で、二重結合を通る面である。環の場合、基準面は環の中間面である。
本発明の方法に用いる化合物は、互変異性現象を示すものであってもよい。式Ｉは、すべての可能な互変異性形態を明確に描くことはできないが、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しているものと解されるべきであって、式に描かれた特定の化合物の形態に単に限定されるものではない。
上記化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まないもの）であってもよく、ラセミ化合物であってもよく、且つ／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物であってもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及び、その混合物は全て、本発明の範囲に含まれることを意図している。好ましくは光学活性を有する化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的に成る〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）である〕。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋で、且つ、鏡像異性的にも純粋である。好ましくは、本発明の方法に用いる化合物は、本化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（“ｅ．ｅ．”）又はジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”）〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、更に好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。
さらに式Ｉは、同定された構造の溶媒和された形態、さらに、溶媒和されていない形態も含むものである。例えば、式Ｉは、示された構造の化合物が水和された形態と非水和の形態の両方を含む。他の溶媒和物として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸ペンチル、酢酸、又は、エタノールアミンと結合した構造を含む。
式Ｉの化合物に加え、本発明は薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物、並びに、該化合物及び代謝物の薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって特定の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩へと変換された後に薬理学的効果を発揮しうる化合物である。典型的には、プロドラッグは化学的安定性の向上、患者又は患畜の受容性（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）及び服薬率（コンプライアンス）の向上、バイオアベイラビィリティの向上、作用持続時間の延長、器官選択性の向上、処方の改善（例えば水溶解性の向上等）及び／又は副作用（例えば毒性等）の低減等を目的として調剤される。プロドラッグは、式Ｉの化合物から当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載された方法等を用いて容易に調製できる。公知の方法としては、さらにＢｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）も参照されたい。
「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して作られる、薬理学的に活性な物質を意味することを意図している。体内に摂取された後、ほとんどの薬は化学反応の基質となり、その際に物性や生物学的な効果が変わり得る。これらの代謝による変換は、通常、式Ｉの化合物の極性に影響するため、薬の体内での分配方法や体外への排出方法を変える。しかしながら、薬の代謝が、治療上の効果を与える上で必要な場合もある。例えば、代謝拮抗型抗がん剤の場合には、癌細胞に送達された後、活性型に変換されなければならない。
ほとんどの薬はある種の代謝による変換を受けることから、薬物代謝において役割を果たす生化学反応は非常に多く且つ多岐に渡るものであろう。他の組織も関与するものの、薬物代謝の主要部位は肝臓である。
これら多くの変換の特徴は、代謝生成物又は「代謝物」が、親薬剤よりも極性が高くなっていることである。但し、極性が高い薬がより極性の低い物質を生成することもある。脂質／水分配係数が高い物質は細胞膜を容易に通過するが、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿へと向かう逆方向への拡散もしやすい。従って、そのような物質は腎クリアランスが低く、体内滞留時間が長い傾向がある。薬がより極性の高い化合物、すなわち、より低い分配係数を有するものへと代謝された場合、管でのその再吸収は大幅に減少するであろう。さらに、近位尿細管及び肝実質細胞でのアニオンとカチオンに対する特定の分泌機構は、極性の高い物質に対して働く。
具体例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）やアセトアニリドは、効き目が穏やかな鎮痛剤でもありかつ解熱剤でもあるが、体内で、より極性が高く、より効能の高い代謝物であるｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に変換される。ｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）は、今日広く使われているものである。ある処方量のアセトアニリドがヒトに投与されたとき、血漿中ではその後発生する代謝物の極大化と減少が連続して起こる。初めの１時間は、アセトアニリドが血漿の主成分である。次の１時間は、アセトアニリドの濃度が減少するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度が極大に達する。最終的に、数時間が経過すると、不活性で体外に排出され得る、さらに代謝が進んだ物質が血漿の主成分となる。このように、１つ又は複数の代謝物の血漿中濃度は、薬剤そのものの濃度と同様に、薬理学的に重要な場合がある。
「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離の酸及び塩基の生物学的効果を保持しつつ、生物学的に、あるいは他の理由から不適合ではない塩を意味することを意図している。本発明の方法に用いる化合物は、充分に酸性な官能基、充分に塩基性な官能基、あるいはその両方を有していてもよく、従って、多くの任意の無機塩基や有機塩基、及び無機酸や有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成できる。薬学的に許容される塩の例としては、本発明の化合物と、鉱酸又は有機酸、あるいは無機塩基との反応により調製される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（モノハイドロジェンホスフェート）、二水素リン酸塩（ジハイドロジェンホスフェート）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩等が挙げられる。
上記化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用できるいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば、無機酸〔例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等〕、又は有機酸〔例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸等）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸等）、芳香族酸（例えば安息香酸又は桂皮酸等）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）等〕を用いた遊離塩基の処理により上記塩を調製することができる。
上記化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容される塩はいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば無機又は有機の塩基〔例えばアミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等〕を用いた遊離酸の処理により上記塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸（例えばグリシン及びアルギニン等）、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、並びに環状アミン（例えばピペリジン、モルホリン及びピベラジン等）由来の有機塩や、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩等が挙げられる。
固形剤の場合、該化合物及び塩は異なる結晶形態、共結晶形態、又は多形形態で存在していてもよいことは当業者に理解されることであり、これら全てが本発明及び本明細書で特定された式の範囲内に含まれることが意図される。
高尿酸血症等の治療及び予防方法
本発明は、必要とする患者又は患畜において、血漿尿酸を低下させ、高尿酸血症、痛風、炎症性疾患、尿路結石、再灌流疾患、腎機能障害、腫瘍崩壊症候群、高血圧症、又は、心血管疾患を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、及び、薬学的に許容される賦形剤、基剤、又は、ビヒクルを該患者又は患畜に投与することを含む方法を提供する。
高尿酸値の急性期又は慢性期での治療や予防における、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は様々である。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の疾患や症状、個々の患者又は患畜の年齢、体重、反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要素を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。
投与量
本発明の方法に用いる化合物の毒性と効能は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができ、例えばＬＤ５０（母集団の５０％が死亡する投与量）及びＥＤ５０（母集団の５０％において治療上有効な投与量）の測定等が挙げられる。毒性のある投与量と治療上効果のある投与量の比（投与量比）は治療上の指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。
細胞培養アッセイや動物実験から得られるデータを、ヒトに使用する際の化合物の投与量範囲を定式化するのに用いることができる。上記化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、毒性が全くなく、且つ、ＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であるのが好ましい。用いる投与形態や利用する投与経路に応じて、投与量はこの範囲内で変わり得る。本発明の方法に用いる化合物いずれに対しても、まず初めに細胞培養アッセイから治療上有効な投与量を見積もることができる。投与量は、細胞培養で決定したＥＣ５０（すなわち、最低値及び最大反応の中間の反応を誘発する試験化合物濃度）を含む体内血漿中濃度範囲に達するよう動物モデルにおいて定式化してもよい。別の方法としては、式Ｉの化合物の投与量は、動物モデルにおいて、化合物の体内血漿中濃度が、反応が所定の大きさに達するのに必要な濃度に相当する濃度範囲になるよう定式化してもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィによって測定してもよい。
本発明の方法に用いるプロトコルや組成物をヒトに使用する前に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）で、次にｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）で所望の治療活性又は予防活性をテストすることが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの適用を指示すべきかどうか決定するのに使用することができるｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイには、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養アッセイが含まれる。この細胞培養アッセイでは、式Ｉの化合物の作用に対して反応性の高い細胞をリガンドに曝露し、適切な技術によって反応の大きさが測定される。次に式Ｉの化合物のアセスメントは、式Ｉの化合物の効能、さらに、試験する化合物がプロドラッグである場合には、式Ｉの化合物のプロドラッグの変換率から評価される。本発明の方法において使用される化合物は、ヒトで試験する前に適当な動物モデル系においてテストすることができる。そのような動物モデル系には、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、チンパンジー、ウサギ、ハムスター等が含まれるが、これらに限定されない。上記化合物は、その後適当な臨床試験に用いることができる。
好適な投薬計画は、これらの要素を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。ある実施形態においては、投与量は、使用する特定の化合物、及び患者又は患畜の体重や健康状態に応じたものである。また、投与量は、種々の個別の式Ｉの化合物によって変わりうる。好適な投与量は上述のインヴィトロでの測定や動物実験に基づき予測することができる。例えば、上述した系又は本願明細書中に引用する系において測定した場合に、他の式Ｉの化合物よりも低い濃度で効果を示す式Ｉの化合物に対してはより少ない投与量が好適である、といったように予測することができる。概ね、一日当たりの投与量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇである。
さらに、推奨される一日当たりの投与量を、単一薬剤として、又は他の治療剤と組み合わせて周期的に投与することができる。ある実施形態においては、一日当たりの投与量は単回投与又はいくつかに同量ずつ分割した投与形態で投与される。関連する実施形態においては、推奨される一日当たりの投与量を一週間に１回、一週間に２回、一週間に３回、一週間に４回、又は一週間に５回投与することができる。
ある実施形態においては、本発明の方法に用いる化合物は、投与されて、患者又は患畜の全身へ分配される。関連する実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、全身で効果を発揮する。
他の実施形態においては、本発明の方法に用いる化合物は経口、経粘膜（舌下、又は口腔等）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与等）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経粘膜（舌下、口腔等）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与等）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。さらに特定のある実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与される。さらに特定のある実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与されない。
併用（組み合わせ）治療
本発明の特定の方法は、さらに追加の治療剤（すなわち本発明の化合物以外の治療剤）を投与することを含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤としては、以下に限定されないが、コルヒチン、抗炎症剤、関節内グルココルチコイド、ＩＬ−ｂアンタゴニスト（例えばリロナセプト、カナキヌマブ）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成阻害剤、又は、これらの阻害剤のプロドラッグ（フェブキソスタット、オキシプリノール、アロプリノール等）、ペグロチカーゼや他のウリカーゼ等の尿酸を分解する薬剤、並びに、尿酸***剤（プロベネシド、スルフィンピラゾン等）が挙げられる。本発明の化合物及び他の治療剤は相加的に、あるいは、より好ましくは相乗的に作用し得る。ある実施形態においては、本発明の化合物を含有する組成物を、他の治療剤の投与と同時に投与する。この場合、他の治療剤は同一組成物の一部であってもよく、あるいは本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物として投与してもよい。他の実施形態においては、本発明の化合物は、他の治療剤の投与の前に、又は他の治療剤の投与後に投与する。別の実施形態においては、過去に他の治療剤を用いた治療を受けたことがない患者若しくは患畜、又は他の治療剤を用いた治療を現在受けていない患者若しくは患畜に本発明の化合物を投与する。
ある実施形態においては、本発明の方法は、他の治療剤を用いずに本発明の化合物を１種以上投与することを含む。
医薬組成物及び投与形態
本発明の方法に用いる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含有する医薬組成物及びシングルユニット型投与形態も本発明に包含される。本発明の各投与形態は、経口投与、経粘膜投与（舌下又は口腔投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮投与、又は、局所投与に好適である。また、本発明の医薬組成物及び投与形態は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する。無菌的投与形態も考えられる。
別の実施形態において、本実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、少なくとも１つの追加の治療剤とを含有する。追加の治療剤としては特に限定されず、上記のものが例として挙げられる。
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、通常、その用途に応じて異なるものである。例えば、ある疾病又は関連疾病の急性期治療で用いる投与形態は、１つ以上の有効成分を、同一疾病の慢性期治療で用いる投与形態よりも多く含有してもよい。同様に、非経口投与形態では、１つ以上の有効成分を、同一の疾病又は疾患を治療する経口投与形態よりも少なく含有してもよい。本発明に包含される特定の投与形態が、このように変動するものであること、又は別の態様で変動するものであることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。投与形態は限定されないが、例えば錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は、油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤等の、患者又は患畜への経口又は粘膜投与に好適な液状の投与形態；患者又は患畜への非経口投与に好適な液状の投与形態；並びに、液体に溶かすことにより、患者又は患畜への非経口投与に好適な液状の投与形態になり得る無菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）等が挙げられる。
典型的な医薬組成物及び投与形態は、基剤、賦形剤又は希釈剤を１つ以上含有する。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者には周知である。好適な賦形剤の例を本明細書に記載するが、それに限定されるものではない。ある賦形剤が医薬組成物又は投与形態に好適に配合されるか否かは、当該技術分野において従来から周知の様々な要因に依存する。上記要因として、投与形態を患者又は患畜に投与する方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態には不適な賦形剤を含有してもよい。また、ある賦形剤が好適か否かは、投与形態中の特定の有効成分に依存することもある。
水によって化合物が容易に分解されてしまう場合があるので、本発明は有効成分を含有する無水の医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。医薬技術において、保存期間又は製剤の経時安定性等の特性を測定するために、例えば、水（例えば５％）の添加が長期保存の模擬手段として薬学分野で広く認められている。例えば、Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク市，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水や熱により分解が加速する化合物がある。このように、製剤は製造、取扱、包装、保存、輸送及び使用時において、一般に水分及び／又は湿気に曝されるので、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要となる。
本発明の無水の医薬組成物及び投与形態は、無水の原料又は低水分含有原料を用い、低水分又は低湿条件で調製可能である。
無水の医薬組成物は、無水性を維持したまま調製され、保存される必要がある。従って、無水組成物は、水への曝露を防止する公知の材料を用いて包装され、好適な処方キット内に収められることが好ましい。好適な包装は限定されないが、例えば、密閉フォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及び、ストリップパックが含まれる。
本発明は、有効成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」という）は限定されないが、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれる。
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び具体的な種類は、要因に応じて異なっていてもよい。上記要因は限定されないが、患者又は患畜への投与経路等が挙げられる。一方、本発明の典型的な投与形態は、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ含有しており、１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの服用を可能にする。
経口投与形態
本発明の方法に用いる、経口投与に好適な医薬組成物は、個別の投与形態とすることができ、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、味付シロップ）等が挙げられる。このような投与形態は、所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の薬学的方法によって調製可能である。概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬剤調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と完全に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に適した製剤の形態に応じて、様々の形態を取り得る。例えば、経口用液状投与形態に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれる。固体状の経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。
その投与が容易であることから、経口投与単位形態として最も有利であるのは錠剤及びカプセルであり、これらには固体賦形剤を使用している。必要であれば、水性又は非水性の標準技術により錠剤をコーティングしてもよい。このような投与形態は、任意の薬学的方法により調製可能である。医薬組成物及び投与形態は一般に、有効成分を、液状の基剤又は微細化した固体基剤、又はその両方と均質かつ十分に混合し、必要であれば得られた混合物を所望の形状に成形することにより調製される。
例えば、打錠又は成形することにより、錠剤を調製することができる。打錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動する有効成分を、必要により賦形剤と混合し、好適な機械中で打錠することにより調製可能である。成形錠は、不活性希釈液で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製可能である。
本発明の経口投与形態に使用可能な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び投与形態に好適に用いられる結合剤には、以下に限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品番２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
本明細書に開示された医薬組成物及び投与形態で好適に用いられる増量剤には、以下に限定されないが、例えばタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤の含有量は、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量％である。
好適な微結晶性セルロースの形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５〔ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカンビスコ−ス部門、Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）から入手可能〕として市販のもの、及びこれらの混合物が含まれる。結合剤の具体例としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として市販されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物等が挙げられる。好適な無水若しくは低水分賦形剤又は添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ＬＭ等が挙げられる。
崩壊剤を本発明の組成物に用いることによって、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤の含有量が過剰である錠剤は、保存中に分解することがあり、一方、含有量が少なすぎると、所望の速度で、又は所望の条件下で分解しないことがある。従って、有効成分の放出に変化をきたす不都合がないように過不足ない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体状の経口投与形態を調製するべきである。崩壊剤の使用量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者には容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含有する。
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース及びゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらに滑沢剤としては、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造〕、合成シリカの凝結エアゾール〔デグサ社（テキサス州プレーノー）販売〕、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ〔火成二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売〕、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用する場合、典型的には医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で配合する。
放出遅延投与形態
本発明の方法に用いる有効成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスにより投与可能である。その例としては、以下に限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；及び米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、及び米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載のものが挙げられる（上記文献の各々を本明細書に引用して援用する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いることによって、１つ以上の有効成分の放出を遅延又は制御することを可能にし、様々な割合での所望の放出様式を可能にする。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の有効成分と共に使用する上で容易に選択できる。従って、本発明は、以下に限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットといった放出制御に適応した、経口投与に好適なシングルユニット型投与形態を包含する。
制御放出医薬品は全て、制御していない医薬品の場合よりも得られる薬物治療効果を向上させることを共通の目的としている。最適設計された制御放出製剤を治療に用いることによって、必要最低限の製剤原料を使用し、最短期間で症状を治療又は制御することが理想である。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び、患者又は患畜のコンプライアンスの向上等が挙げられる。また、薬剤の作用開始時間、又は他の特性（血中薬剤濃度等）に影響を及ぼすために制御放出製剤を使用することができ、従って、副作用（例えば有害な副作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
制御放出製剤の大部分は、まず、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬剤（有効成分）を放出し、徐々にかつ断続的に残りの薬剤を放出し、長期間にわたって治療効果又は予防効果のレベルが維持されるように設計されている。体内薬剤濃度をこの継続したレベルに維持するためには、代謝され、体外に排出される薬剤の量を補充する速度で、投与形態から薬剤が放出されなければならない。有効成分の制御放出は、例えば、以下に限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物等の様々な条件の影響を受け得る。
非経口投与形態
非経口投与形態は、様々な経路により患者又は患畜に投与することができる。以下に限定されないが、上記経路には、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれる。通常、このような投与を行う場合、患者又は患畜が生来有する、汚染物質への防御系を通らないことから、非経口投与形態は無菌であること、又は、患者若しくは患畜への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投与形態の例としては、以下に限定されないが、注射用溶液、薬学的に許容されるビヒクルに溶解又は懸濁させて注射可能な調剤にできる乾燥物及び／又は凍結乾燥物（液体に溶いて再構成することが可能な粉末）、注射用懸濁液、並びにエマルジョン等が挙げられる。
本発明の非経口投与形態を可能にする好適なビヒクルは、当業者に周知である。以下に限定されないが、その例としては、米国薬局方（ＵＳＰ）注射液用水；水性ビヒクル（以下に限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液等）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）；並びに、非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が挙げられる。
また、本明細書中に開示された１つ以上の有効成分の可溶性を向上させる化合物も、本発明の非経口投与形態に配合してもよい。
経皮投与形態
経皮投与形態には、皮膚に貼り付け、所望量の有効成分が浸透するように、特定期間付着可能な「リザーバー式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を塗布する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。
治療対象である具体的な組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び、種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。
１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善するために、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加してもよい。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤としての役割を果たし得る。得られる組成物の特性をさらに調整するため、有効成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。
局所投与形態
本発明の局所投与形態には、以下に限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の投与形態が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）などを参照されたい。
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。
治療対象である具体的な組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば、有効成分の組織への送達を促進するために浸透促進剤を用いることができる。浸透促進剤としては、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が好ましい。
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には、以下に限定されないが、点眼液、点眼スプレー、又は当業者に公知の他の投与形態等が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）；及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。
本発明の方法に用いる化合物は、すでに記載した製剤の他に、デポー剤としても調剤することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、上記化合物を好適なポリマー性材料若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として調剤可能である。
また、他の薬剤送達システムを用いてもよい。本発明の組成物の送達を可能にする送達ビヒクルの周知の例としては、リポソーム、エマルジョン、及び、自己乳化／自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）等が挙げられる。また、起こり得る食事の影響を改善するために、このようなシステムには、脂肪酸、胆汁塩、モノ−、ジ−、トリグリセリドの混合物が含まれていてもよい。他の機能的脂質賦形剤としては、グリセロールエステル、ＰＥＧ−エステル、プロピレングリコールエステル、及び、ポリグリセロールエステルが挙げられる。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用することができる（但し毒性の高さを代償とする場合が多い）。本発明の化合物は、制御放出システムによっても送達可能である。ある実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。他の実施形態においては、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，フロリダ州ボカラトン（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；並びに、Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，７１，１０５（１９８９）を参照されたい）。更に他の実施形態においては、本発明の化合物の標的の近傍に制御放出システムを配置することができるので、全身投与量のごくわずかしか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（上述），ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出システムを用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７を参照）。
本発明に包含される粘膜投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な部位又は方法に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤としては、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物等が挙げられる。これらは無毒で、薬学的に許容されるものである。このような追加の成分の例は、当業界において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。
キット
本発明は、血清尿酸を低下させ、例えば痛風又は高尿酸血症を治療又は予防するのに有用な本発明の化合物が入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、血清尿酸の低下、及び、痛風又は高尿酸血症の治療又は予防に有用な本発明の化合物が入った１つ以上の容器と、追加の治療剤が入った１つ以上の容器とを含む医薬用パック又はキットを提供する。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分が１種以上入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的商品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意で添付されていてもよい。この注意書は人体への投与を目的とした製造、使用又は販売に関する機関の承認を意味する。
本発明の薬剤は、当業界にて公知の一般的な技術を用いて、容易に入手可能な出発原料から、下記の反応経路及び合成スキームにより調製可能である。例示されていない本発明に係る化合物は、当業者には明白な変更、例えば、妨害基を適切に保護したり、先行技術において公知の他の好適な試薬へ変更したり、又は、反応条件を慣例的に変更したりすることによって、成功裏に合成可能である。また、本明細書に開示されている、又は当業界において広く知られている他の反応が、本発明の別の化合物を調製する際に適用可能であることは明らかであろう。
化合物の調製
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度（℃）であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率で示してある。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＡｌｆａ Ａｅｓａｒ等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、購入した状態で使用した。以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）周囲温度で、アルゴン又は窒素の正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジで基質や試薬を投入できるようにした。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。
反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又は、ＬＣ−ＭＳ若しくはＨＰＬＣで分析した。出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色の加熱を使用することにより可視化した。分取薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。
ワークアップは、特に断りのない限り、典型的には、反応溶媒か抽出溶媒で反応系の体積を２倍にし、次に、抽出体積の２５％の体積の指定の水性溶液で洗滌することによって行った。生成物溶液は、無水硫酸ナトリウム及び／又は硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、溶媒が減圧下で除去されたことを確認した。カラムクロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，２３０〜４００メッシュ若しくは５０〜２００メッシュ中性アルミナ、ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯフラッシュ−クロマトグラフィ〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムを使用〕、又はＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィ〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラムを使用〕を用いて正圧下で行った。水素添加分解は、実施例に示されている圧力又は周囲圧力で行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、適宜、クロロホルムの参照標準（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）を用いるＣＤＣｌ３溶液、ＣＤ３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）、又は、内部標準であるテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークが報告されている場合には、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いる。カップリング定数が示されている場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で表されている。
赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）の油状液体又は固体として記録した。示されている場合は波数（ｃｍ−１）で表されている。報告されるマススペクトルはＡｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。
鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）カラムのＡＳ−ＲＨ，２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，λ＝３１２ｎｍ又はＡＳ−ＲＨ，４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，λ＝３１０ｎｍを用いたＨＰＬＣ分析によって決定した。ＡＳ−ＲＨ，２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン：二種の溶媒を混合した勾配（ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ）ＨＰＬＣ分離。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液。サンプルを５０％メタノール−５０％水に溶解［０．１ｍｇ／ｍＬ］させたものを１０μＬ注入した。
時間（分） ％Ｂ Ｆｌｏｗ（ｍＬ／分）
０．０ ５５ ０．３
５．０ ９５ ０．３
５．５ ９５ ０．３
６．０ ５５ ０．３
１２．０ ５５ ０．３
ＡＳ−ＲＨ，４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン：二種の溶媒を混合した勾配ＨＰＬＣ分離。溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。サンプルをアセトニトリルに溶解［１ｍｇ／ｍＬ］させたものを３〜５μｌ注入した。
時間（分） ％Ｂ Ｆｌｏｗ（ｍＬ／分）
０．０ ５０ ０．８
８．０ ９５ ０．８
１０．０ ９５ ０．８
１１．０ ５０ ０．８
１３．０ ５０ ０．８
記載した合成経路及び実験手順には、多くの一般的な化学略号を用いている。例えば、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢｎＯＨ（ベンジルアルコール）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＳＡ（カンファースルホン酸）、ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＮ（ＴＭＳ）２〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＮ（ＴＭＳ）２〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド），ＮＥｔ３（トリエチルアミン），ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルフォリン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。
スキーム１は、実施例１の化合物，Ｎ−メチレンメタンスルホンアミド［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド誘導体の調製に用いた具体的な手順を示したものである
Figure 0006010614
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びＮ−メチルモルホリンの存在下で、上記に示したＮ−置換環状β−アミノ酸エステル中間体を、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（ＷＯ２００７１５０００１Ａ１の記載に従って調製したもの）と結合させ、アミド中間体を得た。このアミド中間体をトリエチルアミンの存在下で環化し、所望の環状中間体を得た。シアン化銅（Ｉ）によってヨード部分を置換し、所望のニトリル中間体を得た。このニトリルを標準水素化条件で還元し、所望のベンジルアミン誘導体を得た。その後、このベンジルアミン誘導体をメタンスルホニルクロリドで処理することにより、所望の［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物を得た。
実施例１：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号の記載に従って調製したもの；２．５１ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（β−アミノ酸中間体の調整については、下記実施例２ｆ−ｌを参照のこと）（２ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、及び、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を混合し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（３ｍＬ，２７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。トリエチルアミン（３．８２ｍＬ，２７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。この混合物を冷却し、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）に添加した。生成物が即座に析出した。攪拌は５分間続けた。真空濾過によって固体を回収し、水で洗滌し（２×６０ｍＬ）、減圧下で１６時間乾燥して、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（１．９４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ，４８％）を白色の脆さのあるフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２０−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．６１（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボニトリル
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及び、シアン化銅（Ｉ）（０．１５１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１２０℃、窒素下で２４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗滌した。有機相を、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のショートプラグに続いてシリカゲルのショートプラグ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ）に通液し、酢酸エチルで溶出した。減圧化で濾液を濃縮し、黄色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；２５−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製した後、減圧下で濃縮し、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボニトリル（０．３９８ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ，９６％）を、白色の脆さのあるフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．６１（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４９２．１３，実測値４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン塩酸塩
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボニトリル（０．３８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた（ヒートガンによる穏やかな加熱を要した）。濃縮した塩酸（５ｍＬ）に続いて、１０％パラジウム炭素（〜１５０ｍｇ）を添加した。この混合物を脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で３時間、攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通液し、追加のメタノール（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン塩酸塩（〜０．７７ｍｍｏｌ）を、淡黄色の固体として得た。該固体を、精製や特性決定することなく、直接次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４９６．１６，実測値４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン塩酸塩（前工程の粗生成物、〜０．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（２ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液（３×３００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２００ｍＬ）、及び、飽和ブライン水溶液（２００ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、透明の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；２５−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製した後、減圧下で濃縮し、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．１３９ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ、３１％）を白色の脆さのあるフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．６４（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．１４，実測値５７５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
スキーム２は、実施例２、３、５，６、７、９、１０及び１１の飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製するために用いることができる概括的な手順を示したものである。
Figure 0006010614
飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は、スキーム２ａ−ｅに記載のいずれかの方法によって得られるものであるが、アミド結合を形成するのに用いられる標準のペプチドカップリング条件、例えばＤＣＣなどを用いて、カルボン酸中間体と縮合させることにより、スキームに示すアミドを得ることができる。その中間体を、単離するか、単離することなく、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で環化させることにより、所望の飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得ることができる。
Figure 0006010614
市販の飽和環状メソ−酸無水物は、文献で述べられているような、酵素、あるいは、キナ・アルカロイド（例えばキニン又はキニジン等）のようなキラル剤を用いて、光学活性飽和環状ジカルボン酸モノエステルへと非対称化することができる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，６９８４−６９９１（２０００）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，１７１９−１７３０（２００１）や、その中で引用されている参照文献を参照されたい。これらの中間体から、クルツィウス転移（Ｃｕｒｔｉｕｓ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ；スキーム中に示す）やホフマン分解（Ｈｏｆｍａｎｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）などの転移反応を介して、さらに保護−光学活性飽和環状β−アミノ酸エステル類（例えば、Ｃｂｚ−保護体）を合成することができる。標準条件における保護−飽和環状β−アミノ酸エステルの水素添加は、保護基を除去して、光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルとするのに用いることができる。当該光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルは、遊離塩基、又はそれに対応する塩として単離（及び使用）できる。光学活性飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩）を、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、アルデヒド又はケトンで処理することにより、所望の光学活性飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。なおスキーム中、ＲｘとＲｗは独立に、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（アリール）、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール、若しくはヘテロサイクリルであるか、又は、ＲｗはＲｘと結合して３〜８員環を形成していても良い。あるいは、上記反応シーケンスは、酵素又はキラル剤を用いずに行って、対応するアキラルな中間体や生成物としてもよい。
スキーム２ｂは、不飽和酸無水物から環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示している。
Figure 0006010614
市販の不飽和環状メソ−酸無水物は上述（スキーム２ｂ）のように非対称化して、光学活性不飽和環状ジカルボン酸モノエステルとすることができる。これらの中間体から、クルツィウス転移（スキーム中に示す）やホフマン分解などの転移反応を介して、保護−光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル（例えば、ＣＢｚ−保護体）をさらに合成することができる。その後、ＣＢｚ保護基を除去し、オレフィンが接触水添により還元されて、光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。この光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル中間体は、塩又はそれに相当する遊離塩基として単離（及び使用）することができる。
スキーム２ｃは飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる別の概括的な手順を示している。
Figure 0006010614
二環式オレフィン（例えばノルボルネン）は、クロロスルホニルイソシアネートと反応させてスキームに示すβ−ラクタムとすることができる。これらの中間体は、強酸（例えば塩酸）の存在下、加水分解して、飽和環状β−アミノ酸（又はその塩）とすることができる。次に、この飽和環状β−アミノ酸（又はその塩）から、標準条件を用いて、対応するエステルを合成することができる。その飽和環状β−アミノ酸エステルを、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトンで処理して、所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。
スキーム２ｄは、ジアステレオマー法による晶析によって、ジ−ｅｘｏエナンチオマーを光学分割するのに用いることができる方法を述べた概括的なスキームを示している。
Figure 0006010614
上述のようにしてノルボルネンから得られたラセミ体のジ−ｅｘｏ−β−アミノ酸エステル誘導体は、光学的に純粋な酸、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸などを用いてジアステレオマー塩を形成させることにより光学分割することができる。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル誘導体は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸と結晶状の塩を形成し、この結晶塩を好適な溶媒（例えば酢酸エチル）を用いた濾過によって選択的に単離することができる。次にその塩を炭酸ナトリウムなどの塩基で処理すると、遊離の、エナンチオマー的に純粋な環状（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステルが得られる。光学的に純粋な環状（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル（又はその塩）を、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトンで処理することにより、所望の光学的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル中間体が得られる。
スキーム２ｅは、エナンチオマー的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる別の手順を示したものである。
Figure 0006010614
β−ラクタム（スキーム２ｃ記載の方法で調製されたもの）を、アルコール（例えば、エタノール）の存在下、光学的に純粋な酸、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（スキーム２ｄに記載のもの）などを用いてジアステレオマー塩を形成させることにより、開環させて光学分割することによって、ジアステレオマー的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステルを、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との塩として直接得ることができる。炭酸カリウムなどの塩基で処理し、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトンを用いて還元的アルキル化を行うことにより、所望のエナンチオマー的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル中間体が得られる。
実施例２：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］へプト−５−エン−２−カルボン酸
Figure 0006010614
表題の化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１の記載に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｎｄｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（５ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素（６１０ｍＬ）の１：１混合物に懸濁した。混合物を１０分間攪拌した。キニン（１０．８７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃まで冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．７ｍＬ，９１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−５５℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に昇温して、減圧下で濃縮することにより、フォームとした。そのフォームを酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（４００ｍＬ）との混合物に溶解させた。分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×２００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］へプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を透明な油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｂｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），６．１７−６．２１（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］へプト−５−エン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２．６４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（５．７２ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。この混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（５．８６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌を続けた。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（６６ｍＬ）に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。この溶液を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。この油状液体をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（３．４１ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（８．４４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０〜６３μｍ；ｃｏｌｕｍｎ１：３：１ヘキサン／酢酸エチル；ｃｏｌｕｍｎ２：２：４：１ジクロロメタン／ペンタン／ジエチルエーテル）による精製により、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（６．９５ｇ，２３．０９ｍｍｏｌ，収率７７％）を淡黄色油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．１７−６．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させた。５％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素酸の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（１．８ｍＬ）をジエチルエーテル（１８ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．６４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，収率９４％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１７−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），８．０５（３Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．３［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
Figure 0006010614
ｄ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．５ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６６３ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，収率９８％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号，０．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。
２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（３×３００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）によって精製することにより、生成物を白色フォームとして得た。そのフォームをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加することにより生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下でさらに乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．５７３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，収率４７％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。ｅｅ＝９０％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝４．３分（主成分），ｔ２＝６．０分］。
あるいは、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドは、以下の方法でも調製することができる。
ｆ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン
Figure 0006010614
ビシクロ［２．２．１］へプト−２−エン（２１．２９ｇ，２２３．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（２０．０ｍＬ，２２５．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間滴下した。この混合物を１２時間、２５℃に穏やかに昇温した。この反応混合物を０℃に冷却し、攪拌しながら、亜硫酸ナトリウム（３９．１６ｇ，３０１．４ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を２５℃に昇温した。この混合物に１０％水酸化カリウム水溶液を、ｐＨが７〜８に達するまで添加した。有機相を分離して、水相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を集めて、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させて、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン（２３．３７ｇ，１７０．４ｍｍｏｌ，収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．０２−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），１．５１−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
ｇ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩
Figure 0006010614
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン（２３．３７ｇ，１７０．４ｍｍｏｌ）に、１２．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、粗製の化合物を０．５時間、高減圧下で乾燥した。粗製の化合物をアセトンと共に摩砕し、濾過することにより、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（２８．４３ｇ，１４８．３ｍｍｏｌ，収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３−３．２６（１Ｈ，ｍ），７．９３（３Ｈ，ｂｓ），１２．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
ｈ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
Figure 0006010614
−１０℃の無水エタノール（７５ｍＬ）に塩化チオニル（４．１ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（９．６０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃で４時間攪拌し、還流下で０．５時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させることにより、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１．０１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ，収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１７−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．００−４．１３（２Ｈ，ｍ），８．０６（３Ｈ，ｂｓ）。
ｉ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１．０１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）に飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。粗生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高減圧下で２時間乾燥させることにより、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（８．１７ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，収率８９％）を茶色の油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．１０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｓ），１．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ）。
ｊ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アンモニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート
Figure 0006010614
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２．５７ｇ，１１．０ｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で０．５時間、激しく攪拌した。固体（３．２３ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を濾過して、酢酸エチル（３６０ｍＬ）中で再結晶させ、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アンモニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８４（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），１．９５−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１８．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．８０（３Ｈ，ｂｓ）。
ｋ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アンモニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（２．７６ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（２８ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を添加し、その混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、高減圧下で１時間乾燥させることにより、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，収率９５％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．１０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｓ），１．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ）。
鏡像体過剰率を決定するために、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下のようにして（Ｓ）−マンデル酸塩へと誘導体化した。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（３４．２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−α−ヒドロキシフェニル酢酸（２８．７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。固体を濾過し、高減圧下で乾燥させることにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アンモニウム（Ｓ）−α−ヒドロキシフェニルアセテート（１１．４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率１８％，ｄｅ＝９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．０８−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｓ），２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．４９（３Ｈ，ｂｓ），７．２２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ｌ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）を用いて０．５時間で反応を停止させた。セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して混合物を濾過した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。全溶媒を除去すると、固体が形成した。固体を濾過し、水で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．７４ｇ，５．９７ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．０５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ｍ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１００．６ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号）（１２０．８ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０．９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させることにより、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをほのかに黄色の油状液体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値６０７．１７，実測値６０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｎ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（２０９．３ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．５１ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１３１．５ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ：１．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．５７−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２５６１．１３に対する計算値，実測値５６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。ｅｅ＝９８．５％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は上記の表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝７．５８分（主成分），ｔ２＝８．９５分］。
実施例３：（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
ａ）Ｎ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
Figure 0006010614
２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させた。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（４．６ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に添加した。その反応混合液を２５℃で３時間攪拌した。生成物が沈殿し始め、その生成物を減圧濾過で回収した。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、Ｎ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステルを白色固体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｂｓ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値，２８６．０６，実測値２８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸
Figure 0006010614
固体の水酸化ナトリウム（３．４８ｇ，８７ｍｍｏｌ）を水に溶解させて飽和溶液を調製した。粗製のＮ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステルをその水酸化ナトリウム溶液に添加した。反応混合液を１１０℃で２．５時間加熱し、その後２５℃に冷却した。氷水浴中で冷却しながら、反応混合液に１２．０Ｍ塩酸（９．６７ｇ，１１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性化した。生成物が沈殿し、その生成物を減圧濾過で回収した。固体を冷水で洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、粗生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，２つのステップを通して７１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｂｓ），１３．０３（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値２４０．０２，実測値２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（０．２ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させた。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２ｌの記載に従って調製したもの，０．２４４ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６８ｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７７ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色の油状液体として得た。この油状液体はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５１３．５８，実測値５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（８ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．６ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、２５℃まで放冷した。その混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物が沈殿し始め、その生成物を減圧濾過で回収した。沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；１００％酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．２４２ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，２つのステップを通して６２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０ （４Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｂｓ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値４６７．１３，実測値４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。分析 Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．９９；実測値 Ｃ，６１．９６；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．９９。
スキーム３は、実施例４の５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製するのに使用した具体的な手順を示すものである。
Figure 0006010614
実施例４：（４ａＲ，７ａＳ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（９６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をベンゼンとメタノールの１：１混合物（６ｍＬ）に溶解させた。この混合物を０℃に冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液（０．４４ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を２５℃で３０分間攪拌した。この混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を直接次の工程で使用した。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、及び、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で連続して添加した。反応系を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のショートパッドに通液し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣を２５℃でメタノール（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加えた。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；０−１５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１１６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，７９％）を透明な油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．５５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２に対する計算値２５１．３０，実測値２５２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１０６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及び、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，１４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの１：１混合物（６ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；０−８５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．８０−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１８．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６６．６２，実測値５６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（４ａＲ，７ａＳ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１１７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％ｗ／ｗエタノール溶液（０．１７ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応系を２５℃まで冷却し、１．０Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；０−５％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製し、所望の生成物である、（４ａＲ，７ａＳ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．４６−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｓ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｂｓ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５３４．５８，実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。ｅ．ｅ．＝９８％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，２５℃，０．７ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝１４．８９分，ｔ２＝２２．２０分（主成分）］。αＤ＝−４０．７６（ｃ＝０．９２，ジクロロメタン／メタノール １：１）。分析 Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏ・０．３ＥｔＯＡｃ・０．２Ｅｔ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．６４，実測値Ｃ，５１．６４；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．５６。
実施例５：Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
窒素雰囲気下、シクロペンタノン（０．１２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２ｋの記載に従って調製したもの，２３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。１０分間攪拌した後、氷酢酸（０．５ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（２３７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，７５％）を黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値２５１．１９，実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，１８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を２５℃で４５分間攪拌し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で６０時間攪拌した。反応混合液を２５℃に放冷し、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １００Å ＡＸＩＡ １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２０−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２０．１５，実測値５２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１ａの記載に従って調製したもの，０．５１３ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０８６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及び、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２０ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと水（１０ｍＬ）の５：１混合物に２５℃で溶解させた。反応フラスコを脱気し、窒素を充填した（５×）。２５℃で１４時間攪拌した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）とで分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製して、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．３４８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，７９％）を濃茶色のフォームとして得た。このフォームをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．３４８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）をメタノールと酢酸エチルの１：１混合物（１５ｍＬ）に２５℃で溶解させた。パラジウム炭素（０．４０ｇ，５％，「湿潤」）を加えると、黒色の懸濁液が得られた。反応系を２５℃で６時間、水素雰囲気下（バルーン）に保持した後、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して濾過した。そのセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗滌し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；５０−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．１５９ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．０８−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５７（３Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．８６−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｂｓ），１３．７９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４８２．１４，実測値４８３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７：Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
Figure 0006010614
この化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１の記載に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（５ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）をトルエンと四塩化炭素の１：１混合物（１５０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１０分間攪拌した。キニジン（１０．９ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃に冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．７ｍＬ，９１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で１６時間攪拌した。２５℃まで昇温し、混合物を減圧下で濃縮してフォームとした。そのフォームを酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（４００ｍＬ）の混合物に溶解させた。分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９２ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，９９％）を透明油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．４７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），６．１５−６．２０（２Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
この中間体を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，１１，１７１９−１７３０に記載の方法に従って調製した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２．６４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、激しく攪拌しながらクロロギ酸エチル（５．７２ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（５．８６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。この混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌を続けた。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。
その油状液体を無水ベンゼン（６６ｍＬ）に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコール（３．４１ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（８．４４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０〜６３μｍ；１ｓｔ ｃｏｌｕｍｎ：３：１ヘキサン／酢酸エチル；２ｎｄ ｃｏｌｕｍｎ：２：４：１ジクロロメタン／ペンタン／ジエチルエーテル）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（６．１９５ｇ，２０．５８ｍｍｏｌ，６９％）をほのかに黄色の油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１８−６．２３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．４［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
Figure 0006010614
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させた。５％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素酸の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１８ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５５４ｇ，２．７ｍｍｏｌ，８１％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１８−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），８．０３（３Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．３［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．５ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と共に振盪した。両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６７５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，９９％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，０．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（３×３００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、生成物を白色のフォームとして得た。そのフォームをメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えることにより生成物を沈殿させた。固体を減圧濾過で回収し、減圧下でさらに乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．５９２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，４９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．１５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。ｅｅ＝９６％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は上記表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝４．３分，ｔ２＝６．０分（主成分）］。
スキーム４ａは、２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−チオフェン−３−スルホン酸アミド中間体を調製するのに使用した具体的な手順を示すものである。
Figure 0006010614
スキーム４ｂは、実施例８の５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製するのに使用した具体的な手順を示すものである。
Figure 0006010614
実施例８：（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）４−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２６３ｍＬ，０．５２７ｍｏｌ）を３，４−ジブロモ−チオフェン（１０２ｇ，０．４２１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、０℃で３５分かけてカニューレで添加した。この混合物を２５℃に昇温し、この温度で１８時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌し、減圧下で約２００ｍＬに濃縮した。濃縮物を１．０Ｍ塩酸水溶液（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である、４−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（９１．９ｇ，０．３９１ｍｏｌ，９３％）を、黄／茶色油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
ｂ）４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
４−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（９７．６ｇ，０．４１５ｍｏｌ）を１８．０Ｍ硫酸（６６０ｍＬ）に、０℃で１０分かけてピペットで添加した。０℃で５分間攪拌した後、１８．０Ｍ硫酸（１３０ｍＬ）に溶解した発煙硝酸（１８ｍＬ）を滴下漏斗で３０分かけて添加した。添加が終了した後、反応混合物を０℃で５分間攪拌し、氷（３．５ｋｇ）の上に注いだ。得られた析出物を濾過で回収し、水（３００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、及び、水（３００ｍＬ）で連続して洗滌した。こうして得られた茶／黄色固体を、４０℃の減圧オーブンで一晩乾燥させ、粗生成物である、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（９７．９ｇ，０．３５０ｍｏｌ，８４％）を得た。次の工程で用いる前に、この物質２０ｇずつをフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；２５％ヘキサンｉｎジクロロメタン）でさらに精製した（回収率＝８０−９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
炭酸カリウム水溶液（９．９０ｇ，７１．６ｍｍｏｌ，４０ｍＬの水に溶解）を、２５℃で４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２０．０６ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液に添加した。ベンジルメルカプタン（８．４１ｍＬ，７１．６ｍｍｏｌ）をピペットで添加し、濃赤色の反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、減圧下でほぼ乾燥するまで濃縮した。残された橙茶色固体を、水（２００ｍＬ）と共に粉砕し、濾過で回収した。水（２００ｍＬ）で洗滌した後、得られた固体を一晩空気乾燥し、所望の生成物である、４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２２．６３ｇ，７０．０ｍｍｏｌ，９８％）を黄／茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．４１ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１８−７．２３ （５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
ｄ）（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−メタノール
Figure 0006010614
水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍジクロロタン溶液を１５４ｍＬ，１５４ｍｍｏｌ）を、カニューレで２５分かけて−５０℃の４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル溶液（２２．６３ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を−５０℃で２時間攪拌し、０℃に昇温し、この温度で３５分間保持した。滴下漏斗によって１５分かけて水（２００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃に昇温し、追加の水（２００ｍＬ）とＤ／Ｌ−酒石酸（２０ｇ）とを添加した。２５℃で３０分間激しく攪拌した後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸（３００ｍＬ）とジクロロメタン（２×４００ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；１０−５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し、所望の生成物である、（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−メタノール（１０．５２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ，５３％）を、濃茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。
ｅ）Ｂｏｃ−Ｎ−（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
トリエチルアミン（２２．０ｍＬ，１５８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、及び、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．２８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で連続してメタンスルホンアミド（１０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌し、減圧下で約４０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（３５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗滌した。水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、Ｂｏｃ−Ｎ−メタンスルホンアミド（１７．１ｇ，８７．６ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ）。
Ｂｏｃ−Ｎ−メタンスルホンアミド（１１．０ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、トリメチルホスフィン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液５６．１ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）、及び、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０ｗｔ．％トルエン溶液（２５．６ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）を、２５℃で連続して（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−メタノール（１０．５２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を２５℃で３．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ；２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｂｏｃ−Ｎ−（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド（９．７９ｇ，２１．３ ｍｍｏｌ，５７％）を濃茶色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ）。
ｆ）Ｂｏｃ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド
Figure 0006010614
Ｂｏｃ−Ｎ−（４−ベンジルスルファニル−５−ニトロ−チオフェン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド（４．９０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶解し、この濃茶色溶液を０℃に冷却した。氷酢酸（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物を徐々に添加し、２層混合物を得た。この混合物を、ピペットを用いて０℃で５分間、塩素ガスで泡立てた。得られた黄色の２層混合物を０℃でさらに３５分間攪拌し、分液漏斗に流し入れ、分液した。水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を水（１×５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で約２５ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液に、滴下漏斗で３０分かけてヘプタン（８０ｍＬ）を添加した。得られた橙色の析出物を濾過で回収し、ヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗滌し、空気乾燥してＢｏｃ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホニルクロリド（２．４５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
濃縮水酸化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を、０℃でＢｏｃ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホニルクロリド（３．３０ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；２０−９０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｂｏｃ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド（２．６４ｇ，６．３５ｍｍｏｌ，８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｂｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）。
ｇ）４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド
Figure 0006010614
塩化水素（４．０Ｍ１，４−ジオキサン溶液を２０ｍＬ）を、２５℃でＢｏｃ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド（０．６００ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を２５℃で１８時間攪拌し、半飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；６０−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、黄色油状物を得た。この物質をジクロロメタンと共に粉砕し、黄色固体を得た。この黄色の固体を濾過で回収し、所望の生成物である、４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド（０．４００ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｂｓ）。
ｈ）２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−チオフェン−３−スルホン酸アミド
Figure 0006010614
パラジウム炭素（１０％，０．１５０ｇ，乾燥）を４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド（０．１５６ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填し、混合物を水素ガスの正圧下（２バルーン）で１７時間攪拌した。セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して混合物を濾過し、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕をテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）で洗滌した。集めた濾液及び洗浄液を、減圧下で濃縮し、粗生成物である、２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−チオフェン−３−スルホン酸アミドを黄色油状物として得た。この物質をさらに生成することなく、次の合成変換に用いた。
ｉ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006010614
トリエチルアミン（４．２２ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）及びエチルマロニルクロリド（１．９１ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を、２５℃で連続して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２ｌの記載に従って調製したもの，４．２１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に添加した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄／橙色油状物を得た。
この物質を２５℃で無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１４．０ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５分間、６０℃に加熱した後、２５℃まで放冷した。そして、混合物を減圧下で濃縮し、得られた橙／茶色固体を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；１０−８０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。この物質を次の合成工程に直接用いた。
ｑ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−カルボン酸エチルエステルを、１，４−ジオキサンと１．０Ｍ硫酸水溶液の１／１混合物（２００ｍＬ）に懸濁した。この混合物を４０分間、１１０℃に加熱した後、２５℃まで放冷した。冷却した混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。この物質をヘキサンと共に粉砕し、濾過で回収し、ヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗滌し、空気乾燥することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（２．２４ｇ，７．８０ｍｍｏｌ，３ステップを通して５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（主要互変異性体，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．１１−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｂｓ），２．７３（１Ｈ，ｂｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）。
ｒ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７４ｍＬ，５．５９ｍＬ）及び（ｂｉｓ−メチルスルファニル−メチレン）−メチル−スルフォニウムテトラフルオロボレート塩（ＷＯ２００８／０１１３３７の記載に従って調製したもの，０．４６６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、２５℃で連続して（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．１９７ｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に添加した。橙色混合物を２５℃で２時間攪拌し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）とで分離した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色油状物を得た。
この物質をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、粗製の２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−チオフェン−３−スルホン酸アミド（上記実施例８ｈ，０．４９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に８５℃で添加した。この混合物を８５℃で４日間保持した後、２５℃に放冷して、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｈｏｍｓｏｎ ＯＤＳ−Ａ １００Å ５μ，１５０×２１．２ｍｍ，３０％−１００％ｉｎ１１．５分＠流速２２ｍＬ／分，トリフルオロ酢酸の０．０５％アセトニトリル溶液／トリフルオロ酢酸の０．０５％水溶液］で精製し、粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；５０−１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．０６０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，２１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８４−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｂｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．９６−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ３に対する計算値として５８０．０９，実測値５８１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０ ２，７ ］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカン−３，５−ジオン
Figure 0006010614
４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカ−８−エン−３，５−ジオン（４．００ｇ，２２．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−３０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカン−３，５−ジオン（２．９２ｇ，１６．２０ｍｍｏｌ，７２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．５５−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３に対する計算値１８０．２０，実測値１８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル
Figure 0006010614
４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカ−３，５−ジオン（０．９０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解させた。キニン（１．７８ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５５℃に冷却した。メタノール（０．６１ｍＬ，１４．９７ｍｍｏｌ）を上述の混合物に滴下した。反応系を−５５℃で１８時間攪拌した。反応系を２５℃まで昇温し、減圧下で濃縮した。粗製物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ塩酸（２×４０ｍＬ）で洗滌した。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．１０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，９２％）を透明油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２０．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．４Ｈｚ），１．５２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｂｓ），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１６Ｏ４に対する計算値として２１２．２４，実測値２１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006010614
（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．０１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．９９ｍＬ，１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（０．９１ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（０．９３ｇ，１４．２８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除去した。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、攪拌しながら２時間還流させた。℃に冷却し、溶液を２５減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコール（０．５４ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，３８％）を透明油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．１８−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４に対する計算値３１７．３８，実測値３１７．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
Figure 0006010614
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５７ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解させ、激しく攪拌しながら、塩化水素酸の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（１．０２ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）との混合物に滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を２０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、さらにジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，８４％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ），１．５５−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｂｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．９７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値として１８３．２５，実測値１８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006010614
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．２５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３４ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との混合物に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，７２％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値として２９１．３６，実測値２９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｆ）Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（９３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，１０７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（７４μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．３６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１６時間還流させた。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をさらに飽和重曹溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；０−２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，５９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．６４，実測値５７５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。ｍ．ｐ．：２０３．８−２０５．７℃。ｅｅ＝９４．４％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ］。
実施例１０：Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
Figure 0006010614
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１の記載に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｎｄｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（４．１０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素（５００ｍＬ）の１：１混合物中に懸濁させた。混合物を２０分間攪拌した。キニン（８．９２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃まで冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．０４ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で２０時間攪拌した。２５℃に昇温して、混合物を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状物とした。その油状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ塩酸（２×４００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（４．８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，９８％）を透明なワックス状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓ），３．２１−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．０２−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．１６（１Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（４．６１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（９．９ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（４．４８ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。さらにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（４．５８ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温した後、２時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）中へ注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状物を得た。その油状物を無水ベンゼン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状物を得た。その油状物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコール（２．６８ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（６．６１ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で１６時間還流した。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ，１５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（５．５１ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ，７８％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
Figure 0006010614
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（５．５ｇ，１８．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させた。５％パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状物を得た。その油状物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素酸の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（９０ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を２０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗滌した。固体を減圧下でさらに１時間乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（２．６１ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ，６９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３４−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），８．０７（３Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．２［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。さらに、有機相を飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１７２ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，９２％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値として２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）を添加することにより生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下でさらに乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０８０５ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，４８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２３−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。ｅｅ＝９９％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．５８分（主成分）ｔ２＝１０．０８分］。
実施例１１：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０ ２，７ ］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
Figure 0006010614
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１の記載に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｎｄｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（８．２１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素の１：１混合物（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１０分間攪拌した。キニジン（１７．８４ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃まで冷却した。攪拌しながら、メタノール（６．０８ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で１８時間攪拌した。２５℃まで昇温し、混合物を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状物とした。その油状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（３００ｍＬ）の混合物に溶解させた。振盪後、分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（９．１５ｇ，４６．６ｍｍｏｌ，９４％）を透明油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．０２−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．１６（１Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
この中間体をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，１１，１７１９−１７３０の記載に従って調製した。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（８．９４ｇ，４５．５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１９．２ｍＬ，１３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（８．６９ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（８．８９ｇ，１３６．７ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温した後、２時間攪拌した。混合物を水（４００ｍＬ）中へ注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×２００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２×２００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、かすかに茶色の油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で２時間、攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに茶色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコール（５．１９ｍＬ，５０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（１２．８１ｍＬ，９１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０，４０−６３μｍ，１０％酢酸エチルｉｎヘキサン）による精製を行うことにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１０．１ｇ，３３．５５ｍｍｏｌ，７４％）を透明油状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
Figure 0006010614
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１０ｇ，３３．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させた。５％パラジウム炭素（１．５ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。濾液を、体積が５０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。塩化水素酸の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に添加して得た混合物に、溶液を激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（５．２１ｇ，２５．３３ｍｍｏｌ，７６．３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），８．０９（３Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．２［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 0006010614
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１１ｇ，４．０ｍｍｏｌ，８７％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0006010614
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許第７，９３９，５２４号の記載に従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却し、溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えることにより生成物を沈殿させた。固体を減圧濾過で回収し、減圧下でさらに乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０７８１ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，４６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．２３−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。ｅｅ＝９９％ ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．５８分，ｔ２＝１０．０８分（主成分）］。
生物学的試験
式Ｉの化合物の患者の血清尿酸値を低下させる作用を、健常者の第Ｉ相試験によって示した。６人の患者に経口投与形態のＮ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例２の化合物）８００ｍｇを１回投与し、２人の患者に対しては対応するプラシーボを与えた。該化合物を与えられたすべての患者において、基準値から試験終了時において、予想していなかった有意な尿酸の減少（２４−４０％）が認められた（表１参照）。
Figure 0006010614
尿酸の吸収阻害
尿酸（ＵＡ）は、ヒトにおける、プリン代謝の最終生成物である。尿中に分泌され、尿酸の９０％は血流に再吸収される。ＵＲＡＴ１を阻害する主要な化合物の選定では、ある患者集団にとって有益であると思われる、ＵＡの再吸収を低下させ、血中のＵＡ濃度を低下させる効果を評価する。
尿酸吸収阻害のＥＣ５０値を計測した。ＵＲＡＴ１発現ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３）（ヒトＵＲＡＴ１ｃＤＮＡを有するベクターをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞）とコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞）を用いた。実験に先駆けて、細胞を７５ｃｍ２底フラスコで培養し、３日又は４日おきに継代した。コントロール細胞とＵＲＡＴ１発現細胞をＣｏｌｌａｇｅｎ Ｉでコートされた２４ウェルプレートに１〜４×１０５細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２）で１〜３日間培養し、細胞輸送活性（ｃｌｅａｒｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）測定用の細胞単層を得た。
細胞に発現したＵＲＡＴ１によるＨＥＫ２９３細胞へのＵＡ吸収の阻害を表すＥＣ５０値は、試験した実施例１〜１１の化合物について、約０．５μＭ〜１４．８μＭである。同じ条件で、ＵＲＡＴ１阻害剤のポジティブコントロールであるベンズブロマロンのＥＣ５０は＜０．１μＭである。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006010614
     ［式中、環Ｂは、
    Figure 0006010614
     であり、
    Ａは、
    Figure 0006010614
     であり、
    Ｚは、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−であり、
    Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｍは、２又は３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、又は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり［式中、ｑは、０又は１であり］、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、又は、−（ＣＨ２）−Ｒ１５であり［式中、Ｒ１５は、
    Figure 0006010614
     であり［式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、又は、ハロであり］］、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    アルキル、シクロアルキル、又は、アリールはそれぞれ、一つ以上のアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、又は、ハロ置換基で置換されていてもよい］、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、若しくは、立体異性体を含有し、血清尿酸を低下させて高尿酸血症及び痛風から選択される少なくとも１つを治療又は予防するための血清尿酸低下剤。
  2. 環Ｂが、
    Figure 0006010614
     である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  3. ｑが１であり、環Ｂが、
    Figure 0006010614
     である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  4. Ａが、
    Figure 0006010614
     である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  5. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  6. Ｒ２が−（ＣＨ２）−Ｒ１５であり、Ｒ１５が、
    Figure 0006010614
     から選択される、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  7. ｑが０である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  8. ｎが１である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  9. ｑが０であり、ｎが１である、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  10. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４がＨである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  11. Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又は、ハロである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  12. Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ、又は、ハロである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  13. Ｒ１８がフルオロであり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、及び、Ｒ２０がＨである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  14. ｑが０であり、ｎが１であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４がＨであり、且つ、
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０が、それぞれ独立して、Ｈ又はハロである、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  15. ヒトの血清尿酸を低下させる、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  16. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の血清尿酸低下剤。
  17. Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
    （４ａＲ，７ａＳ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
    Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、及び、
    Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドから選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩を含有し、血清尿酸を低下させて高尿酸血症及び痛風から選択される少なくとも１つを治療又は予防するための血清尿酸低下剤。
  18. 該化合物が、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドである、請求項１７に記載の血清尿酸低下剤。
  19. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006010614
     ［式中、環Ｂは、
    Figure 0006010614
     であり、
    Ａは、
    Figure 0006010614
     であり、
    Ｚは、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−であり、
    Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｍは、２又は３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、又は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり［式中、ｑは、０又は１であり］、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、又は、−（ＣＨ２）−Ｒ１５であり［式中、Ｒ１５は、
    Figure 0006010614
     であり［式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、又は、ハロであり］］、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    アルキル、シクロアルキル、又は、アリールはそれぞれ、一つ以上のアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、又は、ハロ置換基で置換されていてもよい］、又は、その薬学的に許容される塩を含有する、
    高尿酸血症、及び、痛風から選択される少なくとも１つを治療又は予防するための薬剤。
  20. 前記化合物が、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドである、請求項１９に記載の薬剤。
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